Boletn Teraputico del Consejo de Farmacuticos del Pas Vasco

Vol. 22 N 3 Mayo-Junio 2009

ANTICUERPOS MONOCLONALES
SUMARIO
Vo l u m e n 2 2
Test rpido del VIH en
Oficinas de Farmacia:
Proyecto Piloto en el
Pas Vasco ............. 1
Procedimiento ....... 2
Trastornos
tiroideos ................... 5
Orlistat sin
receta ....................... 7
Anticuerpos
monoclonales ......... 9
Inhibidores de la
Bomba de Protones
(IBP): problemas de
seguridad ............. 11

Qu necesitamos saber de los anticuerpos monoclonales?

Los anticuerpos son protenas (inmunoglobulinas) producidas por los linfocitos B en
respuesta a la estimulacin por antgenos (1,2).
Todos los anticuerpos estn formados por
cuatro cadenas de aminocidos y tienen
dos regiones. La regin constante (dominio Fc) es idntica para todas las inmunoglobulinas de cada clase (IgA, IgD,
IgE, IgG e IgM) y es la responsable de la
accin que ejercen, como la activacin
de la cascada del complemento o la interaccin con una clula efectora especfica
(1,2). Por su parte, la regin variable es
la zona por la que el anticuerpo se une al
antgeno (dominio Fab, iniciales de fragment antigen binding) y dentro de ella hay secuencias de aminocidos concretas
(complementarity-determining region o regiones determinantes de la complementariedad) que le confieren la capacidad de reconocer un determinante antignico
especfico o eptope (1,2,3).
Cada antgeno tiene varios eptopes diferentes, por lo que estimula la produccin de
anticuerpos con regiones determinantes de la complementariedad distintas, originados cada uno de ellos por un clon de linfocitos B especfico (1,2). De este modo, la
respuesta inmunitaria consiste en la produccin de mltiples anticuerpos diferentes
(anticuerpos policlonales), por lo que los antisueros procedentes de animales, utilizados tradicionalmente en inmunologa, son mezclas heterogneas de anticuerpos
dirigidos frente a los distintos eptopes del antgeno administrado (4).
Desde que se conocieron estos mecanismos de la respuesta inmune, se postul la
posibilidad de producir anticuerpos idnticos cultivando clones de un determinado
linfocito B. Sin embargo, esto slo ha sido posible desde que en 1975 se descubri
la posibilidad de fusionar un linfocito B con una clula de mieloma, dando lugar a
un hibridoma con capacidad de producir inmunoglobulinas y proliferar indefinidamente (5). Mediante esta tcnica se pudo comenzar a fabricar grandes cantidades
de inmunoglobulinas idnticas: los anticuerpos monoclonales (mAb).
As, cada molcula de un anticuerpo monoclonal es exactamente igual que las dems y slo reacciona con un eptope concreto del antgeno, produciendo una reaccin inmune especfica (1,2). Por ejemplo, rituximab se une especficamente (por su
dominio Fab) a un eptope del antgeno CD20, situado en la superficie de los linfocitos B y activa (mediante su dominio Fc) varios mecanismos que inducen la destruccin de estos linfocitos, por lo que se utiliza en el tratamiento de linfomas (6).
Tipos de anticuerpos monoclonales
Inicialmente los mAb eran de origen murino, es decir procedan de hibridomas de
ratn. El primero autorizado en teraputica fue el muromomab-CD3, indicado en el
tratamiento a corto plazo del rechazo agudo post-transplante (2). La eficacia y seguridad de este grupo de mAb estn limitadas por tres factores: la difcil interaccin
entre el fragmento Fc murino y el receptor celular humano, su corta vida media y la

Vol. 22 N 3

10

S end agai ak
produccin de anticuerpos antimurinos (human anti-mouse antibodies
HAMA) que pueden dan lugar a reacciones alrgicas graves (1,3,7).
Por estos motivos y ante las dificultades para generar hibridomas a partir de linfocitos B humanos, se emplearon las tcnicas de la ingeniera
gentica. Con ellas se combinan los
genes que codifican la regin variable de un anticuerpo de ratn con los
que codifican la regin constante de
un anticuerpo humano y se insertan
en clulas de mieloma, dando lugar
a hibridomas que producen anticuerpos monoclonales quimricos* con
una Fab murina y una Fc humana,
como el infliximab. Sin embargo, el
uso de estas molculas tambin da
lugar a la aparicin de anticuerpos
antiquimricos (HACA) (1,2,3,8).
El siguiente paso fue la preparacin
de mAb humanizados (p.e. trastuzumab) mediante la ingeniera de
protenas, transfiriendo las regiones
determinantes de la complementariedad de los anticuerpos de ratn
a una inmunoglobulina humana.
La respuesta inmune ante ellos es
mucho menor, aunque tambin se
generan anticuerpos anti-humanos
(HAHA).
Actualmente es posible producir mAb
completamente humanos, si bien
por una parte es difcil de conseguir

