SEMINARIO DE BIOQUIMICA

2015

Dra. Carmen Alvarez Chinchay

MACHAHUAY HUARCAYA EDWIN YEANPIERRE
MALAVER RAMOS MAYRA SHESSIRA
MORALES QUISPE , CARMEN MARA

ICA PER
201
5

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN

LUIS

GONZAGA

DE

ICA

201
5

SEMINARIO DE
BIOQUIMICA

ARTERIOESCLERO
SIS

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN

DE ICA

LUIS

GONZAGA

SEMINARIO DE BIOQUIMICA
2015

Proceso multifactorial consistente en la formacin de unas lesiones

fibrosas con unos depsitos de lpidos en las arterias desarrollado como consecuencia
de una reaccin inflamatoria, crnica y proliferativa.
Los vasos afectados son de calibre medio o grande: arco artico, ramificacin
de las ilacas, coronarias, cartidas, cerebrales, etc
La ateroesclerosis es un proceso multifactorial con componentes genticos:
multignico, varios loci estn implicados; ambientales: hbitos alimenticios, vida
sedentaria,
FACTORES GENTICOS
-

Niveles elevados de LDL y VLDL: estudios epidemiolgicos y estudios

en modelos animales. Efecto beneficioso de la reduccin del colesterol
circulante.

Niveles reducidos de HDL: estudios epidemiolgicos y estudios en animales.

Niveles elevados de lipoprotenas: estudios epidemiolgicos y estudios

en modelos de animales, con resultados contradictorios.

Niveles

elevados

de

homocistena:

estudios

epidemiolgicos

homocistinuria que cursa con enfermedad oclusiva precoz y severa.

-

Historia fam iliar: estudios epidemiolgicos, con todos los dems factores
de riesgo controlados. Existe un factor familiar de riesgo indicando que el
componente gentico puede llegar a ser hasta del 50%.

Diabetes

obesidad:

estudios

epidemiolgicos

estudios

en

modelos animales.
-

HTA y niveles elevados de factores hem ostticos : est. epidem. muestran

asociacin con

niveles elevados de fibringeno, inhibidor del activador del

plasmingeno tipo 1 y con la reactividad plaquetaria.

-

Depresin: est. epidem.

Gnero MASCULINO: para edades < 60, los varones desarrollan enf.
oclusiva con doble de frecuencia que las mujeres.

Inflamacin sistmica: enfermedades inflamatorias con niveles elevados

de

protena

reactiva

(artritis

reumatoide)

se

asocian

con

mayor

predisposicin.
-

Sme

metablico:

diversas

alteraciones

metablicas

acompaadas

de resistencia a la insulina parecen ser un factor de predisposicin.

201
5

SEMINARIO DE
FACTORESBIOQUIMICA
AMBIENTALES
-

Dieta

ri c a

en grasas:

estudios

epidemiolgicos

y de migracin de

poblaciones muestran una clara asociacin con el estilo de vida y la dieta. Una
dieta rica en grasas y colesterol es generalmente requerida para la induccin
de ateroesclerosis en los modelos animales.
-

Fumar: alta asociacin en estudios epidemiolgicos. Dejar de fumar

disminuye el riesgo.

Niveles bajos de antioxidantes: estudios clnicos con antioxidantes no

son concluyentes. Antioxidantes solubles en lpidos (vitamina E) protegen los
modelos animales de ateroesclerosis.

Agentes infecciosos: estudios epidemiolgicos sugieren agentes infecciosos.

Ahora CLAMIDIA PNEUMONIAE. Estudios preliminares en animales
sugieren que tb pueden ser predisponentes.

EXISTEN CUATRO MECANISMOS PATOLGICOS EN LA ATEROESCLERORIS

1-Disfuncin de la clula endotelial

2-Oxidacin de LDL
3-Hiperactividad plaquetaria
4-Respuesta inflamatoria inmune
Fases en el desarrollo de la placa de ateroma

Dao endotelial

Extravasacin de LDL oxidada a zona subendotelial

Captacin de LDL modificada por los monocitos extravasados

(macrfagos) clulas espumosas formacin de la estra
grasa o lipoidea.

Liberacin de factores de crecimiento y citoquinas por los

macrfagos y otras clulas

Proliferacin del msculo liso engrosamiento de la ntima

formacin de la placa fibrosa.

Adherencia plaquetaria produccin de trombos y hemorragias.

LOS ATEROMAS SE DESARROLLAN LENTAMENTE (PODEMOS CLASIFICAR 6

FASES DE EVOLUCIN)

Fases I, II y III: no existe restriccin de flujo ni aumento de turbulencias (flujo

laminar). REVERSIBLE.
Fases IV, V y VI: formacin de depsitos extracelulares de lpidos, proliferacin
del

msculo

liso,

depsito

de

colgeno,

mineralizacin,

macrfagos

espumosos y trombos. Progresivamente ms IRREVERSIBLE.

