Matemtica da neurocincia: de neurnios a circuitos e de circuitos a sistemas

Autor(es):

Gutkin, Boris; Pinto, David; Ermentrout, Bard

Publicado por:

Imprensa da Universidade de Coimbra; Gravida

URL
persistente:

URI:http://hdl.handle.net/10316.2/32615

DOI:

DOI:http://dx.doi.org/10.14195/978-989-26-0485-5_11

Accessed :

9-Feb-2016 17:17:37

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(Pgina deixada propositadamente em branco)

MARIA PAULA SERRA DE OLIVEIRA

Coordenadora

TEIAS
,
MATEMATICAS
Frentes na Cincia e na Sociedade

Imprensa da Universidade de Coimbra

 Gradiva - Publicaes, L. da / Imprensa da Universidade de Coimbra, 2004

Coordenao editorial: Maria Paula Serra de Oliveira

Traduo: Artur Soares Alves
Carlota Isabel Leito Pires Simes
Francisco Jos Craveiro de Carvalho
Joo Filipe Cortez Rodrigues Queir
Jos Miguel Dordio Martinho de Almeida Urbano
Lia Sandra dos Santos
Mrio da Silva Rosa
Paulo Eduardo Arago Aleixo Neves de Oliveira
Reviso do texto: Isabel Pedrome
Capa: Antnio Barros [Imprensa da Universidade. Coimbra], com imagem de
E. M. de Melo e Castro, "Fract 010 explod MC", Dezembro de 2003
[Fractal original gerado no Fractint com tratamento no Photoshop 7.0]
Infografia: Estdios Estmulus [design]
Paginao: Antnio Resende e Victor Hugo Fernandes
Impresso e acabamento: G.c. - Grfica de Coimbra, L.da
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ISBN: 972-662-970-5
1." edio: Maio de 2004
Depsito legal n." 210431/04

OBRA PUBLICADA COM o PATROCNIO DE:

CENTRO DE MATEMTICA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA
DEPARTAMENTO DE MATEMTICA DA UNNERSIDADE DE COIMB RA

FCT Fundao para a Cincia e a Tecnologia

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Boris Gutkin, David Pinto

Unit de Neurosciences Integratives et Computationelles,
Institute Alfred Fessard, Frana
e Bard Ermentrout
Universidade de Pittsburgh, EUA

Matemtica da neurocincia: de neurnios

a circuitos e de circuitos a sistemas!
1. INTRODUO

Desde h muitos anos que a matemtica e os mtodos computacionais

tm vindo a desempenhar um papel importante no 'nosso conhecimento
do sistema nervoso. O objectivo deste captulo consiste em apresentar
alguns exemplos que mostram a forma como certas tcnicas matemticas
podem ser aplicadas, a vrios nveis, para aumentar o nosso conhecimento
sobre os sistemas neuronais. Comearemos com uma descrio dos
princpios biofisicos subjacentes formao do potencial de aco em
neurnios individuais. A ideia fundamental da modelao representar
as propriedades elctricas de membranas biolgicas atravs de um circuito
equivalente formado por condensadores e resistncias ligados em paralelo.
Utilizaremos depois mtodos do domnio das equaes diferenciais para
estudar um modelo simplificado de um neurnio individual e mostrar
como se pode reduzir a dinmica no plano a um sistema dinmico escalar

I Traduo de Mrio da Silva Rosa, professor do Departamento de Matemtica,

Universidade de Coimbra. Reviso de F. Geraldes, professor do Departamento
de Bioqumica, Universidade de Coimbra, e E. Quinta Ferreira, professora do
Departamento de Fsica, Universidade de Coimbra.

181

num crculo. Utilizam-se simulaes do modelo reduzido para explicar a

estatstica da formao de pontas (spikes) de neurnios individuais
accionados por estmulos ruidosos. Seguidamente, analisaremos circuitos
neuronais simples, envolvendo redes de neurnios excitatrios e
inibitrios. Uma aproximao de campo mdio reduz estas redes a um
sistema planar e a anlise do plano de fases permite-nos explicar
resultados experimentais do sistema somato-sensorial (tacto) do rato.
Finalmente, examinaremos redes alargadas, organizadas espacialmente.
Aplicaremos a teoria da bifurcao a estas redes e, com base nos
resultados, explicaremos os padres observados durante alucinaes
visuais.

Fig. l-Modelo de circuito equivalente de actividade neuronal a) Alteraes do potencial

de membrana neuronal (V) em resposta a diferentes nveis de corrente injectada (1) .
b) Relao l-V de respostas neuronais. c) Diagrama do circuito que representa correntes
capacitivas e resistivas. activas e passivas. d) Equaes de Hodgkin Huxley do equilbrio
de corrente e da cintica dos canais com portas!! (gating kinetics)

2. MODELOS DO CIRCUITO EQUIVALENTE

Para representar a dinmica da actividade elctrica observada em

neurnios individuais tomou-se corrente a utilizao do modelo de circuito
equivalente. Este modelo baseado na ideia de que a actividade neuronal
pode ser completamente descrita pelo fluxo de diferentes correntes
associadas membrana neuronal. As correntes dividem-se em dois tipos:
aquelas que podem ser representadas por elementos lineares do circuito
(correntes passivas) e as que so dependentes do potencial do tempo e
182

requerem uma dinmica mais complexa (correntes activas). Ambos os

conjuntos podem ser entendidos em termos das observaes experimentais
apresentadas na figura la) (ver o trabalho de reviso de JoOOston e Wu, 1997).