la hibridacin de linfocitos B humanos y clulas de mieloma y por otra

no se pueden obtener los linfocitos
B necesarios para muchos antgenos
por no ser ticamente admisible la
administracin de dichos antgenos
a seres humanos. Para ello se emplean cultivos bacterianos en cuyo
ADN se introducen genes que codifican la produccin de Ig humanas
o se recurre a ratones transgnicos
que producen anticuerpos totalmente humanos (8).

Aplicaciones clnicas de los mAb

Actualmente la produccin de mAb
es el campo que registra un mayor
crecimiento dentro de la industria
farmacutica (8).
Una de las principales reas en las
que se emplean estos frmacos es
la oncologa, ya que en las clulas
tumorales existen varios marcadores
que pueden servir de blanco para su
tratamiento. As, adems de los ya
mencionados rituximab y trastuzumab, estn comercializados alemtuzumab, ibritumomab** y cetuximab. Los
dos primeros se unen a antgenos
situados en las membranas de los
linfocitos, por lo que estn indicados
en el tratamiento de linfomas. Cetuximab tiene una gran afinidad por
el receptor del factor de crecimiento
epidrmico (EGFR), y al unirse a l
induce la apoptosis de las clulas tumorales que expresan este receptor,

Origen

Partcula

Murino

Mo

como las de cncer colorectal metasttico o el de clulas escamosas de

cabeza y cuello (9,10).
Otro campo en el que se han desarrollado numerosos mAb es el de la
inmunosupresin. As por ejemplo,
basiliximab y daclizumab bloquean la
activacin de los linfocitos T mediada
por interleukina, por lo que estn indicados para la profilaxis del rechazo de transplantes renales (10). Efalizumab interfiere en la adherencia de
los linfocitos T a otros tipos celulares
y est indicado en psoriasis porque
inhibe especficamente la unin a un
receptor que est sobreexpresado en
las clulas de las placas psorisicas
(10). Adalimumab e infliximab inhiben la funcin del factor de necrosis
tumoral (TNF) y disminuyen los niveles de proteina C reactiva, por lo que
se emplean en enfermedades como
la artritis reumatoide, psoriasis o enfermedad de Crohn.
Entre los agentes antiinfecciosos se
dispone de palivizumab, que est
indicado en infecciones por el virus
respiratorio sincitial, porque se une
selectivamente a la proteina de fusin de este virus, bloqueando su acceso a las clulas (10).
En alergologa puede utilizarse
omalizumab, que impide la desgranulacin de basfilos y mastocitos mediada por IgE y la consiguiente

Ejemplos
Muromomab, ibritumomab

Quimrico

Xi

Abciximab, infliximab

Humanizado

Zu

Omalizumab, palivizumab

Humano

Adalimumab

La DCI suele incluir tambin otra partcula que informa sobre su actividad o la enfermedad o el rea de la teraputica a
la que est destinado.
Actividad, patologa o rea teraputica en la
que se emplea
Inhibidor de la angiognesis

Partcula
Anib

Ejemplos
Ranibizumab

Trastornos cardiovasculares

Ci

Abciximab, imciromab

Lesiones inflamatorias

Les

Sulesomab

Inmunomodulador

Li

Tumores

Tu

Alemtuzumab, rituximab

Infecciones virales

Vi

Felvizumab, palivizumab

Prstata
Colon

Pro
Colo

Adalimumab, infliximab

Capromab
Edrecolomab

(*) El nombre Quimrico hace referencia a un monstruo mitolgico, la quimera que era mitad hombre mitad len.
(**) El medicamento que se utiliza es concretamente ibritumomab tiuxetan itrio 90 que consiste en una molcula del mAb marcada con este metal radiactivo, de manera que cuando la Fab del ibritumomab se une irreversiblemente a su receptor en la superficie del linfocito, ste comienza a recibir la radiacin beta destinada
a destruirlo.