INICIACIN DE LA LESIN: PRDID A DE LA INTEGRIDAD DEL ENDOTELIO

El endotelio

tiene

unas

uniones

intercelulares

que mantienen

una perm eabilidad selectiva, y constituye una barrera entre la sangre y

los tejidos.

Cuando el flujo es laminar y uniforme, las clulas endoteliales

son elipsoides y estn alineadas en la direccin del flujo.

Cuando el flujo pasa de laminar a turbulento (lo que ocurre en las

zonas de ramificacin o curvatura de los vasos), las clulas endoteliales
cambian a formas poligonales (el simple hecho de que el flujo sea
turbulento

es

capaz

de

alterar

incluso

el fenotipo

celular),

favorecindose as un aumento de la permeabilidad vascular a

macromolculas como LDL. El flujo turbulento puede incluso provocar
la translocacin del factor de transcripcin NFKB (NF kappa B) al
ncleo.

201
5

SEMINARIO DE
BIOQUIMICA
TRANSPORTE DE LDL Y MODIFICACIN

La LDL que se extravasa queda atrapada en la matriz extracelular de la

ntima arterial. Cuanto mayor sea su concentracin en sangre, ms LDL se
transvasa.
Adems de LDL, se transvasan otras lipoprotenas que contienen ApoB
como lipoprotena (a). Esta ltima, que contiene ApoB y lipoprotena (a), es
altamente aterognica.
OXIDACIN DE LDL
El grado de oxidacin va desde la formacin de LDL mnimamente
oxidada a la forma altamente oxidada, que contiene modificaciones no slo de
los lpidos sino tambin de la ApoB.
En el proceso de oxidacin inicial intervienen:
-

15-lipooxigenasa (12, 15-LO, activada por la LDL

extravasada), que introduce O2 molecular en los dobles
enlaces

de

los

cidos

grasos

insaturados,

transformndolos en polienoles (que son ROS: Reactive

Oxygen

Species)

como

HPETE

(hidroxiperoxieicosatetranoicos).
-

NO: como mecanismo de defensa ante el aumento de la

permeabilidad del endotelio, ste responde aumentando
la expresin de genes endoteliales como el de la NO
sintetasa endotelial (NOS e), aumentando as el NO
(vasodilatador

antihipertensivo).

En

cambio,

la

produccin de NO a travs de NOS i (inducida), mucho

ms potente y con capacidad antimicrobiana, tiene un
efecto aterognico por modificacin por nitracin de LDL.
En contraste, el ratn knock-out (KO) de NADPH oxidasa
(pgp91-phos) no parece proteger, indicando que esta va
antimicrobiana de los macrfagos no parece jugar un
papel importante.

De esta forma se produce la primera modificacin de la LDL

transvasada, que da lugar a la LDL mnimamente oxidada.

La HDL, que tambin se transvasa, adems de por su funcin de sacar

colesterol de las clulas y llavarlo de nuevo al hgado, tiene un efecto protector
gracias a la asociacin con esta lipoprotena de una esterasa (paraoxonasa
PON-1, contrarresta el efecto oxidativo sobre los lpidos de la HDL porque los
hidroliza) que puede degradar ciertos fosfolpidos oxidados (libera a la LDL de
los steres de cidos grasos que estn oxidados, inhibiendo as el paso de
LDL a LDL mnimamente oxidada). El ratn KO de PON-1 desarrolla ms ATC.

REACCIN INFLAMATORIA INICIAL

La ATC se caracteriza por una reaccin inflamatoria en la que participan

macrfagos y Linfocitos T, pero no neutrfilos.
LDL mnimamente oxidada produce los siguientes efectos sobre el
endotelio:

Inhibicin de la produccin de NO.

Activacin de la expresin de molculas de adhesin:

-

selectinas, que se unen a los proteoglicanos de superficie

de los leucocitos, produciendo el primer paso de
adhesin. El KO de P y E-selectina reduce en un 4060% la ATC en un background de ApoE -/-.

V-CAM e I-CAM, que son las responsables de la fijacin

de los leucocitos por unin a las integrinas. El KO de ICAM resulta en una reduccin de la ATC (combinado con
ApoE -/-). KO sistmico de V-CAM es inviable.

Activacin de la produccin de MCP-1 y M-CSF: el factor

quimiotctico MCP-1 se une a su receptor en macrfagos (CCR2; el KO de CCR-2 hace que la lesin de ATC se reduzca),
favoreciendo la transvasacin de los mismos (se atrapan
monocitos circulantes y se extravasan). El M-CSF, que se une a
su receptor, promueve la diferenciacin (paso de monocito a
macrfago) y proliferacin. Los macrfagos producen citoquinas,
proteoglicanos y ms M-CSF, haciendo as que el ciclo se
mantenga.

Los efectos de LDL mnimamente oxidada sobre el endotelio se deben

a la activacin de NFKB:

NFKB es un factor de transcripcin que responde a linfoquinas

(IL-1, TNF-) y, de forma inspecfica, al estrs (paso de flujo
laminar a turbulento).