2.1 Correntes passivas

A primeira observao que os neurnios mantm uma diferena de
potencial constante atravs das suas membranas, o que se designou por
potencial de repouso, (Vm ",, - 65mV). Este potencial deve-se: 1) ao
facto de as membranas neuronais serem semipermeveis, permitindo que
apenas certos ies passem de um lado para o outro (maioritariamente
sdio, Na+, potssio, K +, e clcio, Ca++ ); 2) ao facto de os neurnios
manterem activamente um gradiente de concentrao daqueles mesmos
ies, atravs da membrana; 3) ao facto de os ies em causa possurem
uma carga elctrica. Por exemplo, o potssio, K+, tem uma concentrao
maior no interior da clula e uma carga positiva. Foras de difuso tendem
a fazer sair K+ da clula. A perda subsequente de ies positivos conduz
ao aparecimento de uma carga negativa no interior da membrana. A fora
elctrica resultante atrai ies positivos, incluindo os ligados a K+,
novamente para dentro da clula. O potencial de repouso, tambm
designado por potencial de equilbrio, o nvel de potencial para o qual
as foras elctricas e de difuso, devidas a todos os ies permeveis, esto
em equilbrio. O elemento de circuito equivalente, utilizado para
representar este potencial, uma fora electromotriz (FEM) ou bateria.
A segunda observao que a injeco directa de corrente num
neurnio induz uma variao incremental no potencial. Para uma certa
gama de intensidades de corrente, a variao induzida no potencial linear
(figura lb), o que, de acordo com a lei de Ohm (V = IR), sugere que a
membrana est, em parte, a funcionar como uma resistncia linear (as no
linearidades na relao sero analisadas posteriormente). Experimentalmente, a conductncia da membrana medida a partir do declive da linha
obtida atravs da representao grfica da variao do potencial induzida
por intensidades diferentes de corrente injectada. Ainda que muitos ies
diferentes contribuam para a alterao do potencial, utiliza-se frequentemente uma nica conductncia de fuga (leak conductance), gL, para
contemplar todas as correntes inicas passivas.
A terceira observao que as variaes do potencial, devido
injeco de corrente, se comportam exponencialmente no tempo .
Isto sugere que as membranas neuronais operam como um circuito-RC,
isto , uma resistncia linear em paralelo com um condensador.
183

As membranas neuronais so compostas por uma dupla camada de

molculas lipdicas na qual esto imersas protenas. As protenas possuem
resistividades especficas baixas (~ IQcm) e formam os canais proteicos
atravs dos quais o fluxo de ies carregados atravessa a membrana. Por
outro lado, os lpidos tm resistividades especficas elevadas (~ I09Qcm),
formando um isolamento eficiente entre as solues celulares interna e
externa, altamente electrolticas, o que constitui exactamente o arranjo
caracterstico de um condensador de placas paralelas. A corrente que
injectada na membrana divide-se numa corrente capacitiva que carrega a
bicamada lipdica e numa corrente inica que passa atravs dos canais
proteicos. Para um circuito-RC, a constante tempo da variao do
potencial 't = RC. Portanto, experimentalmente, a capacidade de um
neurnio obtida como C = 't/R, onde 't a constante de tempo observada
correspondente taxa de variao exponencial do potencial de membrana
e R a resistncia medida do modo acima descrito.

2.2 Correntes activas

A maior parte das correntes observadas exibem uma condutncia

constante apenas numa certa gama de potenciais. De facto, de esperar
alguma no linearidade na relao I-V, mesmo no caso de correntes
totalmente passivas. Por exemplo, quando o potencial tal que ambas as
foras, de difuso e elctrica, produzem movimentos de ies na mesma
direco, a condutncia observada pode ser maior do que aquela que wna
simples relao linear faria prever. Em muitos casos, contudo, a no
linearidade, ou rectificao, numa condutncia de canal no pode ser
explicada apenas por propriedades passivas. Alm disso, observa-se
frequentemente que a conductncia depende no s do potencial como
tambm do tempo (ver figura la).
A fim de explicar a rectificao anmala observada em muitas
correntes neuronais, Hodgkin e Huxley (1952) propuseram o modelo de
condutncia do canal com portas (gating model). A ideia que alguns
canais de protenas, que permitem a passagem de ies atravs da
membrana, possuem tambm partculas carregadas que abrem ou fecham
o canal (gating particles) de uma forma dependente do potencial e do
tempo, alterando assim a condutncia. Por exemplo, a condutncia de
correntes de K+ activas representada por uma condutncia mxima gK
vezes n 4 , onde n a probabilidade de que uma partcula-porta (gating
particle) esteja na posio que contribui para a abertura do canal e o
expoente 4 indica o nmero destas partculas por canal.
184

A dinmica das partculas-porta (gating particles) modelada usando

cinticas de primeira ordem, como se mostra na figura 1d, onde a(V)
a taxa, dependente do potencial, qual os canais abertos se fecham e ~(V)
a velocidade qual os canais fechados se abrem. No caso de correntes
de Na+ activas, as experincias sugerem que h dois tipos de partculas-porta independentes envolvidas, trs de activao, m, e uma de inactivao, h. A dependncia do potencial e do tempo de cada porta podem
determinar-se experimentalmente examinando as alteraes de
condutncia associadas a cada corrente individual. O elemento de circuito
equivalente utilizado para representar a condutncia neuronal activa uma
resistncia varivel.

2.3 Equaes de equilbrio de corrente

Consideradas conjuntamente, as correntes passiva e activa acima
descritas caracterizam o circuito equivalente ou modelo de condutncia
em paralelo de actividade neuronal, mostrado na figura 1c. A equao que
descreve a dinmica do circuito uma consequncia da primeira lei de
Kirchoff: nula a soma de todas as correntes que convergem num nodo.
Em particular, uma corrente aplicada divide-se numa corrente capacitiva
que carrega a membrana e em correntes resistivas que passam atravs dos
canais activos e passivos. Normalmente, a equao escrita como se
indica na figura ld, em que a corrente capacitiva (C.dV/dt) igual soma
das vrias correntes inicas.
O grande mrito do modelo de Hodgkin e Huxley foi a sua capacidade
de explicar muito mais do que a sensibilidade das vrias condutncias
neuronais ao potencial e ao tempo. Uma vez correctamente caracterizada
cada uma das correntes, constatou-se que os mesmos mecanismos no
lineares das portas eram suficientes para explicar a formao de
potenciais de aco, isto , pontas (spikes) de potencial tudo ou nada
explosivos que do incio sinalizao sinptica entre neurnios.
Utilizando o mesmo conjunto de equaes de equilbrio de corrente,
Hodgkin e Huxley demonstraram como os potenciais de aco resultam
duma sequncia estereotipada de variaes de condutncias entre as vrias
correntes inicas.
Alm de Na+ e K+, foram tambm descritas outras condutncias que
dependem do potencial e do tempo . Considera-se que os canais de Ca++
esto na base da formao de trens de potenciais de aco que caracterizam a actividade nalguns neurnios do tlamo e do crtex cerebral
(McCormick e Huguenard, 1992). O decrscimo no tempo da taxa de
185

formao de potenciais de aco (spike adaptation) depende de canais de

K+ que so sensveis no apenas ao potencial, mas tambm concentrao
de Ca++ no interior do neurnio (Lancaster e Adams, 1986). Os canais de
Na+ que funcionam numa escala de tempo mais lenta e no tm porta de
inactivao podem ser responsveis pelo aumento de sinais que chegam
de outros neurnios (Stafstrom et aI., 1982). Cada uma destas correntes
pode ser incorporada no modelo de equilbrio de corrente, com a adio
de condutncias e cinticas apropriadas, ao conjunto de equaes.

