EL ENDOTELIO VASCULAR

Por Mariano Gastn Fourcade

Bilogo molecular
Servicio de Reumatologa Hospital Bernardino Rivadavia,
Ciudad Autnoma de Buenos Aires, Repblica Argentina
Profesor Biologa Celular y Molecular U.B.A. - C.B.C.

Resumen

ABSTRACT

Se presenta una revisin de conceptos y bibliografa sobre caractersticas y funciones del endotelio vascular.
Las alteraciones de este rgano, y fundamentalmente su activacin, en interaccin con los leucocitos, son el punto de inicio de la mayora de
las patologas arteriales, venosas y linfticas.

We present a review of literature and concepts

about features and functions of vascular endothelium.
Alterations in this organ, and mainly its activation, in interaction with the white blood cells,
are the starting point for most of arterial, venous and lymphatic pathologies.

El endotelio es el rgano ms grande de la economa del mamfero.

William Harvey al comienzo del siglo XVII descubri que la sangre se desplazaba en un circuito
cerrado.
Hace apenas 25 aos que se ha iniciado el florecimiento del estudio del endotelio.
Todos los vasos sanguneos estn revestidos por
una capa monocelular de Clulas Endoteliales.
Pesa 2 Kg. y ocupa una superficie de 1.500 m.
El 50% del peso del pulmn es endotelio y su
extensin ocupara el rea de una cancha de tenis.
El endotelio es el rgano ms importante en
peso de la economa humana (pesa ms que el
hgado).
Regula el trnsito de 7.200 litros diarios de sangre, permitiendo la salida de un 0,05% de lquidos hacia los tejidos vecinos.
El endotelio funciona sincrnicamente con la
pared vascular y la adventicia y por eso se habla
del rgano endotelial.
ste conforma trece barreras que coordinan todo
el funcionamiento del organismo humano
Es el responsable de la circulacin del torrente
sanguneo, la fluidez de la sangre, el tono vascular y de mecanismos de defensa del organismo
tan importantes como el fenmeno inflamatorio
y la respuesta inmune.
El endotelio es el recubrimiento interior de los

vasos sanguneos (arteriales y venosos), los vasos

linfticos, las cavidades cardacas y los cuerpos
cavernosos.
El endotelio, por su localizacin estratgica,
separa el medio exterior del intersticio tisular
cumpliendo una funcin de defensa del husped
a nivel del tegumento mucocutneo, el pulmn,
el tracto gastrointestinal y el sistema cardiovascular.
El endotelio interviene en procesos inflamatorios embriognesis, histognesis, organognesis,
cicatrizacin, angiognesis y metstasis.
Hoy se piensa que el endotelio puede activarse
en forma comparable a la de los macrfagos o
polimorfonucleares y que su trfico molecular
y sus interacciones clula-clula son dinmicas
e inmediatas.
El manto endotelial provee una superficie activa
para el intercambio gaseoso, acuoso y macromolecular y para el trfico celular.
Por su localizacin especial, capta seales qumicas, fsicas e inmunolgicas y de acuerdo con
stas cumple funciones especficas en salud y enfermedad.
Las seales son reconocidas por el endotelio y
traducidas en mensajes intracelulares, dando
como resultado la activacin de genes que llevan
a la sntesis de autacoides que actan sobre la pared vascular y la poblacin celular intravascular.
El endotelio comanda los procesos de antitrom-

508

Flebologa y Linfologa / Lecturas Vasculares

bogenicidad, vasoconstriccin y vasodilatacin,

xodo de la poblacin blanca intravascular y angiognesis.
Es el responsable de la aterosclerosis y de la hipertensin arterial al regular la composicin de
la matriz extracelular, la acumulacin lipdica y
el comportamiento de la clula muscular lisa de
la pared vascular.