Por estas seales se forma en el citoplasma el com plejo proteico

IKK (subunidades , y ) = kinasa activada.

Esta kinasa fosforila a IKb (p65-p50).

IKb (p65-p50) fosforilado es ubiquitinado por la -Tr CP.

El proteosoma 26S libera del Ikb al factor p65-p50 (= NFKB), que

pasa al ncleo y activa la expresin de diversos genes: de
molculas de adhesin (E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1),
factores

de

coagulacin

(factor

tisular),

inflamatorias (IL-1, TNF-) y del propio Ikb.

citoquinas

PROGRESIN DE LA LESIN ATEROESCLERTICA: FORMACIN DE

LAS CLULAS ESPUMOSAS

El siguiente paso es la oxidacin completa de LDL para formar

los macrfagos espumosos.

1.OXIDACIN COMPLETA DE LDL

LDL mnimamente oxidada es oxidada completamente por una serie

de mecanismos, incluyendo modificaciones enzimticas:

ROS: los macrfagos activados producen especies de

oxgeno reactivas, como superxido.

Mieloperoxidasa (capta H2O2), que produce especies

reactivas muy potentes, como cido hipocloroso y
radicales tirosilo.

Esfingom ielinasa, que degrada la esfingomielina de las

LDL provocando su agregacin.

SPLA2, que degrada los fosfolpidos (en la posicin 2 de

los fosfolpidos estn los cidos grasos insaturados),
promueve la oxidacin de LDL. El transgnico de SPLA2
muestra aumento de ATC.

2. CAPTACIN DE LA LDL OXIDADA POR LOS MACRFAGOS

LDL oxidada no se une al R-LDL (no es reconocida por el receptor), sino

que se une a receptores distintos, entre los que estn LPR (relacionado con el
receptor de lipoprotenas) y los scavengers receptors, de los cuales los ms
importantes son CD36 (molcula de activacin de clulas blancas) y SRA (scavenger receptor A). La expresin de estos receptores en la
superficie celular

est

bajo

el

control

del

factor

de

transcripcin

PPAR (regula positivamente la expresin de CD36, por tanto entra ms LDL

oxidada) y de las citoquinas IFN- y TNF-. El control del FT se produce por
la unin directa de productos de la oxidacin de LDL, como 9-HODE Y 13HODE (rosiglitazonas), crendose un ciclo vicioso de recaptacin de LDL
oxidada y formndose, por tanto, la clula espumosa. Los receptores LPR,
CD36 y SR-A funcionan al contrario que R-LDL: cuanto m s colesterol
hay en el citoplasma ms se
potencia su expresin.

El PPAR necesita la presencia de otro FT, el RXR (receptor del cido

retinoico), para formar un dmero. La unin a estos FT de los ligandos
correspondientes provoca un aumento de transcripcin de los receptores de
LDLox. El ligando natural de PPAR es 13-deoxi-12,14 (protaglandina J2).
9- HODE y 13-HODE son drogas (rosiglitazonas) que tambin activan a PPAR.

El colesterol introducido en el macrfago por los

scavengers

receptors es colesterol libre y esterificado que es hidrolizado en los lisosomas.

El colesterol libre puede ser reesterificado (por accin de la acil-CoA colesterol
aciltransferasa = ACAT-1) y almacenado en gotas en el interior del macrfago.
Este proceso da lugar a la formacin de clulas espumosas.

La lesin sigue progresando. Se generan seales que hacen que las clulas
de msculo liso rompan la membrana basal, pasen a la ntima y comiencen a
proliferar (matriz extracelular mucho ms densa).
SALIDA DEL COLESTEROL DEL MACRFAGO

El macrfago dispone de dos vas fundamentales para deshacerse del

acmulo de colesterol:
-

transformacin del colesterol en una forma ms soluble

por accin de 27- colesterol OHasa.

donacin del colesterol a travs de la membrana a las

HDL: receptor ABC A1 manda el colesterol fuera de las
clulas y lo enva a las HDL. Este es el mecanismo
mayoritario.

Este papel de HDL de transporte reverso de colesterol es esencial, y

explica por qu el riesgo de ATC est inversamente relacionado con los
niveles de HDL. Sin embargo, la deleccin de ApoA1 en ratn no es suficiente
para promover ATC, sino que requiere adems una dieta rica en colesterol.
Los macrfagos tambin secretan ApoE, contribuyendo a la formacin de HDL.
La clave de cmo se produce el flujo de colesterol hacia fuera de las
clulas proviene del estudio de unas familias con Enfermedad de Tangier,
que cursa con niveles muy bajos de HDL y acumulacin de colesterol en los
macrfagos. Estos pacientes tienen un dficit en un transportador de la fam ilia
ABC (ATP binding cassette, de la misma familia que el CFTR y del canal de Cl

de la FQ). Estos transportadores son capaces de donar colesterol celular a las

HDL. Probablemente, la variabilidad de este transportador de colesterol explica
los diferentes niveles de HDL de la poblacin.

