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PROGRAMA DE EDUCAO CONTINUADA A DISTNCIA

Portal Educao

CURSO DE

FARMACOTERAPUTICA NA DOR E
INFLAMAO

Aluno:
EaD - Educao a Distncia Portal Educao

AN02FREV001/REV 4.0

CURSO DE

FARMACOTERAPUTICA NA DOR, E
INFLAMAO

Ateno: O material deste mdulo est disponvel apenas como parmetro de estudos para este
Programa de Educao Continuada. proibida qualquer forma de comercializao ou distribuio
do mesmo sem a autorizao expressa do Portal Educao. Os crditos do contedo aqui contido
so dados aos seus respectivos autores descritos nas Referncias Bibliogrficas.

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SUMRIO

1 FARMACOTERAPUTICA DO PROCESSO INFLAMATRIO E DA DOR


1.1 ANTI-INFLAMATRIOS NO ESTEROIDAIS
1.2 ANTI-INFLAMATRIOS ESTEROIDAIS
1.3 FRMACOS ANALGSICOS OPIOIDES
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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1 FARMACOTERAPUTICA DO PROCESSO INFLAMATRIO E DA DOR

A inflamao consiste em uma resposta dos organismos vivos a estmulos


lesivos, desencadeando uma srie de alteraes funcionais e morfolgicas nos
tecidos. As causas da inflamao podem ser os agentes qumicos (cidos/bases,
acetilcolina), agentes biolgicos (reaes imunolgicas e patgenos) e agentes
fsicos (raios, queimadura solar e traumatismos). Os sinais clssicos da inflamao
so calor, edema, rubor e dor, caso esses sinais venham a persistir podem
ocasionar perda da funo daquele tecido.
A inflamao aguda uma resposta inicial e imediata a um agente agressor.
caracterizada pela curta durao, pela exsudao e migrao leucocitria. A
inflamao crnica segue inflamao aguda e caracteriza-se pela durao
prolongada, semanas ou meses, o local inflamado apresenta linfcitos, macrfagos
e ocorre intensa proliferao celular.
As clulas envolvidas no processo inflamatrio so:

Mastcitos (receptores para IgE, C3a e C5a) que liberam a histamina;

Leuccitos polimorfonucleares que secretam enzimas lisossomais;

Moncitos e macrfagos que liberam enzimas, componentes do

sistema complemento, eicosanoides, fator tecidual, interferon, interleucina- 1 e


lipocortina;

Plaquetas que liberam tromboxano A2, fator de ativao plaquetria,

radicais livres e protenas catinicas pr-inflamatrias;

Endotlio vascular libera xido ntrico, prostaglandinas e endotelina.

Os

processos

vasculares,

aumento

da

permeabilidade,

migrao

leucocitria, quimiotaxia e fagocitose se fazem por ao de substncias qumicas


produzidas pelo organismo localmente ou provenientes da circulao que so
chamadas de mediadores qumicos ou mediadores inflamatrios (Figura 1).

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FIGURA 1 MEDIADORES INFLAMATRIOS E SEU PAPEL NO PROCESSO


INFLAMATRIO

FONTE: O autor.

A principal alterao vascular que ocorre durante o processo inflamatrio por


meio da ao de mediadores inflamatrios e a vasodilatao levando ao aumento de
fluxo sanguneo proporcionando o rubor e calor, percebidos no local da injria. A
alterao da permeabilidade celular resulta na formao de lacunas endoteliais,
reorganizao do citoesqueleto por meio de retrao endotelial, extravasamento de
gua, eletrlitos, protenas, fibrina, fibrinognio para o interstcio, formando um fluido
inflamatrio extravascular com alta concentrao de protenas, de detritos celulares
e de alta densidade, denominado exsudato. A migrao leucocitria leva a chegada
de leuccitos ao local da inflamao onde desempenham as seguintes funes:
ingerir agentes ofensivos, destruio de patgenos, degradao do tecido necrtico
e de corpos estranhos e induo da leso tecidual por liberao de enzimas,

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mediadores qumicos e radicais txicos de oxignio. Para exercer essas funes os


leuccitos necessitam passar pelas etapas de:
Rolagem, papel importante das selectinas L, E, P e integrinas VCAM-1 e
ICAM-1;
Ativao, papel das selectinas L, E, P e integrinas VCAM-1 e ICAM-1;
Aderncia;
Transmigrao, fenmeno de diapedese e quimiotaxia.

