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MIOFIBROBLASTOS, CLULAS RELEVANTES NA


SADE E NA DOENA: REVISES DE
LITERATURA
ARTICLE NOVEMBER 2014
DOI: 10.17267/2238-2720revbahianaodonto.v5i2.416

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3 AUTHORS, INCLUDING:
Alena Peixoto Medrado
Bahiana School of Medicine and Public Hea
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Retrieved on: 24 February 2016

REVISES DE LITERATURA

MIOFIBROBLASTOS
CLULAS RELEVANTES NA SADE
E NA DOENA
revises de literatura
Flvia Godinho Costa Wanderleya
Slvia Regina de Almeida Reisb
Alena Ribeiro Alves Peixoto Medradoc

Resumo
Recentemente, um grande nmero de estudos sobre miofibroblastos tem sido publicados. Estes elementos celulares foram primariamente descritos h mais de 40 anos e as suas caractersticas ultraestruturais, assim como seu papel em diversas condies fisiolgicas e patolgicas continuam
despertando interesse nas reas de sade. O presente trabalho objetiva descrever a biologia celular e
molecular dos miofibroblastos, contextualizando as descobertas cientficas sobre estas clulas registradas em artigos ao longo dos ltimos 40 anos desde a sua descoberta inicial.
Palavras-chave: Mofibroblastos; Tecido conjuntivo; Patologia.

MYOFIBROBLASTS - IMPORTANT CELLS IN HEALTH


AND DISEASE
Abstract
Recently, a large number of studies about myofibroblasts have been published. These cellular elements
were primarily described for over 40 years and their ultrastructural characteristics, as well as its role in
various physiological and pathological conditions continue stirring interest in health area. This paper

Autor correspondente: Alena Peixoto Medrado - alenamedrado@hotmail.com


a. Estudante de Iniciao Cientfica da Escola Bahiana de Medicina e Sade Pblica, Salvador, Bahia, Brasil. Bolsista
Fapesb
b. Doutora em Patologia Oral pela Universidade Livre de Berlim. Professora adjunta do curso de Odontologia da Escola
Bahiana de Medicina e Sade Pblica, Salvador, Bahia, Brasil
c. Doutora em Patologia Humana pela Fiocruz/UFBA, professora adjunta da Escola Bahiana de Medicina e Sade Pblica,
Salvador, Bahia, Brasil

aims to describe the cellular and molecular biology of myofibroblasts, and contextualize scientific findings of
these cells recorded in articles over the past 40 years since its initial discovery.
Keywords: Myofibroblasts; Connective tissue; Pathology.

INTRODUO
O miofibroblasto foi descoberto em eletromicrografias de tecido de granulao presente em processos de cicatrizao induzidos experimentalmente.(1)

central nos diversos tecidos, e que tem participao ativa em diversos processos patolgicos

Logo depois, suas caractersticas bioqumicas e


imunolgicas passaram a ser amplamente estudadas. A partir destas descobertas, a lista de condies patolgicas nas quais estas clulas tm sido
identificadas, tem crescido consideravelmente. Durante muitos anos, a distribuio espacial de tais
clulas em carcinomas metastticos foi descrita
por Gabbiani,(2) e foi proposto que havia similaridades entre o processo de cicatrizao tecidual e
a resposta do estroma invaso metasttica. Nos
anos seguintes, foram realizados detalhados estudos a respeito dos filamentos intermedirios e
isoformas de actina presentes em miofibroblastos
sob diversas circunstncias. Outras investigaes
demonstraram que existe uma correlao entre a
modulao fenotpica do citoesqueleto de miofibroblastos e o comportamento clnico das leses
que contm estas clulas. Em particular, foi observado que os miofibroblastos em tecido de granulao presentes em feridas cicatriciais expressam o
fentipo de msculo liso apenas temporariamente,
embora miofibroblastos com um fentipo de
msculo liso persistam em cicatrizes anormais,
doenas fibrocontrteis e condies proliferativas
neoplsicas.

