La combinacin de SCF, IL-3, IL-6 e IL-7 mantienen el crecimiento de las clulas

troncales hematopoyticas provenientes de la mdula sea.

? IL-1 e IL-7, as como TNF-a, estn involucradas en la maduracin de los
precursores tempranos de los timocitos CD3-CD4-CD8- hacia el estado de clulas
pro-T que luego pueden dar origen a linfocitos T funcionalmente competentes.
? IL-2 participa en la posterior diferenciacin de las clulas T (Fig.9).
? Finalmente, las citoquinas influencian tambin el reordenamiento del receptor de
los linfocitos T (TCR).
Fig.9. IL-2 Acta sobre la misma clula
productora, estimulando la proliferacin
y sntesis
2.2. Clulas Th1 y Th2 Polarizacin de las clulas T "helper"
Los LT CD4+ pueden diferenciarse a diferentes tipos de clulas efectoras. En la ac
tualidad
se conoce la existencia de las siguientes subpoblaciones: LTh1, LTh2, LTh3, LTh1
7,
LTreg1, LTfh (Fig.10)
Fig.10. Subpoblaciones de LT
de acuerdo al patrn de citocinas que lo activan.
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Estas subpoblaciones difieren en el espectro de citoquinas que ellas secretan un
a vez que
son activadas.
De stas, los linfocitos Th1 y Th2 son los ms conocidos: los linfocitos LTh1 secret
an IL2, IFN- ?, TNF-a y los Th2 secretan IL-4, IL-5, IL-10 (Fig.11, Fig. 12)
Fig. 11. Patrn de secrecin de citocinas que diferencian Th1 de Th2.
Fig.12. IL-4. Es el ppal. estimulo para la sntesis de Ig E y el desarrollo de Th
2 a partir de LT CD4+ vrgenes. nica citoquina que activa a STAT 6
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La polarizacin de los linfocitos T se debe a una secrecin temprana de citoquinas p
or
clulas que participan probablemente en la inmunidad natural, como son macrfagos,
clulas NK y en algunos casos incluso clulas epiteliales. La secrecin de citoquinas
por
estas clulas accesorias depende de la naturaleza del antgeno, de la va de introducc
in
del antgeno as como de la concentracin del antgeno (Fig. 13, Fig.14)
Fig.13. Polarizacin hacia LT CD 4+ Th 1
Fig. 14. Polarizacin hacia LT CD4+ Th2.
Las clulas Th1 y Th2 regulan mutuamente su actividad a travs de la produccin de
citoquinas inhibitorias de la proliferacin de una u otra subpoblacin. IFN-? e IL-4
son
antagnicas en el desarrollo de clulas Th2 o Th1, respectivamente (Fig.15).
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2.3. Activacin de linfocitos B.
Las citoquinas tienen dos funciones principales en las respuestas mediadas por
inmunoglobulinas: participan en las fases proliferativas y de diferenciacin de lo
s linfocitos
B y promueven selectivamente el cambio de clase de las inmunoglobulinas ( switch
isotpico).
Numerosas citoquinas pueden estimular la proliferacin de los linfocitos B. De las
citoquinas producidas por los linfocitos Th, IL-2, IL-4 e IL-5 participan en la
proliferacin y
adems pueden actuar en sinergia para llevar a cabo este efecto.
La IL-6, que es producida por varios tipos celulares, principalmente macrfagos y
clulas
endoteliales, participa en la proliferacin de los linfocitos B ya diferenciados p
roductores
de anticuerpos (plasmocitos). IL-1, IL-10 y TNF estimulan su crecimiento in vitr

o. La
redundancia de las citoquinas involucradas en la proliferacin de los linfocitos B
explica en
parte por qu al bloquear la produccin de una determinada citoquina, esto no tiene
efecto
en la produccin de anticuerpos (Fig.16).
Fig. 16. IL 6. Acta en la inmunidad innata y la adaptativa. En la inmunidad innat
a estimula la sntesis de RFA en los hepatocitos. En la inmunidad adaptativa
estimula el crecimiento de los linfocitos B que se han diferenciado en productor
es de Ac.
Las citoquinas participan directamente en la secrecin de anticuerpos en respuesta
a un
antgeno. IL-2 e IL-6 aumentan la produccin de anticuerpos.
La funcin ms especfica de las citoquinas sobre los linfocitos B es su participacin e
n el
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cambio de isotipo de la inmunoglobulina secretada. Los ejemplos ms claros de esta
funcin de las citoquinas son IL-4, la cual es absolutamente necesaria para la pro
duccin
de IgE e IFN-? que est implicado en la produccin de IgG2a. TGF- en conjunto con IL5
participan en el cambio de isotipo a IgA.
La afinidad de las inmunoglobulinas secretadas por los linfocitos B depende tamb
in de
las citoquinas presentes en el sitio donde se est llevando a cabo la reaccin.
2.4. Respuesta inmune especfica mediada por clulas
Los linfocitos T CD4+ y CD8+ activados secretan un grupo de citoquinas que sirve
n para
activar clulas efectoras de la respuesta inmune no especfica o natural.
Estas citoquinas comprenden el interfern inmune o IFN-?, TNF- o linfotoxina, IL-10
, IL-5
e IL-12. Todas estas citoquinas producen la activacin de numerosos tipos celulare
s entre
los cuales los principales son macrfagos, clulas NK, linfocitos T y B, clulas
endoteliales, neutrfilos y eosinfilos (Fig.17).
El IFN-? es producido por los linfocitos T CD4+ del tipo Th1, T CD8+ y clulas NK,
como
consecuencia inmediata de la activacin de la respuesta inmune especfica y es
estimulada por IL-2 e IL-12.
Funciones de El IFN-?
? Ms potente activador de los macrfagos para matar microorganismos fagocitados
o clulas tumorales.
? Acta a nivel de la fase de reconocimiento en la respuesta inmune, mediante la
estimulacin de la sntesis de molculas MHC de clase I y la induccin de la
sntesis de molculas MHC de clase II en numerosos tipos celulares que
normalmente no las expresan.
? Activa tanto clulas T CD4+ como T CD8+.
? Promueve la diferenciacin de los linfocitos T CD4+ hacia el fenotipo Th1 e inhi
be
la proliferacin de clulas Th2.
? La maduracin de los linfocitos T CD8+ hacia LTc requiere de su presencia.
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? Acta sobre los linfocitos B estimulando el cambio de isotipo de las
inmunoglobulinas hacia IgG2a e Ig3, al mismo tiempo que inhibe el cambio a IgG1
e IgE.
? Estimula la actividad citotxica de las clulas NK y activa los neutrfilos, aunque
de manera menos eficaz que TNF-a o LT.
? Sinergiza la actividad de TNF-a o LT.
? Estimula la sntesis de numerosas otras protenas, entre otras, molculas de
adhesin en clulas endoteliales vasculares, lo que facilita la extravasacin de

