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Vol XV No 4

Artigo
de Reviso

Fisiopatologia da hipertenso arterial: conceitos


tericos teis para a prtica clnica
Antonio Felipe Sanjuliani
Professor Assistente do Departamento de Medicina Interna e
do Laboratrio de Fisiopatologia Clnica e Experimental - Clinex.
Universidade do Estado do Rio de Janeiro

A hipertenso arterial essencial ou primria (HA)


uma das causas mais comuns de doenas
cardiovasculares, afetando aproximadamente
20% da populao adulta em sociedades
industrializadas 1. A doena um fator de risco para
o desenvolvimento da doena coronria, acelera o
processo de aterosclerose e pode ser um fator
determinante para o surgimento prematuro de
morbidade e mortalidade cardiovascular associado
a doena coronria, insuficincia cardaca
congestiva, acidente vascular enceflico e doena
renal terminal 1. Assim, extremamente importante
o conhecimento dos mecanismos fisiopatolgicos da
doena para o desenvolvimento de novas terapias
e para um tratamento farmacolgico mais racional.
A regulao da presso arterial (PA) uma das
funes fisiolgicas mais complexas do organismo,
dependendo das aes integradas dos sistemas
cardiovasculares, renal, neural e endcrino 1. A HA
parece ter causa multifatorial para a sua gnese e
manuteno 1. A investigao da sua fisiopatologia
necessita de conhecimentos dos mecanismos
normais de controle da PA para procurar ento,
evidncias de anormalidades que precedem a
elevao da PA para nveis considerados
patolgicos.

Alteraes hemodinmicas
A presso arterial determinada pelo produto do
dbito cardaco (DC) e da resistncia vascular
perifrica (RVP) 2. Nos indivduos normais e nos

portadores de hipertenso arterial essencial existe


um espectro de variao do DC com respostas
concomitantes da RVP para um determinado nvel
de PA 3. Essa heterogeneidade existe em condies
de repouso e mesmo em situaes de estmulo 2. A
contratilidade e o relaxamento do miocrdio, o
volume sanguneo circulante, o retorno venoso e a
freqncia cardaca podem influenciar o DC. Assim
como, a RVP determinada por vrios mecanismos
vasoconstrictores e vasodilatadores como o sistema
nervoso simptico, o sistema renina angiotensina e
a modulao endotelial 3. A RVP depende tambm
da espessura da parede das artrias, existindo uma
potencializao ao estmulo vasoconstrictor nos
vasos nos quais h espessamento de suas paredes 4.
Em muitos pacientes portadores de HA a elevao
da PA decorrente do aumento da RVP enquanto
em alguns, a elevao do DC o responsvel pela
HA 4.

Perfil hemodinmico dos pacientes com


hipertenso arterial
Hipertenso e aumento do dbito cardaco
Alguns hipertensos, geralmente jovens, apresentam
uma sndrome com DC elevado e RVP reduzida,
algumas vezes chamada de hipertenso
hiperdinmica 4. Muitos desses indivduos tm
taquicardia de repouso, enquanto outros tm
aumento da PA sistlica e elevado stroke volume 4.
No se conhece a exata prevalncia desse tipo de
HA, mas alguns estudos mostram que esse

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subgrupo de hipertensos corresponde a menos de


5% dos pacientes com HA essencial 4. A causa dessa
condio no totalmente compreendida mas
acredita-se que seja decorrente de excessivo
estmulo ao sistema nervoso simptico no
miocrdio 5 . Esses pacientes apresentam boa
resposta ao tratamento com -bloquedores e
inibidores da enzima conversora da angiotensina
(IECA) 5.
Os pacientes portadores de diabetes mellitus em fase
inicial so caracterizados pela elevao do DC e a
RVP relativamente normal 6 . Alguns autores
acreditam que a hiperperfuso renal e a
hiperfiltrao glomerular presentes em muitos
pacientes com diabetes possam ser decorrncia de
um aumento na perfuso sangunea sistmica 7.
Muitos pacientes portadores de insuficincia
renal crnica exibem expanso de volume e
sobrecarga de sdio, particularmente em perodos
interdialticos; aumento da freqncia cardaca e do
stroke volume tambm so encontrados nessa
situao 7.

