REVISIN

Remodelacin de la va area en el asma:

fisiopatologa de la matriz extracelular y funcin de los
glicosaminoglicanos
Airway remodelling in asthma: extracellular matrix pathophysiology and glycosaminoglycans function
Toms V. Herrero*

El asma es actualmente definida en su patogenia como una enfermedad inflamatoria, con un infiltrado celular inmune definido (linfocitos, eosinfilos y, en menor
medida, neutrfilos), actividad de mediadores qumicos y
citoquinas, exudacin de plasma con edema de la mucosa y fenmenos de remodelacin tisular.
La relacin de las alteraciones del epitelio de la va area con el compromiso del intersticio bronquial en el asma est bien documentada (1-7,60). Existen cambios en la
cantidad y composicin de la matriz extracelular (MEC)
de la pared de la va area (Tabla 1), que se traducen en un
remodelamiento con engrosamiento de la membrana basal, incremento del tejido submucoso, de la adventicia, y
del rea muscular. El aumento de colgeno subyacente a
la lmina basal epitelial (lmina reticularis), especialmente colgeno tipos I y III, poco el tipo V, y fibronectina, est asociado con un incremento en el nmero de miofibroblastos subepiteliales. Paralelamente a este engrosamiento de la MEC se desarrolla una mayor protelisis enzimtica de la misma. Todo esto ya se observa en fases tempranas de la enfermedad asmtica (3,9,10,20).
El evento inflamatorio inicial se produce ante la injuria del epitelio respiratorio por protenas del eosinfilo
(bsica y catinica), radicales libres de oxgeno, enzimas
mastocitarias, metaloproteasas, etc. que llevan a una prTabla 1

dida de la barrera epitelial. Esto facilita el pasaje antignico a la submucosa, la activacin de las fibras nerviosas
sensoriales por prdida de endoproteasas epiteliales que
degradan neuropptidos proinflamatorios (sustancia P) y
disminucin de factores relajantes epiteliales (6,7,20). Recientes estudios demuestran que la extensin del dao epitelial en el asma, puede ser el resultado de una prdida de
funcin del receptor del factor de crecimiento epidrmico
(EFGR). Este receptor regula la accin del EFG (growth
factor) necesario para una adecuada reepitelizacin
(6,11). Las clulas epiteliales basales remanentes, como
tambin las clulas inflamatorias activadas, liberan citoquinas, por ejemplo: IL-6, GM-CSF (factor estimulante
de colonias granulocito-macrofgico); quemoquinas, por
ejemplo: IL-8, RANTES; eicosanoides; tambin factores
de crecimiento, especialmente TGF- (factor de crecimiento transformante beta); que estimulan la produccin
local de fibronectina y colgeno, adems de atraer quimiotcticamente a clulas epiteliales vecinas y fibroblastos para restaurar la zona daada (1-7,9,10,20). Los factores de crecimiento EGF que estimulan la proliferacin
epitelial y la produccin de metaloproteinasas (MMPs)
que degradan la MEC mantienen un balance con el TGF que incrementa la sntesis de los componentes de la
MEC y contrarresta la accin del EGF y la sntesis de

Cambios ultraestructurales y biodinmicos en el asma

Prdida de clulas epiteliales, proliferacin de glndulas mucosas y goblet cells.

Engrosamiento de toda la pared de la va area por incremento

del rea tisular submucosa, muscular y adventicia.

Proliferacin y agrandamiento de la microvasculatura.

Protelisis de la MEC e incremento en la degradacin de

elastina.

Cambios debidos al aumento del

depsito de componentes de la matriz
extracelular (MEC) y a la hipertrofia e
hiperplasia de la capa muscular.

* Seccin de Alergia e Inmunologa. Hospital Juan A. Fernndez, Buenos Aires, Argentina. E-mail: therrero@fibertel.com.ar

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MMPs (6). El fibroblasto es una clula clave en el proceso de remodelacin en el asma (Tabla 2) ya que, al ser estimulado por productos de mastocitos, eosinfilos y otras
clulas activas, produce una gran cantidad de citoquinas y
factores de crecimiento, adems de inducir la sntesis de
hyaluronan y otros proteoglicanos de la MEC (3,4,60).

