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(Esp)
Vol. 103, N. 2, pp 409-419, 2009
X Programa de Promocin de la Cultura Cientfica y Tecnolgica
Real Academia de Ciencias Exactas, Fsicas y Naturales. Valverde 22, 28004 Madrid.
Departamento de qumica orgnica. Universidad de La Laguna. aestebra@ull.es.
1.
CONCEPTO DE PRODUCTO
NATURAL
Para poder vivir, crecer y reproducirse los organismos necesitan transformar una gran variedad de compuestos orgnicos. Estas transformaciones requieren
energa que la obtienen en forma de ATP y la presencia
de sistemas enzimticos. El conjunto de reacciones
especficas mediante el cual un organismo fabrica sus
propias sustancias y mantiene la vida se conoce como
metabolismo.
Las molculas ms importantes para la vida son las
protenas, los hidratos de carbono, las grasas y los
cidos nucleicos. A pesar de las caractersticas
extremadamente diferentes de los distintos seres vivos,
las rutas generales para modificar y sintetizar estas
sustancias son esencialmente las mismas para todos
con muy pequeas modificaciones. Estos procesos se
conocen como Metabolismo Primario y los compuestos implicados en las diferentes rutas se conocen
como metabolitos primarios.
Los metabolitos secundarios pueden ser considerados como productos para la adaptacin de un
organismo a sobrevivir en un ecosistema particular.
La formacin de los metabolitos secundarios en la
Naturaleza tiene lugar a partir de los metabolitos primarios. La sntesis de los productos naturales
comienza con la fotosntesis que tiene lugar en plantas
superiores, algas y algunas bacterias. Es un proceso
endotrmico que requiere de la luz solar. Aquellos
organismos incapaces de absorber la luz obtienen su
energa de la degradacin de carbohidratos. Existen
tres intermedios qumicos principales como son el
acetil-CoA, el cido shikmico y el cido mevalnico,
a partir de estos compuestos se biosintetizan los principales grupo de productos naturales como son los
cidos grasos, antraquinonas, terpenos, esteroides,
alcaloides, cumarinas, lignanos, etc. Algunos
Figura 1
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Figura 2
esqueletos de productos naturales se biosintetizan utilizando fragmentos que provienen de ms de una ruta
especfica tal es el caso de los flavonoides que se
forman a partir de la ruta del acetato y del cido
shikmico. A estos compuestos se les denomina de
biognesis mixta (Figura 2).
Para realizar la sntesis de metabolitos secundarios
la Naturaleza utiliza una serie de unidades bsicas
como material de construccin (building blocks).
stos pueden poseer un tomo de carbono, dos, cinco,
agrupamientos de seis y tres, de seis y dos, de cuatro
tomos de carbono y uno de nitrgeno, etc. El ms
simple de los fragmentos (C1) se compone de un solo
tomo de carbono, normalmente en forma de metilo,
frecuentemente unido a oxgeno, nitrgeno y ocasionalmente a carbono. Deriva a partir de S-metil-Lmetionina. La unidad de C2 es aportada por acetilCoA, y lo normal es que muchas de estas unidades se
encuentren formando parte de una cadena alqulica
como en los cidos grasos o formando parte de
fenoles. La cadena ramificada de cinco tomos de
carbono C5 (unidad de isopreno) se encuentra presente
en todos los productos derivados del mevalonato como
son los terpenos y esteroides. Las unidades de fenil
propano C6-C3 derivan de L-fenilalanina o de
Figura 3
Figura 4
Figura 5
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Figura 6
Figura 7
Figura 8
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estructuras privilegiadas usando el concepto de farmacologa para aquellos productos que son capaces de
interactuar con diversas protenas y realizar acciones
tiles para la salud en procesos patolgicos. Sin lugar a
dudas los productos naturales son estructuras biolgicamente validadas a travs de la co-evolucin con el
resto de los seres vivos.
En un estudio reciente se ha analizado el origen los
nuevos frmacos aprobados por la FDA (Food and
Drug Administration) entre 1981 y 2008. De este
estudio se desprende que un 57.7% se corresponden
con Productos Naturales, entendiendo como tal a los
propiamente llamados as, a sus derivados y a los
mmicos de los mismos (Figura 7).
Nos encontramos en un momento excitante de la
investigacin biomdica, se habla de Medicina
Molecular, Cardiologa Molecular... y muy claramente
la Qumica es el centro de la investigacin biomdica.
Histricamente el descubrimiento de frmacos ha
estado asociado a dos disciplinas: la Qumica de
Productos Naturales y la Sntesis Orgnica. Ninguna
otra disciplina puede descubrir y desarrollar nuevas
molculas de pequeo peso molecular que puedan ser
utilizadas como frmacos. El descubrimiento y desarrollo de frmacos es imposible sin la Qumica
(Figura 8).
Se conocen varios millones de compuestos sintticos, el 99% de los productos qumicos conocidos
son sintticos y slo un nmero indeterminado entre
200-300.000 de Productos Naturales. En este
panorama qu respuesta nos lleva a explicar el que
Figura 10
Figura 9
414
Ciruga.
Radioterapia.
Quimioterapia.
Pudiendose utilizar una combinacin de las mismas.
Dentro de la quimioterapia una de los problemas de
fracaso es la aparicin de la multiresistencia a frmacos tambin denominada MDR (Figura 12).
Existen actualmente en el mercado un amplio
arsenal de frmacos pero an son insuficientes pues se
llega con dificultad en EEUU a un 60 % de xito en el
tratamiento del cncer, mientras que en Europa nos
aproximamos al 50 % en cifras globales (Figura 13).
Figura 12
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Figura 13
Figura 15
Resulta muy importante mencionar que el antitumoral Yondelis desarrollado por Zeltia (Pharmamar,
Espaa) en una aventura junto con la Americana
Jhonson&Jhonson ha sido aprobada por la EMEA en
julio de 2007, tratndose de un producto de origen
marino (Figura 16).
Colchicinas y combretastatinas son nuevos antitumorales que poseen dominios qumicos con cierta
semejanza estructural. La colchicina ya se encuentra
en el mercado como antitumoral aunque desde hace
muchos aos se utiliza para tratamiento de la gota y las
combretastatinas saldrn pronto al mercado.
Figura 14
Figura 16
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Figura 17
Figura 18
Figura 19
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Los estudios tipo Docking permiten analizar la interaccin entre el candidato a frmaco y algunas de las
zonas de las enzimas que participan en los procesos de
actividad. Siendo el punto de partida para disear sintticamente molculas ms activas.
Otro ejemplo de uso de productos naturales en
temas relacionados con el cncer es el de los sesquiterpenos aislados de plantas de la familia Celastraceae.
Estos componentes son potentes revertidores de la
multirresistencia a frmacos, responsable de que
algunos tratamientos quimioterpicos dejen de ser
tiles por la aparicin de la resistencia.
En muchas ocasiones la obtencin de productos
naturales en grandes cantidades resulta difcil puesto
que se suelen aislar de fuentes naturales en muy
pequeas proporciones. Y por otro lado su sntesis
suele ser complicada debido a la complejidad estructural (Figura 21). Por todo ello se recurre a dos
grandes posibilidades:
Figura 20
Figura 21
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Figura 22
Figura 23
Figura 24
Figura 25
Figura 26
Figura 27
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