Os pacientes idosos com HA estabelecida tm RVP


aumentada e DC normal ou reduzido 8. Pelo fato de
muitos pacientes idosos serem portadores de
aterosclerose, a elevao da RVP manifestada
predominantemente pelo aumento da PA sistlica;
nesses pacientes, a diminuio da complacncia da
aorta e o aumento reflexo da onda de pulso causam
elevao da PA sistlica e contribui para hipertrofia
ventricular esquerda 8. A despeito desses pacientes
apresentarem RVP elevada eles tm a atividade
plasmtica da renina (APR) reduzida,
demonstrando que a APR no necessariamente
associada com o excesso de volume de lquido
circulante 8.
Os hipertensos negros, em contraste com o modelo
de hemodinmica misto encontrado nos hipertensos
brancos, apresentam uma tendncia de elevao da
RVP 9. Parece que as alteraes no transporte celular
na musculatura lisa dos vasos so os responsveis
por essas diferenas 9. Esses indivduos apresentam
um perfil de hipertenso com renina baixa associado
com vasoconstrico sistmica que independe do
volume de lquido intravascular 9.

Alteraes hemodinmicas mistas


A principal caracterstica dos pacientes com HA
essencial a combinao do aumento do DC e da
RVP. Geralmente, esse perfil hemodinmico tem
associao com a idade, enquanto os jovens
apresentam DC elevado, um grande nmero de
pacientes idosos com HA apresenta DC reduzido,
correspondendo a maior parte da populao
hipertensa. Muitas interligaes existem entre esses
dois grupos de pacientes 8.
Nos pacientes com feocromocitoma, o excesso de
catecolaminas circulante induz a aumento
semelhante do DC e da RVP 7. Situao parecida
ocorre nos pacientes com hipertenso renovascular
onde o excesso de angiotensina II que ocorre em
decorrncia da estenose da artria renal produz
aumento proporcional do DC e da RVP 7.

Mecanismos neurais
O sistema nervoso autnomo tem participao
importante no controle normal da PA e pode estar
alterado em pacientes com HA essencial 5. A posio
da ativao do sistema nervoso simptico na
regulao da PA mostrado na Figura 1. Neste
modelo, o inadequado funcionamento do SNS
induz aumento do DC e RVP inapropriadamente
elevada. Existem poucas controvrsias sobre a
relao entre estimulao aguda do sistema nervoso
simptico e o desenvolvimento de HA. Entretanto,
h divergncias se o SNS pode estar envolvido na
elevao sustentada da PA 5.

Hipertenso e aumento da resistncia vascular


perifrica
Os pacientes com HA maligna ou acelerada tm
severa vasoconstrico arteriolar com aumento
da RVP e DC normal ou reduzido 7 . Nesses
pacientes o volume sanguneo pode estar reduzido
em 30-40% 7. A acentuada vasoconstrico que esses
pacientes apresentam mediada pelo aumento da
atividade do sistema nervoso simptico (SNS), do
sistema renina angiotensina e pode depender, em
parte, da falncia do endotlio em promover
vasodilatao compensatria 7.

Figura 1
Posio do sistema nervoso simptico no controle da presso
arterial. (DC) dbito cardaco, (RVP) resistncia vascular
perifrica. Izzo JL. Hypertension Primer. AHA, 1999, 110