La combinacin de potentes mitgenos y factores de

crecimiento (GF), como el TGF- y tambin el PDGF
(GF derivado de plaqueta), el IGF-1 (GF insulino-like) y
la ET-1 (endotelina-1) (10,15,16,18), no solo induce la
transformacin mittica de los fibroblastos subepiteliales
en miofibroblastos (mayor capacidad contrctil) sino

Tabla 2
Clulas epiteliales activadas / macrfagos / cel. mesenquimticas
eosinofilos mastocitos (musculares)

Citoquinas activadoras y mitognicas para fibroblastos:

IL-1 . IL-1. TNF- TGF-1 PDGF IGF-1 bFGF

Productos de mastocitos. Por ejemplo: histamina, heparina, triptasa.

Productos de eosinfilos. Por ejemplo: protena catinica, protena bsica.
Otros estmulos: fragmentos de colgeno, fibronectina, endotelina ET-1.

Retroalimentacin (-),
las citoquinas inhiben
su mayor produccin

Produccin de citoquinas por fibroblastos

IL-8 ........................................ quimiotaxis de cel. inflamatorias
MIP-1......................................
quimiotaxis de cel. inflamatorias
MCP-1 .................................... quimiotaxis de cel. inflamatorias
RANTES................................. quimiotaxis de cel. inflamatorias
IL-6......................................... Regulacin inmune
IL-1......................................... Inflamacin
CSFs
GM-...................................... viabilidad del eosinfilo
G ........................................... viabilidad del neutrfilo
M-......................................... viabilidad del monocito
TGF- ..................................... diferenciacin de miofibroblasto y sntesis de colgeno
bFG......................................... proliferacin de fibroblastos
PDGF...................................... proliferacin y quimiotaxis de clulas estructurales
SCF......................................... proliferacin de mastocitos
EGF.........................................
factor de crecimiento y diferenciacin de cel. epiteliales
* Otros productos liberados. Por ejemplo: prostaglandinas PGE2.
Induce constriccin de la clula muscular lisa. Inhibe la proliferacin fibroblstica. Modula la respuesta inmune.

Metaloproteinasas de matriz (MMP): colagenasas, estromelisina, gelatinasa.

Inhibidores de metaloproteinasas (TIMP).
Proteoglicanos.

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tambin conduce a la sntesis aumentada por parte de estas ltimas clulas, de los componentes de la MEC.
Las molculas que forman parte de la MEC comprenden protenas fibrosas como colgeno y elastina y protenas estructurales, y con propiedades adhesivas como fibronectina y laminina; inmersas en un gel de polisacridos hidratado que contiene gran cantidad de glicosaminoglicanos (GAGS) y que incluye cido hialurnico o
hyaluronan (7,20,25). Tambin, estudios demuestran que
en la inflamacin el VEGF factor de crecimiento del endotelio vascular junto con otros factores angiognicos
acta en receptores endoteliales para producir xido ntrico y prostaciclina (que inhiben la proliferacin del msculo liso), una falla en este proceso conduce a la hiperplasia de la ntima arterial (61).
Las paredes de las vas areas conteniendo GAGS
(8,12,14,24) son capaces de afectar la biomecnica tisular, el balance hdrico y la proliferacin, migracin y fun-

Figura 1

cin celular, con sus correspondientes citoquinas y factores de crecimiento.

Estructura qumica fundamental

de los GAGS
Los proteoglicanos (19) son macromolculas consistentes en un ncleo proteico al que se le unen y ramifican, mediante grupos hidroxilo de serina y treonina, diferentes clases de GAGS. Los glicosaminoglicanos
(GAGS) son polisacridos no ramificados con unidades
disacridas repetitivas integradas por un residuo de amino-azcar, hexosamina, alternando con un residuo de cido urnico. ste puede ser: L-idurnico o D-glucurnico.
Sobre esta estructura eslabonada fundamental, se ubican
diferentes radicales substitutos como grupos O-sulfato,
N-sulfato, y N-acetilo, siguiendo un modelo relativamente regular (Figura 1).