TRANSPORTE DE COLESTEROL DE LAS CLULAS PERIFRIC AS AL

HGADO

Una vez que el colesterol es tomado de las clulas perifricas por las
HDL,

se

esterifica

por

la

lecitina-colesterol-aciltransferasa

(LCAT).

Posteriormente, HDL puede intercambiar steres de colesterol con otras

lipoprotenas

circulantes (VLDL y LDL) mediante la

CETP

(colesterol

ester transfer protein proaterognica = vuelta al ciclo).

Finalmente, las HDL son aclaradas por el hgado va receptor SR-B1.
La importancia de este receptor viene demostrada porque el KO de SR-B1
tiene ms ATC, y la sobreexpresin reduce el desarrollo de ATC. Este es el
mecanismo por el cual las HDL nos protegen de ATC (circuito antiaterognico).

PAPEL DE LOS LINFOCITOS

Los LT no son requeridos para el inicio de las lesiones, sino para la

progresin. La respuesta inflamatoria tiene efectos pro y antiaterognicos:

LT CD4 Th1 producen aumento de IFN-:

-

Efectos anti-aterognicos: disminucin de la expresin de

SR en macrfagos, disminucin de la sntesis de
colgeno e inhibicin de la proliferacin de msculo liso.

Efectos pro-aterognicos: aumento de la produccin de

citoquinas por los macrfagos y aumento de la expresin
de MHC clase II.

LT CD4 Th2 producen aumento de IL-4 e IL-10:

-

Efectos anti-aterognicos: IL-4 inhibe las acciones de

INF y de efectores Th1.

201
SEMINARIO DE
5
BIOQUIMICA
Efectos pro-aterognicos: IL-4 induce la 15-lipooxigenasa
(15-LO) e IL-10 regula la respuesta.
Pero, cul es el antgeno frente al que se activan LT
CD4?
LDLox es un inmungeno dominante, y alrededor del 10% de los CD4
que se obtienen de cartidas ateroesclerticas responden a LDL ox, que
son IgM y que bloquean la unin de LDL ox a los macrfagos. Su
secuencia es 100% homloga con los Ac T15, que van dirigidos contra
la fosforilcolina. Estos Ac, que son naturales en el ratn y le protegen de
la infeccin por S. Pneumoniae, se han seleccionado por su unin a
membranas oxidadas y, por tanto, puede que ejerzan un papel
protector. (Hiperinmunizacin con LDLox?).
LESIN AV ANZAD A
Aunque la formacin de las placas puede dar lugar a
estrechamiento del lumen e isquemia, la causa ms frecuente de dao
isqumico es la ruptura de la placa de ateroma, coagulacin y
trombosis.
Estudios tanto en animales como en humanos indican que las
placas evolucionan en sucesivos ciclos de hemorragias y trombosis.
La ruptura tiene lugar en las lesiones donde exista mayor fibrosis
y

acmulo

de

lpidos.

En

estas

regiones

hay

una

intensa

apoptosis, tanto de macrfagos como de clulas de msculo liso. La

fagocitosis de estas

clulas

muertas

por

nuevos

macrfagos

conlleva a la perpetuacin de la lesin.

Las metaloproteasas de ME (MMP) son abundantes en estas
lesiones tardas. Son liberadas por los macrfagos y degradan la ME, y
su nivel de expresin parece correlacionarse con la estabilidad de las
placas de ateroma:
- MM
P
-2 yMM
P
-9 en regiones vulnerables de las
placas por la presencia de macrfagos.

actividad de MMP-9 mayor en placas inestables.

produccin de MMP-2 y MMP-9 por los macrfagos est

regulado por COX-2 y PGE2.

La estabilidad de las placas depende tambin de los procesos de

calcificacin y neovascularizacin. En la calcificacin, clulas pericitales
secretan una matriz que posteriormente se calcifica. Este proceso est
regulado por oxiteroles y por citoquinas. La trombogenicidad de las
lesiones es fundamentalmente debida a la presencia de factor tisular,
tanto por el endotelio como por el msculo liso, que se induce por LDL ox
o por unin de CD40 de clulas endoteliales con CD40L de los
macrfagos. Otros factores son el activador del plasmingeno, etc.
MODELOS ANIMALES DE ATC

Hasta ahora no hay un buen modelo animal para estudiar

este proceso.
Los ratones, de forma natural, son resistentes a la ATC, por lo
que se requiere un background de predisposicin. Para ello cruzamos
ratones KO de ApoE (ApoE -/-) con otros KO de R-LDL (R-LDL -/-),
obteniendo as ratones doble KO. Adems hay que dar al doble KO una
dieta rica en colesterol. De cualquier modo, las placas son poco
abundantes y excepcionalmente se rompen.

