La sinapsis es el proceso esencial en la comunicacin neuronal y constituye el lenguaje bsico

del sistema nervioso. Afortunadamente, las semejanzas de los mecanismos sinpticos son
mucho ms amplias que las diferencias, asociadas stas a la existencia de distintos
neurotransmisores con caractersticas particulares.
Elliot en 1904 fue el primero que sugiri la posibilidad de que la informacin era transferida
de una neurona a otra por la liberacin de una sustancia qumica desde las fibras nerviosas;
Loewi es, sin embargo, el primero que mostr la existencia de una sustancia qumica en el
lquido perfundido con la estimulacin del nervio vago y fue su colaborador Navratil quien
ms tarde demostr que esta sustancia era la acetilcolina.

Figura 2: Estructura de la membrana sinptica. Tomada de Siegel, G. J. (ed.):

La sinapsis es un hecho comunicativo entre dos neuronas, una presinptica y otra

postsinptica. Es imprescindible la conduccin previa del impulso nervioso en la neurona
presinptica y particularmente, en los denominados botones terminales, que son las ltimas
estructuras de la ramificacin y diversificacin axnica de la neurona presinptica. Esta
circunstancia es el primer punto de accin para los frmacos y drogas que afectan a la
sinapsis, pues en concreto, la modificacin de la conductibilidad, aun no siendo un fenmeno
tan asequible como otras etapas de la sinapsis, es uno de los caminos para la intervencin de
anestsicos que infiltrados a distintas concentraciones bloquean o modifican la
conductibilildad.
Algunos neurotransmisores como acetilcolina (ACh), glicina, glutamato, aspartato y cido
gamma-amino butrico (GABA), tienen una actividad biolgica directa aumentando la
conductancia a ciertos iones por adherencia a canales inicos activados en la membrana
postsinptica. Otros neurotransmisores, como la noradrenalina (NA), dopamina (DA) y
serotonina (5-HT), no tienen actividad directa pero actan indirectamente va sistemas de
segundo mensajero para causar la respuesta postsinptica. Estos sistemas implican adenosnmonofosfato-cclico (AMPc), guanidn-monofosfato-cclico (GMPc), inositol trifosfato (ITP),
diacil glicerol (DAG), prostaglandinas (Pgs), leucotrienos, epxidos y Ca++.

Figura 3: Tipos de protenas de transporte de membrana. Tomado de Siegel, G. J.; (ed.): "Basic
Neurochemistry"

La unin neuromuscular de los vertebrados, especialmente de los anfibios, proporciona

lugares de registro convenientes y disponibles, en los cuales la actividad elctrica resultante
de la liberacin neurotransmisora puede ser medida en largos periodos de tiempo. Como
desventaja de esta preparacin diremos que los electrodos no pueden ser situados dentro del
terminal presinptico, usando la sinapsis de calamar gigante se evita esta limitacin. Otras
preparaciones se han convertido en populares ya que los elementos nerviosos tanto precomo postsinticos pueden ser atravesados con xito por microelectrodos, como son las
sinapsis en lamprea, langosta y cucaracha. Tomando como ejemplo la unin neuromuscular
en rana, el tiempo de difusin es aproximadamente de 50 microsegundos (sg) y el tiempo
de respuesta del receptor postsinptico es de aproximadamente de 150 sg. Como dato
general el tiempo total requerido con la sinapsis vara de 0.5 a 3.5 milisegundos (msg).
Otra caracterstica importante y diferencial en la neurotransmisin es que su efecto depende
de los receptores postsinpticos que lo reciben y stos al poder ser distintos dentro de la
misma neurona hacen que no sea fcil la prediccin de sus consecuencias.
Por ejemplo, Ascher y colaboradores, describen tres tipos de receptores farmacolgicamente
diferentes en la accin de los neurotransmisores tpicamente excitatorios de nuestra corteza
cerebral como el aspartato y el glutamato y son receptores N-metil D-aspartato (NMDA) y
receptores tipo no NMDA a su vez caracterizados como receptores quiscualicos y receptores
canicos. Cuando los receptores NMDA son activados, contribuyen mnimamente a la
excitacin postsinptica ya que los canales abiertos de NMDA son rpidamente bloqueados
por la entrada de magnesio (Mg++) que inhibe el flujo de sodio (Na+) y calcio (Ca++), si son
activados los receptores no NMDA se produce una significativa disminucin del bloqueo en los
receptores NMDA al mitigar la entrada de Mg++ y permitir por tanto la entrada de Ca++.
La acetilcolina fue el primer neurotransmisor en ser identificado en el sistema nervioso central
(SNC). Bsico para estos estudios fue el principio de Sir Henry Dale, cuando una neurona
colinrgica o adrenrgica experimenta regeneracin, el transmisor original es siempre
restablecido y es inalterable. Un corolario del principio de Dale se aplica en la misma neurona
a las terminaciones perifricas y centrales. Eccles, extendi este concepto a las motoneuronas
espinales de mamferos, el axn motor libera ACh en la unin neuromuscular o un axn
motor colateral que se ramifica desde el axn principal en la mdula espinal y se proyecta en

las interneuronas que sucesivamente sinaptan en el axn motor y otras motoneuronas, el

neurotransmisor liberado del axn motor colateral era ACh.
No obstante, el principio de Dale, aunque esencial para la identificacin final del sistema
nervioso, no se mantiene actualmente, ya que cada vez son ms las sustancias que coexisten
con el neurotransmisor clsico ACh, NA, DA y 5-HT como aminas primarias, histamina,
octopamina, feniletilamina, feniletanolamina y poliaminas como putrescina, espermina y
espermidina. Tambin aminocidos, cido glutmico y asprtico, glicina, b-alanina, GABA,
taurina y prolina. Otras molculas relativamente pequeas son sugeridas como
neurotransmisores; estas incluyen, Ca++, adenosina, adenn trifosfato (ATP), AMPc, guanidn
trifosfato (GTP), GMPc, citidn trifosfato (CTP), estrgeno, testosterona, corticosterona y
varias prostaglandinas.
Actualmente el papel de pequeos pptidos como neurotransmisores tiene un desarrollo y
tratamiento principal. La sustancia P, un pptido 11-aminocido, descrita en 1931, slo
recientemente se ha reconocido como un importante neurotransmisor. El tamao molecular
va desde la carnosina y el factor de liberacin de tirotropina con 2 y 3 aminocidos
respectivamente hasta la neurotensina y la somatostatinan con 13 y 14 aminocidos,
respectivamente. Otros pptidos incluyen las encefalinas y endorfinas, que podemos
considerar como el opiceo y otras sustancias con especfica actuacin endocrina como
insulina, angiotensina I y II, polipptido intestinal vasoactivo, colecistokinina, prolactina,
vasopresina y oxitocina.

Figura 4: Modelo de biosntesis, translocacin, procesamiento y liberacin de pptidos en una neurona

peptidrgica. Tomada de Siegel, G. J. (ed.): "Basic Neurochemistry"

El nmero de sustancias consideradas neurotransmisores en este momento es, al menos de

50 y est creciendo rpidamente. El gran nmero de sustancias reconocidas por su actividad
neurotransmisora y la diversidad funcional de las mismas hace que hablemos de dos tipos de
neurotransmisin:
1. El sistema rpido que hace referencia a la accin inmediata y breve de los
neurotransmisores clsicos.
2. El sistema lento que hace referencia a la accin aparentemente de larga duracin y la
accin moduladora de los neurotransmisores clsicos.
Una de las caractersticas ms universales de la placa neuromuscular es la presencia de Ca++,
los iones de calcio son necesarios para la transmisin a las uniones sinpticas. Katz y Mideli

usaron la preparacin de la unin neuromuscular del msculo sartorio de la rana y perfundida

por un medio deficiente en Ca++ pero con Mg++, la estimulacin del nervio motor fall para
provocar potenciales postsinpticos excitados (EPPs) en la placa con registros de potenciales
de accin al terminal nervioso, sin embargo, aplicando un voltaje menor perfundiendo 0.5
de cloruro de calcio (CaCl2), antes del estmulo hubo EPPs, lo que demuestra que para que se
d la liberacin del transmisor, el Ca++ debe estar presente externamente en el terminal al
tiempo que la despolarizacin llega al terminal.
El llamado canal de Ca++ que es irreversiblemente bloqueado por w-cronotoxina es
responsable de la liberacin activada por voltaje de neurotransmisores en los terminales de
algunas neuronas. El calcio, una vez que entra en el terminal, tiene efectos numerosos,
incluida la activacin de las kinasas.
A partir de la sinapsina I de Greengard y cols., que acta como sustrato para el AMPc,
dependiente de la calmodulina y de la protena kinasa, el mecanismo se basaba en la
fosforilacin de la sinapsina I cuando el terminal nervioso se despolarizaba, y es en esas
circunstancias que se produce la liberacin y exocitosis de las vesculas con el
neurotransmisor.
Llins y cols. ponen de manifiesto que la fosforilacin de la sinapsina I rompe con la afinidad
de esta protena con las vesculas sinpticas y es entonces cuando se une a la membrana del
botn terminal para que en estas condiciones cuando el propio Ca++ movilizado con la
despolarizacin elctrica facilita la liberacin y difusin en la hendidura sinptica del propio
neurotransmisor.
Los neurotransmisores pueden alterar la excitabilidad de una clula postsinptica cambiando
el potencial de membrana y resistencia. La adherencia de un neurotransmisor a receptores
especficos, provoca un cambio en la permeabilidad transmembrana para uno o ms iones. El
efecto en el potencial postsinptico depende de qu permeabilidades inicas se cambien.
Puesto que los iones en un tejido no estn presentes en igual concentracin a ambos lados de
la membrana celular. Las concentraciones inicas asimtricas se mantienen por la relativa
impermeabilidad de la membrana a algunos iones, y la actividad de la bomba Na+-K+. El
potencial de membrana en reposo (RMP) puede ser descrito por la ecuacin de GoldmanHodgkin-Katz, la cual considera las contribuciones de Na+, K+ y Cl-, siendo el interior de las
clulas alto en K+ y bajo en Na+ y Cl-.