Estructura qumica fundamental de los GAGS.

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Tabla 3

Diferencias entre los distintos GAGS.

Molcula

Unidad de disacrido

Hialurnico

Glucurnico-Glucosamina

Dermatn-sulfato

Idurnico-Galactosamina

6%

Condroitn-sulfato A

Glucurnico-Galactosamina

6%

Condroitn-sulfato C

Glucurnico-Galactosamina

6%

Heparn sulfato (HS)

Glucurnico-Glucosamina

Heparina

Idurnico-Glucosamina

La diferenciacin de los GAGS no solamente est determinada por su componente en hexosamina o cido urnico, sino tambin por los grupos substituyentes y el grado de sulfatacin de la molcula, que es nulo en el caso
del cido hialurnico (no sulfatado) hasta alcanzar su mayor valor en la heparina (19,22). Ejemplo de esto se ve en
este esquema simplificado de algunos GAGS (Tabla 3).

Composicin de la matriz extracelular

Los componentes de la MEC se pueden presentar en
fase slida extracelular, fase soluble (intracelulares como
el serglycine) y fase de membrana, asociados a la superficie celular (12,23,24). Los proteoglicanos (PGS) extracelulares forman largas molculas de condroitn sulfato y
dermatn/keratn sulfato con ncleos proteicos grandes
(250-320 kD), como aggrecan y versican. Estos PGS de
alto peso molecular se unen como agregados con alta afinidad al hyaluronan (hialurnico) formando estructuras
de soporte que tienen tambin alta densidad y presin osmtica. Hyaluronan es un polmero largo no proteico y
no sulfatado de gran importancia, que se une a la superficie celular y se interna ampliamente en la MEC, siendo
fundamental para la migracin celular, la hidratacin de
la matriz y el intercambio de informacin clula-matriz
(13,14). Pequeos PGS (dermatn/condroitn sulfatos),
como decorina, biglycan, y fibromodulina, tambin tienen funciones importantes, ya que tienen propiedades fibrilogenticas, organizan la matriz por sus uniones al colgeno y su formacin fibrilar, el biglycan tiene ms accin en el nivel pericelular. Estos PGS, especialmente la
decorina, se unen a citoquinas potencialmente fibrogni cas como el TGF-, neutralizando su actividad biolgica
(3,16). Diversas glicoprotenas, como fibronectina y tenasina, tambin forman parte de la MEC. La primera es

Sulfatacin
(S,g/100g)

6-9%
11-12%

una glicoprotena que contiene dominios especficos de

unin a receptores de la superficie celular o integrinas,
tambin para colgeno y heparn sulfato; esto promueve
la adhesin celular, migracin, diferenciacin, fagocitosis, y crecimiento celular. La fibronectina producida por
los fibroblastos es quimiotctica para los mismos. La tenascina ha sido detectada ms cercana a la membrana basal y, junto con la anterior son muy importantes, ya que
se producen durante la morfognesis y en situaciones
donde la injuria y los procesos de reparacin tisular comienzan a ocurrir (5,8,10). En relacin con la membrana
basal, los componentes de GAGS fundamentales son los
heparn sulfatos (HS) (21,55). Los proteoglicanos con
HS asociados a la membrana basal son perlecanes, y los
proteoglicanos con HS asociados a las membranas celulares del intersticio son los syndecanes (Figura 2).
Las interacciones celulares con la matriz extracelular tambin estn mediadas a travs de integrinas y receptores para hyaluronan (CD 44) (13). Los PGS de la
MEC sirven como ligandos de receptores de la superficie celular, en especial -1 integrinas, que son molculas de adhesin fundamentales no solo para mantener la
integridad tisular sino tambin para transduccin de seales entre las clulas y la MEC (5,17,23). La glicoprotena
CD44H es el principal receptor de superficie celular para
el hialuronato de la MEC y regula las interacciones clula-clula y clula-matriz (interaccin del citoesqueleto
celular con la MEC), especialmente la migracin de
clulas proinflamatorias. La elastina es un componente esencial y abundante en la MEC; por ejemplo es importante para mantener las propiedades elsticas del
pulmn (25).
Las funciones generales de la MEC, esquematizadas
en la Tabla 4, tambin se aplican en particular para el tejido pulmonar.