Gen

Experimento

Background Efecto Mecanismos

gentico

sobre
rea
lesin

Aterognicos

propuestos

SEMINARIO DE
BIOQUIMICA
12/15 LO
KO

ApoE -/-

Sobreexpresin R-LDL -/-

oxid/LDL

oxid/LDL

NOSi

KO

ApoE -/-

oxid/LDL

M-CSF

KO

ApoE -/-

infiltr/
macrfagos

MCP-1

KO

ApoE -/-

R-LDL -/CCR-2

KO

ApoE -/-

infiltr/
macrfagos

infiltr/
macrfagos

P- y E-

KO

selectina

R-LDL -/-

combinado

CXCR-2

KO

macrfagos
R-LDL -/-

(R de IL-8 y
otras

adherencia

residencia
macrfagos

CXC

quimioquinas)
SR-A

KO

ApoE -/-

captacin
LDLox

CD36

KO

ApoE -/-

captacin
LDLox

IFN-

KO

ApoE -/-

ApoA IV

receptor
CD154

resp inflmt

KO

ApoE -/-

(CD40L)

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN

DE ICA

sealiz/
CD40

LUIS

GONZAGA

201
5

IL-10

KO

C57 BL/6J

resp inflmt

ApoE -/-

aclrmto

Antiaterogn
PON-1

KO

LDLox

ApoA-1

KO

HapoB

transporte reverso de

transgen
Sobreexpresin

colesterol
transporte reverso de

R-LDL -/-

colesterol

ApoE -/KO

PPAR-

R-LDL -/-

Alteracin

funcin

de

macrfagos
SR-B1

KO

R-LDL -/-

transporte reverso de
colesterol
transporte reverso de

Sobreexpresin

R-LDL -/-

colesterol

NUEVAS DIAN AS TERAPUTICAS EN ATC

15-LO

Inhibidor

Menor oxidacin de los lpidos.

Problema de detectar el efecto
beneficioso de estos inhibidores:
medir

isoprostanos

en

orina

autoanticuerpos contra LDLox para

ver si lo hemos inhibido.
MTP
(microsomal

Inhibidor

Inhibir formacin de LDL en hgado

por falta de transferencia de lpidos
a ApoB (accin de la MTP).

transfer protein)
CCR2

Antagonista

Inhibicin de la transvasacin de
macrfagos.

Receptor de ET- Antagonista

Inhibicin de la vasoconstriccin por

hipoxia.

(endotelina A)
MMPs

(matrix Inhibidor

Inhibicin de la ruptura de la ME y

metaloproteasas)

de la ruptura de placas fibrosas.

CETP (colesterol Inhibidor

Inhibir el intercambio de colesterol

ester

de HDL a VLDL por TG mantendra

transfer

protein)

niveles elevados de HDL y bajara

los niveles de LDL y VLDL.

Ikappab kinasa

Inhibidor (pero Difcil de utilizar porque disminuira

hoy

no

hay la respuesta inflamatoria general.

inhibidores
fiables de Ikb
kinasa)
PPAR

Agonista

Regula

la

oxidacin

de

cidos

grasos y captura de TG, estimula la

expresin de ApoA1, sube niveles
de HDL y es el sitio de accin de los
fibratos, las drogas hipolipemiantes
ms usadas.
PPAR

Modulador

Regula desarrollo de los adipocitos

selectivo

y la homeostasis de glucosa. Diana

molecular de
tiazolindionodionas.

las
TZD

inducen

CD36, pero inhiben la formacin de

TNF. Gelatinasa B (MMP). Activa
expresin de ABC A1 y la salida de
colesterol del macrfago. Diseo de

mejores

agonistas

beneficios

para

mejorando

conservando

DM

tipo

su

potencial

antiaterognico.
RXR

Modulador

Coactivador con PPARs y LXR.

selectivo
LXR

Modulador

FT. Estimula transcripcin de 7-OH-

selectivo

asa (necesaria para la formacin de

cidos

biliares)

en

hgado

con

exceso de colesterol y de oxiteroles.

Regula ABC A1 en intestino y
macrfagos. LXR KO desarrolla una
hepatomegalia grasa por aumento
de captacin intestinal de colesterol
y

falta

de

secrecin

heptica.

Potentes agonistas de LXR y RXR

en

ratn

baja

el

colesterol

absorbido. Aumenta los niveles de

TG circulantes por induccin de
SERBP-IC.
ER

Modulador

Tamoxifeno

selectivo

protector

por

ejerce
bajar

un

papel

niveles

de

colesterol. Este efecto es a nivel de

transcripcin,

controlando

coactivadores o remodelacin de
cromatina.

Hoy en da ya se usan:

PPAR: forma un heterodmero con RXR (receptor de

cido retinoico) para ejercer sus acciones. Sus ligandos
son: cido linoleico, leukotrieno B4 y clorfibrato.