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Em situaes normais, espera-se que a elevao da
PA seja acompanhada de reduo da freqncia
cardaca 10. Entretanto, muitos pacientes com HA
essencial apresentam freqncia cardaca de
repouso mais elevada que o normal. Isso pode
sugerir alteraes na sensibilidade dos
baroreceptores nos pacientes com HA 10. Alm disso,
vrios estudos tm demonstrado aumento na
liberao, sensibilidade e excreo de norepinefrina
em hipertensos, notadamente naqueles com HA
borderline e com menos severidade da doena 6.
Outros estudos demonstraram aumento nas
concentraes das catecolaminas plasmticas
proporcional s alteraes hemodinmicas desses
pacientes, e essas alteraes parecem ser mais
evidentes nos pacientes com baixo grau de
severidade da HA e naqueles com estado
circulatrio hiperdinmico 9. Alguns estudos
mostraram no existir alteraes na biossntese ou
liberao das catecolaminas embora tenham
relatado aumento na responsividade dos
receptores -adrenrgicos em hipertensos e em
certos modelos experimentais de HA 7. Foi
demonstrado que os pacientes com HA essencial
e evidncias de circulao hiperdinmica
apresentavam aumento da responsividade dos
receptores -adrenrgicos a infuso de
isoproterenol, elevados nveis de norepinefrina
plasmtica e reverso dessas alteraes com o uso
de -bloqueadores 10.
Alguns estudos registraram tambm, alteraes na
liberao de norepinefrina das terminaes nervosas
em decorrncia de modificaes da postura,
manobra de Valsalva e estimulao com tiramina
em pacientes com HA essencial 5. Portanto, pacientes
com formas leves e moderadas de HA podem
demonstrar HA ortosttica e uma maior elevao
da PA diastlica durante a manobra de Valsalva,
sugerindo um grande componente neural nos
pacientes com HA ortosttica. Em contraste, os
pacientes com histria da HA maligna ou associada
insuficincia cardaca podem apresentar hipotenso
ortosttica e um menor grau de elevao da PA
seguida da manobra de Valsalva 5.
Alm de evidncias do envolvimento do SNS na HA
crnica, existem vrios estudos farmacolgicos
mostrando que drogas anti-adrenrgicas reduzem
de forma significativa a PA 10. Em hipertensos jovens,
a utilizao isolada de -bloqueadores
freqentemente efetiva para reduzir a PA. Outras
drogas simpaticolticas como a clonidina podem
suprimir os nveis de catecolaminas, se elevados, e
reduzir a PA. As drogas que proporcionam bloqueio
1 tambm diminuem (nem sempre para nveis
normais) a PA em todas as formas de HA essencial.

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Essas observaes apontam a contribuio funcional


do SNS na HA crnica 10.
Sistema renina-angiotensina
A renina uma enzima liberada pelas clulas
justaglomerulares dos rins quando estimulada
atravs da reduo do fluxo sanguneo renal,
contrao de volume intravascular, reduo da
ingesta de sdio na dieta, estmulo -adrenrgico
nas clulas justa glomerulares e reduo nos nveis
plasmticos de aldosterona (Quadro 1) 11. A renina
liberada atua sobre o angiotensinognio produzido
pelo fgado, convertendo-o em um decapeptdeo a
angiotensina I, que imediatamente transformada
na circulao pulmonar, atravs da enzima
conversora da angiotensina (ECA), em um
octapeptdeo com potente ao vasoconstrictora, a
angiotensina II 11.
Quadro 1
Mecanismos de aumento de liberao de renina
pelos rins
Reduo do fluxo sanguneo ou da presso
de perfuso renal
Contrao do volume intravascular
Restrio de sdio na dieta (<100mEq/dia)
Aumento do estmulo -adrenrgico renal
Reduo na concentrao de aldosterona
plasmtica
Postura (em p)
Hormnios (ex: catecolaminas)
Drogas (ex: diurticos)

A angiotensina II atua na musculatura lisa dos vasos


produzindo constrico, no crtex adrenal liberando
aldosterona, na medula adrenal liberando
catecolaminas, em certas reas do sistema nervoso
central iniciando a liberao de adrenalina no crebro
e promovendo a ingesta de lquidos atravs de
estmulo no centro da sede no crebro 11. Essas aes,
fisiologicamente atuam como uma defesa da PA,
aumentando a RVP e a reteno de sdio e gua 11. O
feedback negativo dessa seqncia homeosttica
fisiolgica ocorre quando, na presena de excesso
de angiotensina II, a liberao de renina inibida.
A secreo de angiotensina II no produzida
somente atravs desse clssico mecanismo