No local da injria, a membrana fosfolipdica alvo de um processo de


clivagem mediado pela enzima fosfolipase A2 e fosfolipase C. Essas fosfolipases
so ativadas por uma variedade de mediadores intracelulares e extracelulares. A
oxigenao de cidos graxos poli-insaturados de cadeia longa leva a formao de
eicosanoides, compostos de vinte tomos de carbono com ligaes insaturadas. O
cido araquidnico (AA) o principal precursor de prostaglandinas em mamferos
formado a partir da clivagem da membrana. Esse precursor aps estmulos
mecnicos, fsicos ou qumicos, oxidado por duas vias de reao catalisadas pelas
enzimas ciclo-oxigenases (COX) e lipo-oxigenases (LOX).

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FIGURA 2 - VIAS DE LIBERAO E METABOLISMO DO CIDO ARAQUIDNICO.


AA (CIDO ARAQUIDNICO), EET (CIDO EPOXIEICOSATRIENOICO), HETE
(CIDO HIDROXIEICOSATRETRAENOICO)

FONTE: Katzung, 2003.

As ciclo-oxigenases ou prostaglandina endoperxido sintetases esto


associadas membrana fosfolipdica e transformam o cido araquidnico em PGG2
e PGH2. Trs isoformas foram identificadas, a COX-1 - enzima constitutiva, presente
nas clulas em condies fisiolgicas, principalmente nas clulas endoteliais,
mucosa de estmago e rins; COX-2 - enzima induzida pela presena de citocinas,
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fatores de crescimento ou LPS, expressa por diversos tipos celulares, como


macrfagos, neutrfilos e eosinfilos e a COX-3 - variante cataltica da ciclooxigenase que se encontra distribuda principalmente no crtex cerebral, medula
espinhal e corao e a mais sensvel a ao do acetoaminofeno (paracetamol) do
que a COX-1 e COX-2. A lipo-oxigenase (5-LOX, 12-LOX e 15-LOX) atua no
metabolismo do cido araquidnico levando formao de leucotrienos (LT),
mediadores envolvidos na inflamao e na hipersensibilidade dolorosa, por
aumentar a permeabilidade vascular e atrair leuccitos. Os leucotrienos LTC4, LTD4
e LTE4 causam vasoconstrio, broncoespasmo e aumento da permeabilidade
vascular; o LTB4 um potente agente quimiottico para neutrfilos, eosinfilos e
moncitos, que atua como estimulante da produo de superxidos pelos
neutrfilos.
Os frmacos utilizados para controle do processo inflamatrio e dos sinais
decorrente do mesmo so os anti-inflamatrios, que compreende os antiinflamatrios no esteroidais e os esteroidais, como descritos a seguir. Esses
frmacos diferem quanto estrutura qumica, grau de ao analgsica e antiinflamatria.

1.1 ANTI-INFLAMATRIOS NO ESTEROIDAIS

Frmacos que apresentam propriedades analgsicas, antipirticas e antiinflamatrias tendo como indicao teraputica, o alvio da dor e da interrupo do
processo responsvel pela leso tecidual. So classificados segundo a ao sobre a
enzima ciclo-oxigenase em:

Inibidores No Seletivos da COX:

Salicilatos (Aspirina, Diflunisal);

Derivados da pirazolona (Fenilbutazona, Oxifenilbutazona);

Derivados indlicos (Indometacina, Sulindaco);

Derivados do cido arilactico (Diclofenaco);

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Derivados do cido propinico (Ibuprofeno, Naproxeno, Cetoprofeno,

Flurbiprofeno);

Derivados do oxicam (Piroxicam, Tenoxicam);

Derivados pirrolopirrol (Cetorolaco).

Inibidores Preferenciais da COX-2:

Nimesulida;

Meloxicam;

Nabumetona.

Inibidores Seletivos da COX-2:

Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Parecoxib.

Analgsicos e Antipirticos de Baixa Ao Anti-inflamatria:

Dipirona (Metamizol);

Paracetamol.

O mecanismo de ao anti-inflamatrio destes frmacos resulta na inibio


irreversvel da enzima COX atravs de uma reao de acetilao de um dos
resduos de serina da enzima, o que ocasiona na inibio da formao de
mediadores prostaglandinas e tromboxano A2. O retorno da atividade enzimtica
depende de uma nova sntese. A ao analgsica se d pela inibio da formao
de prostaglandinas, que induzem hiperalgesia ao afetar a propriedade de
transduo das terminaes nervosas livres atravs da reduo do limiar da dor. Os
anti-inflamatrios no esteroidais bloqueiam o mecanismo de sensibilizao dor
induzido pela bradicinina, TNF-alfa, interleucinas e outras substncias algsicas.