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Figura 2

Tabla 4

Esquema de MEC pulmonar.

Funciones de la matriz extracelular.

Propiedades adhesivas: matriz-matriz, clula-matriz.

Funciones de biomateriales: sustrato con capacidad
de ensamble y regeneracin.
Funciones de filtro: capacidad de remocin.
Capacidad de repositorio y ligando: reservorio de
citoquinas y factores de crecimiento (TGF-, GMCSF, bFGF) por proteoglicanos (heparn sulfato, decorina, etc.); regulacin de sus actividades biolgicas
al liberarlas.
Intercambio de seales e interaccin celular: presencia de receptores de superficie para la transduccin de seales intracelulares (CD44, syndecan, betaglycan, etc.); intercambio, activacin, y prolongacin de la viabilidad celular a travs de integrinas
(ejemplo: eosinfilos por la fibronectina que acta
por intermedio de -1 integrinas).
Funciones regulatorias de la proliferacin, migracin, y diferenciacin celular en diferentes tejidos.

Fisiopatologa de la MEC en el asma y

rol de los proteoglicanos
El aumento en el depsito de los componentes de la
MEC que se observa en el asma es debido en gran parte
a los proteoglicanos (1,3,8). El alto contenido de grupos
carboxilato, y especialmente sulfato, otorga a los glicosaminoglicanos una fuerte carga aninica negativa que les
permite regular la presin osmtica y la tensin hdrica
tisular. La generacin de una matriz turgente e hidratada
altera tambin el binding affinities de las clulas inflamatorias y por ende su migracin, dificultando las interacciones celulares con la MEC, que estn mediadas a travs
de integrinas, receptores para hyaluronan (CD 44) y factores de crecimiento y citoquinas (49).
Entre el asma y la fibrosis pulmonar habra un cierto
paralelismo en la fisiopatologa cuali-cuantitativa del intersticio (1,14,20,60). En ambas hay un aumento de la expresin de factores de crecimiento (por ejemplo: TGF-
y PDGF) que derivan en excesivo depsito de matriz,

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proliferacin celular, e incluso inhibicin de la actividad

colagenoltica en la fibrosis.
En el asma, el engrosamiento de la membrana basal
(MB) est representado por la tendencia a la fibrosis subepitelial, con hialinizacin y engrosamiento de la lmina reticularis, ya que la estructura de la verdadera MB
(lmina rara y lmina densa) es normal. En asma mode rada, se ha observado un incremento en el espesor de la
MB de ms del doble, correlacionndose con el nmero
de clulas (miofibroblastos) de la matriz (no con eosinfilos o linfocitos) (4,5,9,10). La glicoprotena, tenascina,
tambin se encuentra aumentada en la lmina reticularis
de la MB. En este engrosamiento tambin intervienen los
depsitos de colgeno fibrilar (I, III y V) y fibronectina.
Para la contraccin de la matriz y el ensamblaje de la fibronectina, sustrato para fibroblastos y otros grupos celulares (linfocitos, eosinfilos) en la MEC, intervienen decisivamente -1 y v3 integrinas (4,6,9).
En la capa subepitelial del epitelio de la va area, se
localizan en forma predominante: lumican, biglycan, y
versican (8). Biglycan se encuentra tambin en reas peribronquiolares e intersticiales. Hyaluronan (hialurnico)
y versican se localizan en y alrededor de las bandas de
msculo liso, mientras que la decorina se encuentra en
reas ricas en colgeno tipo I, peribronquiolares y perivasculares. Se han encontrado depsitos intensos de hyaluronan y versican en msculo liso y submucosa de pacientes asmticos severos. En general, se ha observado
por inmunotincin, que los proteoglicanos de la va area
de los asmticos en cualquier etapa de su enfermedad se
depositan especialmente alrededor de las clulas musculares y en la submucosa, entre la capa muscular y la capa
epitelial (1,10).
Como se describi anteriormente, muchos factores de
crecimiento (como el TGF- que induce la sntesis de
hyaluronan y PGS) al unirse a la matriz extracelular afectan su actividad biolgica. Se ha postulado que la decorina actuando en una retroalimentacin negativa, inhibe la
actividad del TGF-, limitando la sntesis de matriz in vi vo (1,10,20).
El heparn sulfato (HS) y proteoglicanos HS (PGHS)
se encuentran ampliamente distribuidos en relacin con
la membrana basal de bronquolos, vasos sanguneos y el
compartimento alveolar. El perlecn desempea un papel
estructural esencial para la integridad de la membrana basal. Otros proteoglicanos con HS (glipicanes, sindecanes), al ser componentes de la superficie celular con un
core proteico intracelular (como sucede con el hialurnico-CD44), tienen funciones receptoras y de transduccin
de seales extra-intracelulares. Los sindecanes son receptores en matriz de otros componentes (colgeno I, III, V,
tenascina) y correceptores del FGF y fibronectina. El
HS se une y es reservorio tambin de citoquinas y facto-