HISTOGNESE
Desde a primeira descrio dos miofibroblastos na
dcada de 70, vrias origens foram propostas para
estas clulas. Tendo em vista que a matriz extracelular pode influenciar na diferenciao das clulas
do tecido conjuntivo, vrios tipos celulares deste
tecido poderiam se diferenciar em miofibroblastos,
tais como, fibroblastos, clulas musculares lisas,
pericitos e quaisquer outras clulas mesenquimais
indiferenciadas.
A heterogeneidade da composio do citoesqueleto dos miofibroblastos levanta muitos questionamentos em relao origem destas clulas.
Os dados ultraestruturais fornecem evidncias de
que durante condies patolgicas e meios de cultura, os fibroblastos e as clulas musculares lisas
vasculares adquirem aspectos morfolgicos muito
semelhantes aos dos miofibroblastos, o que sugere que estes dois tipos celulares possam ser progenitoras dos miofibroblastos. Os filamentos intermedirios de alfa actina e desmina poderiam ser
oriundos de clulas musculares lisas ou pericitos,
uma vez que estas clulas apresentam uma disposio citoesqueltica similar. Uma possvel origem
vascular tambm foi proposta por Shum et al.(3)
com base em observaes morfolgicas, as quais
indicam a possibilidade de que as clulas miofibroblsticas desmina positivas, migram da parede de
vasos sanguneos para o tecido.

Na dcada atual, h mais de 40 anos aps a


descoberta inicial, tem sido demonstrado que o
miofibroblasto reconhecidamente um elemento

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Segundo Gabbiani et al.,(1) os miofibroblastos


presentes em tecido de granulao so provavelmente originrios a partir de fibroblastos pr-existentes. Em tecidos de granulao estudados experimentalmente, os miofibroblastos expressam
temporariamente marcadores de diferenciao de
clulas musculares lisas, como, por exemplo, a
alfa actina, que desaparecem depois do fechamento da ferida. Como nunca se constatou a presena
de msculo liso no interstcio de tecido de granulao, seria pouco provvel concluir que os miofibroblastos fossem derivados do msculo liso da
parede dos vasos. Nas alteraes relacionadas
injria, fenmenos de reparo, condies proliferativas e as presentes no estroma de neoplasmas, os
miofibroblastos expressam, em sua maioria, alfa
actina de msculo liso.

colgeno, a distino de miofibroblastos em relao aos fibroblastos mais difcil.

O destino dos miofibroblastos no bem definido.(4) Somente fibroblastos tpicos so vistos nos
estgios finais dos processos fibrocontrteis, o que
sugere que o miofibroblasto pode alterar o seu citoesqueleto e retornar condio de fibroblasto ou
desencadear o processo de apoptose.

Em relao s clulas musculares lisas, suas


membranas plasmticas revelam numerosas placas, ou os chamados corpos densos associados
membrana, numerosas vesculas picnticas, e envolvimento por uma contnua lmina basal. Elas
possuem junes tipo gap e junes de aderncia.
O citoplasma possui inmeras faixas de microfilamentos usualmente dispostas paralelamente ao
longo eixo da clula, entre os quais pode-se observar numerosos corpos densos. Eles se caracterizam como estruturas eletrodensas espalhadas
pelo citoplasma. O material desses corpos densos parece ser similar ao material que forma as
bandas densas, as quais esto aderidas membrana celular de certas clulas vasculares musculares lisas e provavelmente, correspondem s linhas Z das fibras musculares estriadas. Em ambas
as estruturas, a alfa actina tem sido observada em
tcnicas utilizando imunohistoqumica. A fora de
transmisso do aparelho contrtil membrana celular de clulas musculares lisas ocorre atravs da
insero de filamentos de actina dentro das bandas densas.(8)

ULTRAESTRUTURA
Os miofibroblastos compartilham aspectos morfolgicos em comum com fibroblastos e clulas
musculares lisas. Os fibroblastos em animais adultos e humanos demonstram ncleo fusiforme, um
aparelho de Golgi bem desenvolvido, numerosas
cisternas de retculo endoplasmtico dilatadas,
mitocndrias esparsamente distribudas e microfilamentos, muitas vezes arrumados em discretas
bandas abaixo da membrana plasmtica. O contorno da clula geralmente bem delimitado e apresenta poucas extenses citoplasmticas.(7)

MICROSCOPIA PTICA
Embora os miofibroblastos sejam melhor caracterizados na microscopia eletrnica, eles exibem
um padro histolgico que permite a sua identificao na microscopia ptica.(5) Eles so clulas
grandes, de aspecto fusiforme e frequentemente
estrelados, revelando longos prolongamentos citoplasmticos com um citoplasma acidoflico e fibrilar. O ncleo apresenta-se alongado, com aspecto
ovide e margens distintas. Segundo Filioreanu et
al.,(6) em seces finas com colorao adequada,
alguns ncleos podem se apresentar levemente
corados, com estriaes transversais proeminentes. Um ou dois pequenos nuclolos acidoflicos
esto freqentemente presentes. Miofibroblastos
bem desenvolvidos so observados em reas com
pouca expresso de colgeno. Com o emprego da
microscopia ptica no estudo de reas ricas em