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endcrino. Recentemente, outras vias


alternativas de gerao de angiotensina II tm
sido descritas e vrios estudos mostram a
produo local do sistema renina-angiotensina no
corao, parede dos vasos, crebro, ovrios,
glndulas salivares, tero e fgado 11. No corao,
h tambm a produo de uma enzima chamada
quimase que tem a propriedade de converter a
angiotensina I em II sem o auxlio da enzima
conversora da angiotensina 11.
O envolvimento preciso desse sistema local, ainda
no totalmente esclarecido, entretanto sabe-se que
a gerao de angiotensina II atua sobre a sntese
proteica muscular e pode estar implicada no
desenvolvimento ou regresso da hipertrofia
vascular ou cardaca 11 . A gerao local de
angiotensina II pode ser tambm importante para
a funo celular na qual o peptdeo produzido
(funo intra-crine), sobre as clulas vizinhas
(efeito autocrine) e efeitos associados a outros
h o r m n i o s d e n t ro d e d e t e r m i n a d o rg o
(Figura 2) 11.

Figura 2
Sistema renina-angiotensina endcrino e meios adicionais de
gerao de angiotensina II local, dentro do corao, nas paredes
dos vasos e outros rgos

os nveis de APR, que devem ser expressos em


relao a excreo urinria de sdio nas 24 horas 12.
Geralmente, os nveis da APR so diretamente
relacionados com a gerao de angiotensina II e
a produo e excreo de aldosterona pelas
adrenais 12. Tambm tem sido sugerido que a APR
pode ser um importante marcador de prognstico
de doenas cardiovasculares 13. Os pacientes com
nveis elevados de APR tm maior possibilidade de
desenvolverem acidente vascular enceflico e
infarto agudo do miocrdio 13. Embora nenhum
mecanismo fisiolgico tenha explicado com
exatido essa associao, especula-se que o aumento
da resistncia vascular perifrica nos pacientes com
HA leva a contrao do volume intravascular e
conseqentemente maior produo de renina 13. A
contrao do volume intravascular induz o aumento
da viscosidade sangunea e plasmtica com
conseqente aumento da concentrao de protenas
como o fibrinognio e maior propenso ao
desenvolvimento de trombose na microcirculao,
nas coronrias e artrias cerebrais 13. Recentemente,
outros estudos mostraram que a angiotensina II
pode atuar tambm no fator inibitrio tromboltico
no sangue 11.
tambm de particular relevncia, considerar as
aes dos hormnios e substncias vasoativas no
apenas em relao as suas clssicas aes nos rgo
alvo, mas tambm pela suas capacidades em
modificarem as aes de outras substncias. A
angiotensina II pode aumentar e potencializar as
aes adrengicas, dos peptdeos atriais, das
terminaes nervosas, da endotelina, do
neuropeptdeo Y e interagir com as cininas e
prostaglandinas nos rins 11. Outro possvel exemplo
dessa ao cardiovascular modulatria ocorre no
endotlio, atravs de aes da angiotensina II sobre
a L-argina, xido ntrico e bradicinina, alterando as
funes hemodinmicas locais 11.

Sensibilidade ao sdio
A mensurao da atividade plasmtica da renina
tem importncia clnica no somente para classificar
o paciente com HA essencial, mas tambm para
avaliar outros tipos de hipertenso. Nos pacientes
com hiperaldosteronismo primrio, h supresso da
APR, expanso do volume plasmtico, alcalose
hipocalmica e nveis de aldosterona plasmtica e
urinria elevados 12. Em contraste, nos pacientes com
estenose de artria renal, nveis elevados de APR,
particularmente na veia renal no rim acometido pela
estenose da artria 12.
Alguns autores tm sugerido que os pacientes com
HA essencial podem ser classificados de acordo com

As alteraes no metabolismo do sdio e no volume


de lquido extracelular tm respostas heterogneas
nos indivduos normotensos e hipertensos. Vrios
estudos epidemiolgicos demonstram uma
correlao direta entre a quantidade de sdio
ingerida e a prevalncia de HA 14. Alm disso, outros
estudos mostram que em determinadas
comunidades que ingerem uma dieta com menos
de 60 mmol de sdio, a prevalncia de HA
muito reduzida e parece no haver elevao da
PA relacionado idade 14. Outros estudos
epidemiolgicos apontam a existncia de alteraes
genticas no transporte de sdio atravs da