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FIGURA 3 MECANISMO DE AO DOS ANTI-INFLAMATRIOS NO


ESTEROIDAIS (AINE)

FONTE: Informativo Arcoxia.

Durante o estado febril, a infeco atravs da gerao de pirgeno IL, TNFalfa, interferons induzem produo de prostaglandinas no hipotlamo, elevando
assim, o seu ponto de termorregulao. Dessa forma, o anti-inflamatrio no
esteroidal ao inibir a formao de prostaglandinas atua reduzindo a temperatura
corporal. Alm do efeito anti-inflamatrio, analgsico e antipirticos, tais frmacos
impedem a atividade plaquetria, ao inibir a sntese de prostanoides como o
tromboxano A2, que estimula a agregao plaquetria e a prostaglandina PGI2, que
inibe a agregao. As doses necessrias para o efeito antiplaquetrio menor que a
dose requerida para o efeito anti-inflamatrio. Dessa forma, o tratamento com antiinflamatrios propicia um prolongamento do tempo de sangramento.

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FIGURA 4 CARACTERSTICAS DOS INIBIDORES NO SELETIVOS DA COX E


INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2

FONTE: KD Tripathi, 2006.

SALICILATOS - ao anti-inflamatria (inibio irreversvel da COX pela


reao de acetilao COX), ao analgsica (dor de baixa intensidade, reduz
sensibilizao das terminaes nervosas mediada por prostaglandinas), ao
antipirtica (promove sudorese por reajustar o termostato hipotalmico), efeitos
metablitos (produo de calor decorrente do aumento do metabolismo celular;
reduo da glicemia (maior utilizao de glicose); efeito uricosrico (doses acima de
5g/dia) e afeta a homeostasia ao inibir a agregao plaquetria aumentando o tempo
de sangramento.
Os salicilatos so metabolizados formando o cido saliclico que mantm as
propriedades farmacodinmicas, se liga extensivamente s protenas plasmticas
(80%), sua excreo se d por filtrao glomerular e secreo tubular, seu tempo de
meia-vida de 15-20 minutos. De acordo com sua cintica de eliminao, os
salicilatos ser utilizados com cautela em pacientes com comprometimento renal. Sua

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excreo facilitada pela alcalinizao da urina. Dentre os efeitos adversos, so


relatados principalmente, leso da mucosa gstrica e ulcerao pptica e reaes
de hipersensibilidade. Em casos de intoxicao, dose acima de 15-30 g, instala-se
um quadro de sndrome do salicismo caracterizado por tontura, zumbido, vertigem,
comprometimento audio e viso, excitao e confuso mental, hiperventilao e
desequilbrio eletroltico. O tratamento do envenenamento por salicilato consiste na
administrao de lquidos, eletrlitos e glicose, lavagem gstrica, hemodilise e
vitamina K.

DERIVADOS

DA

PIRAZOLONA

compreende

fenilbutazona,

oxifembutazona e dipirona. A fenilbutazona e o metablito oxifembutazona so


potentes agentes anti-inflamatrios, mas possuem baixo efeito antipirtico e
analgsico.

uso

prolongado

destes

frmacos

leva

alta

toxicidade

(agranulocitose), maior do que observado com os salicilatos. O efeito uricosrico


tambm maior que o dos salicilatos. As principais indicaes teraputicas incluem
a artrite reumatoide, gota e febre reumtica.
A dipirona um potente analgsico e antipirtico de ao imediata. Pode ser
administrado por via oral, intramuscular (provoca dor local) e intravenosa (queda de
presso arterial profunda). Os efeitos colaterais relatados com a dipirona so
reaes de hipersensibilidade, choque, agranulocitose e leucopenia;

INDOMETACINA - derivado indeno-actico inibidor competitivo da COX,


relativamente seletivo para COX-1. Exerce efeito anti-inflamatrio e antipirtico.
Como analgsico no indicado, os efeitos txicos so dependentes da dose.
indicado no tratamento da osteoartrite (50 a 70 mg, 3 vezes ao dia). Os efeitos
adversos relatados incluem distrbios do trato gastrintestinal (nusea, diarreia e
sangramento gstrico), distrbios centrais (cefaleia, depresso, anorexia) e anemia
aplstica. So contraindicao para o tratamento com indometacina pessoas
operam mquinas e dirigem veculos, pacientes psiquitricos, epilpticos, paciente
renal, gestantes e crianas;