res de crecimiento, como: IL-3, FGF, GM-CSF

(3,4,20,55). Los proteoglicanos HS regulan la actividad
de numerosas enzimas claves ya que los PGHS inhiben
heparanasas; estas ltimas, en especial CXC-quemoquinas tisulares, liberan factores de crecimiento y citoquinas
de sus depsitos con heparn-sulfato en la MEC, generando el mecanismo para la migracin e infiltracin de
clulas proinflamatorias en la misma (52,53,54). Tambin, el heparn-sulfato produce inhibicin de la actividad de elastasas leucocitarias (23,53,54). Los fragmentos
de GAGS con heparn-sulfato liberados por endoglicosidasas vasculares inhiben el estmulo de replicacin de la
clula muscular lisa por el PDGF (36,50,55).
El reclutamiento de clulas inflamatorias, desde la
vasculatura hasta el tejido bronquial, implica el pasaje de
las mismas por la barrera endotelial, la membrana basal y
la matriz tisular; y esto es posible por la accin conjunta
de enzimas, proteasas y heparanasas, junto a quemokinas
(20). La heparina que se libera en la MEC es un factor supresor que inhibe la blastognesis linfocitaria y el trfico
linfocitario a travs del endotelio hacia los sitios de inflamacin. Esto se producira por inhibicin de heparanasas
de la superficie celular, por la inhibicin de la interaccin
de selectinas endoteliales e integrinas leucocitarias (interacta con el receptor CD11b) y por la inhibicin de la
actividad de quemoquinas. La heparina inhibe la actividad de numerosas quemoquinas, como IL-8, RANTES, y
MIP-1, y la inhibicin de la actividad de la heparanasa,
previene la migracin de clulas T, mastocitos y de eosinfilos (20,31,38). La heparina inhibe la sobreexpresin
de molculas de adhesin CD54 (ICAM-1) y de los MHC
clase II inducidos por el IFN- en las clulas endoteliales
(20,47,50). La heparina tambin inhibe la accin de las
protenas catinicas del eosinfilo y puede neutralizar la
accin citotxica de las protenas bsicas derivadas del
eosinfilo (20,31,32,36). Inhibe la proliferacin de fibroblastos inducida por IL-4 y TNF (4,34,41,48). La heparina es un proteoglicano que inhibe la mitognesis (inhibicin de TGF- sobre la clula muscular lisa) e hipertrofia
de clulas del msculo liso por lo que tiene propiedades
antiangiognicas importantes (50,51). Las propiedades
antiinflamatorias e inmunomoduladoras de la heparina y
GAGS derivados han generado numerosos estudios, incluso actualmente con los disacridos especficos de su
fraccin no anticoagulante, de potencial terapetico en
asma (31,34,35,37-46).
La activacin celular dentro de la pared de la va area
genera mediadores del dao tisular bronquial como: protenas catinicas bsicas derivadas de eosinfilos, radicales libres y enzimas que degradan matriz. En el asma,
existe un continuo balance entre los depsitos subepiteliales incrementados de proteoglicanos y la protelisis de la
MEC. Se encuentra un aumento de la expresin no slo de