Constitucin del Endotelio

El endotelio est constituido por: Clulas Endoteliales CE, polidricas, unidas entre s por un
sistema de uniones intercelulares ntimas: zonula
occludens, discontinuas fascia occludens, unin
desmosmica, o de gap junctions, siendo el
ms comn el tipo ocluyente.
El ejemplo tpico de la variedad de unin ocluyente es el endotelio de la barrera hemato-enceflica (BHE) y el endotelio de vasos mayores,
medianos y aun capilares de ciertos territorios
como el tejido adiposo.
El endotelio de la BHE, es capaz de biotransformar los medicamentos, es multidroga resistente
(debido a la glicoprotena P), un santuario inmunolgico.
La CE reposa sobre una membrana basal sintetizada por ella misma, en directo contacto con
una estructura delgada: la ntima, de linaje hematopoytico, cuya poblacin mesenquimal
indiferenciada se aprecia inmersa en una matriz
extracelular sui generis.
Esta poblacin mesenquimal indiferenciada debe
ser considerada como predeterminada, competente, pluripotente, capaz de diferenciarse en
CE, macrfago, clula de ntima, linfocito, dendrocito, mastocito, fibroblasto, clula muscular
lisa de la ntima y aun osteoblasto.
La matriz extracelular subendotelial es una superficie trombognica que favorece la adhesin
plaquetaria y la activacin del sistema de la coagulacin.
La ntima separa el recubrimiento endotelial de
la media, teniendo como lmite externo la tnica
o lmina elstica interna, representada por una
pared agujereada de tejido elstico que por su aspecto morfolgico se ha comparado con la red
del pescador.
El endotelio, localizado estratgicamente, capta toda clase de estmulos intravasculares y los
transmite a la ntima y a la media.
Ao 3 / N 9 / Septiembre - Diciembre 2008 / Pginas 477 a 540

La fuerza hemodinmica de un estrs por friccin (shear stress) mnima de 10 dinas/cm es

captada por el recubrimiento endotelial, orquestando el comportamiento y la regulacin gentica del endotelio y de la poblacin celular de la
ntima con la respectiva activacin transcripcional y traduccional.
Si el estmulo es normal, el recubrimiento endotelial expresa un repertorio importante de autacoides que pone en normal funcionamiento la
pared vascular.
Los autacoides son productos vasoconstrictores
y vasodilatadores sintetizados por la CE.
Si el estmulo es agresivo, se activan genes adecuados y la ntima, cumpliendo una posible funcin defensiva, desarrolla un engrosamiento difuso (la neontima) o una lesin pseudotumoral
(el ateroma).
Debemos imaginar el territorio endotelial con
la complejidad de un mapamundi y hablar de la
geografa endotelial ofrecida por la inmensa variedad estructural y funcional dada por la CE, su
basal y su matriz extracelular (MEC).
La complejidad de la MEC se explica por el splicing alternativo. Se han identificado mltiples
genes que controlan su funcionamiento: existen
tres fenotipos de tenacina (X, R, C), 18 de laminina (LN), aproximadamente 20 isoformas de
fibronectina (FN) y adems, se han identificado
21 isoformas de colgeno. Como si fuera poco,
los glicosaminoglicanos (GAGs) y proteoglicanos, varan en tipo y cantidad en los diferentes
territorios endoteliales.
Las protenas no colgenas de tipo sindecam, decorina y nidgeno (entactina), tambin varan.

Propiedades Funcionales del Endotelio

El endotelio es un tejido de gran versatilidad
funcional que goza de muchas propiedades sintticas y metablicas.
1. Acta como una membrana semipermeable
controlando el paso de pequeas y grandes
molculas al interior de la pared arterial y a
travs de los capilares y las vnulas.
2. Mantienen libre de trombogenesis a la interfase sangre-tejido, regulando la trombosis, la trombolisis y la adhesin plaquetaria.

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3. Modulan el tono vascular y el riego sanguneo.