linfocitos T CD4+.
Todas estas acciones del IFN-? conllevan a respuestas del tipo Th1 y estimulan l
a
reaccin inflamatoria.
La linfotoxina (TNF-) es una citoquina que tiene un cierto grado de homologa con T
NFa, pero a diferencia de TNF-a, es sintetizada exclusivamente por linfocitos T.
La linfotoxina se une al mismo receptor que TNF-a, regulando en consecuencia los
mismos tipos de reacciones.
? Potente activador de los neutrfilos, y por lo tanto se encuentra implicada en l
a
reaccin inflamatoria, y contribuye adems a la lisis mediada por LTc de las
clulas blanco.
? Activa las clulas endoteliales aumentando la adhesin de leucocitos y la
produccin de citoquinas.
La IL-10 es una citoquina que tiene ms bien efectos inhibitorios sobre la respues
ta
inmune. Esta es producida por las clulas Th2 y varios otros tipos celulares. Las
actividades ms importantes de la IL-10 son la inhibicin de las funciones accesoria
s del
macrfago y la produccin de citoquinas por ste.
Estos efectos llevan a una inhibicin de la reaccin inflamatoria mediada por linfoc
itos T y
a la estimulacin de los linfocitos B. Un hecho sorprendente es que el virus Epste
in-Barr
posee en su genoma un gen homlogo a IL-10, lo cual podra significar que este virus
adquiri este gen con el objeto de evadir la respuesta inmune.
Ctedra de Inmunologa. Carrera de Bioqumica y Farmacia.
La IL-5 es una citoquina producida por linfocitos Th2 y mastocitos activados. Su
principal
accin es la de estimular la proliferacin y diferenciacin de eosinfilos de tal manera
que
ellos sean capaces de eliminar clulas infectadas con un determinado parsito. La IL
-5
acta en sinergia con IL-2 e IL-4 para estimular el crecimiento y la diferenciacin
de los
linfocitos B.
Fig. 17. Los linfocitos T CD4+ y CD8+ activados secretan un grupo de citoquinas
que sirven para activar clulas efectoras de la respuesta inmune no especfica o nat
ural.
La IL-12 tiene gran importancia en la respuesta inmune por las numerosas activid
ades
biolgicas en las cuales participa.
El efecto global de la IL-12 est en la respuesta inmune mediada por clulas, debido
a los
efectos que tiene sobre las clulas NK y los linfocitos T.
? Ms potente estimulador de las clulas NK, induciendo adems la produccin de
IFN-? por estas clulas. Para ello acta en sinergia con IL-2 produciendo las
denominadas clulas LAK ( Lymphokine Activated Killer Cells ).
? La diferenciacin de las clulas Th1 es dependiente de la presencia de IL-12, la
cual inhibe la proliferacin de clulas de tipo Th2.
? Estimula la diferenciacin de linfocitos T CD8+ a clulas T citotxicas.
Ctedra de Inmunologa. Carrera3. Citoquinas y hematopoyesis
Las clulas de la sangre que ayudan a mantener la funcionalidad del organismo, tie
nen
una vida media limitada. Por lo tanto, estas clulas terminales deben ser reemplaz
adas.
La produccin de las clulas sanguneas es un proceso dinmico finamente regulado a
nivel celular e intracelular.
La regulacin involucra por una parte las clulas de la sangre y clulas accesorias, y

por
otra parte, las clulas que responden a la accin de las citoquinas.
Entre las clulas accesorias, las cuales producen diferentes citoquinas, estn linfo
citos,
monocitos, macrfagos, granulocitos, clulas NK, fibroblastos, clulas endoteliales,
adipocitos, miocitos y clulas del estroma en general. Las clulas sobre las cuales
van a
actuar las citoquinas dependern de la presencia en su superficie del receptor ade
cuado
para la citoquina producida por la clula accesoria.
Actualmente se conocen ms de 40 citoquinas, que tienen efecto sobre la hematopoye
sis.
Estas citoquinas tienen efectos estimulantes o supresores. Muchas de las citoqui
nas
tienen actividad pleiotrpica, ms que efectos especficos. A su vez, las citoquinas p
ueden
ejercer un efecto directo o indirecto en la hematopoyesis.