Figura 5: Canal inico dependiente del voltaje. Tomado de Siegel, G. J. (ed.): "Basic Neurochemistry"

El aumento en la permeabilidad a cualquier in, puede ser detectable fcilmente, midiendo su

resistencia transmembrana. La permeabilidad tiene una relacin inversa con la resistencia, la
cual cae durante una respuesta asociada con un aumento en la permeabilidad a cualquier in.

Los receptores son los componentes de una clula que tienen la capacidad de identificar una
sustancia, hormona o neurotransmisor. La actividad de los neurotransmisores es mediada por
interaccin con los miembros de un nmero limitado de familias de receptores. Estas familias
incluyen los ligandos de canales inicos de apertura, los receptores asociados a la protena G,
factor de crecimiento que tienen actividad tirosina kinasa y los receptores esteroideos que
son macromolculas intracelulares que funcionan para transportar esteroides dentro del
ncleo donde actan para modular la actividad transcriptora.

Figura 6: Protenas G. Tomado de Siegel, G. J.; (ed.): "Basic Neurochemistry"

Los ligandos de canales inicos de apertura son receptores heteromricos que contienen
mltiples subunidades. El miembro prototpico es el receptor colinrgico nicotnico compuesto
por cinco subunidades alfa 2, beta, delta y gamma. El receptor beta-adrenrgico, fue el
primer miembro de lo que se conoce como la superfamilia de receptores asociados a la
protena G. Los miembros de esta familia tienen secuencias y semejanzas estructurales entre
unos y otros, as como con los pigmentos rodopsina y opsina. Se piensa que estas protenas
tienen siete hlices con un terminal amino extracelular especfico para la glucosilacin y un
terminal carboxi intracelular caracterstico de la fosforilacin.
Los miembros de la familia de receptores asociados a la protena G, actan a travs de un
mecanismo que implica la adherencia de GTP y el desplazamiento de GDP desde una protena
que se adhiere a GTP.
La modulacin de los niveles intracelulares de AMPc y los cambios en la hidrlisis
fosfoinositida son reacciones mediadas por una protena G asociada a receptores. La
terminacin de la seal implica hidrlisis enzimtica de AMPc por la fosfodiesterasa y la
conversin de GTP a GDP por la actividad expresada de GTPasa por las subunidades alfa de
varias protenas G.
En otros casos, se da la activacin mediada por el transmisor de la fosfolipasa C. Esto
produce la escisin del fosfaditil inositol bifosfato. Tanto el diaciglicerol (DAG) como el inositol
trifosfato (IP3) resultantes de esta reaccin, son activos biolgicamente. El diacilglicerol, que
contiene dos molculas de cido graso, se difunde en el plano de la membrana y activa una
enzima, la protena kinasa C. El inositol trifosfato, por otro lado, provoca la liberacin de
Ca++ desde los almacenes en el retculo endoplasmtico.
Seguramente, la mejor manera de entender lo que ocurre en un botn terminal es la
referencia al sinaptosoma, que no es otra cosa que el modelo in vitro de una sinapsis. El
sinaptosoma presenta una estructura cerrada de membrana plasmtica intacta que mantiene

una bomba de sodio activa, con el aporte energtico de glucosa, igual que en un botn
terminal; es decir, la salida de sodio (Na+) conlleva una acumulacin de potasio (K+).
Tambin mantiene los orgnulos celulares, sobre todo vesculas sinpticas y mitocondrias. El
fenmeno ms significativo quiz sea la liberacin del neurotransmisor dependiente de calcio;
de ah que en la actualidad las investigaciones dirigidas hacia el conocimiento de los
mecanismos de accin de los distintos antagonistas del calcio constituyan uno de los grupos
ms importantes en la teraputica y prevencin de los trastornos cerebrovasculares y
cardiovasculares.
Volviendo al botn terminal, podramos describir el aporte a travs de los neurotbulos de
todos aquellos sistemas enzimticos y sustratos que mantienen la actividad energtica y
funcional del sinaptosoma. Es decir, garantizan la sntesis del neurotransmisor que se
almacena en las vesculas sinpticas y es regulada a partir de su propia disponibilidad y
liberacin.

Primera etapa: regulacin de la sntesis del

neurotransmisor.
Un botn terminal en equilibrio mantiene una polarizacin de su membrana y una regulacin
de su capacidad de sntesis del neurotransmisor o de las protenas asociadas a la
consolidacin de las vesculas sinpticas, de acuerdo con las exigencias funcionales de la
neurona y de su propio control metablico sobre la disponibilidad de neurotransmisor.
Asumiendo esta condicin, la conduccin de un impulso nervioso, que rompe el esfuerzo
fisiolgico para el mantenimiento de la polarizacin, produce una significativa movilizacin de
las vesculas sinpticas que almacenan neurotransmisores, los cuales llegan a unirse a la
propia membrana plasmtica; y la entrada de Ca++, como consecuencia de la despolarizacin,
que abre los canales de Ca++, rompe la anastomosis vescula-membrana y libera al espacio
sinptico el neurotransmisor. El aumento de la superficie de membrana que supone la ruptura
de las vesculas sinpticas, es posteriormente restaurado por la pinocitosis interna, es decir,
el desprendimiento interno de estas membranas que van a ser, desde luego, precursoras
para la formacin de nuevas vesculas sinpticas. Asimismo, el Ca++ que ha intervenido en el
proceso es transportado extracelularmente por las protenas transportadoras de
Ca++ similares a la bomba de sodio-potasio, con lo que se vuelve al equilibrio en la neurona
presinptica.

Segunda etapa: liberacin del neurotransmisor.

Una vez que el neurotransmisor ha sido liberado al espacio sinptico, se difunde por el mismo
y puede seguir las siguientes rutas:

Figura 7: Recaptacin de neurotransmisores. Tomado de Siegel, G. J (ed.):

Fijacin en los lugares especficos de membrana tanto presinptica como postsinptica,

que son los receptores.
Dispersin en el espacio sinptico y actuacin fuera de la sinapsis como un
neuromodulador.
Recaptacin presinptica del neurotransmisor.
Catabolizacin enzimtica del neurotransmisor y por tanto degradacin de la estructura.

Tercera etapa: activacin de receptores.

Receptores postsinpticos
Las estructuras de unin del neurotransmisor en la membrana postsinptica son protenas
especficas de membrana que constituyen los receptores postsinpticos y que son la clave del
reconocimiento de la liberacin de neurotransmisores presinpticos. Es decir, los receptores
postsinpticos son la estructura bsica para interpretar la comunicacin interneuronal,
constituyen, por tanto, autnticas estructuras de diferenciacin neuronal a la vez que son un
claro exponente de la diversidad especfica.
La afinidad del neurotransmisor como ligando por el receptor postsinptico es una
caracterstica inherente a la diferenciacin y especializacin de las propias neuronas, hasta tal
punto que un neurotransmisor determinado no produce efectos, por muy constante e intensa
que sea su liberacin, si la membrana postsinptica no contiene en su diferenciacin los
receptores especficos para ese neurotransmisor concreto.
Una vez que el receptor potsinptico y neurotransmisor se unen, aparece inmediatamente
una consecuencia en la membrana postsinptica. Indudablemente, hay una alteracin
constitucional que puede ser suficiente para modificar los canales inicos de polarizacin de
esa membrana, generando rpidamente una despolarizacin o una hiperpolarizacin, lo que
conllevara un aumento de la activacin o inhibicin, respectivamente, de la membrana
postsinptica.
Normalmente, la activacin de los receptores postsinpticos por un neurotransmisor ejerce su
efecto, es decir, es interpretada postsinpticamente, mediante la utilizacin de un

neuromediador o de un segundo mensajero. En el primer caso, lo que ocurre es que la accin

neurotransmisor-receptor es indirecta y necesita de una protena de membrana mediadora
ante la modificacin de su permeabilidad inica, o lo que es lo mismo, hacia la alteracin de
su polarizacin. En el segundo caso, bien por la neuromediacin, bien por el complejo
especfico neurotransmisor-receptor, se activa un sistema enzimtico de membrana,
normalmente la adenilato-ciclasa, cuya actuacin inmediata se realiza sobre el adenosn
trifosfato (ATP) que se transforma en adenosn monofosfato cclico (AMPc). El AMPc no slo
activa la apertura de los canales inicos sino que tambin conduce la informacin de la
actividad de membrana de la que procede, hacia las estructuras somticas y nucleares de la
neurona, por lo que las consecuencias de una comunicacin interneuronal pueden
perfectamente trascender a mecanismos bioqumicos que impliquen cambios estructurales
y/o funcionales a partir de la utilizacin del segundo mensajero.
Al igual que ocurra en la segunda etapa, es decir, la dependencia del Ca++ en la liberacin del
neurotransmisor, todava aqu nos encontramos con una incuestionable dependencia del
Ca++ que es tanto ms acusada cuanto mayor es la repercusin metablica del AMPc.