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membrana celular em determinados grupos de
pacientes com HA essencial 14. Quando a resposta
individual ao sdio avaliada, muitos estudos
demonstram que a PA, em alguns indivduos,
responsiva, ou sensvel a manipulao do sdio,
enquanto em outros ela resistente 14. A despeito
do grande nmero de estudos epidemiolgicos
mostrando a associao entre consumo de sdio e
HA, os dados sobre a fisiopatologia dessa associao
so escassos.
Responsividade ao sdio
Os principais grupos de pacientes com sensibilidade
aumentada ao sdio so mostrados no Quadro 2.
Tem sido sugerido que um defeito no manuseio do
sdio pelos rins pode ser responsvel pela
associao entre a sensibilidade ao sdio e a PA,
entretanto, esta possibilidade no tem sido
demonstrada de forma convincente 15.
Quadro 2
Grupos com aumento da sensibilidade ao sdio
Indivduos idosos
Hipertensos com renina-baixa (incluindo os
negros)
Diabticos
Pacientes com insuficincia renal
Indivduos com aumento da atividade simptica
Foi observado aumento na prevalncia de
sensibilidade ao sdio nos indivduos idosos e um
estudo recente mostrou que nos indivduos
normotensos h elevao maior da PA relacionado
com a idade nos indivduos sensveis ao sdio,
quando comparados com os resistentes, sugerindo
que o aumento da PA relacionado com a idade pode
ser reflexo da sensibilidade ao sal 14.
Alguns estudos sugerem que os indivduos
sensveis ao sdio tm aumento na atividade do
sistema nervoso simptico, outros estudos mostram
que aqueles pacientes com supresso da renina,
chamados de hipertenso renina-baixa podem
apresentar como resposta pressrica depleo de
sdio, reduo da resposta vasoconstrictora
compensatria 15.
A influncia do sdio sobre a resposta pressora s
substncias vasoativas pode ser a provvel
explicao para a elevao da PA durante a
sobrecarga de sdio na dieta de pacientes com nveis

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elevados de catecolaminas e renina 16. Tambm tem


sido proposto que o sistema renal dopaminrgico
pode ter um envolvimento importante na
modulao da excreo renal de sdio e da resposta
da PA sobrecarga do sal 16.
Mais recentemente, foram encontrados diferentes
graus de correlao entre a sensibilidade ao sal em
indivduos com diferentes fentipos de
haptoglobina, -adducina ou -adrenrgicos
receptores, sugerindo que a sensibilidade ao sdio
pode ter uma base gentica 17.

Hipertenso, obesidade e resistncia a


insulina
A obesidade e a HA aumentam de forma
independente o risco cardiovascular 18. A HA e a
obesidade central fazem parte de uma sndrome que
tem como principais manifestaes a resistncia
insulina, dislipidemia caracterstica (baixos nveis
de HDL e elevados nveis de LDL pequeno e
denso e de triglicrides), diabetes tipo II,
sensibilidade ao sal, microalbuminria e
anormalidades protrombtica da coagulao
sangunea 18.
A relao entre obesidade e HA no
adequadamente explicada por alteraes
hemodinmicas 18. Embora os obesos tenham
aumento no volume sanguneo e no dbito cardaco
comparado com os indivduos magros, essas
anormalidades so normalizadas quando corrigidas
para o peso corpreo 18. A resistncia vascular
perifrica elevada nos obesos hipertensos quando
comparada com os obesos normotensos 18. A ingesta
de sdio tambm maior nos obesos, mas esse fato
no suficiente para explicar a HA, pois a reduo
de peso nos obesos com HA diminui a PA mesmo
quando a ingesta de sdio no reduzida 18.
O desvio da curva presso-natriurese decorrente da
sensibilidade ao sdio pode ser decorrente do efeito
do aumento da insulina e da atividade do sistema
simptico sobre a reabsoro renal de sdio 18. Os
obesos com HA tm elevao da atividade simptica
a nvel renal e na musculatura lisa dos vasos 18.
A origem do aumento da atividade simptica
n o s obesos pode ser relacionada com a
hiperinsulinemia 18. A Figura 3 mostra a relao
hipottica entre obesidade e HA, onde se observa a
resistncia insulina e a hiperinsulinemia como um
mecanismo compensatrio para restaurar o balano
energtico e estabilizar o peso corpreo 18. A HA
uma conseqncia inadvertida da hiperinsulinemia
e da estimulao simptica 19.

