Racional do Desenvolvimento de

Fitomedicamentos
Valber da Silva Frutuoso
Laboratrio de Imunofarmacologia
Instituto Oswaldo Cruz - FIOCRUZ

Introduo
Diversidade gentica
Diversidade de espcies
Diversidade ecolgica

Introduo
Bactrias

Protistas

Fungos

Plantas

Animal

ESPCIE
GENOMA
Molculas complexas

GENES
INFORMAO
(TRADUO)

Recurso Gentico Codificado

Recurso Gentico Decodificado

Introduo
PORQUE PLANTAS MEDICINAIS?
So a fonte mais imediata e com
melhores chances de se obter
prottipos para o desenvolvimento
de novos medicamentos.

Introduo
Utilizao de plantas como fonte de medicamentos remonta a
antiguidade (ex. Papiro de Ebers, os Jardins Botanicos, etc.)
1/3 a 1/2 dos medicamentos mais vendidos derivado ou desenvolvido
a partir de plantas (digoxina, taxol, artemisina, vincristina,
vinblastina, Gingko biloba, enelapril...) (Harvey, 2000; Strhl, 2000)
10 % da biodiversidade mundial foi testada
25 % das 250.000 espcies de plantas sero extintas at 2050.
(CITES, 2002)
1 planta = 1 medicamento 1 medicamento perdido a cada 2
anos entre 1991 a 2050.

Introduo
9%
24%
56%
Produtos
Produtos
Produtos
Produtos
Produtos

sintticos
6%
biolgicos
5%
naturais
derivados naturais
sintticos feitos com produtos naturais

44 % de produtos naturais esto envolvidos nos processos de obteno

de novas drogas
*Fonte: Livro Drugs from Higher Plants
Escrito por Prof Dr. Hostettmann e Dr. Marston

Introduo
Mtodos de introduo de novos frmacos

Acaso;
Triagem emprica;
Extrao de fontes naturais;
Modificao molecular;
Latenciao (pr-frmacos, bioprecursores);
Planejamento racional.

Introduo
A questo do Desenvolvimento Tecnolgico
Desenvolvimento tecnolgico:
Capacidade de transformar conhecimento em processos e produtos;
Elo de inovao entre a pesquisa (bsica) & produo;
Agrega valor cadeia produtiva

Caractersticas do DT:

Multidisciplinar
Ajustes de metodologias
Padronizao de cada procedimento
Objeto determinado: Produtos e Processos : INOVAES
Necessidade de se cumprirem todas as etapas da cadeia multidisciplinar para
o bom termo do projeto

Fitomedicamentos: Exigem Respaldo Cientfico

Introduo
Legislao base
Portaria n 6, de 31 de janeiro de 1995 - Dispe sobre o
registro de medicamentos fitoterpicos.
Portaria n 116/MS/SNVS, de 8 de agosto de 1996 DOU DE
12/08/96.
Portaria N 665, de 25 de agosto de 1998 - institu a
Subcomisso Nacional de Assessoramento em Fitoterpicos. o
CONAFIT, da Comisso Nacional de Assessoramento
Tecnocientfico em Medicamentos CONATEM.
Resoluo - RDC n. 17, de 24 de fevereiro de 2000 (*) .
Dispe sobre o registro de medicamentos fitoterpicos.
Consulta Pblica n 61, de 12 de agosto de 2002. Consulta
Pblica, com prazo de 45(quarenta e cinco) dias para que sejam
apresentadas crticas e sugestes relativas proposta de
Regulamento Tcnico sobre o registro de medicamentos
fitoterpicos.

Introduo
Legislao Base
-PN 174P (IBDF), de 11/03/1981: estabelece a autorizao especial para
pesquisas com plantas em Parques Nacionais e Reservas Biolgicas Federais;
- D.98830 (PR), de 15/01/1990: referencia sobre a coleta, por estrangeiros,
de dados e materiais cientficos, no Brasil;
- Port. 40 (MS), de 10/01/1994: nomeia a Subcomisso da Comisso
Permanente da Farmacopia Brasileira para elaborar monografias de plantas
medicinais;
- Port. 42 (MS), de 10/01/1994: nomeia a Subcomisso da Comisso
Permanente da Farmacopia Brasileira para elaborar normas sobre
fitoterpicos;
- Port. 175 (MS), de 26/01/1996: aprova o fascculo I da Parte II da 4.
Edio da Farmacopia Brasileira, contendo 30 textos revisados de edies
anteriores e 72 novos textos;