Figura 8: Liberacin y metabolismo de purinas. Tomado de Siegel, G. J.; (ed.):

Como resultado final de esta etapa, lo que ocurre localmente es una movilizacin de los
canales inicos que afectan al Na+, K+, Cl- y Ca++. Como sabemos, la polarizacin de la
membrana establece particularmente unas concentraciones de Na+ extracelular y de
K+ intracelular. Si se abre el canal de Na+, aparece una nica entrada que genera
automticamente una despolarizacin, es decir crea un potencial postsinptico excitador. Si lo
que se activa es el canal de K+, se establece una acumulacin excesiva de K+ intracelular
cuya consecuencia es la contraria, es decir, una hiperpolarizacin de la membrana y por tanto
un potencial postsinptico inhibidor. La accin sobre el canal de Cl- tiene efecto cuando la
membrana est ligeramente despolarizada, en cuyo caso la apertura de este canal se opone a
la aparicin de un potencial postsinptico excitador. Cuando la membrana est polarizada,
cuyo resultado final es una clara electronegatividad intracelular, la apertura de un canal de
Cl- no tiene mayor repercusin al reafirmar la electronegatividad, y adems es rpidamente
reequilibrada por difusin.
Por su parte los iones Ca++ situados extracelularmente actan igual que los iones Na+; es
decir, despolarizan la membrana y producen potenciales postsinpticos excitatorios, adems
de ser un potente activador enzimtico.

Receptores presinpticos o autorreceptores

Es tambin enormemente transcendente la activacin de los receptores especficos de
membrana, situados en la neurona presinptica, que responden a la liberacin del
neurotransmisor con la misma eficacia y afinidad que los receptores postsinpticos. Ahora
bien, el resultado de este mecanismo es un servomecanismo, es decir, la autorregulacin de
la liberacin del neurotransmisor con el fin de que la comunicacin neuronal sea eficaz,
ajustada y est adecuada a los niveles de excitabilidad que han provocado los potenciales de
accin en los botones terminales. Estos receptores, a diferencia de los postsinpticos, no
controlan canales inicos. Sin embargo, s que regulan la movilizacin de las vesculas,
intervienen esencialmente en la disponibilidad del neurotransmisor y, por tanto, en su sntesis
y en su liberacin. Normalmente, su control es por retroalimentacin y su activacin favorece
los mecanismos de inhibicin presinptica que, lgicamente, se asientan en el funcionamiento
de los segundos mensajeros.

Cuarta etapa: inactivacin del neurotransmisor

Una vez cumplido el objetivo sinptico, es decir la comunicacin a la neurona postsinptica,
se produce la inactivacin del neurotransmisor. El mecanismo de inactivacin ms importante
es la recaptacin presinptica, que se produce no por la utilizacin de receptores especficos
para su fijacin, sino por autnticos transportadores de membrana que vuelven a
incorporarlos al espacio presinptico. Estos transportadores de membrana actan bien sobre
el neurotransmisor ntegramente liberado y reconocido por sus receptores o bien sobre
metabolitos intermediarios fruto de la accin catablica de sistemas enzimticos
postsinpticos. Indudablemente, la recaptacin o la degradacin catablica del
neurotransmisor termina con la activacin de los receptores de membrana y desde luego
termina con la actividad de los neurotransmisores.

Quinta etapa: difusin del neurotransmisor.

La ultima etapa que podemos definir en la sinapsis es la difusin del neurotransmisor. Esto
nos permite incluir el concepto de neuromodulador, que produce sus efectos a grandes
distancias del lugar de secrecin, y que afecta a grupos neuronales y otras reas de
intervencin. Este concepto es fundamental en la secrecin de neuropptidos ms que de
neurotransmisores clsicos, y aunque los propios neuropptidos de secrecin sinptica
pueden actuar como autnticos neurotransmisores, la propia estructura de la molcula
favorece su difusin y alejamiento de su actuacin local, por lo que pueden ser considerados
como neuromoduladores.
La naturaleza de la materia transmisora no es en realidad quien define el efecto postsinptico
de la neurotransmisin, sino que es la naturaleza de los canales inicos controlados por los
receptores de membrana postsinpticos la que define el efecto excitatorio o inhibitorio; de ah
que podamos encontrarnos con efectos claramente inhibitorios de un determinado
neurotransmisor que en su generalidad es excitatorio.

Catecolaminas
La tirosina hidroxilasa (TH) se encuentra en todas las clulas que sintetizan catecolaminas y
es el enzima de cantidad limitada en sus rutas biosintticas. La TH es una oxidasa de accin
combinada que usa el oxgeno molecular y la tirosina como sustratos y la biopteridina como
cofactor. Cataliza la adicin de un grupo hidroxilo a la meta posicin de la tirosina, formando
de esta manera 3,4-hidroxi-L-fenilalanina (L-dopa). A pesar de la disponibilidad de tirosina no
limita ordinariamente la proporcin de sntesis de aminas, el cofactor biopterina podra estar
en concentraciones subsaturadas dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y de

esta manera podra jugar un importante papel en la regulacin de la biosntesis de

la Adrenalina.

Adrenalina y noradrenalina
Aunque la adrenalina puede funcionar como neurotransmisor, su papel en el funcionamiento
del SNC queda en realidad completamente relegado por la accin de la noradrenalina; si bien
utilizamos generalmente el termino adrenrgico. Esta paradoja se debe a que la potente
produccin de adrenalina desde la mdula de las glndulas suprarrenales, como consecuencia
de la activacin simptica, tiene unas consecuencias generalizadas e iguales que las de la
accin de la noradrenalina liberada por la neurona postsinptica de una va autnoma.
La noradrenalina es, por tanto, la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor en el
sistema nervioso central (SNC), y podemos decir que la masa ms compacta y densa de
neuronas adrenrgicas la constituye el locus ceruleus, el cual est perfectamente identificado
en el tronco cerebral.
Precisamente es desde el locus ceruleus, y tambin desde otras reas noradrenrgicas
inferiores como el ncleo del tracto solitario o los ncleos reticulares laterales, desde donde
surgen dos grandes fascculos de proyeccin ascendente: el fascculo noradrenrgico dorsal y
el fascculo noradrenrgico ventral. Ambos fascculos tienen una especial implicacin en el
nivel de actividad crtico-subcortical precisamente por su proyeccin al crtex, al sistema
lmbico (hipocampo, amgdala y septum) y al diencfalo, tlamo e hipotlamo. Asimismo, se
proyectan descendentemente a la formacin reticular de la mdula, con lo que su principal
papel estriba en la regulacin de los niveles de vigilancia y, particularmente, en la actividad
mnima de la vigilia, definiendo claramente los niveles de atencin, emocin e
hiperexcitabilidad; por lo que su repercusin conductual es tremendamente significativa, si
bien es cierto que la divisin simptica del sistema nervioso autnomo tambin tiene una
especial relevancia.

Dopamina
Podemos decir que la dopamina es la catecolamina ms importante precisamente porque
presenta una localizacin enceflica ms elevada que la noradrenalina y, por tanto, su
repercusin comportamental es ms comprometida (ver Ruta 3). Los cuerpos celulares de las
neuronas que contienen dopamina se localizan principalmente en el cerebro medio.
Las neuronas que contienen dopamina pueden dividirse en tres grupos principales:
nigroestriadas, mesocorticales y tuberhipofisales. El principal tracto dopaminrgico en el
cerebro se origina en la zona compacta de la sustancia negra, y proyecta axones que
proporcionan una densa inervacin al ncleo caudado y al putamen del cuerpo estriado;
aproximadamente un 80% de toda la dopamina que se encuentra en el cerebro se halla en el
cuerpo estriado. En la enfermedad de Parkinson, el tracto nigroestriado degenera. Esto da
explicacin a la profunda disminucin de dopamina en el estriado y a los sntomas de esta
enfermedad. La neurotoxina MPTP puede ser formada como un producto secundario en la
sntesis de un anlogo del opiceo snttico meperidina. La ingestin o la administracin de
pequeas cantidades de MPTP causa cambios bioqumicos y clnicos como los vistos en la
enfermedad de Parkinson.
Los cuerpos celulares que contienen dopamina que estn situados de forma medial a la
sustancia negra proporcionan una inervacin difusa, aunque modesta, al cerebro anterior,
incluyendo el cortex frontal y el cingulado, el sptum, el nucleus accumbens y el tubrculo
olfatorio. Se ha hipotetizado que los frmacos neurolpticos antipsicticos ejercen su accin
teraputica a travs del bloqueo de los efectos de la dopamina liberada por este sistema.