DICLOFENACO - derivado heteroarilactico de efeito anti-inflamatrio,


analgsico e antipirtico. Exerce pouca ao antiplaquetria. capaz de reduzir a

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quimiotaxia de neutrfilos e a produo de superxidos no local inflamado. Indicado


terapeuticamente na artrite reumatoide, osteoartrite, bursite, condies inflamatrias
ps-traumticas e ps-operatrias. O sangramento gstrico e a ulcerao so
efeitos adversos menos comuns. Pode ocorrer leve dor epigstrica, cefaleia, tontura
e erupo cutnea com o tratamento;

PARACETAMOL (ACETOAMINOFENO) - derivado do para-aminofenol de


efeito antipirtico satisfatrio e efeito analgsico de ao central (eleva o limiar da
dor). Apresenta fraco efeito anti-inflamatrio, e se mostra mais ativo sobre a COX do
crebro (COX-3). bem tolerado nas doses teraputicas, mas pode ocasionar como
efeito adverso nusea e raramente leucopenia. No pouco comum a intoxicao
por paracetamol, tendo em vista que um frmaco bastante conhecido e de venda
livre. O quadro de intoxicao por paracetamol ocorre quando utilizado em dose
igual ou superior a 3 g/dia levando ao acmulo de um metablito altamente reativo
o N-acetil-p-benzoquinona. Esse metablito acumulado tem sua reao de
glicuronidao heptica saturada, passando a se ligar covalentemente s protenas
nos hepatcitos e nos tbulos renais ocasionando necrose. Os sintomas iniciais da
intoxicao so nusea, vmito, dor abdominal e hipersensibilidade heptica. Aps
12-18 horas ocorre necrose heptica, necrose tubular renal, quadro de hipoglicemia
e coma. Em 48 horas, o paciente apresenta ictercia, insuficincia heptica e pode ir
a bito. O tratamento da intoxicao por paracetamol se d por lavagem gstrica,
induo vmito e carvo ativo. A administrao de N- acetilcistena ou metionina por
via intravenosa ou oral se faz necessrio, j que esses agentes repem as reservas
hepticas de glutation e impede a ligao do metablito txico a outros constituintes
celulares. A intoxicao por paracetamol mais comum em crianas, na forma de
ingesto acidental ou doses inadequadas. As crianas apresentam uma capacidade
menor de metabolizao e, dessa forma, h maior tendncia de acmulo do
metablito reativo;

INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2 os agentes anti-inflamatrios que


possuem em sua estrutura qumica o grupamento sulfona e sulfonamida so mais
seletivos e interagem mais com a isoforma COX-2. Os coxibes como so
representados pelos frmacos celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, parecoxibe (pr-

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frmaco do valdecoxibe), etoricoxibe e lumiracoxibe. So frmacos indicados para


distrbios inflamatrios severos, como osteoartrite e na dor do ps-operatrio.
Exerce efeitos adversos mais suaves que os anti-inflamatrios no seletivos.
Entretanto, podem ocasionar com os tratamentos em longo prazo efeitos adversos
mais graves relacionados ao sistema cardiovascular e renal. Nesses sistemas, a
COX-2

exibe

papel

de

enzima

constitutiva,

propiciando

formao

de

prostaglandinas no aparelho justaglomerular.


Essas prostaglandinas promovem vasodilatao e aumento do fluxo
sanguneo renal. Quando a atividade da COX-2 inibida, o paciente passa a
apresentar edema, gerado pela reteno de lquido e sal, precipitao de
insuficincia cardaca e elevao da presso arterial. Alm disso, os coxibes no
afetam a sntese de tromboxano A2, o que pode ocasionar em efeitos prtrombticos e aumento do risco de acidente cardiovascular.
Atualmente, a venda de coxibes s realizada por meio de reteno de
receita, a fim de evitar casos graves e bitos de pacientes comprometidos com a
utilizao destes frmacos.

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FIGURA 5 AGENTES ANTI-INFLAMATRIOS NO ESTEROIDAIS MAIS


PRESCRITOS NA CLNICA

FONTE: Katzung, 2003.

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QUADRO REPRESENTATIVO DAS VANTAGENS E DESVANTAGENS DOS


DIVERSOS AINES

FONTE: Moreno, 2009.