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O mecanismo pelo qual a resistncia insulina e a


hiperinsulinemia predispe HA no totalmente
esclarecido. A nvel celular, a insulina atua em
algumas bombas de canais que regulam a
concentrao intracelular de sdio e clcio 20. Como
o clcio intracelular um determinante da contrao
da musculatura dos vasos, postulou-se que o
aumento do influxo celular desse ction pela
insulina pudesse estar relacionado com o
desenvolvimento da HA na presena da resistncia
insulina 20. Entretanto, a insulina um peptdeo
vasodilatador in vivo e vrios estudos sugerem que
a insulina reduz o fluxo de clcio para dentro da
clula da musculatura lisa dos vasos. Mas, essa ao
da insulina em reduzir o influxo de clcio parece
estar comprometida em pacientes com resistncia
insulina, podendo contribuir para o
desenvolvimento da HA 20.

no causa elevao da PA e at pode produzir


pequenas redues nos seus nveis 22. A insulina
parece tambm, atenuar o efeito vasopressor da
norepinefrina e da angiotensina II em indivduos
normais sensveis insulina, mas no nos resistentes
insulina, sugerindo que a insulina nos indivduos
sensveis insulina um potente vasodilatador 22.
Essa ao vasodilatadora mediada, pelo menos
em parte, pela liberao do xido ntrico, um
potente vasodilatador produzido pelas clulas do
endotlio 22. O xido ntrico tem propriedades anti
aterognicas, e a reduo de sua produo ou
liberao pelo endotlio nos pacientes com
resistncia insulina pode explicar a elevada
prevalncia de HA e doena macrovascular nos
pacientes com resistncia insulina 22.
A resistncia insulina pode levar HA por reduzir
a produo e liberao do xido ntrico e aumentar
a responsividade a hormnios vasopressores. A
hiperinsulinemia e hiperleptinemia aumentam a
atividade simptica e conseqentemente a
reabsoro de sdio e gua 21 ,22. Tambm tem sido
descrido que o aumento da atividade simptica nos
hipertensos exacerbem a resistncia insulina.
Entretanto essas hipteses no esto totalmente
confirmadas.

Endotelina

Figura 3
Relao hipottica entre obesidade e hipertenso. SNS: sistema
nervoso simptico, (-) ao inibitria.
Landesberg L. Q J Med 236: 1081, 1986

Tambm tem sido descrito que nos indivduos


obesos, h aumento no somente nas concentraes
plasmticas de insulina, mas tambm de leptina, um
hormnio produzido pelas clulas adiposas cuja
funo, entre outras, reduzir o apetite e aumentar
o gasto energtico 21. Vrios estudos mostram que
tanto a insulina quanto a leptina aumentam a
atividade do sistema nervoso simptico, com
conseqente aumento no dbito cardaco e na
resistncia vascular perifrica e da PA 21. Entretanto,
recentes estudos sugerem que a elevao da insulina
parece no causar elevao da PA 22. A administrao
de insulina, mesmo em altas doses farmacolgicas,

