Histiocitosis abarca un grupo de diversos trastornos con un evento primario comn: la acumulacin y la infiltracin de

monocitos, macrfagos, y clulas dendrticas en los tejidos afectados. Tal descripcin excluye enfermedades en las que la
infiltracin de estas clulas se produce en respuesta a una patologa primaria. Las manifestaciones clnicas varan
enormemente, desde leve a potencialmente mortal. Aunque casi un siglo ha pasado desde que se reconocieron trastornos
histiocticos, [1] su fisiopatologa sigue siendo un enigma, y el tratamiento es inespecfico. Estos problemas subrayan la
necesidad de una mejor comprensin de la etiologa y patogenia de la histiocitosis.
En los ltimos 50 aos, la nomenclatura utilizada para describir los trastornos histiocticos ha cambiado sustancialmente para
reflejar la amplia variedad de manifestaciones clnicas y las severidades clnicas variables de algunos trastornos que tienen los
mismos hallazgos patolgicos. Por ejemplo, la entidad ahora se conoce como la histiocitosis de clulas de Langerhans (HCL)
se dividi inicialmente en el granuloma eosinfilo, enfermedad de Hand-Schller-Christian, y la enfermedad de Letterer-Siwe,
dependiendo de los sitios y la gravedad. Ms tarde, estas resultaron ser manifestaciones de una sola entidad y se unificaron
bajo la histiocitosis X. plazo [2] Ms recientemente, esta designacin fue cambiada a la histiocitosis de clulas de Langerhans
para reflejar el reconocimiento de la clula primaria que participan y la fisiopatologa de la enfermedad . [3, 4] A pesar de que
varios trastornos histiocticos se discuten brevemente en este artculo (ver Historia), el enfoque principal es en la histiocitosis de
clulas de Langerhans.
Una mejor comprensin de la patologa de trastornos histiocticos requiere el conocimiento de los orgenes, la biologa y la
fisiologa de las clulas implicadas.Histiocitos normales se originan a partir de clulas madre pluripotentes, que se pueden
encontrar en la mdula sea. [5] Bajo la influencia de diversas citoquinas (por ejemplo, factor estimulante de colonias de
granulocitos y macrfagos [GM-CSF], factor de necrosis tumoral-alfa [TNF-alfa ], interleuquina [IL] -3, IL-4), estas clulas
precursoras pueden llegar a ser comprometido y diferenciar para convertirse en un grupo especfico de clulas
especializadas. Las clulas madre pueden madurar comprometidos a convertirse en clulas de antgeno-procesamiento, con
algunas capacidades fagocticas poseen. Estas clulas incluyen macrfagos tisulares, monocitos, clulas dendrticas
interdigitales, clulas reticulares, y clulas de Langerhans. Las clulas madre pluripotentes tambin pueden estar
comprometidos a producir clulas dendrticas. Cada categora de histiocitosis se puede remontar a la proliferacin reactiva o
neoplsica y el desorden de las clulas en uno de estos grupos. [6]
La importancia de las clulas dendrticas en la presentacin de antgenos a los linfocitos T y B se reconoce cada vez ms. Las
clulas dendrticas parecen desarrollarse en varias rutas. Las clulas dendrticas inmaduras responden a GM-CSF (no con el
factor estimulante de colonias de macrfagos [M-CSF]) y comprometerse con la generacin de clulas dendrticas, que son las
clulas presentadoras de antgenos "profesionales" (APC). [7] Estas clulas pueden capturar antgeno y migrar a rganos
linfoides, donde presentan los antgenos a las clulas T vrgenes. [8] Las clulas dendrticas son tambin eficientes
estimuladores de linfocitos de clulas B. [9]
Induccin eficaz de respuestas de clulas T especficas de antgeno requiere de la interaccin entre las clulas dendrticas y
los linfocitos T a las ltimas clulas primordiales para la expansin y la funcin apropiada. La superficie de la APC contiene 2
protenas de unin a pptidos (es decir, del complejo mayor de histocompatibilidad [MHC] clases I y II), que puede estimular T
citotxicos (T C ) las clulas, las clulas T reguladoras (Treg), y T helper (T H clulas). [10] A pesar de los linfocitos circulantes de
clulas T pueden reconocer antgenos independiente, su nmero es pequeo. Las clulas dendrticas muestran una gran
cantidad de complejos de MHC-pptido en su superficie y pueden aumentar la expresin de receptores coestimulantes y migrar
a los ndulos linfticos, el bazo y otros tejidos linfoides, donde se activan las clulas T especficas.
La primera seal puede implicar la interaccin entre un pptido MHC I enlazado y / o unida-II de MHC en una APC con el
receptor de clulas T (TCR) de los linfocitos efectores. TCR pueden reconocer fragmentos de antgeno unidos a MHC en la
superficie de una APC. Interaccin coestimuladora (es decir, segunda seal) es entre CD80 (B7.1) / CD86 (B7.2) en la clula
dendrtica, con CD28 en las clulas T. [11, 12, 13] Una combinacin de las 2 seales activa el clulas T, que resulta en la regulacin
positiva de la expresin de CD40L, que, a su vez, puede interactuar con el receptor CD40 de clulas dendrticasexpresado. [10] En los ratones deficientes-perforina, la produccin de citoquinas anormalmente aumentada por clulas T es
debido a la sobreestimulacin por las APC despus de una infeccin viral. [14]
Esta interaccin de clula a clula entre las clulas dendrticas y las clulas T genera una respuesta de clulas T especfica de
antgeno. La funcin eficaz de presentacin de antgenos por las clulas dendrticas se presume para reflejar que estas clulas,
adems de molculas de MHC, expresan una alta densidad de otros factores coestimulantes. Las clulas dendrticas pueden
producir varias citoquinas, incluyendo IL-12, que es crtica para el desarrollo de T H 1 de las clulas CD4 naive + clulas T. [11, 12]
La ligacin de CD40 en clulas dendrticas desencadena la produccin de grandes cantidades de IL-12, lo que mejora la
capacidad estimuladora de clulas T. Esta observacin sugiere que la retroalimentacin a clulas dendrticas resultados en
seales que son crticos para la induccin de respuestas inmunes.La naturaleza de la ltima interaccin y el requisito para la
activacin ptima de clulas dendrticas no se entiende completamente. Las clulas dendrticas en cultivo derivadas de
monocitos sanguneos humanos expuestos a GM-CSF e IL-4, seguido de la maduracin de monocitos en un medio
acondicionado, han aumentado la actividad presentadora de antgeno. [15, 16] medios de monocitos acondicionado contienen
factores de maduracin crticos para catalizar esta proceso.
Las clulas dendrticas estn presentes en los tejidos en un estado de reposo y no pueden estimular las clulas T. Su funcin
es capturar y fagocitar antgenos, lo que, a su vez, induce la maduracin y la movilizacin. [17, 18, 19, 20] Las clulas dendrticas
inmaduras residen en la sangre, los pulmones, el bazo, el corazn, los riones y las amgdalas, entre otros tejidos . Su funcin
es captar antgenos y migran a los rganos linfticos que drenan para cebar CD4 + CD8 y + clulas T.En el proceso de su
funcin, estas clulas maduran y aumentan su capacidad de expresar receptores coestimulantes y disminuir su capacidad para
procesar el antgeno. Estas clulas pueden fagocitar, formando vesculas de pinocitosis para el muestreo y la concentracin de
su medio circundante, que se llama macropinocitosis. [21]
Las clulas dendrticas inmaduras expresan receptores que median la endocitosis, incluyendo receptores de lectina de tipo C,
tales como el receptor de manosa de macrfagos y DEC205, FC-gamma, y los receptores de Fc-epsilon. [7]componentes
microbianos, as como la IL-1, GM- CSF, y TNF-alfa, tienen un papel importante en la respuesta celular [22, 23, 24] y pueden
estimular la maduracin de las clulas dendrticas, mientras que la IL-10 se opone a ella. [25]
Las clulas dendrticas maduras poseen numerosos procesos finas (velos, dendritas) y tienen gran movilidad. Estas clulas,
rica en clases de MHC I y II, tienen abundantes molculas para la unin de las clulas T y co-estimulacin, que consiste en