2.4 Controlo dinmico (Dynamic Clamp)

Uma aplicao recente e muito interessante das equaes de equilbrio

de corrente est relacionada com a modificao da funo de neurnios
reais. Isto feito com modelos computacionais em tempo real e o mtodo
designa-se por dynamic clamp ou modelo hbrido (Sharp et aI.,
1993). A ideia subjacente ligar neurnios reais a correntes inicas
simuladas, ou mesmo a membranas completamente simuladas. Utiliza-se
um elctrodo para medir o potencial de membrana de um neurnio real.
Esta medida usada para calcular correntes inicas simuladas. Estas so
depois novamente injectadas no neurnio atravs do mesmo elctrodo.
As aplicaes mais comuns da tcnica consistem em inserir novos
canais elctricos na membrana de um neurnio ou em subtrair um canal
existente e estudar o respectivo efeito no comportamento do neurnio.
Inicialmente o mtodo foi aplicado ao estudo dos neurnios no sistema
digestivo da lagosta (Sharp et aI. 1993), enquanto em estudos mais
recentes se tem examinado o comportamento de neurnios individuais no
crebro de mamferos (Jaeger e Brower, 1999). Uma outra aplicao que
est actualmente a ser desenvolvida consiste em utilizar o mtodo do
modelo hbrido na construo de circuitos de neurnios simulados,
modelados em microchips analgicos programveis (Le Masson et aI.,
1995). Colaboraes recentes tm explorado esta tcnica para estudar
como controlam os circuitos neuronais os ritmos cerebrais durante o sono
(Le Masson, comunicao pessoal).

3. PLANOS DE FASES E SPIKING

O modelo de equilbrio de corrente de Hodgkin e Huxley acima

descrito um sistema dinmico a quatro dimenses, o que torna dificil a
sua anlise matemtica rigorosa. Morris e Lecar (ver Rinzel e Ermentrout,
186

1998) construram um modelo de neurnio muito simples baseado apenas

em trs condutncias: um canal de clcio rpido, um canal de potssio
lento e um canal de fuga passivo. Com base na formulao do circuito
equivalente acima descrita, as equaes a considerar so:
dV
C dI = I + gL(V L - V) +

gCam~(V)

(V Ca - V) + gKffi(V K- V)

Sendo suficientemente rpidas, pode considerar-se que as cinticas das

portas do canal de clcio, m ~(V), actuam instantaneamente. Assim, o
sistema requer apenas duas variveis dinmicas e pode ser analisado, de
uma forma rigorosa e completa, atravs de mtodos associados ao plano
de fases.
Estes mtodos so dos mais teis que surgiram na neurocincia terica
oriundos da teoria qualitativa de equaes diferenciais. O objectivo
compreender a dinmica de duas variveis, representando graficamente
uma como uma funo da outra. A designao de plano de fases deriva
do facto de, atravs da representao grfica de duas variveis dinmicas,
em particular das que tm alguma espcie de comportamento peridico
ou estereotipado, podermos estudar a fase relativa de uma das variveis
face outra. Por exemplo, consideremos um neurnio formando um
potencial de aco. O potencial de membrana afasta-se de um nvel de
repouso at atingir o nvel mximo do potencial, voltando a descer atravs
de um processo de queda ou ps-hiperpolarizao, regressando ento
posio de repouso. A varivel de recuperao, J, segue uma trajectria
correspondente em resposta ao potencial de membrana. Se representarmos
num grfico o potencial face varivel de recuperao J (ver figura 2a
e b), o resultado uma curva fechada, ou trajectria, no plano de fases.
O plano de fases caracterizado por vrias marcas ou pontos especiais
que ajudam a definir e a visualizar as dinmicas. Por exemplo, as linhas
de inclinao nula do sistema so definidas como as curvas ao longo das
quais uma ou a outra varivel permanece constante. A curva ao longo da
qual dV/dt = O, define a linha de inclinao nula V, enquanto dJ/dt = O
define a linha de inclinao nula J. Nos pontos onde aquelas duas linhas
se intersectam, nenhuma das variveis se altera; os pontos de interseco
definem os estados de equilbrio do sistema. Um tal ponto, marcado por
R, corresponde ao potencial de repouso do neurnio. Trata-se de um ponto
fixo atractivo: pequenas perturbaes transitrias no potencial de
187

membrana, por intermdio, por exemplo, da aplicao de uma corrente

externa ou por activao de conductncias que dependem do potencial,
sero amortecidas com o tempo e o potencial voltar ao ponto de repouso.
Um outro ponto do estado de equilbrio o assinalado com T - potencial
de limiar do neurnio. Este um ponto fixo repulsivo, pelo que as
trajectrias que se aproximem de T retomam posio de repouso ou
continuam, aps terem produzido um potencial de aco.

a)
40
20

l
>

0.3

31

-20

....