4. Metabolizan ciertas hormonas.
5. Regulan reacciones inmunitarias e inflamatorias, controlando en gran parte las interacciones de los leucocitos con la pared
vascular.

factor VIII antihemoflico, la selectina P y la

IL-8)
Retculo endoplsmico, ribosomas, lisosomas y
Golgi.
La CE ostenta una vesiculacin especial, que recibe el nombre de trfico pinocitsico y que es
abundante en ciertos endotelios (cordn umbilical) y muy escaso, casi nulo, en la BHE.
Es posible reconocer la CE por:

6. Modifican las lipoprotenas de la pared arterial.

7. Regulan el crecimiento de otras clulas (fibras musculares)

1. Identificacin con microscopa electrnica

de los cuerpos de Weibel-Palade
2. Presencia de la protena de Von Willebrand
identificada con marcadores de inmunoperoxidasa e inmunoflorescencia en el rea perinuclear.
3. Identificacin por mtodos inmunolgicos
de la enzima convertidora de angiotensina
(ECA).
4. Identificacin de la captacin de LDL

Propietario de la Imagen: Biocarta

Propiedades Funcionales

5. Incorporacin de la lectina Ulex europaeus.

La lectina Ulex europaeus se une con gran
afinidad a la superficie de la CE que ostenta
residuos de la L-fucosil de las glicoprotenas
presentes en su glicocliz.

Una propiedad fundamental de la superficie endotelial del vaso sanguneo es la de mantener la

sangre en estado lquido an minutos despus
del cese de las funciones del organismo animal.
El mecanismo molecular de esta hemocompatibilidad sorprendente del endotelio normal, se
debe a la expresin de la trombomodulina, el
activador del plasmingeno tisular (t-PA) y los
GAGs que pueden interactuar con la antitrombina III.

El endotelio con comportamiento circadiano,

temprano en la maana es ms pegajoso, aumenta la sntesis del PAI-1 y disminuye su actividad
fibrinoltica, lo cual coincide con un aumento en
la actividad del simptico, en la agregacin plaquetaria. Por tanto, se sospecha que esta es la razn por la cual los eventos cardiovasculares y cerebrovasculares son ms frecuentes temprano en
la maana. La noxa tiene cuatro vas de posible
agresin antignica al husped: el recubrimiento
mucocutneo, la mucosa gastrointestinal, el pulmn y el recubrimiento endotelial.

Caractersticas Celulares del Endotelio

Caractersticas inmunolgicas del Endotelio

Las organelas de la CE estn representadas por

un Citoesqueleto, mitocondrias de nmero variable (abundantes en la BHE y en el miocardio
y escasas en el endotelio endocrdico),
Cuerpos de Weibel-Palade (von Willebrand, el

El endotelio cumple una funcin vital de defensa

de husped y para ella interviene en la organizacin de trece barreras (algunas de ellas con caractersticas de santuarios inmunolgicos):

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Flebologa y Linfologa / Lecturas Vasculares

1. Alvolo-capilar
2. Placentaria
3. Heptica
4. Glomerular
5. Hemato-Enceflica
6. Hemato-Nerviosa
7. Hemato-Lquida
8. Cefalorraqudea
9. Hemato-Oculares
(Hemato-Retiniana y Hemato-Acuosa)
10. Hematotesticular
11. Hemato-Esplnica
12. Hemato-Tmica
13. Hemato-Hematopoytica
La personalidad de la CE vara en cada barrera,
en cada territorio tisular, en arterias y en venas,
en microcapilares y en la misma arteria, segn
el segmento. El fenotipo de una CE es el reflejo
del cuadro fisiopatolgico local. El endotelio del
cordn umbilical humano presenta un comportamiento endotelial intermedio entre vasos grandes y microcapilares. Hay cambio fluido entre
la sangre circulante y la gelatina de Wharton en
los vasos del cordn umbilical de neonatos normales.
El endotelio venoso exhibe abundante trfico pinocitsico y numerosos cuerpos de Weibel-Palade. Lo anterior indica aumento de la permeabilidad del capilar venoso, encaminado a favorecer
la produccin de lquido amnitico.
La CE expresa y responde a seales autocrinas,
intracrinas, paracrinas, yuxtacrinas, matricrinas
y endocrinas.
La IL-4 (interleuquina) es mitognica para las
CE de los capilares. La CE no expresa receptores para la IL-2. Existe cross talk entre los
diferentes autacoides producidos por la CE (vasodilatadores y vasoconstrictores). Las CE estn
unidas entre s por una sustancia intercelular
constituida por glicoprotenas.
Los espacios intercelulares endoteliales varan
entre 10-20 en las arterias mayores y 100-200
en las vnulas post-capilares. Por ejemplo, la
microvasculatura del tejido adiposo se caracteriza por la presencia de uniones ntimas y ausencia
de fenestras y discontinuidades.
En sus uniones intercelulares se evidencia la presencia de cadherinas, PECAM y ZO-1, que son
protenas tpicas de las uniones intercelulares
que regulan el paso de solutos.
El endotelio artico no tiene receptores para leuAo 3 / N 9 / Septiembre - Diciembre 2008 / Pginas 477 a 540