Los cuerpos celulares que contienen dopamina en los ncleos arcuato y periventricular del
hipotlamo envian axones que inervan el lbulo intermedio de la pituitaria y la eminencia
media. Estas neuronas desempean un importante papel en la regulacin de la liberacin de
las hormonas pituitarias, especialmente la prolactina. Adicionalmente a estas vias principales,
se han encontrado interneuronas que contienen dopamina en el bulbo olfatorio y en la retina
neural.
Los ncleos cuneiformes, el ncleo rojo, la sustancia negra y las reas tegmentales son
estructuras claramente dopaminrgicas. Lo ms significativo de estas estructuras, es que sus
fibras constituyen tres fascculos altamente caractersticos del encfalo: el fascculo
nigroestriado, que se proyecta esencialmente a los ncleos grises basales; el fascculo
mesolmbico, que se proyecta sobre el sistema lmbico; y el fascculo mesocortical, que
alcanza, adems de estructuras internas de la corteza, la gran estructura prefrontal. De ah
que la accin de la dopamina debe estar inexorablemente implicada en el control y regulacin
del movimiento, en la expresin de los estados afectivos y en la capacidad de proposicin y
juicio, como anteriormente hemos referido.
Hay, asimismo, presencia dopaminrgica a nivel talmico e hipotalmico, de una manera
menos concreta, por lo que se habla de proyecciones inespecficas que se proyectan sobre las
estructuras hipotlamo-hipofisarias y tienen una clara repercusin en la regulacin de la
economa y el metabolismo orgnico a travs de la secrecin de factores de liberacin de las
hormonas hipofisarias.
Aunque en algunas patologas, como en la esquizofrenia y otras psicosis, no se tiene clara la
etiologa dopaminrgica, s que al menos, la mayor parte de la prescripcin
psicofarmacolgica es antidopaminrgica. No ocurre lo mismo en el caso de la enfermedad de
Parkinson, que es una clara consecuencia de la degeneracin de las neuronas de la sustancia
negra y consecuentemente de la afectacin de la va de proyeccin dopaminrgica, o fascculo
nigroestriado. Por ello se utiliza teraputicamente la L-dopa, que es precursor de la
dopamina, para paliar los efectos de la disminucin de la actividad dopaminrgica como
consecuencia de la degradacin de sus neuronas.

Implicaciones funcionales y patologa relacionadas

Los receptores D2L y D2S se acoplan para la inhibicin de la actividad de la adenilciclasa. El
receptor D3, otro miembro de la familia se ha encontrado en areas lmbicas del cerebro, as
como en el nucleus accumbens. Una comparacin entre las propiedades de los receptores
D2 y D3 muestra que los receptores D3 presentan una relativamente alta afinidad por los
neurolpticos atpicos y por los inhibidores de los autorreceptores de dopamina. De inters
particular es la alta afinidad de los receptores D4 por el neurolptico atpico clozapina.
Receptor D4 se ha detectado en el cortex frontal, cerebro medio, amgdala y mdula, y en
ms bajos niveles en los ganglios basales.
La densidad de los receptores D2 en el estriado de las ratas se incrementa produciendo
lesiones con 6-hidroxidopamina o la administracin de antagonistas.
El incremento en la densidad de los receptores D2 siguiendo la administracin crnica de
antagonistas podra ser responsable del desarrollo de un desorden del movimiento
denominado discinesia tarda.
Los agonistas a los receptores de dopamina, incluyendo las anfetaminas, bromocriptinas.
Existe una fuerte correlacin entre las dosis clnicas de los neurolpticos y su afinidad por los
receptores D2 en el cerebro. Esto ha conducido a la hiptesis de que los desrdenes psicticos
son el resultado de una hiperestimulacin de los receptores D2. La adminstracin prolongada
de neurolpticos a humanos o a animales de laboratorio pueden llevar a un incremento en la
densidad de los receptores D2 del estriado y en la aparicin de efectos secundarios
extrapiramidales, incluyendo desrdenes del movimiento parkinsonianos y discinesia tarda.
Las afinidades relativas de los receptores D2, D3 y D4para los neurolpticos tpicos y atpicos,
conjuntamente con la expresin selectiva del ARNm para el receptor D3 en reas lmbicas del
cerebro, ha conducido a la hiptesis de que la utilidad clnica de los neurolpticos en el

tratamiento de enfermedades psiquitricas puede ser debido, por lo menos en parte, a su

capacidad para antagonizar la estimulacin de los receptores D3 o D4, mientra que la
disfuncin motora observada al seguir un tratamiento crnico con neurolpticos tpicos,
podra ser debida a alteraciones en la densidad de los receptores D2 en el estriado.
Actualmente se aceptan dos receptores dopaminrgicos centrales: D1 y D2, y otros dos
receptores dopaminrgicos perifricos: DA1 y DA2. Los receptores D1 son postsinpticos y los
D2 postsinpticos y presinpticos. Los receptores D1utilizan el segundo mensajero (AMPc)
para su actuacin y su consecuencia immediata es la activacion de la adenilatociclasa. Sin
embargo, los receptores D2 inhiben la actividad de la adenilatociclasa. Es, por tanto,
indudable que las consecuencias de su alteracin funcional, as como de la actividad de
agonistas y antagonistas depender de la densidad de receptores de uno u otro tipo que se
presenten en las estructuras enceflicas y del umbral de sensibilidad que presentan en
respuesta a la dopamina. Parece ser que los receptores D1 son mayoritarios en las
proyecciones nigroestriadas y mesolmbicas y que las D2 lo son en las proyecciones
mesocorticales.
Los receptores D1 modifican sus umbrales y presentan una mayor sensibilidad en la
esquizofrenia y no en el Parkinson; luego sus antagonistas podran tener un buen efecto
antipsictico sin alterar la regulacion motora. La densidad de los receptores D2 es mayor en la
esquizofrenia y en el Parkinson, por lo que sus antagonistas podran presentar fuertes efectos
antipsicticos, pero tambin extrapiramidales. A nivel perifrico, el receptor DA1 es
postsinptico y el receptor DA2 es presinptico o autorreceptor.
Los agonistas dopaminrgicos presinpticos podran ser definidos como antipsicticos al
controlar la liberacin de dopamina, mientras que los agonistas dopaminrgicos
postsinpticos, como la apomorfina, que es un agonista D1 y D2ofrecera una clara
consecuencia psictica y extrapiramidal.
Un antagonista D1 selectivo tendra un valor potencial antipsictico muy importante al no
producir efectos extrapiramidales. En la enfermedad de Parkinson hay, como hemos referido,
una degeneracin de la sustancia negra y consecuentemente una deficiente proyeccin
dopaminrgica sobre el ncleo caudado y putamen; stos, a travs del plido, regulan la
actividad motora. Parece ser que las neuronas del estriado estn reguladas por la Acetilcolina,
cuyo papel es excitador, y la dopamina, que tiene una accin inhibidora al estar regulada por
el GABA; al faltar esta ltima se producen muchos efectos motores extrapiramidales que
resultan de una hiperactividad colinrgica.
En teraputica del Parkinson, como la DA no atraviesa la barrera hematoenceflica, se ha
recurrido a la L-dopa, que es el precursor inmediato y que a su vez se administra con
carbidopa que la protege de la accin enzimtica degradante de la MAO, lo que permite que
las dosis de L-dopa sean mucho ms reducidas, garantizando as una menor presencia de los
efectos perifricos indeseables.
Los alcaloides del cornezuelo del centeno presentan una amplsima gama de actividades
psicotrpicas. Son antagonistas a-adrenrgicos y agonistas dopaminrgicos. Derivan de una
estructura tetracclica, la ergolina, y entre ellos se encuentra, por ejemplo, la dietilamida del
cido lisrgico (LSD). Entre otros derivados de la ergolina, se encuentran la bromocriptina,
empleada para inhibir la secrecin de prolactina y por tanto en la interrupcin de la lactancia
natural, la limida, y otros, que en general coinciden en su accin agonistas de los receptores
dopaminrgicos D2.
Por otra parte, los antagonistas utilizados como neurolpticos o antipsicticos, presentan dos
grandes grupos: las fenotiacinas y las butirofenonas. La caracterstica ms esencial de las
fenotiacinas es el bloqueo de los receptores dopaminrgicos postsinpticos D2, aunque el
representante ms caracterstico de este grupo, la clorpromacina, es tambin un potente
antagonista dopaminrgico D1, y tambin presenta efectos anticolinrgicos y
antiadrenrgicos. El representante ms caracterstico de las butirofenonas es el haloperidol.
El problema de estos antipsicticos ha sido y sigue siendo, la tremenda repercusin sobre la
regulacion motora provocada por sus efecto antidopaminrgicos, y sobre todo, la cronicidad

de su tratamiento. De ah que actualmente se incida en la utilizacin de antidopaminrgicos

selectivos, de manera que antagonizando o bloqueando los receptores dopaminrgicos D2 el
efecto no sea generalizado, sino que la actuacin se circunscriba a reas cerebrales
concretas, con lo que podramos perfectamente situar una accin de bloqueo D2 en el sistema
lmbico que no afecte a los receptores D2 de los ncleos grises basales, evitando por tanto
cualquier efecto de tipo motor al no alterar la funcionalidad de las vias extrapiramidales.

serotonina
La indolalquilamina 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina) fue inicialmente identificada por el
inters de sus efectos cardiovasculares (ver Ruta 1).
Desde mediados del siglo diecinueve se sabe que la musculatura lisa de los vasos sanguneos
y por tanto con un importante efecto hipertensor. A principios del siglo veinte, las plaquetas
fueron identificadas como la fuente de esta sustancia, a finales de la dcada de los 40, Page y
sus colaboradores, aislaron y caracterizaron esta sustancia tnica del suero (serum; desde
aqu, serotonina).