1.2 ANTI-INFLAMATRIOS ESTEROIDAIS

Os anti-inflamatrios esteroidais ou chamados corticosteroide so anlogos


sintticos dos glicocorticoides e mineralocorticoides naturais. Esses so produzidos
e secretados pelo crtex da suprarrenal a partir do colesterol e constituem
compostos de 21 tomos de carbono com um ncleo pentano peridrofenantreno
(esteroide). A sntese de corticosteroides ocorre sob influncia do ACTH (hormnio
adrenocorticotrpico) produzido pela adeno-hipfise, que aumenta a disponibilidade
de colesterol para a converso em pregenolona e que induz s enzimas

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esteroidognicas. A taxa normal de secreo dos dois principais corticoides nos


seres humanos compreende:

Hidrocortisona 10 mg/dia (principalmente secretada pela manh);

Aldosterona 0,125 mg/ dia.

Os corticosteroides sintetizados so transportados no sangue pela globulina


ligadora de corticosteroides (70%), albumina plasmtica (22%) e o restante
encontram-se livre na corrente sangunea. Diversas aes fisiolgicas so mediadas
pelos corticosteroides e como os frmacos so anlogos pode-se observar influncia
em diversos processos fisiolgicos durante a terapia com os corticosteroides
sintticos, como ao sobre:

Metabolismo de carboidratos e protenas - os corticosteroides

promovem menor utilizao de glicose na periferia, maior degradao de protenas,


estimula a liplise e a gliconeognese (aumentando a transcrio de enzimas como
a fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK), a glicose 6-fosfatase e frutose-2,6bifosfatase, resultando no aumento do nvel glicmico. No msculo, h uma menor
captao de aminocidos e protenas, favorecendo a protelise e reduo da sntese
de protenas;

Metabolismo de lipdios estimula a liplise que leva a um aumento de

cidos graxos livres, facilitao da ao de outros agentes sobre os adipcitos,


redistribuio da gordura corporal observando-se acmulo de tecido adiposo no
dorso do pescoo, na face e na rea clavicular;

Equilbrio hdrico-eletroltico aumenta a reabsoro de sdio e

excreo de potssio e de H+ favorecendo a formao de edema;

Metabolismo do clcio reduz a absoro intestinal do clcio e

aumenta sua excreo renal, estimula a atividade dos osteoclastos e inibe a dos
osteoblastos enfraquecendo a matriz ssea;

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Sistema cardiovascular efeito mineralocorticoide que intensifica a

reatividade vascular a substncias vasoativas e aumenta a expresso de receptores


adrenrgicos na parede dos vasos;

Sistema nervoso excitao cerebral, alterao do comportamento e

do humor e quadro psictico.


Os corticosteroides exercem seu efeito anti-inflamatrio e imunossupressor
atravs da induo da expresso gnica de lipocortina nos macrfagos, endotlio e
fibroblastos, essa protena inibe a fosfolipase A2 resultando na reduo da
expresso de prostaglandinas, leucotrienos e fator de ativao plaquetria; da
regulao negativa dos genes das citocinas nos macrfagos, clulas endoteliais e
linfcitos que leva a menor produo de interleucinas (IL-1, -2, -3, -6), TNF- GMCSF e interferon- promovendo assim a supresso da proliferao dos fibroblastos,
da funo dos linfcitos T e interfere na quimiotaxia, da reduo na produo de
mediadores de fase aguda por macrfagos e clulas endoteliais, da reduo da
produo da ELAM-1 e ICAM-1 nas clulas endotelias envolvidas na adeso dos
leuccitos, da inibio da liberao de LT-C4 e histamina mediada pela IgE dos
basfilos e da reduo na produo de colagenase e estromolisina, prevenindo a
destruio tecidual.

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FIGURA 6 MECANISMO DE AO DOS CORTICOSTEROIDES

FONTE: Lougui, 2007.

Os corticosteroides so utilizados principalmente na terapia da inflamao e


como imunossupressor na asma, conjuntivite alrgica e rinite, podem ainda ser
indicados nos estados de hipersensibilidade, nas doenas neoplsicas (leucemia),
na reduo do edema cerebral em pacientes com tumores, reposio para
insuficincia da suprarrenal e na sndrome da angstia respiratria do recmnascido.
As preparaes farmacuticas disponveis de corticosteroides incluem os
cremes, pomadas, loes, solues oftlmicas e aerossol. Podem ser administrados
por via oral e parenteral (intravenosa, intramuscular e intrassinovial). Os frmacos
corticosteroides apresentam boa penetrao nas clulas atravs de difuso passiva.
Ligam-se extensivamente as protenas plasmticas e seu metabolismo envolve

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reaes de oxidao e reduo, seguido de conjugao para formar compostos


hidrossolveis.
Os principais corticosteroides esto representados na figura a seguir:

FIGURA 7 - POTNCIAS RELATIVAS E DOSES EQUIVALENTES DE


CORTICOSTEROIDES.