Introduo
Legislao Base
-Port. 116 (SVS), de 22/11/1995: indica Farmacopias aceitas no Brasil;
- L.9279 (PR), de 14/05/1996: Lei de patentes;
- RDC 48 (ANVISA), de 16/03/2004: para esta etapa, determina a
apresentao de levantamento bibliogrfico etnofarmacolgico e de utilizao,
documentaes tcnico-cientficas ou publicaes.
- Resoluo RE 88 (ANVISA), de 16/03/2004: determina a publicao da
lista de referncias bibliogrficas para avaliao de segurana e eficcia de
fitoterpicos.
- Port. 2311 (MCT), de 29/09/2006: institui o grupo de trabalho, composto
por representantes dos rgos relacionados, para elaborar o Programa Nacional
de Plantas Medicinais e Fitoterpicos.

Fitotemedicamentos D&T
Poltica Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos

Portaria GM/MS n 1.274, de 25 junho 2008

Institui Grupo Executivo para apoiar o MS na coordenao do
Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos (Dirio
Oficial da Unio; Poder Executivo, Braslia, DF, 26 jun. 2008. Seo I, p. 41 )

Portaria Interministerial n 2.960, 09 dezembro 2008

Aprova o Programa Nacional de Plantas Medicinais e
Fitoterpicos

cria o Comit Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos

Programa Nacional de Plantas Medicinais e

Fitoterpicos
regulamentao
recursos/
financiamento

comercializao

produo de
fitoterpicos

recursos
humanos

Garantir populao
brasileira o acesso seguro
e o uso racional de
PD&I
plantas medicinais e
fitoterpicos, promovendo
o uso sustentvel da
biodiversidade, o
informao e
desenvolvimento da cadeia comunicao
produtiva e da indstria
nacional

manejo e cultivo
de plantas
medicinais

conhecimento
tradicional e
popular

SUS

(Ap. Jislaine de F. Guilhermino)

Fitotemedicamentos D&T
Processo pr-pesquisa
Incio dos
estudos

Avaliao
tcnica

Proposta
de Valor

Avaliao
Mercadolgica

o
lia
Ava dica
jur

Av alia
o
Re gulat
ria

Identificao
de
Oportunidades

Fitotemedicamentos D&T
PLANTA MEDICINAL - FITOTERAPICO - FITOTERAPIA
COMO FAZER TECNOLOGIA (P&D; academia)
O QUE FAZER PRODUTOS (industrias, farmacias)
COMO APLICAR SERVICOS (classe medica)

capacitao

No desenvolvimento de produtos para a

sade, os trs aspectos devem ser
considerados de maneira integrada:
partes de um nico sistema
(Ap. Antonio Carlos Siani)

Fitomedicamentos D&T
Principais reas do conhecimento envolvidas:

P
R
O

Levantamento

Coleta

Manejo

Qumica

Formulao Farmacol. Toxicologia

Clnica

D
U
T

reas Mestras

Matria Prima

Qumico-Farmacutica

RDC 17

Biomdica

Fitomedicamentos D&T
Viso Gerencial
Botnico Agronmica

Qumico
Farmacutica

Biomdica

RDC 17
Legislaes especficas de cada rea

Gerncia

Estudos de Viabilidade
Tcnico-Econmico

P
R
O
D
U
T
O

Fitotemedicamentos D&T
Principais reas do conhecimento envolvidas:
Botnica.
Agronomia.
Qumica.
Farmacologia.
Farmacotcnica.
Toxicologia.
Clnica.

reas Mestras
Botnico - agronmica
Levantamento

Coleta

Manejo

Qumico - farmacutica
Qumica

Formulao

Biomdica
Farmacologia

Toxicologia

Clnica

Produto

 Botnico - agronmica

reas Mestras
Botnica - Agronmica
Seleo da Planta
Espcie vegetal escolhida
Randmica
Quimiossistemtica ou
Filogentica
Etnofarmacologia

Parte a ser utilizada

Local de coleta

Levantamento bibliogrfico

 Botnico - agronmica

reas Mestras
Botnica - Agronmica
Coleta e Identificao Botnica
No geral a coleta pode constar de 2 etapas:
- A coleta prvia para a identificao
botnica da espcie (voucher specimem)
e,
- A coleta definitiva quando se tratar de
grandes
quantidades
de
material
destinadas aos estudos fitoqumicos e
farmacolgicos.