Implicaciones funcionales de la serotonina

Los receptores 5-HT1A estn presenten en alta densidad en el hipocampo, sptum, amgdala,
hipotlamo y neocrtex. La destruccin de neuronas serotoninrgicas con la neurotoxina 5,7dihidroxitriptamina (5,7-DHT), no reduce el nmero de receptores 5-HT1A en reas del
cerebro anterior, lo que indica que los receptores de 5-HT1A estn localizados
postsinpticamente en stas regiones del cerebro. Muchas de estas reas terminales del
campo serotoninrgico, son componentes del sistema lmbico, el curso que se piensa que est
implicado en la modulacin de la emocin. La presencia de receptores 5-HT1A en alta densidad
en el sistema lmbico, indica que los efectos propuestos de 5-HT o medicamentos
serotoninrgicas en los estados emocionales, pueden estar mediados por los receptores 5HT1A.
El receptor 5-HT1B en ratas y ratones y el receptor 5-HT1D en cerebro bovino y humano est
situado en alta densidad en los ganglios basales, particularmente en globo plido, y la
sustancia negra. Los receptores 5-HT1B y 5-HT1D estn situados postsinpticamente donde
pueden modular la liberacin de otros neurotransmisores, como Acetilcolina. La presencia de
estos receptores en alta densidad en los ganglios basales, aumenta la interesante posibilidad
de que estos receptores puedan estar implicados en trastornos del cerebro que implican a los
ganglios basales, como la enfermedad de Parkinson.
Los receptores 5-HT1C estn presentes en alta densidad en el plexo coroideo. Se ha propuesto
que la activacin inducida por 5-HT de los receptores 5-HT1C podra regular la composicin y
volumen del lquido cefalorraqudeo.
Una alta densidad de los receptores 5-HT2 se encuentra en muchas reas del cortex. En el
neocortex, estos receptores estn concentrados en las capas I y V. Los receptores 5HT2 tambin se encuentran en una particular alta densidad en el claustrum, una regin que
est conectada al cortex visual, a partes del sistema lmbico, y a los ganglios basales y al
ncleo olfatorio
Los receptores 5-HT3 inicialmente parecen estar confinados a neuronas perifricas, donde
median acciones despolarizantes de 5-HT y modulan la liberacin del neurotransmisor. Los
receptores 5-HT3 se encuentran en alta densidad en ganglios y nervios perifricos (ganglio

superior cervical y nervio vago) as como en la sustancia gelatinosa de la mdula espinal. Su

situacin en el cordn espinal y mdula sugiere que 5-HT puede modular mecanismos
nocioceptivos por medio del receptor 5-HT3. La mayor densidad del receptor 5-HT3 en el
cerebro, es en el rea postrema, el lugar de la zona de disparo del receptor qumico.
El receptor 5-HT4, originalmente caracterizado por la medida en la produccin AMPc de
neuronas coliculares cultivadas de ratones, ha sido tambin localizado en el hipocampo.
Muchos de los subtipos de receptores de serotonina no parecen experimentar cambios
reguladores compensatorios, como en un principio describieron Cannon y Rosenblueth en
1949 para receptores colinrgicos nicotnicos en el perifrico.
Clsicamente, una disminucin en la exposicin de un tejido a su transmisor endgeno, lleva
a una reaccin hipersensible o exagerada a agonistas exgenos, lo cul puede justificarse por
un incremento en la densidad de receptores postsinpticos para el transmisor (regulacin al
alza). A la inversa, la exposicin aumentada de un tejido a agonistas, puede, con el tiempo,
resultar en una reaccin disminuida al agonista (desensibilizacin), que puede ser debida a
un decremento en la densidad del receptor (regulacin a la baja).
La administracin crnica o repetida de medicamentos antidepresivos (ej., inhibidores de la
MAO o inhibidores de la recogida de serotonina) o receptores agonistas de 5-HT1A en ratas de
laboratorio, produce una desensibilizacin de reacciones conductuales y electrofisiolgicas
que se crea eran mediadas por receptores 5-HT1A. Lesionando neuronas serotoninrgicas se
produce un incremento de respuestas conductuales y electrofisiolgicas. Sin embargo, estos
tratamientos, no producen cambios en los receptores 5-HT1A medidos con ensayos de unin.
Algunos investigadores han propuesto la disminucin de la inhibicin de adenilciclasa mediada
por el receptor 5-HT1A.
Las lesiones de neuronas serotoninrgicas no causa cambios detectables en receptores 5HT1B en reas del cerebro anterior y se ha propuesto que causan regulacin a la alta o a la
baja o no afectan a la densidad de los receptores 5-HT1B en la sustancia negra.
Siguiendo la lesin de neuronas serotoninrgicas con neurotxico, el receptor 5-HT1C mediado
por hidrlisis PI en el plexo coroideo; aumenta, y estos receptores experimentan
supersensibilidad a la denervacin.
Los receptores 5-HT2, tampoco producen cambios en la exposicin al agonista en la forma
clsica. Especficamente, no se observa cambio en la densidad del receptor 5-HT2 tras la
lesin de neuronas serotoninrgicas o tras la depleccin de almacenes serotoninrgicos. As,
parece que ni el receptor 5-HT2 ni el camino de su segundo mensajero son regulados por un
decremento en la exposicin al neurotransmisor. Tras la administracin de agonistas
alucingenos del receptor 5-HT2, la administracin crnica de inhibidores selectivos de
recogida de serotonina, o antagonistas del receptor 5-HT2, la hidrlisis PI mediada por el
receptor 5-HT2 se convierte en desensibilizada y los receptores 5-HT2 regulan a la baja.
Los receptores 5-HT3, localizados en neuronas en el sistema nervioso central y perifrico,
median rpido, reacciones excitatorias (depolarizacin de la membrana) a la serotonina.
Como muchos otros receptores que estn directamente asociados a un canal inico, el
receptor 5-HT3 exhibe una rpida desensibilizacin tras la exposicin sostenida al agonista.
La serotonina est entre los muchos neurotransmisores que participan en el control
hipotalmico de la secrecin pituitaria, particularmente en la regulacin de prolactina,
adrenocorticotropina (ACTH), y hormona del crecimiento. La medida de estas reacciones
endocrinas tras la administracin de medicamentos que incrementan la funcin de la
serotonina en el cerebro, proporciona uno de los pocos mtodos actualmente disponible para
evaluar dicha funcin en humanos. Por ejemplo, la administracin del precursor de
serotonina, L-triptfano, aumenta las concentraciones en plasma de prolactina y hormona de
crecimiento. Cuando se administra a humanos agonistas serotoninrgicos que estimulan los
receptores 5-HT1A, 5-HT1C y 5-HT2, tambin aumentan en plasma las concentraciones de
ACTH, prolactina y hormona de crecimiento. La reaccin neuroendocrina en humanos, al
agonista no selectivo del receptor serotoninrgico m-CPP (m-clorofenilpiperazina), o a L-