CD40, CD54, CD58, CD80/B7-1, y CD86/B7-1. Las clulas dendrticas maduras expresan altos niveles de IL-12. Los altos
niveles de CD83 (un miembro de la inmunoglobulina [Ig] superfamilia), y p55 o Fascin (una protena actina-agrupacin) estn
presentes en estas clulas, en comparacin con los bajos niveles que estn presentes en las clulas inmaduras. [7]
IL-1 mejora la funcin de clulas dendrticas. Este efecto parece ser indirecta y debido a la activacin de factores asociadas al
receptor de TNF (TRAF). Las clulas dendrticas maduras tambin expresan altos niveles de la familia de NF-kappaB de
protenas de control de la transcripcin. Estas protenas regulan la expresin de varios genes que codifican protenas
inflamatorias e inmunes. La sealizacin por medio de la familia de receptores de TNF (por ejemplo, TNF-R, CD40, citocina
inducida por activacin relacionada con el TNF-[Trance], receptor activador de NF-kappaB [RANGO]) activa NFkappaB. Respuesta inmunolgica de las clulas dendrticas para un antgeno dado implica en parte la activacin de las vas de
transduccin de seales que implican la familia de TNF-R y TRAF.
La informacin sobre el destino de las clulas dendrticas despus de estos hechos es escasa. Las clulas dendrticas
desaparecen de los ganglios linfticos de 1-2 das despus de la presentacin de antgenos, posiblemente debido a la
apoptosis. [26] CD95 (Fas) se sugiere tener un papel en la muerte de la clula dendrtica. [27, 28] Aunque las clulas dendrticas
expresan CD95, CD95 ligadura no induce apoptosis. [29]
Los experimentos indican que las clulas dendrticas inmaduras son parcialmente susceptibles a la apoptosis mediada por el
receptor de muerte. [30] ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) se puede unir a los receptores 5
separadas. Dominios de muerte citoplasmticos funcionales caracterizan receptores TRAIL-R1, receptores TRAIL-R2, y los
receptores CD95. Por el contrario, TRAIL-R3 es un receptor truncado anclada a la membrana, y TRAIL-R4 no tiene un dominio
de muerte funcional. Las clulas dendrticas expresan CD95, TRAIL-R2, y TRAIL-R3 en niveles comparativos. Similar a la
funcin de CD95L, que de la apoptosis mediada por TRAIL de clulas dendrticas maduras ha sido controvertido. Los datos con
respecto a la apoptosis mediada por TRAIL vitro en estas clulas se ha informado [31] y en disputa. [30] las clulas dendrticas
maduras son resistentes a TRAIL y apoptosis mediada por CD95L. [30]
C-FLIP, que es la protena inhibidora de la caspasa-8 capaz de inhibir la apoptosis mediada por el receptor de muerte, es
altamente expresado en clulas dendrticas maduras, mientras que slo los niveles bajos se encuentran en las clulas
inmaduras. [30] La sobreexpresin de C-FLIP inhibe seales de receptor de muerte. [32] la expresin C-FLIP en las clulas
dendrticas es upregulated durante la maduracin. [29] Ntese que la participacin de CD95 en las clulas dendrticas inmaduras
por CD95L induce fenotpica y la maduracin funcional de estas clulas.
Adems, una clula dendrtica CD95 activado regula al alza la expresin de MHC de clase II y coestimuladoras receptores, que
es esencial para la funcin de estas clulas. Adems, dicho acoplamiento regula al alza la expresin de la protena de
membrana asociada a lisosoma de clulas dendrticas (DC-LAMP) y provoca la secrecin de citocinas proinflamatorias,
incluyendo la IL-1 beta y TNF-alfa. [33]
La funcin de las clulas normales de Langerhans es inmunovigilancia cutnea.Estas clulas pueden migrar a los ndulos
linfticos regionales y potencialmente presente antgeno a las clulas T paracortical y causar su transformacin a clulas
dendrticas interdigitantes. Algunas clulas cancerosas interrumpir la funcin de las clulas dendrticas, bloqueando el
desarrollo de respuestas inmunes especficas de tumor y permitiendo que los tumores para evadir el reconocimiento. [34, 35] Para
contrarrestar este efecto, las clulas dendrticas pueden producir la protena antiapopttica Bcl-XL. [35] La estimulacin de las
clulas dendrticas por CD154, IL-12 o IL-15 aumenta la expresin de esta protena. La informacin obtenida de la fisiologa
normal de las clulas dendrticas puede potencialmente conducir a modalidades de tratamiento para los trastornos histiocticos.