0.1

-40
L-__

~_1

100

50

~~

-70

____

____

-20

____

__

30

V(mV)

1Ime (tnsec)

Splke

&=n

0.3

0.1

-0.1 '--_ _
Reat

Threshold

-70

_ _....L..._ _

_ _......... _ _

-20

30

V(mV)

Fig. 2 - a) Um potencial de aco, ou ponta, no potencial de membrana representado

graficamente /la tempo; b) Diagrama de fases do mesmo potencial de aco. Nele esto
representadas as linhas de inclinao nula V e J. As suas interseces correspondem a
pontos fixos: R o ponto atractivo, T o limiar que corresponde a um ponto-sela (a h-activo
numa direco e repulsivo noutras direces). U um ponto repulsivo; c) Aps o aumento
da corrente injectada, a linha de inclinao nula V cresce e no existem pontos de repouso
es tveis, mas sim um ciclo-limite atractivo correspondente ao estado de exploso;
d) Diagramas de estado equivalentes para o neurnio-teta. A cheio marcam-se os pontos
crticos do modelo - R e T O modelo inclui tambm o potencial de aco e o comportamento
refi-actrio do modelo completo

188

o plano de fases permite visualizar o efeito da injeco de correntes

num neurnio. Matematicamente, injectar uma corrente estvel positiva
corresponde a adicionar uma constante positiva ao segundo membro da
equao do potencial. No plano de fases, o potencial da linha de inclinao
nula V aumentada, o que altera a posio dos pontos fixos. Quando o
potencial daquela linha cresce suficientemente, os estados estacionrios
R e T convergem e depois desaparecem. Isto revela uma soluo peridica
ou soluo de ciclo-limite no plano de fases correspondente formao
repetitiva de potenciais de aco, ou disparo, pelo neurnio. semelhana
dos estados de equilbrio estvel, os ciclos-limite podem ser atractivos
ou repulsivos. Apenas as oscilaes estveis podem ser realizadas
fisiologicamente (excepto quando se aplicam controlos especiais), mas
as solues peridicas instveis podem actuar como separatrizes,
dividindo o plano de fases em bases de atraco para mltiplos atractores.
Neste modelo particular, notemos que as linhas de inclinao nula podem
estar arbitrariamente prximas uma da outra (figura 2c), pelo que a
frequncia das oscilaes pode ser arbitrariamente baixa. O aumento de
corrente aplicada conduz a frequncias mais elevadas na medida em que
o canal entre as linhas de inclinao nula se alarga.
Um pormenor importante e um pouco surpreendente que a trajectria
do ciclo-limite permanece constante na sua forma, independentemente de
quo rpidas so as exploses da clula (ou atravessa a curva fechada).
Do ponto de vista experimental, isto corresponde forma invariante dos
potenciais de aco gerados. Em termos matemticos, permite-nos
considerar aquela linha fechada como uma estrutura invariante que no
se altera com a dinmica dos sistemas. Por este motivo, se conseguirmos
um processo para marcar apenas as quantidades que se alteram, deveremos
ser capazes de simplificar o modelo.
Formalmente, isto feito atravs do mtodo de formas normais da
teoria da bifurcao. Descreveremos apenas as ideias heursticas que lhe
esto subjacentes.
Como os dois pontos fixos R e T convergem e desaparecem e o ciclo-limite emerge, o sistema aproxima-se de um ponto de bifurcao nas
solues dinmicas. Quando examinamos os valores prprios do modelo
linearizado prximo desta bifurcao constatamos que um nico valor
prprio real vai para O. Isto significa que a bifurcao a de um nodo-sela num crculo invariante (<<saddle-node), o que fornece a base
matemtica para tratar a trajectria circular como um invariante. Para
encontrar o centro matemtico desse crculo, descrevemos a variao
do potencial sua volta, utilizando uma varivel angular e. Consideramos
este ngulo igual a zero (e = O) quando o nvel do potencial o de
189

repouso, no ponto R, e consideramos que e cresce volta do crculo na

direco contrria do movimento dos ponteiros do relgio. O potencial
de aco ento uma revoluo do ngulo relativo m/vou fase de O
at n, voltando a 2n. O artificio est em encontrar uma transformao
matemtica das variveis do modelo original do circuito equivalente, tal
que uma das novas variveis percorra o ciclo-limite invariante e as
restantes variveis sejam Oltogonais quela. Para um sistema dinmico
com uma bifurcao nodo-sela, uma tal transformao pode sempre ser
encontrada e conduz equao:
dx
2
dt =qx + pI,

(1)

onde a varivel x descreve a dinmica, p e I so parmetros que incluem,

por exemplo, a influncia de inputs externos, e q > O um parmetro
que depende dos detalhes do modelo original completo. Esta equao
um tanto incmoda, uma vez que a sua soluo se torna infinita em tempo
finito. Tratamos a singularidade envolvendo x num crculo utilizando a
mudana de variveis x = tan el2, chegando assim matematicamente
varivel de fases acima descrita. A equao final para o modelo em e vem:

de = q{l - cose)+(l +cose)pl.

dt

(2)

Este modelo muito simples; contudo, reproduz o comportamento do

modelo mais complexo do circuito equivalente. De facto, o neurnio-teta
um modelo cannico para uma vasta classe de modelos baseados em
condutncias que exibem dinmicas de bifurcao com nodo-sela. Mais
especificamente, qualquer modelo de um neurnio baseado em condutncias que exiba uma bifurcao nodo-sela pode ser descrito pelo
neurnio-teta. Por isso, se conseguirmos compreender o comportamento
do neurnio-teta, saberemos mais acerca da funo de muitos tipos
diferentes de neurnios. Por exemplo, eis algumas das propriedades do
neurnio -teta que reflectem o comportamento geral de neurnios
piramidais encontrados no neocortex:
Os potenciais de aco so acontecimentos do tipo tudo ou nada,
ou seja, quando estimulada, a actividade abaixo do limiar T
regressa ao repouso . Mas, uma vez passado o ponto T, ocorre uma
ponta (spike) completa.
O modelo e os neurnios geram sequncias contnuas de potenciais
de aco em resposta a injeces de correntes constantes.
Surgem exploses repetitivas com frequncias arbitrariamente
baixas.
190

A curva (IF) da relao corrente de entrada/frequncia de sada

pode ser facilmente ajustada por uma raiz quadrada (IF instantnea)
ou por uma funo linear (IF estacionria), ambas observadas em
neurnios reais.
Todas estas propriedades so bsicas e nos mostram que o modelo
reduzido contm informao dinmica sobre os neurnios reais.
A seguir utiliza-se este modelo reduzido para explorar a dinmica
subjacente a comportamentos mais complexos.