FONTE: O autor.

Os corticosteroides so bastante utilizados na terapia da asma e outros


distrbios do trato respiratrio envolvidos com processo inflamatrio, como a
sinusite, na forma de aerossis, como a beclometasona (50-250 mcg/jato),
budesonida (soluo nebulizao 0,25 mcg/ml e inalador em p 200 mcg/dose),
flunisolida (250 mcg/jato), fluticasona (50-250 mcg/jato) e triancinolona (100
mcg/jato).
Os efeitos adversos dos corticosteroides esto relacionados com sua ao
sobre diversos processos fisiolgicos. Os efeitos indesejveis relacionados
interrupo abrupta da terapia com glicocorticoides so insuficincia da suprarrenal
decorrente da supresso do eixo hipotlamo-hipfise-suprarrenal. Dessa forma,
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recomenda-se a interrupo do corticosteroide de forma gradual da dose at sua


total retirada. O uso contnuo de altas doses de corticosteroides resulta em
complicaes sistmicas, insuficincia da glndula suprarrenal e sndrome
iatrognica de Cushing, que decorre da exposio de corticosteroide na circulao
sangunea por excesso do frmaco. Essa sndrome tambm resulta por aumento na
secreo de ACTH ou elevao na produo adrenal.
A sndrome de Cushing caracteriza-se por inmeros sinais como aumento da
presso arterial, dificuldade de cicatrizao, elevao da glicemia, aumento da
presso arterial, catarata, face em forma arredondada e bochechas vermelhas,
obesidade, aumento do apetite, aumento da gordura abdominal, acmulo de gordura
no dorso (corcova de bfalo), risco de osteoporose, necrose avascular do fmur,
equimoses e estrias, adelgamento da pele, braos e pernas finas (atrofia muscular),
aumento de suscetibilidade a infeces e quadro de euforia alternado com
depresso e psicoses.

1.3 FRMACOS ANALGSICOS OPIOIDES

Os frmacos analgsicos opioides, chamados tambm de analgsicos


narcticos ou de hipoanalgsicos, atuam no controle da dor. A dor uma
consequncia percentual final do processamento neuronal de determinada
informao sensorial. O estmulo inicial surge na periferia e transferido, sob
mltiplos controles, atravs de transmissores sensoriais no sistema nervoso central
at o crtex. A traduo de estmulos nocivos externos e intensos despolariza as
terminaes nervosas perifricas de neurnios sensoriais primrios de alto limiar.
Os neurnios sensoriais primrios so denominados nociceptores pelo fato
de responderem a estmulos nocivos, e necessitam de um forte estmulo capaz de
lesar potencialmente o tecido para a despolarizao de suas terminaes nervosas.
Os potenciais de ao resultantes so conduzidos at o sistema nervoso central
pelos axnios dos neurnios sensoriais aferentes primrios, seguindo o seu trajeto
inicialmente nos nervos perifricos e, a seguir nas razes dorsais que, em seguida,
fazem sinapse em neurnios no corno dorsal da medula espinhal. Esses neurnios

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secundrios transmitem a informao ao tronco enceflico e ao tlamo que,


transmitem sinais ao crtex, hipotlamo e sistema lmbico. A transmisso
modulada em todos os nveis do sistema nervoso por interneurnios inibitrios e
excitatrios.
As terminaes perifricas dos neurnios nociceptores respondem ao
estmulo trmico, estmulos mecnicos, como tambm a mltiplos mediadores
qumicos, como o ATP, aminas, prtons, potssio, bradicinina, citocinas e substncia
P. Os axnios dos neurnios aferentes primrios que conduzem a informao das
terminaes perifricas para o sistema nervoso central podem ser agrupados em:
fibras A de conduo rpida, que respondem com baixo limiar de estmulos
mecnicos e que so ativadas por toque leve, vibrao ou movimento de pelos;
fibras A que conduzem com velocidade intermediria e respondem a estmulos de
frio, calor e mecnicos de alta intensidade; e as fibras C que conduzem lentamente e
fazem sinapse na medula espinhal e respondem, tipicamente de modo polimodal,
so fibras capazes de produzir potenciais de ao em resposta ao calor,
temperatura