cocitos; en cambio si el endotelio de las vnulas

post-capilares ofrece los receptores adecuados.
La migracin y proliferacin de las CE, estn
controladas por factores tisulares especficos del
microambiente local, de tipo sustancias hormonales, elementos constitutivos de la MEC y fuerzas hemodinmicas.
Se piensa que la remodelacin de la membrana
basal, producto de la CE, es especfica del tejido.
La composicin de la membrana basal endotelial, juega un papel fundamental en el comportamiento biolgico en diferentes fenotipos de
CE en rganos diferentes. La MEC tambin es
diferente en territorios diferentes.
La CE al sintetizar la MEC y su membrana basal
determina la personalidad endotelial de cada
territorio y por ende sus funciones.

Alteraciones funcionales y activacin del endotelio

Respuestas reversibles rpidas: duran minutos,
son independientes de la sntesis de nuevas protenas. Histamina, Sertina, mediadores vasoactivos que producen el aumento de la permeabilidad vascular, inhiben la liberacin de oxido
ntrico por las clulas endoteliales y redistribuyen la glucoproteina de adhesin P-selectina
bajo el estimulo de la trombina o la histamina.
Respuestas Tardas: llamadas de activacin endotelial, reflejan una alteracin en la expresin
de los genes y la sntesis de protenas, y pueden
tardar horas e incluso das en aparecer.
Factores Inductores de activacin Endotelial
Las citoquinas y las sustancias de origen bacteriano, responsables de las lesiones inflamatorias y el shock sptico.
El stress hemodinmico.
Los lpidos que son esenciales en la patogenia
de la ateroesclerosis.
Los productos finales de la glucosilacin
avanzada (diabetes).
Efectos de los virus, los factores del complemento y la hipoxia.
Las clulas endoteliales elaboran a su vez molculas de adhesin, citoquinas y quemioquinas,
factores de crecimiento.
El comportamiento biolgico de la CE de la mi-

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Reproducin de Traub and Berk. Laminar shear stress: mechanisms by which endothelial cells transduce an atheroprotective
force. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:677-685.

crovasculatura, es diferente al de la macrovasculatura; por ejemplo, la expresin y activacin de

numerosos antgenos de superficie celular, tales
como molculas de adherencia, es diferente.
Es fundamentalmente en la microvasculatura,
donde ocurren los fenmenos iniciales de activaron leucocitaria, (rolling, activacin, adherencia
y extravasacin).
Las diferentes Chemokinas son secretados en
los sitios de la inflamacin y/o infeccin o an
las zonas bajo shear stress, por las clulas del
tejido residente endotelial y por los leucocitos.
Los Leucocitos comienzan a rodar sobre el endotelio y sus molculas de adhesin se encuentran sobreexpresadas, la selectina cumple un rol
fundamental en la interaccin con el endotelio.
La secrecin de quimiocinas se ha detectado en

Chemokines - Chemotactic Cytokines

that mediate Inflammation
Andrew D. Luster, M.D., Ph.D.Volume 338:436-445
February 12, 1998 Number 7
The New England Journal of Medicine

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una amplia variedad de situaciones, y es probable que estas quimiocinas causen la acumulacin
y activacin de los leucocitos en los tejidos.
La capacidad de controlar con precisin el movimiento de las clulas inflamatorias y su activacin sera el objetivo central de futuras intervenciones teraputicas.