Frecuencia
Internacional
La incidencia de la histiocitosis de clulas de Langerhans es 4-5.4 por milln de habitantes. Sin embargo, debido a que muchas
lesiones seas y cutneas pueden no ser diagnosticados como histiocitosis de clulas de Langerhans, esta tasa puede ser una
subestimacin. [36] La incidencia estimada de neonatal histiocitosis de clulas de Langerhans, determinada mediante el uso de
la German Childhood Cancer Registry basado en la poblacin, es de 1 -2 por millones de recin nacidos. [37]

Mortalidad / Morbilidad
Ver la Historia.

Sexo
La razn hombre: mujer es de 1,5:1. La razn hombre-mujer en los individuos que tienen una nica participacin del sistema de
rganos es 1.3:1, y la razn hombre-mujer en las personas con enfermedad multisistmica 1,9:1. [38]

Edad
La enfermedad puede ocurrir en personas de cualquier edad. La histiocitosis de clulas de Langerhans puede ser congnita [39,
40]
o puede ocurrir en adultos. [41]La enfermedad se observ en todos los grupos de edad, desde recin nacidos hasta adultos. [42,
43, 44, 37]
Los picos de incidencia en los nios de edad 1-3 aos. [45] En un estudio, la edad al diagnstico fue de 0,09 a 15,1
aos. Los pacientes con afectacin del sistema solo eran mayores (0,1 a 15,1 aos) que aquellos con afectacin multisistmica
(0,09 a 14,8 aos). [38]

Clasificacin
Clasificacin de las enfermedades que implican clulas histiocticas y dendrticas es difcil, y sistemas de clasificacin debe
incluir una amplia gama de enfermedades. Por lo tanto, la mayora de los sistemas han sido incompleta y arbitraria. La
localizacin de las lesiones y la extensin de la enfermedad afectan sustancialmente el curso de la enfermedad y el pronstico
del paciente. Las decisiones sobre el tratamiento se basan en la extensin de la enfermedad.

La clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud

La Tabla 1 muestra la clasificacin de los trastornos de las clulas dendrticas histiocticos y la Organizacin Mundial de la
Salud (OMS) propuesto. [47]

Tabla 1. Clasificacin de Histiocitosis Sndromes de la Infancia (Abrir tabla en una ventana nueva)
Clase
Yo

Sndromes

La histiocitosis de clulas de Langerhans

II

Histiocitosis de los fagocitos mononucleares distintas de las clulas de Langerhans

Familiar y reactiva Linfohistiocitosis hemofagoctica (HLH)
Histiocitosis sinusal con linfadenopata masiva (HSLM), enfermedad de Rosai-Dorfman
Xantogranuloma Juvenil (XGJ)
Reticulohistiocytoma

III

Trastornos malignos histiocticos

La leucemia monoctica aguda (FAB M5)
Histiocitosis maligna
Verdadero linfoma histioctico

La clasificacin de la OMS de trastornos neoplsicos de histiocitos y clulas dendrticas es la siguiente:

De macrfagos o histiocitos relacionados

o
o

El sarcoma histioctico, localizada principalmente

Histiocitosis maligna generalizada (puede estar relacionado con la leucemia monoctica aguda)
Relacionadas con clulas dendrticas

o
o
o
o

2A - localizada o generalizada histiocitosis de clulas de Langerhans

El sarcoma de clulas de Langerhans - 2B
2C - interdigitantes sarcoma de clulas dendrticas
2D - Sarcoma de clulas dendrticas foliculares o tumor

Clasificacin de la Sociedad de Histiocitosis

La Tabla 2 muestra la clasificacin de trabajo de los sndromes Histiocitosis de la Sociedad de Histiocitosis.
Tabla 2. Histiocyte Sociedad de Clasificacin de Histiocitosis Sndromes (Abrir tabla en una ventana nueva)
Clase

Sndromes

Relacionadas con clulas dendrticas

La histiocitosis de clulas de Langerhans

Xantogranuloma

Macrfagos relacionados

HLH, gentica o espordica

HSLM

Los trastornos malignos

Monocitos relacionados, leucemia monoctica

Relacionadas con clulas dendrticas
Localizada o macrfagos relacionados
Diseminada (histiocitosis maligna)

Lo siguiente, adaptado del Grupo de Redaccin de la Sociedad de Histiocitosis, describe los niveles de confianza en el
diagnstico de la clase I histiocitosis de clulas de Langerhans: [3]