triptfano, ha sido utilizada clnicamente para evaluar el funcionamiento del sistema central
serotoninrgico en pacientes con trastornos psiquitricos.
La investigacin en gatos, ha implicado a la serotonina en el sueo y en estados de activacin
(arousal). Las neuronas serotoninrgicas en el ncleo de Raphe dorsal muestran un cambio
dramtico en la actividad a lo largo del ciclo de sueo-vigilia-activacin. Bajo condiciones de
vigilia tranquila, las neuronas serotoninrgicas exhiben una actividad lenta, imitando a un
reloj, la cul muestra una disminucin gradual conforme el animal va volvindose
somnoliento y entra en el sueo de ondas lentas. Un decremento en la regularidad del
disparo acompaa esto, sobre todo disminucin de la actividad neuronal. Durante el sueo
REM, (movimientos rpidos de ojos), la actividad de estas neuronas cesa. En respuesta al
estimulo activado, la tasa de disparo de estas neuronas serotoninrgicas aumenta. Un
estmulo auditivo (golpe) o visual (destello), produce una excitacin de las neuronas
serotoninrgicas del Raph dorsal, seguida por una inhibicin. Sin embargo, exponiendo un
gato a estresores ambientales como un sonido fuerte o la visin de un perro, aunque produce
una activacin simptica fuerte y una reaccin conductual tpica, no altera la tasa de disparo
de estas neuronas serotoninrgicas. Ya que la actividad tnica de neuronas serotoninrgicas
parece variar de forma general en asociacin con un estado conductual y no asociado con
ninguna reaccin conductual especfica, Jacobs y colaboradores han propuesto que el papel
de las neuronas centrales serotoninrgicas es coordinar la actividad del sistema nervioso, fijar
el tono de actividad en conjuncin con el nivel de activacin del organismo.
La serotonina tambin parece estar implicada en la regulacin de ritmos circadianos. El
ncleo supraquiasmtico del hipotlamo genera ciclos electrofisiolgicos y metablicos que
repite aproximadamente cada 24 horas. Generalmente, este ritmo esta sincronizado al
fotoperiodo del ambiente, tambin de alrededor de 24 horas. Ha sido postulada una
contribucin serotoninrgica a la regulacin del ritmo circadiano porque el quiasmtico recibe
una inervacin serotoninrgica muy densa del ncleo de Raph desde el cerebro medio. Muy
poco se conoce, no obstante, sobre la funcin de esta densa entrada serotoninrgica. Las
lesiones de neuronas serotoninrgicas en animales de laboratorio han sido presentadas por
algunos investigadores, pero no por todos, para romper los ritmos locomotores o que resultan
en la prdida del ritmo diario de corticosterona. Cuando se asla in vitro, el quiasmtico
continua produciendo ritmos en el metabolismo de 24 horas, secretando vasopresina y
realizando actividad elctrica espontnea, indicando que las funciones conservadas de tiempo
circadiano o actividad de establecedor del ritmo son caractersticas endgenas del
quiasmtico. El agonista no selectivo de 5-HT, quipazina se ha mostrado que reajusta o
traslada el ritmo de la actividad elctrica espontnea de clulas simples registradas
extracelularmente en el quiasmtico aislado en partes de cerebro. Estos resultados sugieren
que el establecedor de ritmo circadiano del quiasmtico o reloj es modulado por estimulacin
de los receptores serotoninrgicos en el mismo y que las proyecciones serotoninrgicas al
quiasmtico pueden modular la fase del quiasmtico en animales intactos.
La investigacin neuroqumica, se ha focalizado en cmo afecta la alimentacin a las
concentraciones de triptfano en el cerebro y en la sntesis y disponibilidad de serotonina,
mientras que la investigacin farmacolgica ha estado basada en el control del apetito por
medio de medicamentos serotoninrgicos. La administracin de agonistas serotoninrgicos no
selectivos indirectos, como la fenfluramina, cuyo trabajo es liberar serotonina, o 5hidroxitriptfano, un precursor de sntesis de serotonina, en ratas de laboratorio, disminuye
el apetito. De estos datos, se ha inferido que la serotonina inhibe la toma de comida. Los
agonistas serotoninrgicos activando los receptores postsinpticos 5-HT1C y 5-HT1Btambin
disminuyen el apetito. Los inhibidores selectivos de recogida de serotonina tienen efectos
anorxicos, tambin presumiblemente por acciones fisiolgicas de intensificacin de
serotonina endgena. Por contraste, las dosis pequeas de agonistas selectivos de 5HT1A aumenta la toma de comida en ratas. El aumento de consumicin de comida, puede ser
debido a actividad agonista de autorreceptores serotoninrgicos en el ncleo de Raph. La
activacin de receptores somatodendrticos 5-HT1A podra esperarse que inhiba el disparo
neuronal serotoninrgico y la liberacin de serotonina. Los efectos hipofgicos de la
fenfluramina o agonistas de 5-HT1 son ms pronunciados en ratas hembras, un efecto de
potencial relevancia para los trastornos de la alimentacin en humanos, como anorexia

nerviosa y bulimia nerviosa, que tienen una mayor tasa de incidencia en mujeres jvenes que
en hombres jvenes.
El papel de la serotonina (5-HT) en el SNC est completamente ligado al de la NA, ya que
interviene en la regulacin de la vigilancia, en el proceso activo del sueo, la atencin, en los
procesos motivacionales y en la regulacin de los estados de nimo. Por otra parte, no
debemos olvidar que el control de entrada del dolor parece depender de la liberacin de
serotonina, que facilita la produccin de endomorfinas medulares.
Todo este enorme papel se realiza fundamentalmente a travs de una localizacin sucesiva
de estructuras, los ncleos del Raphe. Las proyecciones de estos ncleos a travs del
fascculo medio del telencfalo suelen ser inhibitorias, de ah que el papel regulador de la
actividad de las Catecolaminas sea inseparable del de la serotonina, hasta tal punto que para
describir las reas catecolaminrgicas del tronco enceflico se utiliza la terminologa A y, por
ejemplo, el locus ceruleus es la estructura A-6. Pues bien, para los distintos ncleos
serotoninrgicos se emplea la terminologa B, y as llamamos B1 al ncleo del Raphe plido,
B2 al Raphe oscuro y B3 al Raphe magnus, como ncleos bulbares que se caracterizan por las
proyecciones descendentes y, por tanto, medulares coincidiendo con las estructuras A1 y
A2noradrenrgicas. Los ncleos B4, B5 y B6 son los ncleos pontinos del Raphe. Los grandes
ncleos B7, B8 y B9, que son los ncleos dorsal y medianos del Raphe, son las estructuras ms
rostrales, y desde ellos se ofrecen las proyecciones serotoninrgicas ascendentes hacia el
hipotlamo, el tlamo, los ncleos grises basales, el sistema lmbico y la corteza frontal.
La destruccin de los ncleos del Raphe, o la administracin de una sustancia como la
dihidroxitriptamina, conduce a un incremento de la actividad nerviosa. Sin embargo, tambin
hay una serie de situaciones en las que la serotonina en lugar de inhibir, excita,
demostrndose esta accin con los efectos activadores autnomos y motores, y no olvidemos
los efectos alucingenos de los propios agonistas de la serotonina que, mediante una
actuacin sobre los receptores presinpticos, ofrecen una consecuencia de hiperactividad
tpica de las alucinaciones tctiles y visuales.

La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor especfico en las sinapsis del sistema nervioso

somtico (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autnomo (SNA), as
como en los rganos diana de la divisin parasimptica (ver Ruta 11). Esta situacin ha
permitido una amplia dedicacin cientfica y, por tanto, un extenso conocimiento de su
actividad. En este sentido, la comprobacin del papel excitatorio de la sinapsis colinrgica en
la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras musculares
cardiacas confirma el concepto que anteriormente expresbamos sobre la consecuencia
derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales inicos controlados por
los receptores colinrgicos postsinpticos. En la musculatura esqueltica el control se ejerce
sobre el canal inico del sodio y en la musculatura cardiaca sobre el canal inico del potasio.
La acetilcolina se encuentra tambin ampliamente distribuida en el encfalo y es un
neurotransmisor clave en la regulacin de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de
grandes reas de asociacin.

acetilcolina
Implicaciones funcionales de la acetilcolina
Existen tres diferentes apoyos empricos que relacionan la acetilcolina con funciones
cognitivas.
En primer lugar, hay que hacer mencin de la "hiptesis colinrgica" de la disfuncin
geritrica de memoria, la cual intenta dar explicacin al deterioro cognitivo que experimentan
los sujetos de edad avanzada y aquellos que padecen la enfermedad de Alzheimer, como