morna,

estmulos

mecnicos

intensos

ou

irritantes

qumicos

(nociceptores polimodais). As fibras Ae C terminam nas lminas mais superficiais


do corno dorsal (lminas I e II). Para que ocorra a conduo, os canais de sdio
regulados por voltagem devem converter a despolarizao da terminao perifrica
em potencial de ao.
A transmisso sinptica na medula espinhal regulada pelas aes de
interneurnios inibitrios locais e projees que descendem do tronco enceflico
para o corno dorsal e limitam a transferncia da informao sensorial para o crebro.
Esses locais representam um importante local de interveno farmacolgica. Os
principais neurotransmissores inibitrios no corno dorsal da medula espinhal so os
peptdeos opioides, a norepinefrina, a serotonina, a glicina e o GABA. Atuam tanto
nvel pr-sinptico quanto ps-sinptico, inibindo a transmisso.

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FIGURA 8 - SISTEMA DE CONTROLE DESCENDENTE DA DOR

PAG

(SUBSTNCIA

CINZENTA

PERIAQUEDUTAL),

NRPG

(NCLEO

PARAGIGANTOCELULAR RETICULAR), NMR (NCLEO MAGNO DA RAFE), LC


(LOCUS CERULEUS), DLF (FUNCULO DORSOLATERAL)
FONTE: Rang e cols., 2003.

Os peptdeos opioides foram identificados em 1975 e denominados de


encefalina. Logo depois dois outros opioides endgenos foram isolados, as diorfinas
e endorfinas. Cada famlia de peptdeo opioide deriva de uma protena precursora, a
pr-pr-melanocortina (encefalinas), pr-pr-encefalina (encefalinas e pr-prdinorfina (dinorfinas). Em 1995 foi clonado um novo peptdeo opioide endgeno, a
orfanina FQ/ nociceptina.
Em 1976, foi postulado a existncia de mltiplos tipos de receptores: (mu),
(delta), (kappa). E um quarto tipo foi clonado OFQ/N (NOP), inicialmente
chamado de ORL-1 (opioide receptor-like 1).

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FIGURA 9 PEPTDEOS OPIOIDES E SUA AFINIDADE PELOS RECEPTORES


OPIOIDES

FONTE: O autor.

Os receptores opioides so acoplados protena G inibitria levando a


diminuio do influxo de clcio e menor liberao de neurotransmissores envolvidos
na dor. Diversas funes fisiolgicas esto relacionadas aos opioides, como
mostrado no grfico abaixo (figura 10).

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FIGURA 10 EFEITOS DOS OPIOIDES E INTERAO COM O RECEPTOR


OPIOIDE. (ACH, ACETILCOLINA E DA DOPAMINA)

FONTE: O autor.

A primeira referncia ao pio data do sculo 3 a.C. Os comerciantes rabes


introduziram o pio no Ocidente para o controle da disenteria. Em 1806, Sertrner
relatou o isolamento de uma substncia pura do pio que ele chamou de MORFINA,
em homenagem a Morfeu, deus grego do sono. Em 1832 Robiquet descobriu a
codena e, em 1848 Merck, a papaverina. Na metade do sculo XIX, os alcaloides
comearam a ser usados pela medicina.
Os analgsicos opioides se assemelham em relao aos opioides
endgenos ao mecanismo de ao, diferenciam-se entre si em relao potncia
analgsica e afinidade pelos receptores. No quadro a seguir so descritos os
principais opioides utilizados na clnica para alvio e controle da dor.

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FIGURA 11 ATIVIDADE DE ALGUNS FRMACOS OPIOIDES E SUA


INTERAO PELOS RECEPTORES OPIOIDES (KATZUNG, 2003)

FONTE: Katzung, 2003.

MORFINA - agonista dos receptores opioides utilizada na dor moderada a


intensa e na analgesia de pacientes com ventilao mecnica. As preparaes orais
de liberao controlada reduzem o nmero necessrio de doses dirias; pode ser
aplicada epidural ou intratecal produzindo uma analgesia altamente efetiva ao atingir
concentraes locais no corno dorsal da medula espinhal.
CODENA agonista dos receptores opioides usada na dor leve a
moderada, menos efetiva que a morfina no tratamento da dor. Pode estar associada
com outros analgsicos, como o paracetamol. Alm de promover analgesia, a
codena exerce ao antitussgena e antidiarreica.