El diagnstico presuntivo - Caractersticas morfolgicas de Luz

o
o
o
o

Diagnstico Designado - caractersticas morfolgicas de luz ms 2 o ms manchas positivas suplementarias para lo

siguiente:
Adenosintrifosfatasa
Protena S-100
Alfa-D-manosidasa
Lectina de cacahuete
Caractersticas morfolgicas de luz ms grnulos de Birbeck en la clula lesional en microscopa electrnica y / o
tincin positiva para CD1a antgeno (T6) sobre la clula lesionada - El diagnstico definitivo

Anterior y otras clasificaciones

La histiocitosis de clulas de Langerhans antiguamente se dividi en 3 categoras de enfermedades: granuloma eosinfilo,
enfermedad de Hand-Schller-Christian, y la enfermedad de Letterer-Siwe, dependiendo de la gravedad y la extensin de la
afectacin. Esta clasificacin y sus grupos de riesgo relacionados ya no se utilizan. Los sistemas basados en estas categoras
estaban destinados a reflejar el grado de participacin y su relacin con el pronstico del paciente. [1, 14]
Algunas clasificaciones simplemente dividen trastornos histiocticos en clase I de la enfermedad de clulas de Langerhans,
clase II nonLangerhans clula enfermedad histioctica sin rasgos de trastornos malignos y clase III trastornos histiocticos
malignas.

Un sistema clnico-agrupacin para la histiocitosis de clulas de Langerhans basada en la edad, gravedad de la enfermedad, y
la disfuncin de rganos, ya que una vez construida, [48] puede proporcionar un medio para comparar los datos y pronstico del
paciente. Las distintas categoras, tales como afectacin multiorgnica restringido y amplio, tambin se han propuesto. Los
datos sobre los resultados del tratamiento son necesarios para validar cualquier sistema de clasificacin.
La Sociedad de Histiocitosis desarroll una clasificacin basada en los grupos de riesgo que surgieron de la primera y la
segunda internacional ensayos (Langerhans histiocitosis de clulas I y II, respectivamente) de la quimioterapia. [49] en riesgo los
rganos y los sistemas previstos en los ensayos incluidos el hgado, pulmn , el bazo, y el sistema hematopoytico. Esta
clasificacin de riesgo se utiliza en el protocolo de tratamiento del tercer estudio internacional de histiocitosis de clulas de
Langerhans (histiocitosis de clulas de Langerhans III).
Los pacientes son estratificados en 3 grupos: (1) los pacientes en riesgo, o aquellos con afectacin multisistmica que incluye 1
o ms en riesgo rganos; (2) los pacientes de bajo riesgo, o aquellos con compromiso multisistmico sin incluir los rganos en
situacin de riesgo; y (3) otros pacientes, o los que tienen un solo sistema enfermedad sea multifocal o complicacin
localizada de sitios especiales (extensin intraespinal o la participacin de la paranasales, paramenngea, periorbital o regin
mastoidea) que puede llevar a la inflamacin persistente de los tejidos blandos.
En el ensayo, los pacientes de riesgo son asignados al azar a 1 de 2 grupos de tratamiento. Los pacientes de bajo riesgo
reciben terapia estndar durante 6-12 meses, y los que tienen hueso multifocal o la participacin especial de las instalaciones
reciben el tratamiento estndar durante 6 meses

Otros histiocitosis
Aunque este artculo se centra principalmente en la histiocitosis de clulas de Langerhans, otros histiocitosis son los siguientes:

Trastornos de clulas dendrticas

Mltiples ndulos cutneos amarillo a rosa, que por lo general aparecen en la regin de cabeza y cuello y
clnicamente se caracteriza por JXG. Los ndulos son a menudo de 0,5-1 cm de dimetro, pero una variante macronodular
con lesiones que miden varios centmetros tambin se pueden ver. Las lesiones se han observado en los tejidos u rganos
blandos profundos. [50, 51] La condicin generalmente se presenta en el nacimiento, pero se pueden observar durante la
infancia. Lesiones similares se pueden observar en los adultos.
En su estudio histolgico, las lesiones son bien circunscrita y consisten en una acumulacin de clulas
histiocticos con clulas gigantes y clulas fusiformes. Los estudios inmunohistoqumicos generalmente revelan positividad
de factor XIIIa, CD68 fascin, y lectina aglutinina de cacahuete. Resultados para la protena S-100 es a menudo, pero no
exclusivamente, negativo.
El curso de JXG suele estar marcada por la resolucin espontnea de la lesin. Las formas sistmicas de
JXG que involucran el sistema nervioso central pueden ser devastadores. Aunque el tratamiento no es generalmente
necesario, la quimioterapia puede ser requerido para manejar formas sistmicas de la enfermedad.
Trastornos Histiocticos