Vol. 22 N 3

11

S end agai ak
liberacin de mediadores inflamatorios y broncoconstrictores caracterstica del asma alrgico (9,10).
Se dispone incluso de mAb indicados
en trastornos cardiovasculares:
cardiopatas isqumicas y anginas
inestables, como el abciximab, que
se une a un receptor situado en la
superficie de las plaquetas, inhibiendo la agregacin plaquetaria y las
propiedades proliferativas del endotelio en la pared vascular (9,10).
Sin embargo, con ser importante su
papel en teraputica, el campo en
el que los anticuerpos monoclonales
han supuesto una verdadera revolucin es el del diagnstico de laboratorio, ya que han permitido disponer de reactivos especficos para
cada protena (11). El uso diagns-

tico de los mAb se basa en su capacidad para detectar la presencia del

antgeno en un fluido biolgico. Para
ello este fluido se pone en contacto
con el soporte impregnado previamente con el anticuerpo especfico.
La reaccin se detecta mediante tcnicas como el radioinmunoensayo
(RIA), el anlisis de inmunoabsorcin
enzimtica (ELISA) o la inmunofluorescencia (12,13).

Nomenclatura de los mAb (1,2)

En general las Denominaciones
Comunes Internacionales (DCI) de
cualquier medicamento tienden a
establecerse de manera que permitan reconocer a qu grupo farmacolgico o teraputico pertenece. As,
todos los anticuerpos monoclonales
terminan con el sufijo mab.

Adems, cada DCI incluye una partcula que permite reconocer el origen
del producto (murino, quimrico, humanizado o humano).
Existen no obstante excepciones a
estas reglas, ya que por ejemplo bevacizumab est indicado en el tratamiento de tumores de mama, pulmn
o rin, mientras que las particula ci
sugiere una indicacin cardiovascular, o apolizumab, que se emplea en
el tratamiento de linfomas, contiene
la partcula que corresponde a los inmunomoduladores (li).
Las tcnicas de obtencin de anticuerpos monoclonales han avanzado mucho en los ltimos aos, lo
que ha permitido que este grupo de
sustancias sean cada vez mejor toleradas.

La produccin de anticuerpos monoclonales es el sector de mayor crecimiento en la industria farmacutica y los avances en las tcnicas de preparacin de los mismos permiten obtener medicamentos cada vez mejor tolerados.

Bibliografa
1.

Understanding monoclonal antibodies. Drug Ther

Bull 2007;45(7):55-6.

2.

Anticuerpos monoclonales: Qu son y cules son.

Bol Ter Andal 2008;24(1): 2-4.

3.

Creus N, Mass J, Codina C, Ribas J. Anticuerpos

monoclonales en oncologa. Farmacia Hosp. (Madrid) 2002;26(1):28-43.

4.

Biofrmacos y terapia gnica. En Rang HP, Dale

MM, Ritter JM, Flower RJ. Rang y Dale Farmacologa. msterdam: Elsevier;2008.

5.

Kholer G, Milstein C. Continuous culture of fused

cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 1975;256:495-7.

6.

Ficha tcnica de Mabthera. Disponible en URL:

http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/
EPAR/Mabthera/H-165-PI-es.pdf. Ultimo acceso
16/06/09.

7.

Jakobovits A, Amado RG, Yang X, Roskos L, Schwab

G. From XenoMouse technology to panitumumab,

the first fully human antibody product from transgenic mice. Nature Biothecnology 2007; 25(10):
1134-43. Disponible en URL: http://www.unisanet.
unisa.edu.au/Information/100773info/nbt1337.
pdf. ltimo acceso 16/06/09.
8.

9.

Machado NP, Tllez GA, Castao JC. Anticuerpos

monoclonales: desarrollo fsico y perspectivas teraputicas. Infectio 2006;10(39:186-97. Disponible
en URL: http://www.revistainfectio.org/site/Portals/0/volumen10_3/ANTICUERPOS%20MONOCL
ONALES%20DESARROLLO%20FISICO%20Y%20PE
RSPECTIVAS%20TE.pdf. ltimo acceso 16/06/09.
Aguilln JC, Contreras J, Dotte A, Cruzat A, Cataln
D, Salazar L. Nuevas armas inmunolgicas para la
medicina del siglo XXI: Terapia biolgica basada
en el uso de anticuerpos monoclonales de ltima
generacin. Rev Med Chile 2003;131(12):144553. Disponible en URL: Disponible en: http://www.
scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S003498872003001200013&lng=es. ltimo acceso
16/06/09.