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Remodelacin de la va area en el asma

metaloproteinasas (MMP) sino tambin de los inhibidores

de las mismas (TIMP), predominando las primeras en los
perodos de actividad de la enfermedad (20,26-30,59).
Las MMP son una familia de endopeptidasas zinc-dependientes que pueden clivar las protenas de la MEC, desnaturalizando colgeno, gelatina, elastina y los componentes
de la membrana basal. En la va respiratoria, se producen
principalmente por los eosinfilos, fibroblastos y tambin
por los mastocitos. Las ms importantes son la gelatinasa
B (MMP-9), que predomina en la MEC y es sintetizada
por neutrfilos, y la estromelisina (MMP-3), localizada en
mastocitos, eosinfilos, neutrfilos, epitelio y lmina reticularis, tambin cisteinil-proteinasas lisosomales. Los
grnulos mastocitarios contienen varios tipos de sustancias bioactivas como: aminas biognicas, proteoglicanos
(heparina), proteasas y citoquinas. Las proteasas mayores
neutrales son triptasa (33) y quimasa. La primera al liberarse degrada fibronectina y activa la pro-MMP2 y proMMP3, las que a su vez activan la procolagenasa intersticial. La quimasa, activa directamente esta ltima y a la estromelisina. La triptasa tambin colabora en el depsito de
colgeno y es mitognica para las clulas musculares.
Principalmente la expresin de MMP-9 se encuentra aumentada en la MEC y en el lquido de lavado broncoal-

veolar (BAL) en el asma (27,28). Las MMPs son cruciales en la infiltracin de clulas inflamatorias y la induccin de hiperreactividad bronquial; y en algunos modelos
experimentales la inhibicin de stas previene la inflamacin inducida por alergeno (59).
La protelisis, a expensas de elastina de la submucosa y proteoglicanos de pared, contribuye a los cambios de
remodelamiento estructural de la matriz caractersticos
del asma que favorecen la hiperreactividad bronquial y la
obstruccin, por disminuir la resistencia a la deformacin
de la va area. Adems, la degradacin del cartlago de
la va area contribuye a la obstruccin del flujo de aire
por achicamiento y disminucin del espesor de la pared
bronquial que exacerba el incremento de la contractilidad
de la capa muscular en el asma (5,7,10,62).
El depsito de colgeno subepitelial ms el incremen to de glicosaminoglicanos en la matriz intersticial tien den a inhibir una protelisis excesiva en la MEC; esto
trae como consecuencia un aumento en la turgencia tisu lar, resistencia de la pared de la va area a la deforma cin, y tensiones opuestas a la compresin de la muscu latura lisa bronquial hipertrofiada en el asma.
En la siguiente Tabla 5 se puede apreciar el impacto
biodinmico-funcional de lo mencionado.

Cambios de la matriz extracelular en el asma y posibles consecuencias funcionales.

Tabla 5

(se resaltan los cambios ms importantes, compensadores de la broncoconstriccin)

Cambio estructural

Efecto mecnico previsto

Efecto en la funcin de la va area

Deposicin de colgeno en MEC

subepitelial

Rigidez y resistencia de la MEC

subepitelial a la tensin y compresin

Inhibicin del estrechamiento

Engrosamiento de la pared de la va area

interna al msculo liso

Amplificacin geomtrica del efecto del

acortamiento de la musculatura lisa en el
estrechamiento de la va area.
Avance de la pared de v.a. en espacio areo

Incremento del estrechamiento para un

determinado grado de contraccin muscular.
Obstruccin crnica de flujo de aire

Engrosamiento de la adventicia

Alteracin en la interdependencia del

parnquima de la va area

Menor carga elstica de retraccin y

aumento de la rigidez

Depsito interno a la cel. muscular lisa de

hyaluronan y versican

Incremento en la resitencia a la
compresin

Oposicin al estrechamiento de la va
area

Depsito en y alrededor de las bandas de

cel.musc. lisa de hyaluronan y versican

Incremento en la precarga de cel. musc.