resultado de una disfuncin colinrgica. As, se estn llevando a cabo estudios con drogas
colinrgicas (sobre todo anticolinesterasas [antiACE]) y su posible influencia a la hora de
detener o incluso mejorar el rendimiento cognitivo. Tambin se ha visto que tras la
administracin de anestsicos y agentes antidepresivos anticolinrgicos, aparecen sntomas
tpicos de la demencia, tales como el olvido y la confusin. Adems, hay una mayor
predisposicin en los ancianos de padecer experimentalmente un bloqueo colinrgico. Esto es
consistente con las observaciones que atribuyen esta supuesta mayor sensibilidad de los
ancianos respecto a los jvenes, en lo referente a los efectos anticolinrgicos adversos de
frmacos tales como los antidepresivos tricclicos (ATCs), que como hemos mencionado
anteriormente induciran a un deterioro cognitivo. Parece estar claro que ciertos aspectos de
la actividad colinrgica del cerebro se ven mermados a medida que envejecemos a nivel de
inervacin cortical y del hipocampo; sin embargo, los relativamente pequeos efectos de la
escopolamina (antagonista muscarnico) no explican por s mismos el significativo deterioro
cognitivo general debido a la edad avanzada. Ms bien hay que tomar en conjunto la
influencia del declive normal por la edad de otros neurotransmisores, tales como las
catecolaminas (dopamina, noradrenalina y adrenalina), la serotonina o el glutamato, que se
hallan tambin implicados tanto en la cognicin como en la memoria.
El segundo apoyo se halla en los efectos anticolinrgicos derivados del uso de antidepresivos
tricclicos y su perjudicial influencia en la cognicin; desde que los antidepresivos son cada
vez ms especficos, se ha observado que no slo ahora esos efectos anticolinrgicos son
cada vez menos frecuentes, sino que adems, algunos de estos antidepresivos (ej. ISRS) han
demostrado ser incluso beneficiosos para un buen rendimiento cognitivo. Tras la primera
ingestin de un antidepresivo se han descrito efectos tales como la sedacin, detrimento
psicomotor y perturbaciones en la memoria; tras un tratamiento prolongado con los mismos,
los aspectos sedativos y psicomotores van disminuyendo, pero no as los desrdenes en la
memoria. De este modo, frmacos tricclicos tales como la nortriptilina y la amitriptilina, o
tetracclicos como la maprotilina, tienen comprobados efectos perjudiciales en la memoria, la
atencin y la concentracin que pueden ser continuos mientras dure el tratamiento. Los
inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) tienen efectos anticolinrgicos similares a los
antidepresivos tricclicos, pero menos pronunciados. La segunda generacin de antidepresivos
y los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) se consideran como libres
de efectos anticolinrgicos, e incluso los inhibidores reversibles de la recaptacin de la
monoaminooxidasa (IRMAOs) pueden hasta mejorar las funciones cognitivas.
Por ltimo, hay una serie de estudios centrados en el uso de drogas colinrgicas como
instrumentos con los que analizar la base neuroqumica de la cognicin humana. Desde este
punto de vista, hay que ver si existe una relacin directa entre efectos anticolinrgicos y
detrimento en la memoria, o si este efecto se debe a los diferentes procesos de seleccin
atencional, esfuerzo invertido y reduccin de los recursos debidos a los mismos. Tanto la
escopolamina (antagonista de los receptores muscarnicos de la acetilcolina) como la nicotina
(agonista de los receptores nicotnicos de la acetilcolina) han sido usados para el estudio de la
funcin de la acetilcolina en la atencin y la memoria y para averiguar qu aspectos de la
memoria y otros cambios cognitivos se producen al envejecer. En concreto, la accin de la
escopolamina se ve reflejada en varios aspectos del funcionamiento cognitivo: perjudica la
memoria (tanto de trabajo como a largo plazo), altera la seleccin y evaluacin de la
informacin ambiental y causa sedacin (lo cual interfiere en la atencin y la vigilancia; hay
que resaltar que los efectos sedativos de la escopolamina se han mostrado como
independientes al dficit de memoria). En general, las disfunciones cognitivas inducidas por la
escopolamina pueden ser contrarrestadas si se administra nicotina o cualquier otro tipo de
droga que sea agonista del sistema colinrgico, si bien este efecto no se da siempre con
estimulantes del SNC (lo cual indica que los efectos anticolinrgicos se hallan estrechamente
relacionados con las alteraciones en las funciones de memoria).
Existen una serie de trabajos que tratan de analizar los efectos de la escopolamina en la
cognicin, o lo que es lo mismo, cmo influye la escopolamina en la ejecucin de diversas
tareas para establecer el efecto que el bloqueo muscarnico tiene en los procesos psicolgicos
llevados a cabo en dichas actividades. W. Riedel et al. (1997) administraron 0,5 mg. de
escopolamina a 16 sujetos sanos de entre 25 y 35 aos, y se evaluaron los efectos de la

escopolamina en la cognicin dos horas despus de su administracin, usando una batera de

tests neuropsicolgicos y comparando los resultados con una lnea base de rendimiento.
1. Efectos de la escopolamina en el aprendizaje de palabras: Esta prueba consista en 5
presentaciones de una lista de 15 palabras monosilbicas no relacionadas emparejadas por su
frecuencia. Despus de cada presentacin se cuantificaba el rendimiento en el recuerdo de
palabras y el porcentaje de palabras errneas (Figuras siguientes).

Figura 13: Efectos de la escopolamina en el aprendizaje de palabras. Tomado de Siegel, G. J. (ed.):

"Basic Neurochemistry"

Como se aprecia en las grficas, la escopolamina incide negativamente en el aprendizaje de

nuevas palabras, pero su efecto ms saliente parece ser el de la combinacin del deficiente
recuerdo correcto de palabras y el significativo incremento en el porcentaje de
\"intrusiones\"; pareciera que la escopolamina incrementara el porcentaje de \"ruido\" a la
hora de recuperar las palabras correctas de la memoria.
2. Efectos de la escopolamina en la probabilidad de recuerdo de palabras aprendidas en
funcin de la posicin serial de las mismas en una lista.

Figura 14: Efectos de la escopolamina en la probabilidad de recuerdo de palabras aprendidas en

funcin de la posicin serial de las mismas en una lista. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic
Neurochemistry"

La "probabilidad de recuerdo" se refiere al porcentaje de sujetos que recordaron la palabra en

la posicin serial dada. En las grficas se aprecia que esta probabilidad de recuerdo no est
influida por la escopolamina en lo referente a palabras que se sitan al final de la lista en
ninguna de las tres primeras condiciones. Este efecto puede explicarse por la distincin entre
MCP o memoria primaria y MLP o memoria secundaria, siendo esta ltima la que se vera
afectada por la escopolamina y no la primaria (no se dara un efecto primaca, pero s el
efecto recencia). La recuperacin se ve tambin cuantitativamente disminuida, como
muestran los tiempos de reaccin que se obtuvieron en el reconocimiento, los cuales fueron
muy prolongados. Esto tambin se puede interpretar por la dificultad asociada a la
accesibilidad de la informacin, la cual es procesada con menor profundidad cuando est
siendo retenida en la memoria de trabajo.
3. Efectos de la escopolamina en la bsqueda de memoria empleando diferentes objetivos en
las pruebas de memoria (W. Riedel et al., 1997). En este caso se le presentaban al sujeto
uno o ms \"tems-objetivo\" que deba memorizar para posteriormente tratar de
identificarlos en una hoja que contena 20 de esos mismos tems y 100 tems-objetivo que no
eran correctos.

Figura 15: Efectos de la escopolamina en la bsqueda de memoria empleando diferentes objetivos en

las pruebas de memoria. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic Neurochemistry"

Se observ un incremento en el tiempo de respuesta a medida que aumentaba el nmero de

elementos a retener en la memoria tras la administracin de escopolamina. Esto presta un
mayor apoyo emprico a la hiptesis de que los procesos de recuperacin en la memoria se
ven particularmente demorados por la escopolamina. As, en la segunda grfica podemos
observar que en condiciones en las que apenas haya carga de memoria (menor nmero de
elementos retenidos en la memoria de trabajo), ni el tiempo de codificacin visual ni el
tiempo de ejecucin de la respuesta se ven alterados por la escopolamina, siendo nicamente
en situaciones de carga superior de memoria donde se aprecia el efecto del bloqueo
muscarnico.
4. Efectos de la escopolamina en el tiempo de respuesta: se cuantific el tiempo de
respuesta de los sujetos ante una tarea en funcin del nmero de alternativas de respuesta
que se les daba y de la compatibilidad entre E-R (simple: una sola R; 3 opciones: elegir 1 de
tres opciones; incompatible: R falsa).

Figura 16: Efectos de la escopolamina en el tiempo de respuesta. Tomado de Siegel, G. J.; Agranoff,
B.W.; Wayne, R.; Molinoff, P.B. (eds.): "Basic Neurochemistry"

Tanto el tiempo de decisin como el de movimiento se ven incrementados de forma

significativa por efecto de la escopolamina, lo cual sugiere que sta tiene una influencia
persistente a nivel tanto cognitivo como perceptivo-motor.
5. Efectos de la escopolamina en tareas de sensibilidad perceptual y en el test de Stroop: En
la tarea de seleccin perceptual, los sujetos deban presionar una tecla de ordenador lo ms
rpidamente posible cuando en la pantalla apareciese un determinado estmulo.
Aqu se puede ver la accin de la escopolamina, que es perjudicial para la resolucin de este
tipo de tareas. Sin embargo, en tareas en las que se ha de inhibir un tipo de respuesta
predominante en el sujeto (como en el test de Stroop), la escopolamina no influye
negativamente en la ejecucin.
Esto es consistente con la hiptesis de que la escopolamina slo dificulta los procesos que son
atencionalmente automticos. En definitiva, todos estos experimentos vienen a demostrar
que los efectos de la escopolamina en la cognicin son selectivos; de este modo, las
funciones de memoria relativas al recuerdo libre desde la MLP, la bsqueda de informacin el
la MCP (memoria de trabajo) o el tiempo de reaccin en la eleccin de estmulos, se ven
significativamente mermadas. Esto no ocurre con otras funciones ejecutivas tales como la
inhibicin de una respuesta dominante ante estmulos de entrada que son distractores o
conflictivos.
Dentro de los antagonistas muscarnicos selectivos (M1) de la acetilcolina, destaca la
biopteridina, la cual ha demostrado ser el nico de este tipo de antagonistas que est activo
en humanos como inhibidor del procesamiento de informacin. La biperidina, a causa de su
especifidad M1, podra ser la sucesora de la escopolamina a la hora de estudiar los efectos
que el bloqueo muscarnico tiene en la atencin, el aprendizaje y la memoria, por la ventaja
que su uso ofrece en cuanto a sus nulos efectos cardiovasculares.