Hiperplasia sinusal: Este trastorno es una enfermedad generalmente benigna observada en los ganglios
linfticos, el drenaje extremidades, regiones mesentricos, sitios de trastornos malignos, o cuerpos
extraos. Eritrofagocitosis pueden estar presentes en los ganglios linfticos afectados. Los senos paranasales estn
dilatados y contienen histiocitos.
HSLM
Tambin se llama enfermedad de Rosai-Dorfman, [52] esto es persistente, la ampliacin masiva
de los nodos con un proceso inflamatorio. La enfermedad rara vez es familiar. [53]
Una variacin familiar rara denomina histiocitosis Faisalabad se ha descrito en 2
familias. Estos individuos tienen mltiples anomalas congnitas, incluyendo fracturas, corta estatura , deficiencia auditiva,
contracturas articulares y ndulos linfticos agrandados masivos se asemejan a la enfermedad de Rosai-Dorfman. El
trastorno parece ser transmitida como un sndrome autosmico recesivo. [54]
La razn hombre: mujer es de 4:3, con una mayor prevalencia en los negros que en los
blancos. Los sntomas sistmicos, como fiebre, prdida de peso, malestar general, dolor en las articulaciones, y los
sudores nocturnos, pueden estar presentes.Los ganglios linfticos cervicales estn ms caractersticamente involucrados,
pero otras reas, incluyendo las regiones extraganglionares, pueden verse afectados. Estos trastornos pueden
manifestarse slo con sarpullido o afectacin sea. [53, 55, 16]
Anormalidades inmunolgicas pueden ser observados. [56] La leucocitosis; normoctica leve,
anemia normoctica o microctica;aumento de los niveles de Ig; factor reumatoide anormal; y tambin se reportan
resultados positivos para el lupus eritematoso.
La enfermedad es benigna y tiene una alta tasa de remisin espontnea, pero se han
presentado casos persistentes que requieren tratamiento. [56, 53, 57] En casos excepcionales con complicaciones obstructivas,
la ciruga, la radioterapia y la quimioterapia se han utilizado para tratar la enfermedad. [53]
Sndrome hemofagoctico reactivo HLH
Esta es una proliferacin reversible de histiocitos en respuesta a las infecciones virales,
bacterianas, fngicas, parasitarias y, as como a varios tipos de cncer. Este sndrome es ms frecuente en las personas
de ascendencia asitica. [58] La enfermedad puede ser una manifestacin de la respuesta inmune deteriorada por una
infeccin o de inmunodeficiencia secundaria, con muchos de los pacientes que tienen defectos en la citotoxicidad celular y
deficiencias inmunolgicas.
Los sntomas suelen ser sistmica e incluyen fiebre y una enfermedad viral parecida. Los
pacientes con frecuencia tienen una erupcin cutnea y un agrandamiento del hgado, el bazo y los ganglios
linfticos. Pancitopenia, aumento de los niveles de enzimas hepticas, y un perfil de coagulacin anormal son
comunes. virus de Epstein-Barr puede ser un organismo de activacin.
Ganglios linfticos agrandados patolgicamente pueden tener la arquitectura intacta, con un
aumento de histiocitos en los sinusoides y reas paracorticales. Los histiocitos pueden exhibir la fagocitosis de
plaquetas. Hiperplasia histioctico tambin puede ser evidente en el hgado y el bazo. La enfermedad suele ser
autolimitada, pero el tratamiento con quimioterapia puede ser necesario cuando la enfermedad es grave.