Os miofibroblastos exibem um contorno irregular com numerosas e longas extenses citoplasmticas e podem estar conectados por junes de
aderncia e do tipo gap. Eles so envolvidos por

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uma lmina basal, possuem vrias vesculas pinocticas e apresentam-se conectados matriz extracelular por intermdio de fibronexus. Os fibronexus
so complexos transmembranares de microfilamentos intracelulares em aparente continuidade
com as fibras extracelulares de fibronectina. Estas
estruturas so muito expressivas numericamente
nos miofibroblastos quando comparados s clulas musculares lisas. O citoplasma dos miofibroblastos exibe numerosos feixes de microfilamentos (fibras de stress) usualmente arranjados
paralelamente ao longo eixo da clula, entre os
quais esto muitos corpsculos densos. O retculo endoplasmtico rugoso e o complexo de Golgi
apresentam-se bem desenvolvidos, ao passo que
o ncleo demonstra profundas invaginaes. Este
aspecto estrutural tem sido observado em vrios
modelos de contrao celular.

separadas por uma matriz colagenosa contendo


brotamento de capilares e clulas inflamatrias.
Os fibroblastos presentes no tecido de granulao, geralmente exibem aspectos ultraestruturais
de miofibroblastos.(10) Eles so bem numerosos e
mais desenvolvidos na camada exsudativa do ferimento e vo sendo gradativamente substitudos a
partir da camada mais profunda, por fibroblastos.
Quando a matriz colagnica analisada, percebe-se a predominncia do colgeno tipo III, ao passo que com a reabsoro do tecido de granulao
e fechamento do ferimento, os miofibroblastos desaparecem e um tipo mais rgido de colgeno pode
ser identificado. Em modelos experimentais, a anlise das protenas do citoesqueleto por mtodos de
imunohistoqumica revela que os miofibroblastos
presentes no processo normal de cicatrizao nunca expressam desmina ou miosina de msculo liso
durante o processo de fechamento da ferida. A diferenciao em clulas semelhantes s musculares
lisas est ausente no tecido de granulao inicial.
Nesta fase, os miofibroblastos so pouco desenvolvidos, podendo expressar filamentos de vimentina
no seu citoesqueleto. A diferenciao dos miofibroblastos em clulas semelhantes s clulas musculares lisas, se torna temporariamente aparente
quando os miofibroblastos comeam a expressar
alfa actina em quantidades cada vez maiores por
volta do 8 ao 15 dia durante a cicatrizao. Esta
isoforma da actina desaparece progressivamente
dos miofibroblastos e deixa de ser detectada por
volta do 30 dia.(7)

PAPEL BIOLGICO NA
CICATRIZAO
Os miofibroblastos so descritos em tecidos humanos e animais durante condies normais baseadas em estudos de ultraestrutura. Eles podem
ser observados no folculo ovariano e vilosidades
duodenais do rato, cpsulas das glndulas adrenais de ratos e camundongos, septo alveolar pulmonar do macaco, ligamento periodontal de ratos
e camundongos e em muitos outros tecidos.(7)
Para se compreender a maneira pela qual os
miofibroblastos participam do processo de cicatrizao, urge realizar um breve retrospecto dos
principais fenmenos relacionados com o processo cicatricial. A cicatrizao um evento biolgico
complexo, o qual envolve inflamao, proliferao
celular e diferenciao. Est cada vez mais evidente que a migrao, polaridade e reorientao das
clulas envolvidas neste processo, so influenciadas pelos constituintes da matriz extracelular, principalmente colgeno e fibronectina.(9) Uma das
etapas crticas da cicatrizao a formao do tecido de granulao. O tecido de granulao consiste em muitas camadas de clulas fibroblsticas,

Durante o processo de cicatrizao, pode ocorrer um acmulo de quantidades excessivas de colgeno ocasionando o aparecimento de cicatrizes
anormais, tambm denominadas quelides. A formao de quelides parece ser uma predisposio
individual e, por motivos desconhecidos, mais
comum em negros.(9) Uma importante distino
deve ser feita entre a cicatrizao normal, a qual
caracterizada pela formao de um tecido slido
funcional e a cicatriz, que se forma s custas de excessivas quantidades de tecido de granulao. Estudos recentes salientaram a necessidade de um
equilbrio conveniente entre as concentraes de