PPAR

LXR (liver X receptor, X porque no se conoce su

ligando):

factor

de

transcripcin.

Su

KO

sufre

degeneracin grasa del hgado (en 90 das, debido a que

el colesterol que llega al hgado no puede pasar a cidos
biliares) y ATC.

Acetil CoA

SREBP

dieta colesterol oxiteroles

SF 1

LXR

Hormonas

esteroideas

Receptor de estrgenos.

cidos biliares

FUTURO

La ATC es una enfermedad multifactorial

Nuevos estudios de poblacin con SNP podrn proporcionar
nuevos

genes

relacionado con

candidatos
la

cuyo

susceptibilidad,

polimorfismo

pueda

estar

progresin o

desarrollo de

complicaciones.
Estudios de perfiles de expresin gnica de macrfagos, clulas
endoteliales y de msculo liso nos permitirn encontrar los FT cuyo
cambio est regulando la expresin de los diferentes genes implicados
en

la

iniciacin,

progresin

estadio

final

de

las

lesiones

ateroesclerticas.
Estudios sistemticos de genes modificadores de susceptibilidad
en ratn. Sabemos que el background gentico afecta al desarrollo de
ATC en ratn. Este tipo de estudios quizs permita disear un modelo
experimental para estudiar la fase final de ruptura de placa y trombosis.

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN

DE ICA

LUIS

GONZAGA

TROMBOSIS
VENOSA

Es la formacin de un cogulo sanguneo en

una vena que se encuentra en lo profundo de
una parte del cuerpo. Afecta principalmente las
venas grandes en la parte inferior de la pierna
y el muslo.
La trombosis es

la

formacin

de

un cogulo en el interior de un vaso sanguneo

y uno de los causantes de un infarto agudo de
miocardio. Tambin se denomina as al propio
proceso patolgico, en el cual, un agregado de
plaquetas o
sanguneo.

fibrina

ocluye

un

vaso

Cuando un vaso sanguneo se lesiona, el cuerpo

utiliza plaquetas (trombocitos) y fibrina para formar
un cogulo de sangre para prevenir la prdida de
sangre. Incluso cuando un vaso sanguneo no se
lesione, los cogulos de sangre se pueden formar
en el cuerpo en ciertas condiciones. Un cogulo
que se desprende y comienza a viajar por todo el
cuerpo se conoce como embolia.
Las causas son:

Alteracin en los vasos sanguneos

arteriosclerosis

ruptura traumtica

Alteracin en los factores de la coagulacin;

trombina, protrombina

Disminucin de la Protena C, Protena S, llamadas estas ltimas trombofilias.

Los mecanismos que favorecen la formacin de un trombo, son las alteraciones del
flujo sanguneo y estas alteraciones pueden deberse a reposo excesivo en cama
(pacientes postoperados). Adems en la intervencin quirrgica ha habido una
estimulacin de los factores de coagulacin por la rotura de vasos, la sutura, una serie
de intervenciones que involucran al aparato vascular. No es raro que un individuo se
opere de una hernia inguinal, y en el momento que se le da de alta y empieza a
moverse ms de lo que se ha movido en los das anteriores presente una
embolia
fulminante ocasionndole la muerte.
La tercera causa que influye son los componentes de la sangre. Cuando la sangre es
ms densa disminuyen los lquidos y aumentan los elementos figurados. O hay una
hemoconcentracin o una policitemia real. Dentro de este se incluye las trombosis
a
repeticin.
Los sitios de formacin de trombo son en el corazn, arterias, venas y capilares, por lo
que la trombosis puede formarse en cualquier parte del aparato circulatorio.
Otras

patologas

que

pueden

provocar

una

trombosis

son

aquellas

que

presentan flujos en torbellinos, como las estrecheces valvulares. Un ejemplo es

la estenosis mitral, en donde el flujo en la aurcula se hace ms lento y favorece la
trombosis. En la estenosis mitral hay que tener en cuenta que lo ms probable es que
haya trombosis en la orejuela y en alguna parte de la pared de la aurcula. Y si sa
hace flutter o fibrilacin, la contraccin de la aurcula es ineficiente. Entonces la
aurcula no se contrae y adems existe oclusin en la salida, de tal modo que hay
una lentitud del flujo de salida y por tanto formacin de cogulos (trombos).
Otra causa de trombosis es el dao del endotelio. Si un vaso se inflama, por ejemplo
una vena de las EEII por un trauma, se produce una lesin de la vecindad y dao
endotelial,

que

desencadena

inmediatamente

depositndose trombos en la superficie del vaso.

la

cascada

de

coagulacin

201
SEMINARIO DE
5
En cuanto aBIOQUIMICA
los lquidos extraos que entran al aparato circulatorio y pueden provocar
una embolia, estos pueden ser fundamentalmente el lquido amnitico que ingresa a
la circulacin materna al producirse desprendimiento de la placenta, y rotura de
las venas uterinas o del crvix constituyendo en una embolia amnitica, sta
dependiendo
de la cuanta puede ser fatal.
Tambin en las fracturas mltiples, la medula sea adiposa de los huesos que es
semilquida puede entrar a la circulacin y embolizar hacia el pulmn o cerebro.