4. ESTATSTICA DE ACTIVIDADE NEURONAL DO CRTEX lN VIVO

Um debate de longa data em neuro cincia prende-se com a questo

de saber se os neurnios codificam a informao acerca do mundo em
termos da frequncia mdia de formao de potenciais de aco ou atravs
da distribuio precisa no tempo de potenciais de aco individuais.
A segunda hiptese tem sido considerada improvvel, uma vez que o
disparo de neurnios no crebro vivo muito irregular (ver, por exemplo,
Shadlen e Newsome, 1998). Por outro lado, vrias experincias mostraram
que os neurnios so capazes de produzir de um modo fidedigno
potenciais de aco definidos no tempo. Numa experincia, em particular,
foi demonstrado que injectando nveis constantes de corrente os neurnios
formam potenciais de aco a uma velocidade contida num certo conjunto
de valores, mas com distribuio temporal irregular. Contudo, aps
repetidas injeces de corrente com rudo, os tempos particulares de
disparo foram muito mais precisos relativamente ao sinal de entrada
(Mainen e Sejnowski, 1995). Os resultados do modelo demonstram que
o neurnio-teta apresenta respostas semelhantes para sinais de entrada
constantes versus sinais de entrada com rudos (figura 3) (Gutkin e
Ermentrout, 1998). Examinaremos aqui o modo como o modelo permite
captar e explicar estas concluses no intuitivas.
O neurnio-teta com potencial de repouso com rudo mas com corrente
de entrada constante basicamente um oscilador intrnseco perturbado
por um efeito de potencial aleatrio ou, em linguagem matemtica, por
um processo de renovao no-linear. Assim, o tempo de partida de cada
ciclo sucessivo de potenciais de aco depende do tempo do potencial
de aco anterior. Uma vez que estes tempos so perturbados pela variao
do potencial, a incerteza aumenta em cada potencial de aco sucessivo.
De facto, pode mostrar-se em termos analticos (Gutkin e Ermentrout,
1998) e numricos (figura 3) que esta incerteza, medida como a varincia
191

de tempos de potenciais de aco em cada experincia, representada pela

raiz quadrada do nmero de potenciais de aco multiplicado pela
varincia do tempo do primeiro potencial de aco.

~lltlflllllllll
o

ij
O

....

...

li

Spike N umber

.I ~
14

time (ms)

. . . .
Spike Number

1000

.1
18

Fig. 3 - a) Resposta do modelo de neurnio-teta (com potencial de repouso com rudo)

quando estimulado por uma corrente constante. O grfico mostra os tempos de formao
de potenciais de aco para ensaios repetidos com o mesmo estmulo constante.
Os primeiros potenciais de aco aparecem com a mesma distribuio enquanto os ltimos
se deslocam aleatoriamente. Em baixo mostra-se o grfico da incerteza, nos tempos dos
potencia is de aco, calculados como o desvio padro dos tempos obtidos nos ensaios.
Como se pode constatar, a incerteza aumenta em cada potencial de aco sucessivo.
b) Resposta do mesmo modelo de neurnio-teta quando estimulado repetidamente por uma
corrente perturbada (variada). Os potenciais de aco permanecem consistentes durante
cada ensaio (grfico superiOl) e a incerteza mantm-se baixa de potencial de aco para
potencial de aco (grfico inferior)

Por outro lado, quando o mesmo neurnio-teta estimulado por

correntes repetidas com mdo, os tempos dos potenciais de aco no
dependem uns dos outros, mas da dinmica dos estmulos. Se o estmulo
for de tal forma que conduza rapidamente o potencial para alm de T,
ento forma-se um potencial de aco para o mesmo ponto de entrada
em todos os ensaios. Desta forma, a incerteza baixa e no aumenta em
cada potencial de aco.
Isto significa que, para que os neurnios codifiquem informao com
o tempo de formao do potencial de aco preciso, devero faz -lo em
resposta a entradas de corrente do tipo choque. Ao mesmo tempo, entradas
lentas sero codificadas a uma velocidade de disparo neuronal mdia.
192

A anlise em curso do neurnio-teta sugere que estes dois esquemas de

codificao podero no ser mutuamente exclusivos, mas que ambos os
modos podem contribuir para a sada de potenciais de aco de um
neurnio individual (Gutkin e Ermentrout, em preparao).

5.

MODELOS DE ACTIVIDADE

As seces anteriores mostraram como reduzir as equaes de

equilbrio de corrente a um simples modelo escalar para compreender a
dinmica de neurnios individuais. Em muitos casos, relevantes a nvel
experimental, desejvel ir mais alm na simplificao da dinmica,
utilizando os chamados modelos de actividade ou modelos de velocidade
de disparo. Nestes modelos, a quantidade relevante no o tempo de
formao do potencial de aco ou o potencial de um neurnio individual,
mas antes o nvel de actividade generalizada ou velocidade de disparo
em neurnios individuais ou em populaes neuronais.
Em contraste com a representao biofisica fornecida pelas equaes
de equilbrio de corrente, os modelos de actividade baseiam-se numa
descrio mais funcional da actividade neuronal. Estes modelos so
sobretudo utilizados para estudar interaces entre vastas populaes
neuronais, ou, mais geralmente, nos casos em que um modelo biofisico
se torna impraticvel ou muito complexo. Nesta seco apresentaremos
uma derivao funcional do modelo de actividade e descreveremos um
exemplo em que habitualmente utilizado para examinar o processamento
de sinais de entrada sensoriais nos bigodes dos roedores.

5.1 Deduo das equaes

A equao central dos modelos de actividade descreve a relao entre
trs medidas distintas de actividade neuronal: potencial, velocidade de
disparo e impulso sinptico (descrito em baixo). A formao de um
potencial de aco ou o disparo de um neurnio activa ligaes sinpticas
transmitidas a outros neurnios. As sinapses activadas induzem alteraes
de potencial ou potenciais ps-sinpticos (PPS) nos neurnios receptores.
Os PPS so muitas vezes representados como seguindo um curso temporal
caracterstico, descrito atravs de uma funo alfa, a(t) (Rall, 1998).
Os PPS podem ser positivos ou negativos, dependendo de a sinapse ser
excitatria (EPPS) ou inibitria (IPPS). Para uma srie de potenciais de
193

aco, as funes alfa somam-se e o potencial, V, no neurnio ps-sinptico dado por

v(t) = Ia(t- t;} ,
I

em que i corresponde ao nmero de potenciais de aco e ti o tempo

de chegada para cada um deles. Numa populao de neurnios, a
distribuio de potenciais de aco no tempo descrita frequentemente
atravs de uma funo contnua que representa a velocidade mdia de
disparo dessa populao, F(t). Esta funo depende do nvel mdio do
potencial, pelo que F(t) = F(V(t)). Se separar a populao em neurnios
excitatrios versus neurnios inibitrios, a equao para o potencial
excitatrio mdio dada por