reas Mestras
Botnica - Agronmica
O cultivo e o manejo abrange a manuteno das caractersticas dos ambientes
(tipos de solo, fertilidade, capina, pluviosidade local) bem como os tratamentos
especficos para cada planta (introduo, poda, desbaste, irrigao, colheita,
catalogao, recuperao, multiplicao, etc.). preciso que sejam preparadas
condies necessrias para o bom desenvolvimento das mesmas.
O desconhecimento dessas condies pode levar ao insucesso na obteno dos
princpios ativos de interesse, pela no adaptao da planta ao local de cultivo.

reas Mestras
Qumico - Farmacutica
Extrao

Fracionamento,
isolamento
e
identificao de marcadores qumicos

Padronizao e estabilidade qumica do extrato

Formulao
Estabilidade

reas Mestras
Biomdica
A Abordagem Farmacolgica:
Etnofarmacologia associada a Quimiossistemtica
Teste de atividades farmacolgica dos extratos e fraes
obtidos no estudo fitoqumico;
Testes Farmacolgicos in vivo e in vitro;
Elaborao do perfil Farmacolgico (DE50) ;
Definio do Alvo teraputico
Estudos farmacodinmicos e farmacocinticos;
Testes de Farmacologia Clnica em Humanos.

reas Mestras
Biomdica
A Abordagem Farmacolgica
Qualidade do Medicamento
Eficcia

Segurana

Especificao
Tcnica

reas Mestras
Biomdica

Abordagem Toxicolgica:

Esta abordagem tem por finalidade garantir a atividade e prever a

toxidez das substncias presentes em uma referida planta medicinal.
Envolve:
Toxicologia Pr-clnica Administrao do extrato ou fraes
em roedores (camundongo, rato), com anlise de parmetros
Fisiolgicos, Hematolgicos, Bioqumicos, etc. Pode ser:

Toxicidade aguda determinao da DL50;

Toxicidade subaguda efeito sistmicos de doses repetidas;
Toxicidade crnica e carcinognese;
Teratognicidade.

reas Mestras
Biomdica
A Abordagem Toxicolgica:
Toxicologia Clnica Ensaios em Humanos: Devem estar de acordo
com os princpios ticos estabelecidos na Declarao de Helsnque e
so controlados por Comisses de ticas. Est dividido em quatro
fases segundo a FDA (Food and Drug Administration).
Ensaios Clnicos de Fase I Experimentos com voluntrios
humanos sadios recebendo tratamento agudo e sub-agudo com
extrato ou fraes da planta em estudo. Visa determinar a
relao entre a tolerncia e os efeitos farmacodinmicos e a
dose determinada clinicamente.

reas Mestras
Biomdica
A Abordagem Toxicolgica:
Ensaios Clnicos de Fase II relaciona-se com a farmacologia
clnica. Envolve o tratamento de voluntrios humanos portadores
de doena ou mal em questo com extrato e ou fraes, para
avaliao de efeitos deste tratamento. Pode estar dividida em
duas subfases.
IIA prev a participao de 50 pacientes e envolve ensaios-piloto
abertos;
IIB confirma a eficcia e identifica a dose,ou doses, para a Fase III.
Prev de 50 a 100 pacientes em estudos de duplo-cego.

reas Mestras
Biomdica
A Abordagem Toxicolgica:
Ensaios Clnicos de Fase III envolve a realizao de testes com o
objetivo de obter dados que permitam avaliar o papel do novo frmaco
na clnica.
Dependem da patologia e do tipo de populao a ser tratada;
Estudos de bioequivalncia;
Fornece dados suficientes para o registro do frmaco.

reas Mestras
Biomdica
A Abordagem Toxicolgica:
- Ensaios Clnicos de Fase IV continuao da fase anterior.
Compreende:

Comparaes com tratamentos j estabelecidos

A investigao da eficcia contra outras doenas;
Acompanhamento de efeitos indesejveis;
Refere-se a ensaios desenvolvidos aps a introduo do
medicamento no mercado.