Em 1988, Yanagisawa e colaboradores descreveram


a existncia de um novo peptdeo, que chamaram
de endotelina 23. Trs formas foram descritas: a
ET-1, ET-2 e ET-3, sendo a ET-1 de maior relevncia
biolgica 23 . A ET-1 um peptdeo de 22
amionocidos que produto de um pr-hormnio
(proET-1), o qual processado para um peptdeo
intermedirio a Big ET-1 e posteriormente,
atravs de pelo menos duas enzimas conversoras
de ET-1 para a ET-1 23. A importncia da ET-1 na
biologia e nas doenas cardiovasculares foi
sugerido pelo sua produo pelas clulas
endoteliais e pela sua potente propriedade
vasoconstrictora. A ET-1 um peptdeo de origem
endotelial, possui muitas propriedades que
resultam no somente na elevao da PA, mas
tambm em complicaes nos rgos envolvidos
com a HA 23. As principais aes da ET-1 so:
efeito miocrdio inotrpico positivo, fibrose do
msculo cardaco, vasoconstrico coronariana,
secreo de peptdeo natriurtico atrial,
vasoconstrico renal, reduo do ritmo de
filtrao glomerular e da excreo urinria de
sdio, aumento da secreo de aldosterona,
vasocontrico e broncoespasmo pulmonar e
hipertrofia vascular 24.

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Nos pacientes portadores de HA essencial, os nveis
circulantes de endotelina esto elevados somente
com a coexistncia de leses aterosclerticas em
rgos alvo 24 . Entretanto, como este potente
peptdeo vasoconstrictor primariamente um
hormnio de ao local autcrine ou parcrine, a
sua determinao plasmtica pode no refletir a
secreo local ou a atividade da endotelina 24. Em
alguns modelos animais de HA (ratos
espontaneamente hipertensos), a administrao de
antagonistas de receptores de endotelina causa
reduo da PA. Essas observaes sugerem que a
endotelina pode contribuir, pelo menos em parte e
em certas condies, para o desenvolvimento e
manuteno da HA 24.
xido ntrico
O envolvimento do endotlio sobre a modulao
do estado contrtil da musculatura lisa dos vasos
no foi claramente estabelecido at a publicao
de Furchgott e Zawadzki 25. Eles observaram que
fragmentos de aorta pr-contrados com
norepinefrina produziam relaxamento como
resposta a infuso de acetilcolina somente nos
fragmentos que tinham a integridade endotelial
preservada 26. Quando o endotlio era desnudo,
havia perda do relaxamento ou at mesmo
vasoconstrico em resposta a acetilcolina 25.
Esses achados levaram esses autores a acreditar
que uma substncia liberada pelas clulas do
endotlio fosse capaz de se difundir e atuar em
um vaso sem endotlio 26 . Esses fatores
produzidos pelo endotlio tm uma variedade de
estruturas qumicas tais como o xido ntrico,
radicais livres, molculas de adeso, endotelina
e fatores de crescimento 26. Esses fatores derivados
do endotlio tm efeitos opostos na atividade
contrtil da musculatura dos vasos e interagem
entre eles, em diferentes nveis produzindo uma
regulao endotelial complexa do tnus vascular 26.
Vrios estudos foram realizados para tentar
determinar se um defeito especfico no sistema do
xido ntrico poderia explicar a reduo da funo
vasodilatadora endotelial observada em pacientes
com HA 26. Os achados do comprometimento da
atividade do xido ntrico em pacientes hipertensos
podem ser a chave para o entendimento da
origem da disfuno endotelial 26. A reduo da
biodisponibilidade associado disfuno
endotelial em hipertensos pode ser conseqncia
da reduo da sntese, aumento da degradao
ou integrao com outras substncias derivadas
do endotlio que resultam em diminuio da
atividade do xido ntrico 26.