Nesta equao as duas populaes tm distintas funes a, F de taxas

de disparo e ie (por exemplo) representa a eficcia relativa de sinapses
da populao inibitria para a excitatatria. O potencial mdio da populao inibitria definido de modo semelhante.
Pode exprimir-se uma formulao alternativa do modelo de actividade,
se definirmos o impulso sinptico de cada populao por

Se = f~ ae (t - /).f;(v.,(/)) di

,s:.= f~ ai(t- l)ft(f(/)) di

pelo que, tomando novamente a populao excitatria como exemplo,
(4)
Alm disso, se admitirmos que as funes alfa so descritas por
simples funes exponenciais decrescentes (e.g. a e = e-I/'r e ), ento
podemos diferenciar para obter,
.
dSe
+ Se = .f;( eeSe - te,s:) .
dt

r e-

A equao (3) designada formulao do potencial e a equao (4)

a formulao da actividade (Ermentrout, 1997). Intuitivamente, o termo
impulso sinptico deriva das unidades de eeSe, descrevendo a alterao
de potencial induzida por sinapses excitatrias. Na maior parte dos
modelos, ee mede-se em unidades de volts x sinapse, a eficcia da ligao
194

vezes o nmero de sinapses. Assim, Se mede-se na unidade l/sinapse, uma

quantidade adimensional por sinapse, i.e., impulso sinptico (Pinto et ai.,
1996). Como se descreve a seguir, a formulao da actividade permite,
em particular, a incorporao directa de dados biolgicos no sistema
modelo.

5.2 Bigodes e barris

Ao deflectir-se um bigode na face de um roedor, activa-se uma cadeia
de neurnios desde a periferia, passando pelo eixo do crebro, o tlamo
e seguindo at um feixe de neurnios definido anatomicamente no
neocortex, normalmente designado por barril de bigodes (Woolsey e
van der Loos, 1970). Cada barril contm duas populaes principais de
clulas, neurnios excitatrios e neurnios inibitrios . Ambas as
populaes recebem do tlamo sinais sinpticos excitatrios. Alm disso,
ambas as populaes estabelecem ligaes recprocas com neurnios do
outro tipo e contactos recorrentes a neurnios do mesmo tipo (figura 4a)
(Simons, 1978). Os neurnios excitatrios no barril tambm formam
contactos sinpticos com neurnios situados noutras regies do crebro
(White, 1989). Portanto, utilizando quer o modelo de actividade quer os
dados experimentais, o objectivo compreender como que interaces
as sinpticas no interior de um barril operam nos sinais de entrada
provenientes do tlamo e os transformam em sinais de sada que emanam
da populao de neurnios excitatrios.

Fig. 4 - Modelo de actividade do barril-cortex de um roedor. a) Diagrama esquemtico de

ligaes sinpticas entre populaes excitatrias (SJ e inibitrias (SJ do barril e do tlamo
(T). As sinapses excitatrias so representadas por linhas e as sinapses inibitrias por
pontos; b) Formulao da actividade do barril incorporando a entrada do tlamo

195

Experincias laboratoriais medem o nmero e o tempo de potenciais

de aco gerados por neurnios do tlamo e do barril em resposta a uma
defleco. Geralmente, renem-se os dados de muitos neurnios e ca1cula-se a velocidade mdia de disparo para cada populao. A utilidade do
modelo de actividade deriva do facto de representar a actividade neuronal
de uma forma compatvel com estes dados experimentais. Uma vez que
tanto os dados das populaes de neurnios do tlamo como dos neurnios
do barril so medidos em termos de velocidade mdia de disparo, os dados
talmicos podem ser utilizados directamente como sinais de entrada para
o modelo (THAL(t)), tal como os dados da populao de neurnios
excitatrias do barril o podem ser para avaliar a sada excitatria do
modelo (F e, figura 4b).
Na prtica, a forma precisa das funes de velocidade de disparo (F e
e Fi) determinada experimentalmente atravs da anlise das velocidades
de disparo dos neurnios do tlamo e do barril em resposta a um conjunto
de defleces bem seleccionadas (Pinto et ai., 1996; Kyriazi, 1993).
Quando as respostas simuladas estiverem de acordo com os dados
experimentais, o modelo permitir prever respostas a novos estmulos e
compreender os mecanismos atravs dos quais aquelas respostas so
geradas.
Uma previso do modelo de actividade do barril que a intensidade
da resposta excitatria sensvel distribuio dos sinais de entrada da
populao talmica.

~
O

time(ms) 50

Fig. 5 - Anlise do plano de fases de resposta simulada do barril a distribuies de entrada

talmicas. a) Duas distribuies de entrada talmicas, diferindo 110 curso temporal, //las
com a mesma actividade total; b) Representao no plano de f ases de respostas da populao
do barril. Planos sucessivos mostram as respostas p rogressivas /l OS instantes de tempo
indicados em numerao romana

196

Para compreender este facto, examinaremos o plano de fases obtido a

partir do modelo, em resposta a entradas de duas populaes talmicas
(Pinto et aI., 2001). No plano de fases , representa-se graficamente no eixo
dos x e no eixo dos y o nvel de actividade das populaes excitatrias e
o das inibitrias, respectivamente. Quando ocorre um sinal de entrada so
traados nveis de alterao da actividade pela trajectria de resposta nos
sucessivos planos, nos instantes de tempo indicados pelos nmeros
romanos (figura 5a e 5b). A linha curva a fino (recta) a linha de
inclinao nula excitatria (inibitria), constituda por pontos nos quais
dSe/dt = O (dS/ dt = O).
Para o sinal de entrada talmico de crescimento rpido , as linhas de
inclinao nula sobem rapidamente (figura 5b, i a ii). Para o sinal de
entrada de crescimento lento, as linhas de inclinao nula sobem mais
lentamente. A trajectria-resposta permanece prxima da linha de inclinao nula onde as alteraes na actividade so relativamente menores
(figura 5b, i a iv a v). Assim, apesar de ambos os sinais de entrada
representarem a mesma quantidade total de actividade talmica (figura
5a), a distribuio de entrada de crescimento rpido gera uma resposta
muito maior da rede de trajectrias do que a da distribuio de entrada
de crescimento lento (figura 5b, iii versus vi). Esta previso do modelo
tem sido verificada experimentalmente atravs da anlise da resposta
de neurnios reais a diferentes distribuies de entrada talmicas (Pinto
et a!., 2000).