Las trombosis venosas profundas (TVP) son ms comunes en

los adultos de ms de 60 aos, pero pueden ocurrir a cualquier
edad. Cuando un cogulo se desprende y se desplaza a travs
del torrente sanguneo, se denomina mbolo, el cual se puede
atascar en el cerebro, los pulmones, el corazn o en otra rea,
lo que lleva a dao grave.

Los cogulos de sangre se pueden formar cuando algo disminuye o cambia el flujo de
sangre en las venas. Los factores de riesgo abarcan:

Un catter de marcapasos que se ha pasado a travs de la vena en la ingle.

Reposo en cama o sentarse en una posicin por mucho tiempo como un viaje en un
avin.

Antecedentes familiares de cogulos sanguneos.

Fracturas en la pelvis o las piernas.

Haber dado a luz en los ltimos 6 meses.

Embarazo.

Obesidad.

Ciruga reciente (especialmente ciruga de la cadera, de la rodilla o plvica en la

mujer).

Produccin excesiva de glbulos rojos por parte de la mdula sea, lo que

provoca que la sangre est ms espesa.
Es ms probable que la sangre se coagule en alguien que tenga ciertos problemas o
trastornos, como:

Cncer.

Ciertos trastornos auto inm unitarios, como el lupus.

Consumo de cigarrillo.

Afecciones en las cuales usted es ms propenso a formar cogulos de sangre.

Tomar estrgenos o pastillas anticonceptivas (este riesgo es an ms alto si fuma).

Permanecer sentado por perodos prolongados al viajar puede incrementar el
riesgo de trombosis venosa profunda y es muchsimo ms probable cuando
tambin estn presentes uno o ms de los factores de riesgo de la lista de arriba.

La TVP afecta principalmente a las grandes venas en la parte inferior de la pierna y

el muslo, casi siempre en un lado del cuerpo. El cogulo puede bloquear el flujo
sanguneo y causar:

Cambios en el color de la piel (enrojecimiento)

Dolor de pierna

Piel que se siente caliente al tacto

Inflam acin (edema)

TIPOS DE TROMBOSIS PROFUNDAS

TROMBOSIS

TROMBOSIS

ARTERIAL

VENOSA

TROMBOSIS
CEREBRAL

SEMINARIO DE
BIOQUIMICA

TIPOS DE TROMBOSIS
SUPERFICIALES
TROMBOSIS MANO

TRATAMIENTO
QUIRURCO:INSERCION

201
5

El mdico llevar a cabo un examen fsico, el cual puede revelar enrojecimiento,

inflamacin o sensibilidad en la pierna.
Los dos exmenes que se realizan con frecuencia primero para diagnosticar la
TVP son:

Examen de sangre para determinar el dmero D

Ecografa Doppler de las piernas

Se pueden hacer exmenes de sangre para verificar si hay aumento de la probabilidad
de coagulacin de la sangre, tales como:

Resistencia a la protena C activada (verifica la mutacin en el factor V de Leiden).

Niveles de antitrombina III.

Anticuerpos antifosfolpidos.

Conteo sanguneo completo (CSC).

Pruebas genticas para buscar mutaciones que

lo hagan a usted ms propenso a la formacin
de cogulos de sangre, como la mutacin en
protrombina 20210A.

Anticoagulante lpico.

Niveles de protena C y protena S.

El mdico le dar un medicamento para

disolver

la

sangre

(llamado

anticoagulante), lo cual impedir que se

formen ms cogulos o que los ya
existentes se vuelvan ms grandes.
La heparina generalmente es el primer
frmaco que se usted recibir:

Si la heparina se administra a travs de

una vena (IV), usted debe permanecer en
el hospital.

Las nuevas formas de la heparina se pueden administrar en inyeccin una o dos

veces al da. Si le recetan esta nueva forma de heparina, posiblemente no
necesite
permanecer hospitalizado por mucho tiempo o nada en absoluto.
Dependiendo de la historia clnica, el mdico puede recomendar fondaparinux como
una alternativa a la heparina.
Generalmente se empieza un anticoagulante, por ejemplo warfarina (Coumadin), junto
con la heparina.

La warfarina se toma por va oral y tarda varios das en hacer un efecto completo.

La heparina se contina hasta cuando la warfarina haya estado en la dosis correcta

durante al menos dos das.

Usted muy probablemente tomar warfarina durante al menos tres meses.

Algunas personas tienen que tomarla por ms tiempo o incluso por el resto de sus
vidas, dependiendo de su riesgo de otro cogulo.
Cuando usted est tomando warfarina, tiene mayor propensin a sangrar, incluso
por actividades que siempre ha realizado. Si est tomando warfarina en casa:

Tome el medicamento exactamente en la forma como el mdico se lo recet.