lisa por aumento de la matriz asociada

Oposicin al acortamiento de cl. la

muscular lisa

Degradacin de MEC asociada con el

msculo liso

Disminucin de la resistencia a la
contraccin del musc. liso, y desacople de
ste de la carga elstica pulmonar de
retraccin

Incremento de la obstruccin

Degradacin de elastina

Son ms flexibles las paredes de la v.a.

grande, siendo menos evidente en la
pequea va area

Obstruccin crnica del flujo de aire

Degradacin de cartlago

La v.a. cartilaginosa es ms fcilmente

deformada por los cambios de presin
intratorcica y ms fcilmente estrechada por
la contraccin de la capa muscular

Obstruccin crnica del flujo de aire.

Incremento del estrechamiento bronquial
para un grado dado de fuerza muscular

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T.V. Herrero

Estudios biomecnicos demuestran que la clula muscular lisa hipertrfica no necesariamente aumenta su capacidad de contractilidad. Aunque el incremento global de la capa muscular sera el factor ms importante en la tendencia
elevada a la contraccin y estrechamiento de la va area.
Con la contraccin de las paredes de la va area, se
produce un nmero elevado de arrugas o pliegues de la
mucosa que producen una resistencia natural a la compresin intrnseca de la misma. A mayor nmero de plie gues mayor resistencia a la deformacin de la va area.
Esto ltimo sumado a la rigidez del depsito aumentado
de colgeno y matriz en la capa subepitelial son los fac tores ms importantes en la oposicin al estrechamiento
de la va area por el acortamiento de la musculatura li sa hipertrfica. La rigidez por engrosamiento de la MEC
no alcanzara a dificultar la formacin de pliegues de mucosa inducidos por la contraccin bronquial, debido a la
tendencia a la elastoprotelisis (10,25,62).
Es decir, que los depsitos subepiteliales e intercapa
muscular de glicosaminoglicanos se opondran tanto al
efecto aumentado de la contractilidad del msculo liso
como al resultado de la protelisis en la matriz, que tien de a exacerbar dicha reactividad. Estos procesos des criptos anteriormente son sin lugar a dudas mecanismos
compensadores que intentan la reparacin tisular.
La inflamacin crnica y la fibrosis subepitelial son
seales reveladoras del estado de la va area del asm tico. Las evidencias sugieren que estos procesos estn n timamente relacionados con mediadores de inflamacin
que inducen una respuesta de reparacin destinada a
restaurar la integridad tisular. Cuando esta respuesta no
est adecuadamente regulada, se generan los hallazgos
de remodelacin en la MEC bronquial.

Modulacin de los corticoides en la

funcin de la MEC

Disminucin de la sntesis y regulacin de tenascina y laminina por fibroblastos, despus de la exposicin a corticoides. Disminucin del grosor de la
MB.
Los esteroides pueden inhibir la produccin de citoquinas fibroblsticas y factores de crecimiento y
pueden tambin alterar la unin (reservorio) a proteoglicanos (como: heparn-sulfato y decorina) modulando la bioactividad de las citoquinas.
Los esteroides inhalados pueden inhibir el desarrollo de fenotipos anmalos como es el caso del miofibroblasto.
Se comprob que la induccin por TGF- en fibroblastos de -actina de msculo liso (marcador de
miofibroblasto) no es inhibida por adicin de budesonide. Esto demuestra una cierta autonoma en la
regulacin autocrina de los fibroblastos y explica
en parte por qu los cambios de la MEC son solo
parcialmente controlados por los esteroides.
En general, los corticoides inhalados no revierten el
engrosamiento de la capa reticular en el asma atpica,
aun despus de un tratamiento prolongado. En un estudio de pacientes asmticos que recibieron tratamiento
prolongado con esteroides orales e inhalados y un FEV1
< 60% del previsto (reversible), no hubo correlacin entre el engrosamiento de la membrana basal con la severidad de la enfermedad, el nivel actual de inflamacin o
la necesidad de uso de esteroides (5,63). Sin embargo, a
pesar de que el efecto terapetico de los esteroides parece ser incompleto y no existen estudios prospectivos
muy prolongados sobre la eficacia del tratamiento antiinflamatorio en el curso natural de la enfermedad, se
sugiere que la introduccin temprana de los esteroides
inhalados puede reducir la declinacin acelerada de la
funcin pulmonar e hiperreactividad bronquial tanto en
nios como adultos (7).