Vol XV No 4

Cininas
As cininas so autacides vasodepressores
importantes na regulao da funo cardiovascular
e renal 27. As principais cininas so a bradicinina e a
lisil-bradicina (calidin), que so liberadas a partir
de extratos conhecidos como cininogenases 27. A
principal cininogenase a calicrena plasmtica e
tissular (glandular) 27.
Os cininognios de alto e baixo peso molecular so
sintetizados no fgado e encontrados em elevadas
concentraes no plasma 27. A calicrena plasmtica
atua sobre o cininognio de alto peso molecular
induzindo formao das cininas. As cininas so
destrudas por enzimas conhecidas como cininases,
localizadas principalmente nas clulas endoteliais
dos capilares pulmonares e de outros tecidos 27. As
principais cininases so a cininase II, tambm
conhecida como ECA, endopeptidases 24.11 e
24.15, aminopeptidades e carboxipeptidadeses
(Figura 4) 27.
A reduo da atividade do sistema calicrena-cinina
pode ter papel importante no desenvolvimento da
HA. Em crianas, a excreo urinria reduzida de
calicrena um dos principais marcadores genticos
associados histria familiar de HA enquanto
crianas com elevadas concentraes urinrias de
calicrena tm menor probabilidade de ter HA 27. Em
ratos, nos quais o receptor de bradicinina excludo
por recombinao homloga, h o desenvolvimento
de HA quando submetidos a dieta com elevada
concentrao de sdio. Portanto, a reduo da
atividade das cininas pode estar envolvida na
patognese da HA sdio-sensvel 27.
O aumento das concentraes teciduais das
cininas e a potencializao de seus efeitos
podem ser decorrentes dos efeitos teraputicos
dos IECA 27. Essa hiptese sustentada pelo fato
da ECA ser a principal peptidase que hidrolisa
as cininas. H aumento das cininas tecidual e
urinria aps IECA, induzindo vasodilatao e
ao aumento da excreo de sdio e gua em ratos
com HA renovascular experimental e nos
deficientes de cininognio e cininas, os efeitos
agudos dos IECA so significantemente reduzidos
se comparados com ratos com nveis normais de
cininas 27.
Peptdeos natriurticos
A noo de que o miocrdio atuaria no somente
como uma estrutura mecnica mas tambm
exercendo funes endcrinas e parcrinas tornouse possvel aps a descoberta de Bold e

217

Revista da SOCERJ - Out/Nov/Dez 2002

Figura 4
Stios de quebra do cininognio pelas principais cinogenases e
das cininas pelas cininases

colaboradores, mostrando que o extrato atrial de


ratos tem potente atividade vasodepressora e
natriurtica 28. Isto levou ao descobrimento do
peptdeo natriurtico atrial (PNA) e o
reconhecimento que esse hormnio importante na
regulao do balano de sdio e da PA 28 .
Posteriormente, trs outras estruturas relacionadas
ao PNA, o peptdeo natriurtico cerebral, o peptdeo
natriurtico tipo-C e o urodilatin foram
identificados 28. O termo peptdeo natriurtico
permaneceu, mesmo sabendo que essas molculas
exercem outras importantes funes como
vasodilatao, efeito anti proliferativo, remodelao
vascular e modulao da transmisso
noradrenrgica.

resistentes no apresentaram um esperado aumento


do PNA, enquanto os sdo-sensveis mostraram
reduo paradoxal da PNA 29. Nesses pacientes, a
reduo do PNA pode, pelo menos em parte, ser
responsvel pela reduo da capacidade de excretar
sdio e conseqentemente elevar a PA. Foi tambm
descrito que alguns pacientes brancos com HA
tinham tendncia a reduo do PNA durante a
ingesto de sal, mas essa tendncia parece no ter
significncia estatstica 32. Essas discrepncias
podem ser decorrentes de diferenas metodolgicas
na mensurao do PNA, da idade, da ingesto de
sdio, da funo do ventrculo esquerdo e de
diferenas genticas nas populaes estudadas.

O envolvimento do PNA na regulao da PA e


patognese da HA controverso. Alguns estudos
mostram que a reduo do PNA pode resultar em
reteno de sdio e HA sdio-sensvel 29. Essa
possibilidade suportada pelo fato de que a
destruio do gene pr-PNA em ratos causa HA
sdio-sensvel 29. Em contraste, ratos transgnicos
com super expresso do gene para PNA tm nveis
de PA inferior aos ratos normais 29.

Referncias bibliogrficas

A mensurao do PNA em pacientes com HA tem


resultados conflitantes, enquanto alguns estudos
mostram valores normais ou reduzidos, outros o
apontam como elevados. Entretanto, Ferrari e
colaboradores 30 e Weidmann e colaboradores 31
observaram acentuada reduo plasmtica do PNA
durante elevada sobrecarga de sdio em
descendentes de hipertensos comparados aos
descendentes de normotensos. Esses autores
sugerem que uma deficincia relativa do PNA pode
predispor os indivduos a desenvolverem HA 30.
Tambm foi descrito que os hipertensos sdio-

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