6.

DAS PINTURAS RUPESTRES ESTRUTURA DO CRTEX

Durante anos as pessoas tm sentido um grande fascnio pelas pinturas

rupestres do Paleoltico, tal como as que foram encontradas nas famosas
cavernas de Lascaux, em Frana, e nas paredes de arenito no Sudoeste
da Amrica. Estas gravuras descrevem muitas vezes animais e seres
humanos. Contudo, h tambm desenhos mais abstractos, nomeadamente
espirais, raios solares e mandalas (crculos) . Uma das questes que os
antroplogos se colocam saber qual o significado destes smbolos
abstractos. Um certo nmero de investigadores sugeriu que estas pinturas
foram desenhadas por xams (<<homens-medicina) durante estados de
transe e que os desenhos representam imagens visuais que resultam de
um estado alterado de conscincia (Hedges, 1981; Lewis- Williams, 1984;
Hudson e Lee, 1984). Em particular, alguns antroplogos estabelecem uma
analogia entre as formas icnicas da arte rupestre e as configuraes
descritas em fases iniciais de alucinao (Kluver, 1996), bem como as
197

configuraes que surgem em reaco a certos estmulos visuais, por

exemplo, a presso do globo ocular e a luz trmula (Tyler, 1978). Estas
ltimas configuraes, chamadas fotpsias, e os seus anlogos induzidos
por estupefacientes foram classificadas por Kluver em quatro tipos
diferentes, que designou constantes de forma:

tneis e funis
eSpIraIS
reticulados, tais como favos de mel e tabuleiros de damas
teias de aranha

Na figura 6 so apresentadas imagens representativas destas formas .

Assim, de acordo com os antroplogos, os desenhos geomtricos abstractos encontrados nas cavernas e nas pinturas em pedra so descries de
imagens vislumbradas por xams que estariam em estados mentais
induzidos por transe ou por efeitos de drogas. De facto, como iremos
ver, a maioria dos desenhos mais comuns podem ser previstos atravs da
anlise da estrutura de configuraes da actividade neuronal no crtex
visual.
Vimos como se passa de modelos biofsicos pormenorizados para
modelos reduzidos que permitem estudar circuitos sensoriais locais. Que
acontece quando muitos desses circuitos so acoplados de um modo
espacialmente estruturado? O crtex visual estriado notvel devido
sua organizao, quase cristalina, de clulas que respondem orientao,
cor e posio no campo visual.

(1)

Fig. 6 -

(II)

(IlI)

(IV)

Constantes de forma (1) funil, (11) espiral, (111) reticulado, (1 V) teia de aranha

Ou seja, o crtex visual est organizado em colunas ( semelhana

dos barris) e no interior de cada coluna esto neurnios que respondem
a (i) posies espaciais na retina; (ii) sinais de entrada dos olhos esquerdo
e direito; (iii) linhas orientadas; outras modalidades visuais. As ligaes
198

entre as clulas no so aleatrias. Por exemplo, as clulas numa coluna

que respondem a linhas verticais esto mais fortemente ligadas a clulas
da mesma orientao em colunas vizinhas. As consequncias desta ligao
altamente estruturada tm sido objecto de anlise num vasto nmero de
artigos. Ermentrout e Cowan (1979) mostraram que as parties simtricas
espontneas em redes corticais espacialmente organizadas podero
justificar as configuraes' grosseiras da actividade espacial registadas
durante alucinaes. Mais recentemente, Bressloff et aI. (2000)
consideraram o acoplamento entre clulas sensveis orientao para
explicar outros tipos de configuraes alucinatrias mais complexas.
N o final desta seco, recorreremos a estas noes para compreender o
contexto em que se podero inserir os desenhos das cavernas acima
descritos.
Comecemos por considerar uma arquitectura muito geral da rede
neuronal descrita por:
1du
'' =-u+F ( ..Wu
" j lJ j
, dI

(5)

que representa as actividades de muitos neurolllos acoplados. W jj

representa a intensidade das ligaes entre neurnios, pelo que a equao
(5) uma generalizao da equao (4). Esta rede pode ser separada em
camadas. Suponhamos que eliminamos completamente a actividade de
fundo (<<background) da rede, pelo que Uj(t) representa o desvio do
fundo e FiCO) = O. Para simplificar pomos 'tj = 1. Poderemos perguntar
se este estado de fundo ou no estvel. Para esse efeito, precisamos
de linearizar em torno do estado de repouso u = O. A estabilidade
determinada atravs dos valores prprios da matriz:

M=-.I+Q

r:

onde Q ij = (O) lfij. Se Q for bastant pequeno (ou seja, h apenas uma
fraca ligao entre as unidades ou r; (O) pequeno), ento os valores
prprios de M tm partes reais negativas e todas as perturbaes decaem
para o estado de fundo. Contudo, suponhamos que alguma influncia
externa (e.g., luz ,trmula, alucinogneos, etc.) excita a rede tornando ,
por exemplo, r; elevadas. Ento possvel que alguns dos valores
prprios de M venham positivos, o que conduz a instabilidades. A forma
das actividades resultantes desta instabilidade uma combinao de todos
os vectores prprios de Q cujos valores prprios se tornaram simultanea199

mente positivos. Genericamente, para uma rede simtrica aleatria, espera-se uma bifurcao transcrtica ou em forquilha conduzindo a uma
forma excitada nica que reflecte a organizao aleatria da rede . Se o
efeito dos alucinogneos ou de outros estmulos externos produzir um
aumento geral de excitabilidade da rede, ento possvel que o estado
de fundo possa tornar-se instvel conduzindo a uma configurao
espontnea de actividade que reflecte a organizao associativa da rede
recorrente. Se existem muitos valores prprios praticamente idnticos,
ento as configuraes resultantes podem ser misturas complexas dos
vectores prprios e das dinmicas que regem as configuraes.
Consideremos, por exemplo, uma matriz associativa de pesos,
III

ff(; =I.(j
l= 1

onde l,2,. .. ,lll so m vectores a memorizar. Se cada um deles tem

amplitude 1 e so quase ortogonais, ento a matriz peso, W, tem um valor
prprio = 1 de multiplicidade m, sendo estes m vectores os vectores
prprios associados . Os mtodos padro de bifurcao podem ser
aplicados para deduzir um conjunto de equaes para os m vectores
prprios com a forma:
(6)

onde v um parmetro que controla a estabilidade do estado de fundo

e P2, P3 so termos quadrticos e cbicos, respectivamente. A configurao
da actividade que surge passado o ponto de bifurcao tem a forma:

Portanto, para uma rede associativamente ligada, as configuraes de actividade resultantes, que ocorrem quando o estado de fundo se torna instvel,
so misturas dinamicamente variadas de vrias memrias formadas.
Que tem isto a ver com constantes de forma? A anlise acima esquematizada assume que a matriz-peso, Wij, no tem estrutura ou tem uma
estrutura proveniente de memrias formadas . Em reas associativas do
crebro, razovel considerar esta hiptese. Contudo, como mencionmos acima, o crtex visual possui uma certa estrutura. As ligaes
esto longe de ser aleatrias e tm numerosas simetrias intrnsecas.
Por exemplo, se a matriz dos pesos, W, a associada a uma malha espacial
bidimensional, com ligaes que dependem apenas da distncia, ento os
vectores prprios correspondentes a W tm uma estrutura peridica dupla
200

(e.g., tiras , hexgonos ou pontos). As configuraes resultantes que

surgem na malha bidimensional so combinaes de padres formados
por tiras e pontos.
Como poder ser apreendida uma configurao de tiras no crtex?
A resposta a chave para a compreenso das constantes de forma de
Kluver. Considere-se uma configurao de luz imposta na retina. Uma
vez que h um mapa topogrfico da retina para o crtex visual, isto
resultar numa configurao no crtex. Reciprocamente, cada configurao espacial de activao no crtex est associada a uma configurao
virtual na retina. Em particular, Schwartz (1977) mostrou que cada ponto
(r, 8) da retina, em coordenadas, est associado a um ponto (x, y) no
crtex. A transformao dada por:

ln(l+~r),
E
(00

f3r8

y =

x= a

(00 +Er

e a inversa desta,

8=

Ey

f3 l - e

1'

permite-nos transformar uma configurao cortical na sua anloga retina\.

Perto do ponto central (jovea), a transformao a identidade em escala.
Longe desse ponto central (jovea) , a transformao o logaritmo
complexo e a sua inversa a exponencial complexa. A figura 7 mostra a
aco desta transformao e o respectivo efeito numa constante de forma
de tipo funil e de tipo espira\.
Esta transformao conjugada com a noo de que as alucinaes
visuais resultam da perda de estabilidade, primeiro no crtex estriado e
posteriormente em reas de associao mais elevada, permite-nos explicar
as constantes de forma de Kluver e explicar indirectamente os desenhos
abstractos das gravuras xamanistas. Ermentrout e Cowan (1979)
estudaram a simetria de ligaes com base na posio espacial e utilizaram
a teoria de grupos para mostrar que as configuraes espaciais que
bifurcam a partir do estado de fundo no so mais que tiras e pontos.
A forma normal das equaes (6) possui uma estrutura muito simplificada.
Por exemplo, surge a seguinte forma:
,

AI = vAI - ~(aAI +bA2 )

201

onde a, b so constantes dependentes do modelo e AI a amplitude

correspondente s tiras horizontais de actividade, enquanto A 2 a
amplitude cOITespondente s tiras verticais. Se AI "i= 0, A 2 = (AI = 0,
A 2 "i= O), ento ocorrem tiras horizontais (verticais), enquanto se AI = A2,
ento OCOITem pontos. A estabilidade destas configuraes de bifurcao
depende apenas das constantes a, b. A figura 8 mostra exemplos de tiras
horizontais e pontos de actividade em coordenadas corticais (em cima
esquerda), bem como a imagem observada em coordenadas retinais (em
cima direita).

Striate Cortex

312

Visual Field

a)

b)

c)
Fig. 7 - (a) A transformao retinal ---'; cortical (retina ---'; crtex) e sua aco, a (b) a
constante de f orma <<fimil e (c) a constante de f orma espiral

202

Fig. 8 - Configuraes de bifitrcao em coordenadas corticais ( esquerda) e em

coordenadas retinais ( direita). As imagens superiores correspondem a configuraes
originadas por ligaes dependentes da distncia e as inferiores correspondem a ligaes
dependentes da distncia e da orientao (segundo Bresslof!, et a I.)

Se a estrutura da matriz de conexo incorpora a orientao especfica

de neurnios corticais, ento os vectores prprios correspondentes so
mais complicados, mas so interpretados pelo sistema visual como
segmentos de recta dispostos em filas peridicas. Bressloff et ai. (2000)
analisaram este caso e deduziram as equaes das formas normais.
As configuraes que correspondem aos pontos fixos destas equaes so
mais complexas do que simples tiras e pontos. Contudo, completam a
enumerao das constantes de forma. As imagens inferiores da figura 8
mostram dois exemplos que correspondem a constantes de forma do tipo
reticulado e do tipo teia de aranha.

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205

<\

Instrumentos matemticos complexos permitiram realizar com sucesso tarefas to distintas como a programao de um voo a
Marte, a previso de resultados eleitorais, a
explicao do funcionamento de alguns
mecanismos do sistema nervoso, ou a abordagem crtica de obras de arte e de textos
literrios. Da cincia sociedade, dos
grandes avanos tcnicos solidez de uma
argumentao lgica, a Matemtica constri
teias de uma imensa flexibilidade resultante
do carcter universal da sua linguagem.
Neste livro, personalidades de difere~tes
universos do o seu testemunho sobre a
forma como usam as teias matemticas
para tecer a sua prpria viso do mundoi
MARIA PAULA SERRA DE OLIVEIRA professora de
Matemtica na Faculdade de Cincias e
Tecnologia da Universidade de Coimbra.

ISB N 972 - 662 - 97 0-5

111111111111111111111111111111

9 789726629702

Imprensa da Universidade de Coimbra