Figura 17: Efectos de la escopolamina en tareas de sensibilidad perceptual y en el test de Stroop.

Tomado de Siegel, G. J.; (ed.): "Basic Neurochemistry"

Respecto al antagonismo muscarnico inducido por antidepresivos, casos como la trazodona o

la mianserina apenas presentan actividad anticolinrgica, pero son altamente sedativos. Los
ISRS (excepto la paroxetina) y los IRMAOs estn desprovistos de efectos bloqueantes tanto
anticolinrgicos como antihistaminrgicos, con lo que no provocan ningn tipo de sedacin
tras una administracin repetida.
En la siguiente grfica podemos comparar las diferencias obtenidas en varios experimentos
con frmacos y placebo en cuanto a la ejecucin en tareas de memoria siguiendo el
paradigma de Sternberg (basado en la idea de que el tiempo extra que se necesitara para
completar un test en el que haya un paulatino incremento en la cantidad de informacin que
se debe retener en la memoria, sera una medida de la facilidad con que esa informacin
sera procesada en la memoria de trabajo).
En concreto, se les pidi a los sujetos que memorizaran los tems correspondientes a cada
Set de memoria, para posteriormente tratar de identificar en una lista si haba alguno de
estos tems en ella. Lo que se ha denominado como "interferencia" sera el detrimento
psicomotor inducido por las sustancias. Los resultados muestran que la amitriptilina parece
ser an ms potente que la escopolamina en cuanto a sus efectos perjudiciales para el
rendimiento cognitivo. Estos resultados podran quedar explicados por la suma de los efectos
combinados de la interferencia y la funcin de bsqueda de memoria tras la administracin de
amitriptilina. As, el perjuicio de la funcin de bsqueda de memoria estara determinado
colinrgicamente, mientras que la interferencia (detrimento psicomotor) vendra definida
principalmente por dficits en otros neurotransmisores. Una forma de investigar esta
hiptesis queda reflejada en las siguientes grficas.

Figura 18: Ejecucin en tareas de memoria siguiendo el paradigma de Sternberg. Tomada de Siegel, G.
J.; (ed.): "Basic Neurochemistry"

Como podemos ver, quedan relacionadas las acciones de diversos antidepresivos en funcin
de su potencia anticolinrgica. En la Grfica A se plasma la accin de los antidepresivos en la
funcin de bsqueda de memoria, y en la B el detrimento psicomotor causado por los
mismos. Estos resultados parecen confirmar que la disminucin en la funcin de bsqueda de
memoria es un indicador conductual de la funcin colinrgica, mientras que la interferencia
puede estar determinada por funciones histaminrgicas, noradrenrgicas o a-adrenrgicas.
En referencia a los agonistas nicotnicos, recientemente (McGehee et al.1995) se ha
demostrado que la nicotina estimula tambin la liberacin de glutamato, lo cual podra
suponer que ste fuera el principal mecanismo neural que explicase la consolidacin de
memoria. Este mecanismo de rpida excitacin de la transmisin sinptica podra indicar que
la nicotina estimulara la Potenciacin a Largo Plazo (PLP).
Por ltimo, hay que sealar que con la administracin de ciertas hormonas (estrgenos) a
sujetos ancianos con quejas de memoria se podra detener o prevenir el declive cognitivo o la
propia enfermedad de Alzheimer, presumiblemente por su accin facilitadora del sistema
colinrgico.

Aminocidos neurotransmisores
Los aminocidos son, esencialmente, la molcula constitutiva de un pptido, un polipptido y
de una protena, es decir, las grandes y complejas estructuras moleculares sobre las que
descansa nuestra diferenciacin plstica y funcional por excelencia. Como hemos visto
anteriormente, las aminas bigenas, las Monoaminas, presentan aminocidos como
precursores, por lo que no es de extraar que tambin los aminocidos puedan funcionar
como neurotransmisores. Sin embargo, presentan una tremenda diferencia con los
neurotransmisores clsicos que hemos visto anteriormente, y es que el papel como
neurotransmisor de un aminocido se reduce exclusivamente a su accin dentro del SNC, lo
que pudiendo ser sorprendente es lgico por la abundante presencia de los mismos en un
tejido como consecuencia del metabolismo intermediario.
En la actualidad, los aminocidos reconocidos como neurotransmisores son cinco: el cido gaminobutrico (GABA), la glicina, la Taurina y los aminocidos cidos, cido glutmico, cido
asprtico e Histamina. Los tres primeros, que son aminocidos neutros, tienen un efecto
inhibitorio mientras que los dos ltimos son claramente excitatorios. El glutamato y el
aspartato estn presentes en altas concentraciones en el SNC y son liberados de forma
dependiente del Ca2+ ante estimulacin elctrica. Los sistemas de captacin de alta afinidad
se localizan en los terminales nerviosos de muchas vas neuronales.

Aminocidos excitadores
Se denominan aminocidos excitadores a aquellos aminocidos que actan como
neurotransmisores y que tienen un efecto especfico de activacin en los efectores,
particularmente en las neuronas postsinpticas del sistema nervioso. Por ejemplo, el cido
glutmico y el asprtico son los tpicos aminocidos excitadores de nuestra corteza cerebral.

Funciones de la histamina endgena

La histamina desempea actividades fisiolgicas importantes. Dado que es uno de los
mediadores preformados almacenados en la clula cebada, su liberacin como consecuencia
de la interaccin del antgeno con los anticuerpos IgE en la superficie de dicha clula
interviene decisivamente en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alrgicas. Las
acciones de la histamina en msculo liso de bronquios y de vasos sanguneos explican en
parte los sntomas de la reaccin alrgica. Adems, algunos frmacos de utilidad clnica
actan directamente en las clulas cebadas para liberar histamina, y as se explican algunos
de sus efectos adversos. La histamina interviene de manera importante en la regulacin de la
secrecin de cido gstrico y en fecha reciente se ha identificado su funcin como
neurotransmisor en el sistema nervioso central.
La descarga de histamina explica, slo en parte, los diversos efectos que surgen por las
reacciones de hipersensibilidad inmediata. Con la activacin de las clulas cebadas, se libera
toda una gama de mediadores de la inflamacin.
La estimulacin de los receptores IgE adems de activar la fosfolipasa C y la hidrlisis de los
fosfolpidos de inositol, tambin activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy
diversos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas (PAF) y metabolitos del
cido araquidnico. El leucotrieno D4, generado por esta va, es un constrictor potente del
msculo liso del rbol bronquial. Las cininas tambin son generadas durante algunas
respuestas alrgicas; de este modo, las clulas cebadas secretan muy diversos compuestos
inflamatorios adems de la histamina, y cada une contribuye en medida diversa a los
sntomas principales de la respuesta alrgica: constriccin bronquial, hipotensin arterial,
mayor permeabilidad capilar y formacin de edema.
La gran variedad de mediadores liberados durante la reaccin alrgica explica la ineficacia de
frmacos orientados contra un solo mediador. Se ha dado gran importancia a la regulacin de
la descarga de mediadores desde las clulas cebadas y los basfilos, y ellas contienen
receptores vinculados con sistemas de envos de seales que intensifican o bloquean la
liberacin de mediadores inducida por IgE.
Los compuestos que actan en los receptores muscarnicos y a-adrenrgicos intensifican la
liberacin de mediadores, si bien dicho efecto tiene poca importancia en seres humanos
(Beaven, 1976). Puede lograrse inhibicin notable de la respuesta secretora con adrenalina y
frmacos afines que actan en receptores b-adrenrgicos. El efecto es el resultado de la
acumulacin de AMPc. Sin embargo, los efectos beneficiosos de los agonistas b-adrenrgicos
en estados alrgicos como el asma dependen ms bien de su efecto relajante en el msculo
liso de bronquios.
Hay pruebas abundantes de que la histamina es un neurotransmisor en el sistema nervioso
central (SNC). En dicho sistema estn distribuidos de manera irregular la histamina, histidina
descarboxilasa y las enzimas que catalizan la degradacin de histamina, y stas se hallan
concentradas en las fracciones sinaptosmicas de homogeneizados cerebrales. Los receptores
de H1 estn distribuidos en todo el SNC y se concentran densamente en el hipotlamo. La
histamina intensifica el estado de vigilia por medio de los receptores H1 (Monti, 1993), lo cual
explica la capacidad sedante de los antihistamnicos clsicos. La histamina acta en los

receptores H1 e inhibe el apetito (Ookuma y col., 1993). Las neuronas que contienen
histamina pueden participar en la regulacin de la ingestin de lquidos, temperatura corporal
y secrecin de hormona antidiurtica, as como en el control de la presin arterial y
percepcin del dolor. En las respuestas mencionadas, al parecer, intervienen los receptores
H1 y H2 (Hough, 1988).

Aminocidos inhibidores
Se denominan aminocidos inhibidores a aquellos aminocidos que actan como
neurotransmisores y que tienen un efecto especfico de inhibicin en los efectores,
particularmente en las neuronas postsinpticas del sistema nervioso. Por ejemplo, el cido
gamma-aminobutrico y la glicina son los tpicos aminocidos inhibidores del sistema
nervioso.