Conclusiones
Los esteroides ejercen mltiples efectos, pero dificultan el remodelamiento de la matriz extracelular en el asma fundamentalmente por dos mecanismos: a) disminuyendo el influjo de clulas inflamatorias, y b) ejerciendo
efectos inhibitorios especiales en la sntesis de colgeno
y molculas de la matriz.
Algunos estudios de la accin de los corticoides en la
MEC en asma (3,9,30,56,57,58) demuestran:
Disminucin del depsito de colgeno tipo III en la
lmina reticularis de pacientes asmticos tratados
con esteroides inhalados. Esta disminucin del depsito de colgeno subepitelial por el tratamiento
con corticoides inhalados en asma puede deberse a
la menor expresin de metaloproteinasas (MMP-9)
y a un aumento en la expresin de TIMP.

El asma es una enfermedad multifactorial, aun en su

fisiopatologa, ya que se encuentran subtipos tanto epidemiolgicos como patolgicos que generan diferentes
mecanismos de progresin de la enfermedad y su tendencia a la cronicidad. De acuerdo con los conceptos de
S. Holgate y col. (6), la unidad de trofismo epitelio-mesenquimtica de la va area en el asmtico se encuentra
alterada en su diferenciacin original y en su capacidad
de respuesta regeneradora ante la injuria inflamatoria
inicial, lo que genera una inadecuada interaccin y regulacin en la unidad epitelio-mesenquimtica con el consiguiente fenmeno de remodelamiento en la matriz. Al
respecto, son muchos los interrogantes abiertos, como
los plantean muy bien J. Bousquet y col. (7), por ejem-

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Remodelacin de la va area en el asma

plo: cundo realmente comienza el remodelamiento?

Cmo progresa, y qu lo perpeta? La heterogeneidad
en el tiempo y la extensin, reflejan variaciones genticas y/o de factores ambientales? Hasta qu punto el
proceso de remodelamiento es una respuesta normal ante una injuria o es una respuesta en s misma anormal?
Es reversible? Puede el proceso de remodelamiento
ser alterado por alguna estrategia terapetica? Puede
encontrarse algn marcador relevante de remodelamiento? Existe una definicin consensuada de remodelamiento por la informacin histolgica, morfomtrica e
inmunohistoqumica que se dispone sobre muestras de
casos de asma intrnseca versus asma extrnseca, y controles no asmticos apropiados?
Frente a estas dudas, hay algunas comprobaciones
fehacientes. Como se ha desarrollado hasta aqu, en el
remodelamiento de la MEC de la va area en el asma
coexisten fenmenos que tienden a agravar la obstruccin y la hiperreactividad bronquial (por ejemplo: incremento en la masa de msculo liso, degradacin y/o reorganizacin de la elastina y cartlago), con otros procesos
que tienden a ser mecanismos compensadores de la injuria inflamatoria bronquial (por ejemplo: regeneracin
epitelial, depsitos de colgeno subepitelial e intercapa
muscular que genera una resistencia de la MEC a las tensiones de compresin y, adems, se ha descripto el papel
homeosttico importante de los GAGS en la MEC). Este balance se ve reflejado en la importancia que tienen
las variaciones en la proporcin MMPs/TIMP (metaloproteinasas de matriz/inhibidores tisulares) para la patologa de la matriz (30).
Finalmente, estas consideraciones permiten comprender el motivo por el cual muchos de los nuevos desarrollos de investigacin en el asma analizan la necesidad de modelos de abordaje teraputicos ms especficos
que involucren los diferentes fenmenos de remodelamiento en la MEC.

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