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de las chaperonas
Desde hace tiempo se sabe que las protenas
de choque trmico nos protegen del estrs.
Ahora se les atribuye otras funciones
en el cncer y en la inmunidad
PRAMOD
K. SRIVASTAVA
E
CONCEPTOS BASICOS
Las chaperonas se encuentran en todos los organismos. Desarrollan una
funcin protectora y se encargan del mantenimiento
de una amplia gama de
procesos celulares.
Mediante mltiples interacciones, estas protenas
van recogiendo huellas
que revelan el contenido de cada clula. Han
desempeado, en el curso
de la evolucin, un papel
fundamental en la respuesta inmunitaria frente al
cncer o patgenos.
Se estn desarrollando varios frmacos basados en
la inhibicin o la potenciacin de las chaperonas.
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Escoltas verstiles
Con frecuencia, las protenas del interior de
una clula cuentan slo con una o dos socias
con las que interactan de modo ecaz. Pensemos en el receptor y su ligando, que operan
a modo de cerradura y llave, respectivamente.
El ligando provoca efectos limitados en otros
tipos de receptores; el receptor es activado slo
por su ligando o por molculas que guardan
una estrecha semejanza estructural con ste.
Por contra, las HSP tienden a asociarse con
una gama ms amplia de clientes proteicos,
lo que les permite desempear una amplia
variedad de tareas: ayudar a que las cadenas de
aminocidos recin sintetizadas se plieguen con
la forma protenica adecuada, desmantelarlas
cuando han resultado daadas, acompaar a
las protenas hasta sus socias y mantenerlas
alejadas de intrusos.
La capacidad de una protena para cumplir
la misin asignada depende no slo de que se
encuentre en el lugar preciso en el momento
adecuado, sino tambin de que adopte la forma
correcta. Las cadenas de aminocidos recin
formadas se hallan sometidas a fuerzas que las
ayudan a adquirir la conguracin correcta. En
el citoplasma celular cada aminocido presenta
una respuesta caracterstica frente al agua. Los
aminocidos hidrofbicos aborrecen el agua
e intentan alejarse de la misma refugindose
INVESTIGACION Y CIENCIA, septiembre, 2008
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RESPUESTA
AL ESTRES
Los cromosomas de una mosca
de la fruta expuesta a un calor
intenso muestran un aspecto
expandido en las regiones
que contienen los genes
codicadores de las protenas
de choque trmico (blanco y
verde). Para que una clula
fabrique esas protenas, el
ADN, compactado, debe
desenrollarse ligeramente y as
dejar accesibles los genes
correspondientes; eso es lo que
provoca el aspecto ensanchado
de esas regiones.
Huellas antignicas
A principios de los aos ochenta del siglo
pasado me interes por un fenmeno que se
vena observando desde los aos cuarenta, sin
haber recibido todava la debida explicacin.
Se haba demostrado que se poda inmunizar
a roedores contra sus propios cnceres, del
mismo modo en que, de manera rutinaria,
se inmunizaba a los humanos frente a patgenos. Sin embargo, mientras las protenas
de un patgeno operan a modo de antgenos
(provocan una respuesta inmunitaria), porque
son extraas para el sistema inmunitario del
mamfero, el cncer est constituido por clulas del propio individuo. Cul era entonces
el elemento antignico tumoral?
Comenc por tratar de aislar los antgenos
especcos del cncer. Identiqu una protena,
la gp96, que induca resistencia inmunitaria a
los tumores. Para sorpresa de todos, la molcula
de marras result ser un miembro de la familia
HSP70 (numerosas protenas HSP se presentan
de varias formas emparentadas), que se aloja en
tejidos normales y en clulas cancerosas.
Dos aos ms tarde, Stephen J. Ullrich y
sus colaboradores realizaron una observacin
similar. Las molculas gp96 encontradas en
tumores y en tejidos normales evidenciaban
secuencias de aminocidos idnticas, de modo
que las gp96 presentes en el cncer no eran
especcas del cncer. Cul era entonces el
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Los autores
Pramod K. Srivastava, profesor
de medicina, dirige el centro de
inmunoterapia contra el cncer
y enfermedades infecciosas de
la facultad de medicina de la
Universidad de Connecticut. Su
campo de investigacin abarca
la funcin inmunitaria de las protenas de choque trmico (HSP).
Es asesor y miembro fundador de
Antigenics, compaa dedicada al
desarrollo de vacunas contra el
cncer a partir de HSP de clulas
tumorales.
m
motivo de su capacidad para inmunizar frente
a esa enfermedad?
La respuesta lleg en 1990, cuando con
Heiichiro Udono estbamos aislando HSP70
H
de los tumores para comprobar si esta proted
na confera tambin inmunidad frente a los
n
tumores. Descubrimos que s. Pero la sorpresa
tu
mayor lleg cuando sometimos a HSP70 a una
m
ccromatografa de anidad hacia el ATP (etapa
nal de una puricacin): desapareci la potente actividad inmunizadora de la molcula.