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fatores de crescimento presentes na ferida durante os diferentes estgios da cicatrizao.(10) Estes


trabalhos sugerem que uma produo excessiva de
tecido conjuntivo, provocando o aparecimento de
quelides, pode ser devido a um aumento nos nveis de TGF- 1.

timulando a diferenciao em fibroblastos cultivados.(14)


Considerando que a atividade pro-fibrtica do
TGF-b tem sido amplamente descrita e particularmente estimula a sntese de colgeno tipo I,(17) alguns autores concluram que esta citocina provavelmente muito importante no desenvolvimento
da cicatrizao e fibrose. Desmoulire et al.,(18) observaram que o TGF-b pode induzir a expresso de
alfa actina de msculo liso em fibroblastos dispostos em meio de cultura sem soro, isto , na ausncia de replicao celular, o que indica a sntese de
novo desta protena. Conforme salientado, o IFN-g
uma citocina multifuncional que tem sido utilizada como um agente teraputico em potencial
para o tratamento de vrias desordens fibrosas, incluindo as cicatrizes anormais. Wang et al.(19) salientaram que, ao passo que TGF-b 1 estimulava a
mudana fenotpica dos miofibroblastos, o IFN-g
alterava significativamente o citoesqueleto destas
clulas, atravs do declnio na expresso de alfa actina de msculo liso. Tal fato, implicava na diminuio da contratilidade dos miofibroblastos. Com
base nestas observaes, os autores sugeriram
que o IFN- g pode regular negativamente a ao do
TGF- b no controle das alteraes no fentipo de
miofibroblastos.

Atravs da secreo de citocinas inflamatrias,


quimiocinas, fatores de crescimento e mediadores
inflamatrios de natureza lipdica e gasosa, os miofibroblastos desempenham um importante papel
na organognese, inflamao, reparo e fibrose da
maioria dos rgos e tecidos.(11) Gabbiani(12) desenvolveu alguns estudos a fim de caracterizar o papel das citocinas e possveis fatores de crescimento envolvidos na diferenciao de miofibroblastos.
Conforme j foi salientado, a contrao da ferida
durante a cicatrizao mediada essencialmente
por miofibroblastos. A regulao da diferenciao
de miofibroblastos por parte das citocinas envolvidas no processo cicatricial, pode ser dependente,
entre outros fatores, da resistncia da matriz do tecido conjuntivo deformao.(13) A observao de
que o IFN-g diminui a expresso de alfa actina de
msculo liso em clulas musculares lisas, sugere
que um fenmeno semelhante possa acontecer
em tecidos de granulao e tecidos com fibrose.
Desmoulire et al.,(14) demonstraram in vivo que o
IFN-g diminui a expresso de alfa actina em fibroblastos em meio de cultura. Alm desses estudos,
outros estudos pilotos clnicos tem sugerido que a
aplicao do IFN-g eficiente na reduo de cicatrizes hipertrficas e leses fibromatosas.(15)

A ao do GM-CSF parece ser indireta, uma vez


que, quando esta citocina aplicada em meio de
cultura contendo fibroblastos, no h estmulo
para a sntese de alfa actina de msculo liso, ao
passo que miofibroblastos ricos em alfa actina so
observados depois da administrao local de GM-CSF em tecido subcutneo.(12) O mesmo fato pode
ser observado quando o GM-CSF aplicado quer
diretamente ou atravs de um vetor viral no alvolo
pulmonar.(20) Neste caso, a administrao de GM-CSF seguida pela expresso de TGF-b 1 e pela
expresso de colgeno e alfa actina. Estudos realizados mais recentemente tambm tem indicado
que a IL-10 poderia desempenhar uma funo essencial na estimulao de miofibroblastos no rim.
(21)
Todas estas evidncias podem sugerir que a
aplicao local de GM-CSF poderia, quer direta ou

Aps o teste de muitas citocinas em um modelo


experimental consistindo em aplicao tpica das
mesmas em tecido subcutneo de rato, atravs de
uma mini bomba osmtica, foi demonstrado que
TNF, IL-1 e PDGF no estimulam a formao de
miofibroblasto, mesmo quando estas citocinas esto presentes na resposta tecidual granulomatosa,
ao passo que TGF- 1 e 2, e mais surpreendente
ainda o GM-CSF, estimulam regularmente o aparecimento de miofibroblastos ricos em alfa actina de
msculo liso.(16) TGF- 1 e 2 parecem exercer um
poderoso estmulo para a sntese de alfa actina, es-