o
o

HLH maligno linfoma de clulas T con eritrofagocitosis:. Las instancias de una combinacin de linfoma de
clulas T con infiltracin benigna de histiocitosis histiocito-simulacin se inform [59, 60, 61] Tras el anlisis histolgico, el
proceso implica varios tipos de linfomas malignos, los cuales son a menudo de origen de clulas T. Se sospecha
Produccin de citoquinas por las clulas de linfoma de causar la fagocitosis. La regulacin por incremento del gen de TNFalfa por el virus de Epstein-Barr y activacin de macrfagos por clulas T infectadas con este virus, con el interfern (INF) y
otra produccin de citocinas, han sido encontrados. [62] La aparicin de la histiocitosis de clulas de Langerhans con varias
leucemias y se ha informado de tumores slidos. [63]
HLH familiar (FHLH)
Este es un trastorno poco frecuente, con afectacin multiorgnica que se manifiesta como
fiebre y agrandamiento del hgado (93%) y el bazo (94%), rash (30%) y enfermedades del SNC (30%). [64]
Los hallazgos de laboratorio incluyen trombocitopenia (98%), el aumento de ferritina en suero
(93%), anemia (89%), hipofibrinogenemia (76%), neutropenia (75%), y pleocitosis (52%). [64]
Desregulacin inmune es una de las caractersticas de la enfermedad, que se caracteriza por
una actividad reducida o ausente de las clulas asesinas naturales (clulas NK) en la mayora de los casos.
Varias mutaciones, deleciones, o inserciones que causan desplazamiento del marco o de
sentido errneo mutacin en los genes perforina ( PRF1 y pRF2 ), [65] Mnc 13-4, y la sintaxina 11 han sido
reportados. Estos hallazgos aparecen a menudo durante el primer ao de vida y casi siempre aparecen antes de la edad
de 17 aos.
HLH primaria est ligada a los cromosomas 9 y 10. Las mutaciones genticas en el gen de la
perforina en el cromosoma 10 causa la enfermedad en aproximadamente el 25-40% de los pacientes genticamente
relacionados.
Mutacin del gen perforina se inform en aproximadamente un tercio de los casos HLH. La
mutacin en MUNC13-4, un gen implicado en la citotoxicidad celular que codifica para una protena que controla la fusin
de los grnulos lticos a las membranas plasmticas, se asocia con algunos casos FHLH (fhl3). Las mutaciones pueden
ser esparcidos en diferentes exones, pero, en la mayora de los casos, estn comprendidos en el mbito funcional de
protenas. [66]
Un predominio masculino ha sido reportado. [67, 68]
En aproximadamente el 50-75% de los pacientes, la enfermedad es hereditaria, con un patrn
rasgo autosmico recesivo.Consanguinidad de los padres es comn. [69]
La enfermedad es fatal si no se trata.
El trasplante alognico de mdula sea es el tratamiento de eleccin. Sin embargo, la HLH-94
protocolo internacional de VP16, esteroides, ciclosporina y tiene excelente actividad en el logro de la remisin en la
mayora de los pacientes. Cuando este protocolo se combina con el trasplante de mdula sea alognico, ms de 50% de
los pacientes se puede curar. [70]
En los pacientes con HLH, enfermedad del SNC se ve con frecuencia. Casi el 70% de los
pacientes tienen anormalidades inespecficas detectables con tomografa computarizada y resonancia magntica del
cerebro. Las anormalidades ms comunes incluyen la participacin periventricular sustancia blanca, con sistema
ventricular aumentada, trastornos de la sustancia gris, y el tronco cerebral y la enfermedad del cuerpo
calloso. Participacin de las meninges es poco comn. [71]
Los casos familiares parecen estar concentradas en determinadas zonas geogrficas del
mundo. PRF1 mutaciones genticas se ven en los blancos, negros, japoneses, hispanos y mestizos. Las agrupaciones de
la enfermedad han sido reportados en poblaciones asiticas, turcas, curdas, rabe, y nrdicos. Asociaciones con genes
en otros cromosomas tambin se han demostrado. En una serie de pacientes japoneses con HLH, 25% tenan
mutaciones en el Mnc 13-4gen ( FHL2 ), un regulador de la exocitosis en las vesculas que contienen perforina-. [72] Un
pequeo subgrupo, conocido como fhl4, ha sido descrita en pacientes de ascendencia kurda. Una gran consanguneos
curdo afines con 5 nios afectados tenan deleciones en el gen en el cromosoma 11 sintaxina 6 (FLH4).Sintaxina 11 es un
regulador de la endocitosis. [73] Esta mutacin se observa en aproximadamente el 21% de los casos. [74] mutaciones
genticas adicionales estn bajo investigacin.
Sndrome Griscelli tipo II generalmente tiene los mismos sntomas que HLH debido a la
inmunodeficiencia asociada.
Hepatoesplnico linfoma de clulas T: los linfocitos T malignos que expresan gamma del receptor de
clulas T / delta se han encontrado en adultos y (raro) de los pacientes peditricos con fiebre y hepatoesplenomegalia. La
pulpa roja del bazo y sinusoides del hgado contiene grandes clulas linfoides con eritrofagocitosis. [75, 76, 77, 78]
Linfadenitis necrotizante Histioctica
Esta es una enfermedad de etiologa desconocida y se observa generalmente en adolescentes
y adultos. Se reporta un predileccin femenina. La enfermedad se produce en la regin cervical; sin embargo, se reportan
otras ubicaciones, mltiples sitios, y la participacin extranodal rara.
Los sntomas constitucionales, como fiebre, prdida de peso, nuseas, vmitos, mialgias,
artralgias, y la infeccin del tracto respiratorio superior, pueden estar presentes. [79]
Al estudio histolgico, la necrosis de los nodos se observa en el rea de paracortical y, en
menor medida, en la zona cortical, con depsitos de fibrina, los desechos de cariorrexis, y la infiltracin de
macrfagos. Las reas adyacentes a los focos de necrosis exhiben una proliferacin inmunoblstico reactiva.
Los hallazgos de laboratorio no son diagnsticos. Los cambios hematolgicos son
inespecficos. Los anticuerpos contraYersinia enterocolitica han sido reportados. La enfermedad se resuelve de forma
espontnea y se repite en raras ocasiones. El lupus eritematoso sistmico se ha informado. [79]
Casi el 70% de todos los pacientes con HLH tienen anomalas del sistema nervioso central que
se pueden ver utilizando la tomografa computarizada o una resonancia magntica. Estos hallazgos suelen ser
inespecficos. [71]
El uso de la citometra de flujo, la expresin CD107a puede ser diagnstica para Munc 134 defecto y potencialmente puede discriminar entre subtipos genticos de FHLH. [80]

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Linfadenitis dendrticas: Esta es una condicin benigna en la que ganglios linfticos de drenaje
reaccionan a una lesin de la piel con la expansin paracortical, infiltrados de clulas dendrticas, y diversos grados de
hiperplasia folicular. Pigmento melanina puede estar presente.
Linfadenitis folicular: interdigitantes sarcoma de clulas dendrticas, neoplasia de clulas indeterminadas,
y fibroblstica neoplasia de clulas reticulares son raros y casi siempre afecta a los adultos.
Congnita histiocitoma solitario: Esta es una variante de lesin solitaria de autocuracin de HashimotoPritzker histiocitosis. Esta rara entidad se ve en los bebs por lo dems normales en forma de un solitario de 5 mm a 15 mm
de ndulo o ppula en el nacimiento.Histolgicamente la lesin cutnea consiste en histiocitos predominantemente con
mezcla de linfocitos y eosinfilos. La protena S100 y CD1a son positivos y grnulos de Birbeck pueden estar presentes. La
piel es el nico sitio. Otros rganos y sistemas no se ven afectados. La lesin es la auto-sanacin, al parecer sin ninguna
incidencia de recurrencia. Examen fsico seguimiento regular ha recomendado. [81]

Fsico
Cuando la enfermedad es focal, establecer el diagnstico de histiocitosis de clulas de Langerhans depende de un alto nivel de
sospecha. Cuando se observa afectacin multisistmica avanzada, el diagnstico suele ser fcil. El tratamiento adecuado para
determinar la extensin de la enfermedad y posibles complicaciones es esencial. Se requieren biopsia y la evaluacin
patolgica para establecer el diagnstico.

La afectacin sea se observ en el 78% de los pacientes con histiocitosis de clulas de Langerhans y a menudo
incluye el crneo (49%), hueso innominado (23%), fmur (17%), la rbita (11%), y / o las costillas (8%) .Las lesiones de otros
huesos son menos comunes. Ver la imagen de abajo.crneo, lesiones clnicamente detectables en un nio con un avanzado histiocitosis

de clulas de Langerhans (HCL).