Nos dimos cuenta enseguida de que la exposicin de HSP70 al ATP estaba haciendo
que HSP70 perdiese material, que resultaron
ser pptidos. Durante los aos siguientes se
ha demostrado que HSP70 cambia de conformacin cuando se une al ATP, haciendo que
se desprenda de cualquier pptido que lleve
unido. Se descubri que todos los miembros
de las familias HSP60, HSP70 y HSP90 solan
llevar consigo pptidos generados en el interior
de las clulas. Y cuando HSP70 o HSP90
proceden de un cncer o de clulas infectadas
por virus o por la tuberculosis, en casi todos
los casos contienen pptidos procedentes de
los antgenos especcos del cncer, de los
antgenos vricos o de los antgenos de la tuberculosis. Los pptidos asociados a las HSP
constituyen, por tanto, la huella antignica
de las clulas o tejidos de donde proceden.
Esa capacidad de ciertas chaperonas de retener pptidos representativos de las clulas donde
se han originado otorga a las HSP un papel
esencial en uno de los procesos principales del
sistema inmunitario: el reconocimiento de las
clulas cancerosas y de las clulas infectadas por
virus. Los linfocitos T reconocen los antgenos
de esas clulas mediante un complejo proceso de
presentacin de antgenos. Todos los antgenos
fabricados en el interior de las clulas se degradan y generan pptidos que posteriormente
se asocian a protenas HSP pertenecientes a las
familias HSP60, HSP70 y HSP90 mediante una serie de sucesos que an no est del
todo clara. En ltima instancia, los pptidos
se unen a las protenas del complejo principal
de histocompatibilidad de tipo I (MHCI), un
tipo especial de protenas que se alojan en la
supercie de la mayora de las clulas de mamfero. Las clulas T reconocen esos complejos
MHCI-pptidos y destruyen a todos los que
indiquen que la clula est enferma.
El que los pptidos vayan acompaados de
las chaperonas HSP resulta esencial para que
acaben unindose a las molculas de MHCI;
cuando las HSP se encuentran qumicamente
inutilizadas, las molculas de MHCI permanecen vacas (sin pptidos unidos) y no pueden
ser reconocidas por las clulas T. En 1994, mis
colaboradores y yo propusimos esa funcin de
INVESTIGACION Y CIENCIA, septiembre, 2008
JEN CHRISTIANSEN
Disparar la alarma
En calidad de centinelas del sistema inmunitario, encontramos clulas presentadoras de
antgenos en casi todos los tejidos del organismo, donde toman muestras de su entorno
en busca de cualquier antgeno que pueda
rondar por all. Todo lo que van hallando
lo presentan a las clulas T, que, en ltima
instancia, se lanzarn al ataque e intentarn
destruir las clulas cancerosas o infectadas.
Las clulas presentadoras de antgenos alojan en la supercie receptores para las chaperonas que se unen a pptidos. El primero de
esos receptores fue identicado por Robert
J. Binder. Lo denomin CD91. Cuando las
clulas se encuentran con un complejo HSPpptido, lo introducen en su interior a travs
de CD91 y presentan a las clulas T los pptidos que van unidos a la HSP; por n, las
clulas T se multiplican para luchar contra el
cncer o contra el patgeno. Ese mecanismo
explica que las HSP procedentes de un cncer tengan capacidad de inmunizar contra el
cncer, de la que carecen las HSP procedentes
de tejidos normales.
Adems de ofrecer al sistema inmunitario
una descripcin del invasor, las HSP hacen
saltar algn tipo de alarma. Sreyashi Basu y
yo hemos demostrado que la exposicin de
las clulas presentadoras de antgenos a miembros de las familias HSP70 y HSP90 provoca
en las clulas una serie de cambios, entre los
que se incluye la iniciacin de seales que
provocan inamacin, proceso caracterstico
de una intensa defensa inmunitaria. Aunque
las HSP suelen operar en el interior celular,
en condiciones de estrs se libera o expone
en la supercie celular una cantidad limitada
aunque signicativa de HSP. Por tanto, la
capacidad de las HSP para activar, mediante su
mera presencia, a las clulas presentadoras de
antgenos sugiere que una localizacin anmala
INVESTIGACION Y CIENCIA, septiembre, 2008
MANTENER EL ORDEN
Las protenas de choque trmico (HSP) actan a modo de chaperonas de otras
protenas celulares: evitan que se extraven, se plieguen de manera incorrecta
o formen ensamblajes aberrantes que den lugar a macroagregados.