5 a 7 anos

Extrato
-Estudo de atividade
-Padronizao : escolha dos marcadores (screening fitoqumico).
Toxicolgicos e Farmacolgicos (extrato padronizado)
amostras padronizadas do medicamento fitoterpico ou do derivado vegetal(*)

Plantio / Desenvolvimento do fornecedor

Desenvolvimento da Forma Farmacutica
Testes Clnicos
Fase I
Voluntrios
sadios

Fase II

Fase III

Pequeno grupo Grande grupo

Pacientes
Pacientes
Farmacovigilncia

(*) Fonte: RE 90 de 16.03.04 (DOU 18.03.04)

Fase IV
Populao

Paradigmas do Estudo com Produtos

Naturais
Determinao e validao dos alvos biolgicos;
Screening em alta escala de colees de compostos (oriundos
da qumica combinatria ou produtos naturais: extratos ou
compostos puros);
Anlise de resultados positivos no alvo biolgico e sua
validao (farmacologia molecular, toxicologia, estudos em
animais,etc.);
Definio de composto prottipo e otimizao da atividade
biolgica do mesmo;

Paradigmas do Estudo com Produtos

Naturais
PLANTA
Testes pr-clnicos

Perfil farmacolgico
Anlise toxicolgica

e clnicos

EFICCIA

SEGURANA

PLANTA MEDICINAL
NOVOS
MEDICAMENTOS
Extrato total da planta

Extrato purificado

Sntese qumica de
derivados ativos
Princpios ativos

Principais Gaps nas Etapas

do Desenvolvimento de um Medicamento
Pesquisa
Bsica

GAP
PrClnico

Resultados da pesquisa bsica so publicados, mas a

Pesquisa pr-clnica visando o desenvolvimento de um
novo medicamento no iniciado.

GAP

Drogas validadas no entram na

fase clnica devido s escolhas
estratgicas da empresa

Clnico
Drogas novas ou existentes no
chegam aos pacientes por
Falta de interesse comercial

GAP

(Ap. David Tabak)

Comercia
-lizao
Tratament
o

Dificuldades Tcnico-gerenciais
Deficincias em certas reas da cadeia;
Ausncia de qualificao devida ( Padres de qualidade para o Produto)
Inadequao aos protocolos reconhecidos e as exigncias legais;
Incompreenso dos atores variados da cadeia como um todo:
Dividendos (partilha dos direitos);
Definio de Servios Tecnolgicos.

Dificuldades Tcnico-gerenciais
Coordenao do Projeto Total
Parcerias (Tipos de Contratos)
Direitos de cada parceiro sobre o resultado / produto (Critrios)
Questo da Descoberta (Conhecimento) X Inveno (Tecnologia):
Patenteamento (Detentores Da Inveno)
Quando, Onde, O Que, Por Que Patentear ?

Obstculos
- Cumprimentos dos prazos determinados em cronograma do projeto
- Encontrar parceiros geis e com experincia
- Burocracia
- Velocidade das decises
- Proteo patentria
- Acesso a biodiversidade
- P&D uma atividade de risco
- Requer muito investimento x tempo

Curva de risco no processo de

desenvolvimento e investimento de um
medicamento fitoterpico
Risco

0,5 a 1 ano
Avaliao
e composio

Investimento

1 a 2 anos

2 a 5 anos

1 ano

Pr-clnicos

Ensaios
clnicos

Registro

Tempo

Investimento em P&D de medicamento fitoterpico novo (%)

clnico
patentes
pr-clnico
desenv. Analtico
domnio plantio
0

10

15

20

25

30

Pilares para o sucesso em P&D

- Forte deciso poltica na empresa;
- Know how em fitoterapia - mercado, produtos, legislao, membro da
equipe com alguma experincia em P&D aplicado em indstria;
- Parceiros certos (podem ajudar ou atrapalhar)
- Equipe de cientistas
- Cumprir os prazos
- Legalidade
- tica
- Planejamento, acompanhamento: fluxo padronizado

Fitomedicamentos D&T
=Questes Polmica Correlatas=

Academia X Indstria;
Lei de Patentes;
Educao + Sade + Meio Ambiente;
Controle de Qualidade;
Medicina para pobre X Medicina para rico.

Resumindo
SNTESE

BIOLOGIA
BIOLOGIA
MOLECULAR
MOLECULAR

QUMICA
QUMICA
COMBINATORIAL
COMBINATORIAL

QUMICA
QUMICA
ORGNICA
ORGNICA
FARMACOLOGIA

TOXICOLOGIA

PROCESSO DE VALIDAO

ENSAIOS
CLNICOS

BOTNICA
BOTNICA
MEDICAMENTOS
ETNOFARMACOLOGIA

Fitomedicamentos D&T
Alm da mente humana e como um impulso livre, cria-se
a cincia. Esta se renova, assim como as geraes,
frente a uma atividade que constitui o melhor jogo do
"homo ludens": a cincia , no mais estrito e melhor dos
sentidos, uma gloriosa diverso.
Jacques Barzun

Obrigado
Valber da Silva Frutuoso
frutuoso@ioc.fiocruz.br
IOC - FIOCRUZ