10. Departamento Tcnico del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos. Catlogo de Medicamentos. Madrid: Consejo General de Colegios
Oficiales de Farmacuticos; 2009.
11. Yuste JR, Moreno D, Melero I. Exmenes de sangre. Inmunidad mediada por clulas: serologa
y diagnstico inmunobiolgico. En Alegre F, vila
MA, Beloqui O, Bets M, Cabanyes C, Campos A
et al. La clnica y el laboratorio. Barcelona: Masson;
2006:157-210.
12. Monoclonal Antibodies. In Concepts in inmunology
and inmunotherapeutics 3d Ed. Bethesda: American
Society of Hospital Pharmacists; 1999:269-99.
13. Nakamura RM, Tucker ES, Carlson IH. Inmunoanlisis en el laboratorio clnico. En Bernard J. Diagnstico y Tratamiento Clnicos por el laboratorio.
Barcelona: Masson; 1998:873-909.

Fdo. Juan del Arco Ortiz de Zarate

Director Tcnico del C.O.F. Bizkaia

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (IBP):

PROBLEMAS DE SEGURIDAD
El primer inhibidor de la bomba de
protones (IBP) que se comercializ
en nuestro pas fue el omeprazol,
hace 20 aos. Hasta ese momento,
el tratamiento de la lcera pptica y
la dispepsia se basaba en el empleo
de anticidos y antihistamnicos H2
(cimetidina, ranitidina, famotidina,
etc.). Desde entonces, el consumo de
IBP (omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, lansoprazol y rabeprazol) no
ha dejado de crecer; en 2007 ocuparon el primer puesto en cuanto a
nmero de envases dispensados en
el Sistema Nacional de Salud (1). Ello
es debido a su utilizacin en el tratamiento de la dispepsia y la lcera

pptica, as como su empleo generalizado como terapia gastroprotectora

en pacientes que toman antiinflamatorios no esteroideos (AINES).
Este uso profilctico de IBP para evitar complicaciones gastrointestinales
causadas por AINES es especialmente relevante, dado el elevado consumo de estos ltimos. En estos casos
se recomienda el uso de gastroprotectores en pacientes susceptibles,
que cumplan alguno de estos criterios (2):
- Antecedentes previos de lcera
pptica, hemorragia, perforacin.

- Edad superior a 65 aos.

- Tratamientos prolongados y/o con
dosis altas de AINES.
- Administracin conjunta de anticoagulantes, corticoides orales,
antiagregantes y/o aspirina, incluso a bajas dosis.
- Presencia de otras patologas: enfermedad cardiovascular, renal o
heptica severa.
Los IBP se emplean profusamente
en pacientes que toman aspirina a
bajas dosis u otros antiagregantes
como clopidogrel, en terapias prolongadas para la prevencin secundaria de trombosis tras un accidente

Vol. 22 N 3

12

S end agai ak
cardiovascular (infarto de miocardio,
ictus...). Algunos estudios indican
que muchas muertes por hemorragia
digestiva alta se deben a la administracin de AAS a bajas dosis (3). En
estos pacientes se recomienda usar
gastroprotector, especialmente en
aquellos que adems deben tomar
AINES y/o tienen antecedentes de lcera o sangrado gastrointestinal (2).
Sin embargo, los IBP tambin se estn utilizando indiscriminadamente
en muchos casos en los que no son
necesarios.
La propia denominacin de terapia
gastroprotectora promueve la falsa percepcin de que son frmacos
muy seguros, porque se constituyen
en una especie de antdoto frente
al efecto gastrolesivo de otros medicamentos. Sin embargo, los IBP tambin pueden plantear problemas de
efectos adversos e interacciones.
Recientemente (junio de 2009) la
Agencia Espaola de Medicamentos
y Productos Sanitarios (AEMPS) ha
emitido una nota informativa sobre
la posible interaccin de clopidogrel
con los frmacos de este grupo. Segn algunos artculos publicados,
esta asociacin conllevara una prdida del efecto antiagregante del
clopidogrel, con el consiguiente
riesgo de sufrir acontecimientos cardiovasculares de tipo aterotrombtico, como reinfarto o recurrencia de
sndrome coronario agudo. Teniendo
en cuenta el gran nmero de pacientes que emplean clopidogrel como
prevencin secundaria y que precisan gastroproteccin, esto planteara
un importante problema de salud
pblica (4).
La interaccin podra deberse a una
inhibicin (por parte de los IBP) del
isoenzima CYP2C19 del citocromo
P450, necesario para la transformacin del clopidogrel en su metabolito
activo, con la consiguiente prdida
de eficacia del antiagregante, aunque puede haber otros mecanismos