HSP40 entrega una cadena de
aminocidos recin formada (o una que
se ha desplegado) a HSP70; sta se
aferra a la cadena, la ayuda a adoptar
la conguracin correcta y funcional,
y, por n, la suelta.
Cadena de aminocidos
HSP40
HSP70
Protena plegada
HSP70
Cadena de aminocidos
Protena
plegada
HSP60
Protena plegada
Co-chaperona
HSP90
Estructura
proteica
con varias
subunidades
Co-chaperona
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2 Tras introducir el antgeno en su interior, las APC liberan seales inamatorias para reclutar a otras clulas
inmunitarias y presentan a una clula T el antgeno que
se encuentra sobre su supercie.
Antgeno
Seales
inamatorias
Presentacin
de antgenos
HSP
Clula
presentadora
de antgenos
Clula T
concluir unas pruebas de ecacia ms avanzadas (ensayos aleatorios en fase III) en pacientes
con melanoma y con cncer de rin. Los
ltimos estudios citados demostraron que los
pacientes con melanoma que recibieron dosis
sucientes de la vacuna con complejos HSPpptido y cuya enfermedad se limitaba a la
piel, ganglios linfticos y pulmones vivieron
un perodo de tiempo ms prolongado que los
pacientes que recibieron otros tratamientos estndar, entre ellos quimioterapia. En el ensayo
con cnceres renales, en algunos pacientes la
vacuna alarg en ms de un ao y medio el
perodo asintomtico (sin recidivas).
Los resultados reseados bastaron para
que el gobierno ruso aprobase el tratamiento, convirtindolo en la primera aplicacin
clnica de una vacuna contra el cncer. En
breve se presentar una solicitud para que se
apruebe en Europa; la solicitud a la Agencia
Federal de Frmacos y Medicamentos de los
EE.UU. est a la espera de que se obtengan
ms datos sobre la evolucin a largo plazo de
los pacientes. Mientras tanto, parece que esa
estrategia podra resultar ecaz tambin para el
tratamiento del herpes genital, la tuberculosis
y otras enfermedades infecciosas graves. Se
estn llevando a cabo ensayos clnicos para
investigar tales aplicaciones.
Amplia influencia
Amplicar el efecto natural de las HSP sobre
el sistema inmunitario utilizndolas en vacunas
no constituye la nica aplicacin teraputica
de estas protenas tan verstiles. El trabajo de
Suzanne L. Rutherford y Susan L. Lindquist ha
proporcionado un ejemplo sorprendente de la
ecacia con que las HSP desempean su tarea
fundamental: a saber, mitigar los efectos del
estrs celular. Han demostrado que la supre32
ESTRES
BENEFICIOSO
El ejercicio eleva la temperatura
del organismo y genera otras
formas de estrs en las clulas,
con la consiguiente sntesis
estimulada de determinadas
protenas de choque trmico.
Estas podran contribuir a los
efectos beneciosos del
ejercicio mediante la mitigacin
de los daos en el interior de las
clulas y las seales de alerta al
sistema inmunitario para que
emprenda respuestas
inmunitarias.
Clulas enfermas
CD91
Reconocimiento
de antgenos
HSP
HSP90
ENFERMEDAD
Cncer de mama
Leucemia,
linfoma,
tumores slidos
ESTRATEGIA TERAPEUTICA
Inhibicin de las HSP
Se administran sustancias
bloqueadoras de las HSP que, en
condiciones normales, ayudaran a
que una clula cancerosa, una clula
infectada por un virus o una bacteria
patgena sobrevivieran
TRATAMIENTO (FABRICANTE)
AUY-922 (Novartis)
Tumores slidos
Melanoma,
cncer de prstata
Leucemia,
linfoma,
tumores slidos
HSP27
Tumores slidos
Varias
Radioterapia
Melanoma
HSP65
HspE7 (Nventa
Biopharmaceuticals)
AG-707 (Antigenics)
Herpex simplex de
tipo 2
HSPPC-70/AG-858 (Antigenics)
Leucemia mieloide
crnica
HSPPC-96/vitespen* (Antigenics)
Tumores slidos
HSP70
Gp96
AYUDANTES
PERJUDICIALES
Las clulas cancerosas, al ser
anormales, se encuentran la
mayor parte del tiempo
sometidas a estrs, por cuyo
motivo generan mayor cantidad
de protenas de choque trmico.
Se cree que HSP90 (amarillo)
ayuda a las clulas cancerosas
a sobrevivir en condiciones
estresantes, tal y como ocurre
en las clulas normales.
Mediante la inhibicin de HSP90
podra hacerse que las clulas
malignas se tornaran ms
sensibles a la quimioterapia.
Bibliografa
complementaria
ROLES OF HEAT-SHOCK PROTEINS
IN INNATE AND ADAPTIVE IMMUNITY. Pramod K. Srivastava en
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