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Tras la evaluacin clnica, las lesiones pueden ser singular o mltiple.Participacin asintomtica o
dolorosa de las vrtebras puede ocurrir y puede resultar en colapso.
Participacin de huesos largos puede inducir fracturas. Las lesiones en algn momento causan una
reaccin peristica clnicamente significativa. Extensin a los tejidos adyacentes puede producir sntomas que pueden no
estar relacionadas con la afectacin sea.Del mismo modo, la participacin extraosteal puede ocurrir en virtualmente
cualquier localizacin anatmica, causando sntomas severos. [82]
En los pacientes con histiocitosis de clulas de Langerhans avanzada, las lesiones pueden ser
clnicamente detectable en el crneo (ver estudios de imagen y la imagen de arriba).
Se han reportado ocular y la participacin periorbitaria. Manifestacin de la enfermedad a menudo incluye
edema periorbital. Los estudios de imagen pueden revelar lesiones osteolticas destructivas. La enfermedad suele ser
unilateral, pero el compromiso bilateral puede ocurrir. Se necesita una biopsia para la confirmacin. El tratamiento a
menudo incluye la reseccin parcial y quimioterapia. [40]

Purulenta otitis media pueden ocurrir y pueden ser difciles de distinguir de las etiologas infecciosas. Las secuelas a
largo plazo, incluyendo la sordera, se inform. Afectacin orbitaria puede causar proptosis. Se inform de Participacin de los
ojos en forma de uvetis e iris ndulos. [83]

La diabetes inspida y retraso de la pubertad se observan en tantos como el 50% de los pacientes (rango normal es
de 15-25%). [84, 85, 86, 87, 88]enfermedad hipotalmica tambin puede resultar en la deficiencia de la hormona del crecimiento y baja
estatura. [87, 89]

Maxilar, mandibular, y la enfermedad gingival pueden causar la prdida de los dientes, las encas hemorrgicas, y
ulceracin de la mucosa y sangrado.[90] La erosin de la enca (vase la imagen de abajo) puede dar la apariencia de la

erupcin prematura de los dientes en los nios pequeos.

[ 91, 90]

La erosin de la

enca que crea la apariencia de la erupcin prematura de los dientes en un nio pequeo.

La histiocitosis de clulas de Langerhans cutnea se observa hasta en el 50% de los pacientes con histiocitosis de
clulas de Langerhans. [92, 93, 94, 95] Rash es una presentacin comn, y lesiones de la piel puede ser la nica evidencia de la
enfermedad o puede ser parte de afectacin sistmica (vase la imagen de abajo). Piel infiltra tener una predileccin por la

lnea media del tronco y de las zonas perifricas y de flexin de la piel. Infiltrados en la piel pueden ser maculoerythematous,
xantomatoso petequial, papular nodular o nodular en apariencia. El color bronce de la piel puede ocurrir.histiocitosis de clulas
cutneas de Langerhans (HCL) en un nio.Infiltrados de piel se ve en la cara, el pecho y tiene apariencia maculoerythematous, petequias y

xantomatoso.

Enfermedad del cuero cabelludo presenta con frecuencia como escamas, placas eritematosas, que puede llegar a
ser petequial y erosionado con costra serosa (vase la imagen de abajo). Las lesiones no suelen ser pruriginosas, pero la
ternura y la alopecia puede ocurrir. En los bebs, se ha informado de una forma nodular de la enfermedad que se caracteriza
por la erupcin de lesiones que imitan la varicela. [96, 97, 98] Esta variedad de la enfermedad puede remitir
espontneamente; esta caracterstica llev al nombre de auto-sanacin histiocitosis de clulas de Langerhans. Grave
enfermedad del cuero cabelludo en un paciente con placas eritematosas escamosas.Los parches de alopecia estn presentes.Las lesiones no

fueron pruriginosas.

La afectacin pulmonar se observa en el 20-40% de los pacientes y puede resultar en sntomas respiratorios, como
tos, taquipnea, disnea y neumotrax. Se observa un predominio del sexo masculino. Las pruebas de funcin pulmonar
pueden ser anormales. [99, 31] cambios difusos qusticas, infiltrado nodular, derrame pleural y neumotrax se conoce su
existencia.[100] Los estudios de imagen pueden revelar quistes e infiltrados micronodulares. Pruebas de funcin pulmonar
pueden revelar enfermedad pulmonar restrictiva con el volumen pulmonar disminuido. [99, 31]

Sangrado gastrointestinal puede ser el signo de presentacin de los pacientes con afectacin
gastrointestinal. Estudios apropiados de imagen, endoscopia y biopsia pueden ser tiles para confirmar el diagnstico. La
afectacin heptica se caracteriza por niveles elevados de transaminasas y, con menor frecuencia, el aumento de los niveles
de bilirrubina. La afectacin medular o agrandamiento del bazo pueden causar cambios hematolgicos.

Inflamacin de ganglios linfticos se observa en aproximadamente el 30% de los pacientes. En casos raros, los
nodos son sintomticos. Si el volumen es enorme, puede obstruir o daar los rganos y los tejidos circundantes. [101, 102] se
pueden producir supuracin y drenaje crnico. Inflamacin de ganglios linfticos que rodean las vas respiratorias puede
resultar en sntomas relacionados pulmonares, como tos, disnea o cianosis.Participacin del timo es relativamente poco
frecuente, pero ocurre. [30]

La infiltracin de diversas reas del cerebro da lugar a signos y sntomas correspondientes, incluyendo la disfuncin
cerebelosa y prdida de coordinacin. [103] La alteracin de la funcin hipotalmica y pituitaria es ms comn. Esto incluye los
sntomas secundarios a la diabetes inspida y, en menor medida, la deficiencia de la hormona del crecimiento e
hipopituitarismo. [103, 89, 104] Otros sntomas, tales como convulsiones y los relacionados con el aumento de la presin
intracraneal, dependen del sitio y el volumen de la ocupante de espacio lesin. Anemia, leucopenia, trombocitopenia, y sus
sntomas asociados son poco comunes.