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indiretamente, atravs do acmulo de macrfagos


estimulados, contribuir para uma importante expresso de TGF-b 1, a qual por sua vez, induziria a
expresso de alfa actina e colgeno, resultando em
mudanas fibrticas ou cicatrizao.

cadear esta reao dos miofibroblastos do estroma. Os miofibroblastos no esto uniformemente


presentes dentro dos carcinomas desmoplsicos.
Quando a sua disposio espacial em relao aos
outros componentes do estroma dos carcinomas
analisada, eles so mais evidentes no estroma
mesenquimal jovem, em reas que correspondem a uma invaso primria do estroma, ou mais
consistentemente, na periferia da leso.(26) No centro da rea esclertica destes neoplasmas, os miofibroblastos esto pobremente desenvolvidos ou
ausentes. Existem trs tipos de reao miofibroblstica do estroma observadas nos carcinomas
infiltrativos de ductos mamrios: a precoce, na
qual os miofibroblastos precedem s clulas carcinomatosas; a sincrnica, onde percebe-se que os
miofibroblastos aparecem espacialmente entre as
clulas do carcinoma; e a tardia, sendo possvel
encontrar os miofibroblastos dispostos mais centralmente em relao ao contorno perifrico das
clulas carcinomatosas. Estes trs tipos de reao estromal podem ser observados em diferentes
reas dos carcinomas ductais, sendo que a mais
comum a reao sincrnica. Quando a matriz do
colgeno analisada, quantidades crescentes de
colgeno tipo III esto presentes, principalmente
no estroma recm formado; em contraste, o colgeno tipo I mais evidente dentro da zona esclertica central dos carcinomas mamrios, reas
nas quais os miofibroblastos so substitudos por
fibroblastos.

Pesquisas adicionais tem revelado que a ao do


TGF-b 1 mediada atravs da poro ED-A da fibronectina celular.(22) Esta concluso est baseada na
observao de que um anticorpo especfico para a
seqncia de ED-A inibe a ao de TGF-b em induzir tanto a expresso de RNAm para alfa actina e
colgeno, bem como a expresso destas protenas.
Walker et al.(23) constataram que a IL-1 pode regular a expresso do receptor para o PDGF por parte
dos miofibroblastos presentes em pulmo de ratos. Karamichos et al.,(24) estudando o endotlio da
crnea de gatos, observaram que sob certas condies patofisiolgicas, as clulas endoteliais podem produzir colgeno anormalmente, em virtude
da ao estimulatria do TGF-b. Eles concluram
que as clulas endoteliais em proliferao adquirem um fentipo temporrio de miofibroblastos.
Logo, o desenvolvimento dos miofibroblastos
provavelmente depende no s do estmulo fornecido pela organizao da matriz extracelular, mas
tambm do efeito estimulatrio gerado por estas
citocinas descritas.

RESPOSTAS DO ESTROMA AOS


PROCESSOS NEOPLSICOS

Hinz(7) descreveram a ocorrncia de miofibroblastos tambm em sarcomas, nos quais eles geralmente constituem uma pequena frao da populao celular. Eles so bem identificados em
todos os casos de histiocitomas fibrosos malignos
e lipossarcomas esclerosantes bem diferenciados.
Embora eles se apresentem bastante numerosos
nas reas de desmoplasia, em nenhum dos exemplos citados, os miofibroblastos se constituem
nos elementos celulares dominantes de quaisquer
destes neoplasmas. Os miofibroblastos tm sido
identificados com menor freqncia e em menor
nmero em fibrossarcomas, sarcomas sinoviais,
hemangiopericitoma maligno e neuroblastoma.

Muitos carcinomas invasivos e metastticos so


caracterizados por uma consistncia endurecida
e retrao. Na maioria das vezes, eles encontram-se bem fixos aos tecidos adjacentes. Estas alteraes so comuns em virtude da reao estromal
desmoplstica.
Ao que tudo indica, os miofibroblastos so particularmente numerosos dentro do estroma de
carcinomas metastticos e invasivos, e os fenmenos de retrao observados so atribudos s
foras contrteis geradas pelos miofibroblastos
presentes no estroma.(25) Isto sugere que a invaso
atravs da lmina basal necessria para desen-

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Foram tambm descritos na Doena de Hodgkin


esclerosante nodular,(27) a qual apresenta uma reao estromal nodular que altamente colagenizada. Estas reas contm numerosas clulas que
exibem o fentipo vimentina e actina ou apenas vimentina, e poucos miofibroblastos com o fentipo
vimentina, actina e desmina.

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