DISTINTAS FUNCIONES Y REACCIONES

ENDOTELIALES: INMUNIDAD, COAGULACION, PLACA LIPIDICA.
Movimiento de clulas inmunitarias a travs
de ganglio linftico
Clulas T naive entran al ganglio linftico a travs del endotelio alto vascular, el cual expresa
la quemioquinas CCL21. Clulas profesionales
presentadoras de antgenos como las clulas dendrticas, macrfagos, ingresan la ganglio linftico a travs de los conductos linfticos aferentes.
Clulas dendrticas maduras expresan CCR7, los
macrfagos expresan CCR2. Clulas T y clulas
dendrticas se localizan en la regin T del ganglio
linftico mediante la expresin dependiente de la
quemioquina CCR7. La presentacin antignica
resulta en la activacin de las clulas T, las clulas
T efectoras salen del ganglio linftico a travs de
los conductos eferentes linfticos. Las clulas B
son reclutadas en la zona folicular del ganglio,
y este evento es dependiente de la quemioquina
CXCL13.

Activacin de coagulacin mediada por el endotelio y la va de la protena C reactiva

La coagulacin es iniciada por el Tissue Factor
Flebologa y Linfologa / Lecturas Vasculares

Imagen perteneciente a Israel F. Charo, M.D., Ph.D., and Richard M. Ransohoff, M.D. The Many Roles of Chemokines and
Chemokine Receptors in Inflammation.Volume 354:610-621February 9, 2006. New England Journal Of Medicine.

y otros factores de la coagulacin complejos en

la superficie celular endotelial y monocitos. El
factor de activacin X requiere de los factores
V y VIII para producir trombina, esta ltima
forma un complejo con la trombomodulina.
La protena C Reactiva acta sobre el complejo
Trombomodulina-Trombina y sobre el receptor
de la Proteina C endotelial. La protena C Reactiva junto con su cofactor, la protena S, inactiva
los factores V y VIII, proveyendo esta va mediada por PCR un mecanismo de retroalimentacin negativa sobre la generacin de trombina.
El complejo 1 se al Tissue Factor y a los factores
IX,X y cofactor VIII; el complejo 3 se une al factor X, protrombina y factor V.

Imagen perteneciente a Israel F. Charo, M.D., Ph.D., and

Richard M. Ransohoff, M.D. The Many Roles of Chemokines and Chemokine Receptors in Inflammation.
Volume 354:610-621February 9, 2006. New England
Journal Of Medicine.

Reclutamiento de Monocitos hacia lesin endotelial mediada por acumulacin de lpidos

Los monocitos circulantes de sangre se unen al
endotelio vascular e ingresan al espacio subendotelial, donde se acumulan lpidos y all se diferencian en macrfagos y clulas espumosas.
El panel A ilustra el movimiento de partculas
de baja densidad (LDL colesterol) a travs del
endotelio y el atrapamiento del colesterol LDL
oxidado por macrfagos y clulas espumosas.
El panel B ilustra el frenado de los monolitos
mediado por la quemioquina CX3CL1 y la expresin de la quemioquinas CXCL1 por clulas
endoteliales. Los monocitos son tambin frenados mediante la unin de la integrina 4 1 con la
molcula de adhesin vascular VCAM-1.

Imagen de Faust et al. Dysfunction of Endothelial Protein C Activation in Severe Meningococcal Sepsis345 (6):
408,August 9, 2001 New England Journal of Medicine

Ao 3 / N 9 / Septiembre - Diciembre 2008 / Pginas 477 a 540

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