METADONA

agonista

dos

receptores

opioides

utilizada

na

desintoxicao de pacientes adictos de opioides e como analgsico em casos de dor


intensa. Possui longa durao de ao, tendo aplicao clnica na dor oncolgica.

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FENTANIL - agonista dos receptores opioides mais potente que a morfina


e apresenta boa biodisponibilidade por diferentes vias de administrao. Apresentase disponvel nas formulaes farmacuticas de discos transdrmicos de liberao
lenta. Analgsicos opioides congneres incluem o alfentanil, sufentanil de elevada
potncia, podendo-se considerar como escala analgsica, alfentanil > fentanil >
sufentanil.
MEPERIDINA agonista dos receptores opioides utilizado na dor
moderada a intensa. Observa-se ocorrncia de euforia e midrase, alm de
convulso e excitabilidade do sistema nervos central, decorrente da formao de um
metablito txico normeperidina.
LEVORFANOL - agonista dos receptores opioides indicado na dor
moderada a intensa. Exerce seu efeito analgsico atravs de receptores presentes
na substncia cinzenta periventricular e periaqueductal no crebro e na medula
espinhal, alterando a percepo e a transmisso da dor.

BUTORFANOL/ BUPRENORFINA agonistas parciais dos receptores


indicados na dor moderada a grave. Utilizados com frmaco adjuvante da
anestesia. Produz uma analgesia semelhante morfina, porm, com sintomas
eufricos mais leves. Disponvel em spray intranasal e formulao intravenosa.

NALBUFINA

agonista

dos

receptores

opioides

com

atividade

antagonista parcial. Indicado na dor moderada a intensa, como adjuvante da


anestesia. Devido sua atividade antagonista pode precipitar uma sndrome de
abstinncia em pacientes que receberam opioides cronicamente.
Em relao farmacocintica dos analgsicos opioides, pode-se considerar
que apresentam boa absoro quando administrados por via subcutnea e
intramuscular, entretanto, por via oral esto sujeitos ao efeito de primeira passagem,
reduzindo sua biodisponibilidade por essa via. O metabolismo se d por meio de
reaes de conjugao com o cido glicurnico e hidrlise por esterases. O
metablito

da

morfina,

morfina-6-glicurondio

exibe

potncia

analgsica
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significativa. Na etapa de metabolismo, relatada uma variabilidade enzimtica


entre os indivduos significativa na terapia com analgsicos opioides.
Os pacientes tratados com analgsicos opioides apresentam diversos efeitos
adversos, nvel central e perifrico, que so dependentes do tempo de tratamento e
da dose administrada. Dentre os efeitos adversos centrais so observados: inibio
da atividade neuronal, depresso respiratria, euforia alternada de sedao,
convulso, miose, nusea e vmitos e reduo da temperatura corporal (inibio do
centro termorregulador). Outro efeito dos opioides, principalmente a codena, o
efeito antitussgeno que decorre da capacidade destes frmacos de inibir o reflexo
da tosse no sistema nervoso central, tal ao utilizada clinicamente. Dentre os
efeitos perifricos causados pela administrao de opioides um quadro de
dermatite e urticria, ocasionado pela liberao macia de histamina pelos
mastcitos.
Alm dos efeitos mencionados acima so relatados reduo da motilidade
gastrintestinal,

espasmos

da

musculatura

lisa

do

trato

gastrintestinal,

broncoconstrio, hipotenso e dependncia fsica e psicolgica. A interrupo do


opioide de forma abrupta desaconselhvel em pacientes que fazem uso
cronicamente devido o risco de sndrome de abstinncia, caracterizada por
ansiedade, agitao, distrbios gastrintestinais (nusea, vmito e clica abdominal),
coriza, calafrios, febre, dilatao pupilar, sudorese intensa e colapso circulatrio.
A naloxona e a nalterxona so frmacos antagonistas dos receptores
opioides, atuam deslocando os agonistas opioides do receptor. So utilizados para a
reverso de alguns efeitos adversos ocasionados pelo tratamento com estes
analgsicos e em casos de intoxicao aguda e na adio de opioides e lcool. Os
efeitos adversos proporcionados pelos antagonistas incluem arritmias cardacas,
hipertenso ou hipotenso, hepatotoxicidade, edema pulmonar, trombose venosa
profunda e embolia pulmonar (naltrexona).

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