Causas
No se conocen las causas de la mayora de histiocitosis. Los factores implicados en la etiologa y fisiopatologa de estos
trastornos incluyen infecciones, especialmente infecciones virales; [105] Celular y disfuncin inmune, [106, 107] , incluyendo la
disfuncin de linfocitos y citocinas; [108, 109, 110] mecanismos neoplsicas; factores genticos; [111, 5, 112, 113, 114, 115, 116, 117] molculas de
adhesin celular; [118, 119, 120] y sus combinaciones. Aunque el herpes virus humano 6 se ha encontrado en las lesiones de
histiocitosis de clulas de Langerhans, su significado etiolgico ha sido cuestionada. [118, 121, 122] Amplias bsquedas de evidencia
de infeccin viral han sido reveladoras. [37]

Un informe de Suecia sugiere una mayor tasa de histiocitosis diagnosticado en nios concebidos mediante
fertilizacin in vitro. [123] En FLH, las mutaciones genticas distintas se han demostrado claramente (ver Otros histiocitosis).

Las citoquinas juegan un papel importante en la fisiologa y la biologa de las clulas dendrticas y los
macrfagos. Lesiones de HCL contienen diversas citoquinas. [108, 109, 110] grandes cantidades de citoquinas son producidas por
CD1a + LCH y por CD3 + clulas T, incluyendo IL-2, IL-4, IL-5, y TNF-alfa, que son generada exclusivamente por las clulas
T. IL-1a se deriva de las clulas de Langerhans. Las clulas T y los macrfagos pueden producir GM-CSF e INF-alfa,
mientras que los LCH y macrfagos producen clulas IL-10, y T y los macrfagos producen IL-3. Los macrfagos producen
IL-7.Los eosinfilos son en parte responsables de la produccin de IL-5, INF-gamma, GM-CSF, IL-10, IL-3 e IL-4. [109, 110]

Se ha informado que la expresin de molculas de adhesin celular anormales de leucocitos en la histiocitosis de

clulas de Langerhans. [119, 120] Estas molculas median-clula a clula y la adhesin clula a matriz.

Uso de la ligada al cromosoma X receptor de andrgenos, la reaccin (Humara) polimerasa en cadena (PCR)
basada en el ensayo para evaluar la clonalidad, los investigadores demostraron que todas las formas de histiocitosis de
clulas de Langerhans son clonal; Por lo tanto, la histiocitosis de clulas de Langerhans es una enfermedad neoplsica
clonal.Originacin de una sola clula se postula para indicar la neoplasia, aunque esto no significa que el proceso es
histolgicamente maligno. [124] El uso de este estndar, la histiocitosis de clulas de Langerhans se considera que es una
enfermedad neoplsica en lugar de un trastorno reactivo, como se ha propuesto anteriormente . [125]

El papel de la gentica no est bien definido. La aparicin de varios casos en una misma familia es rara, pero se ha
informado. [126] histiocitosis de clulas de Langerhans se ha reportado en varios gemelos monocigticos y dicigticos. [115, 5, 116, 114,
117, 127, 113]
Algunos consanguinidad y participacin en parientes cercanos (primos) se ha informado. [127] Sin embargo, la rareza
relativa de la ocurrencia familiar no indica una notable influencia hereditaria. Por el contrario, FHLH, que se transmite como
rasgo recesivo autosmico anomalas de los genes localizados en bandas 9q21.2-22 y 10q21-22 (perforina), se informa que
en algunas familias. [109, 110]Como era de esperar, numerosos casos familiares de Linfohistiocitosis eritrofagocitaria han sido
reportados. [35]

La fusin de nucleaphosmin ( NPM ) y la cinasa del linfoma anaplsico (ALK genes) que se traduce en la protena
de fusin NPM-ALK, que puede demostrarse por inmunohistoqumica, se inform en histiocitosis maligna.Recientemente, se
inform de 3 casos de histiocitosis en la primera infancia, con agrandamiento del hgado y el bazo, anemia y
trombocitopenia.En un caso, el anlisis ha puesto de manifiesto la fusin TPM-3-ALK. [128]

Citotoxicidad espontnea de linfocitos circulantes se observa en pacientes con histiocitosis de clulas de

Langerhans. Tambin se ha reportado la formacin de anticuerpos a eritrocitos autlogos. [129] En vista de estos hallazgos, el
tratamiento con extracto de timo de ternera-crudo, aunque no sustancialmente xito, fue clnicamente creados y utilizados. [129,
130]

Una caracterstica prominente de los pacientes con HLH es la deficiencia en la funcin de clulas NK contra las
clulas diana K652 de MHC-negativos.Los pacientes con FHLH suelen presentar este defecto al momento del
diagnstico. Los pacientes con sndrome hemofagoctico asociado a la infeccin pueden tener la funcin normal, que nunca
pueden tener la funcin completamente negativa, o se pueden desarrollar actividad de las clulas NK negativa durante el
curso de la enfermedad. [58]

El papel etiolgico de la funcin efectora alterada de perforina, con la consiguiente incapacidad para liberar grnulos
que contienen perforina-se demuestra en HLH. Es similar a la infiltracin de clulas mononucleares asociados con el
sndrome de Chediak-Higashi y Sndrome de Griscelli. [131, 132, 133]

Diagnstico diferencial

La leucemia linfoblstica aguda

Leucemia mieloide aguda
Anemia crnica
Dermatitis atpica
Craneofaringioma
Diabetes Inspida
Dermatitis del paal
Linfadenopata
Linfohistiocitosis
Trastornos linfoproliferativos
La mastoiditis
Linfoma no Hodgkin
Osteomielitis
Otitis Media
Esplenomegalia