implicados. Por ahora se estn realizando ensayos para determinar si

la interaccin afecta por igual a todo
el grupo, o si hay frmacos con ms
riesgo que otros. Segn algunos estudios, este efecto es ms probable
con omeprazol que con pantoprazol
(5).
Por ello, y hasta no establecer claramente el alcance de la interaccin, la
AEMPS recomienda que en pacientes
tratados con clopidogrel, se evite el
uso de cualquier IBP, a no ser que el
mismo se considere imprescindible,
y siempre tras una cuidadosa evaluacin del beneficio/riesgo de cada
paciente (4).
En general, los IBP no presentan
efectos adversos muy llamativos en
tratamientos de corta duracin, pero
su seguridad a largo plazo viene
siendo cuestionada desde hace unos
aos. Su mecanismo de accin consiste en un bloqueo mantenido de la
secrecin cida, lo que provoca un
descenso del pH gstrico que puede
afectar a la absorcin de diversos
medicamentos (atazanavir, digoxina) y nutrientes, como la vitamina
B12 (6,7). Esto ltimo debe tenerse
en cuenta en personas mayores y en
pacientes con malnutricin. La hipoclorhidia provoca hipergastrinemia,
si bien no hay ninguna evidencia que
sugiera que la elevacin de gastrina
mediada por IBP tenga relevancia
clnica (6).
Por otra parte, los IBP estn bajo
sospecha de incrementar el riesgo
de fracturas de cadera. Un trabajo publicado en 2006 en la revista
JAMA, pone de manifiesto que el uso
prolongado de IBP (ms de 1 ao)
y a altas dosis en pacientes mayores
de 50 aos, se asocia con un riesgo
incrementado en un 44% de sufrir
una fractura de cadera. El mecanismo podra estar relacionado con una
menor absorcin de calcio debida a
la hipoclorhidia, pero se sospecha
que debe de haber otros factores im-

plicados, ya que no se ha observado

una incidencia mayor de fracturas en
pacientes con hipoclorhidia debida a
otras causas, como anemia perniciosa (8).
Deben tenerse en cuenta las interacciones de los IBP relacionadas con
la metabolizacin a travs del citocromo P450, ya que adems de a
clopidogrel, pueden afectar a otros
medicamentos: antifngicos azlicos
(itraconazol, ketoconazol), ciclosporina, antiepilpticos, benzodiazepinas, disulfiramo, etc, con mayor o
menor trascendencia en funcin del
IBP utilizado (7).

Conclusiones:
Los IBP son medicamentos muy
ampliamente utilizados, pero pueden plantear problemas de seguridad.
Los IBP deberan reservarse exclusivamente para pacientes con riesgo
incrementado de sufrir problemas
gastrointestinales, y debera evitarse su administracin indiscriminada.
Bibliografa:
1.

Subgrupos ATC de mayor consumo en el Sistema

Nacional de Salud en 2007. IT del Sistema Nacional de Salud, 2008; 32(4):128-31.

2.

Osakidetza; Departamento de Sanidad, Gobierno

Vasco. Gua Farmacoteraputica de Atencin Primaria. Vitoria-Gasteiz; 2008. Accesible en URL:
http://www.osakidetza.euskadi.net/v19-osk0028/
es/contenidos/informacion/osk_publicaciones/es_
publi/farmacia.html. ltimo acceso 26/06/09.

3.

Eficiencia de la proteccin gstrica en la administracin de aspirina a bajas dosis en prevencin cardiovascular. PAM.2009; (321):204-5.

4.

Posible interaccin de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones. Nota informativa Ref:
2009/07. Agencia Espaola de Medicamentos y
Productos Sanitarios.

5.

Juurlink MD et al. A population-based study of the

drug interaction between proton pump inhibitors
and clopidogrel. CMAJ.2009;180:713-8.

6.

Caselles JM, Izquierdo R, Salinas E, Soria A, Bernal

JM. Inhibidores de la bomba de protones: cul y
cmo utilizarlos.FAP.2003;1(1):33-40.

7.

BOT PLUS. Base de datos del conocimiento sanitario

(en DVD). 4 actualizacin 2009. Madrid: Consejo
General de Colegios Oficiales de Farmacuticos;
2009.

8.

Inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, etc.) y riesgo de fracturas de cadera.

PAM.2007;(300):71-2.
Fdo. M Luisa Martnez Garca
Directora del C.I.M. del C.O.F. lava

S end agai ak
Consejo de redaccin:
Juan del Arco Ortiz de Zrate (Director)
Mara Luisa Martnez Garca
Beln Larraaga Arregui
Begoa Ortega Arteaga

Edita y distribuye:
Consejo de Farmacuticos del Pas Vasco
Sabino Arana, 20 - 7 48013 BILBAO
Depsito Legal: BI-561-93 ISSN: 1575-4057
Prohibida su reproduccin total o parcial, por cualquier
medio o tcnica sin la autorizacin expresa del editor.