Pregntele al mdico qu hacer si pasa por alto una dosis.

Hgase

SEMINARIO DE
BIOQUIMICA
exmenes
de sangre con frecuencia

de acuerdo con las indicaciones

201
5
del

mdico para verificar que est tomando la dosis apropiada.

Aprenda cmo tomar otros medicamentos y cundo comer.

Averige cmo estar atento a los problemas causados por el frmaco.

A usted le darn medias de descanso para usarlas en la pierna o las piernas.
Estas medias mejoran la circulacin a las piernas y reducen el riesgo de
complicaciones a
raz de cogulos sanguneos. Es importante usarlas todos los das.
En raras ocasiones, se puede necesitar ciruga si los medicamentos no surten efecto y
sta puede implicar:

Colocar un filtro en la vena ms grande del cuerpo para impedir que cogulos de
sangre viajen a los pulmones.

Extraer un cogulo de sangre grande de la vena o inyectar

medicamentos trombolticos.

EL TRATAMIENTO
ANTICUAGULANTE
(HEPARINA Y WARFINA)

LOS ANTICUAGULANTES
ORALES IMPIDEN LOS
TROMBOS CON
INYECCIONES DE
HEPARINA DE BAJO PESO
MOLECULAR

SE UTILIZA PARA
PREVENIR LA
TROMBOSIS VENOSA

POR LO GENERAL SE
INICIA CON LA INFUSION
INTRAVENOSA CONTINUA
DE HEPARINA COMO
TRATAMIENTO
PROFILACTICO

DIAGNOSTICO
VENOGRAFIA

MEDICION DEL
DIAMETRO DEL
PLASMA

ULTRASONOGRAFIA

201
5

SEMINARIO DE
BIOQUIMICA

Muchas

trombosis

venosas

profundas

desaparecen sin problema, pero pueden

reaparecer.

Algunas

personas

pueden

presentar dolor e hinchazn prolongados en

la

pierna,

conocido

como

sndrome

posflebtico.
Usted tambin puede presentar dolor y
cambios en el color de la piel. Estos
sntomas pueden aparecer de inmediato o es
posible que no los presente durante uno o
ms aos despus de esto. El uso de
medias
venosa

apretadas

(de

compresin)

durante

despus

de

la

trombosis

profunda puede ayudar a prevenir este problema.

Los cogulos en el muslo son ms propensos a desprenderse y viajar a los pulmones
(embolia pulmonar o EP) que los cogulos de sangre en la parte inferior de la pierna
u otras partes del cuerpo.

Consulte con el mdico si tiene sntomas de trombosis venosa profunda.

Acuda a la sala de urgencias o llame al nmero local de emergencias (como el 911
en los Estados Unidos) si tiene trombosis venosa profunda y presenta:

Dolor torcico

Expectoracin con sangre

Dificultad respiratoria

Desmayo

Prdida del conocim iento

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN

DE ICA

LUIS

GONZAGA

Para prevenir la trombosis venosa profunda:

Use las medias de descanso que el mdico le recet.

Mueva las piernas con frecuencia durante los viajes largos en avin, en
automvil y en otras situaciones en las cuales uno est sentado o acostado
por
perodos de tiempo prolongados.

Tome los anticoagulantes que el mdico le recete.

No fume. Hable con el mdico si necesita ayuda para dejar de fumar.

CA
UNIVERSIDAD

NACIONAL SAN LUIS

GONZAGA

DE I

HIPERLIPIDEMIA

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN

DE ICA

LUIS

GONZAGA

201
5

SEMINARIO DE
BIOQUIMICA Hiperlipidemia

Hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, dislipidemia o hiperlipidemia es la presencia

de niveles elevados o anormales de lpidos y lipoprotenas en la sangre. Lpidos
(molculas grasas) son transportados en una cpsula de protenas, y la densidad
de los lpidos y tipo de protena determina el destino de la partcula y su influencia
sobre el metabolismo. Es un trastorno hereditario que provoca niveles de
colesterol
y triglicridos altos en la sangre.
No puede considerarse una patologa sino un desajuste metablico que puede ser
secundario a muchas enfermedades y puede contribuir a muchas formas de
enfermedad, especialmente cardiovasculares. Est estrechamente vinculado a los
trminos

hipercolesterolem ia

(los

niveles

elevados

de

colesterol)

hiperlipoproteinem ia (los niveles elevados de lipoprotenas). Los lpidos no se

encuentran

sueltos

en

la

sangre

sino

recogidos en grandes partculas esfricas de

baja densidad que las separan del medio
sanguneo,

como

los quilomicrones.

De

por
manera

ejemplo
que

se

distinguen varios tipos de hiperlipidemias

segn las molculas que se acumulan en la
circulacin sangunea. La hiperlipidemia es
muy frecuente en la poblacin y se la
considera un gran factor de riesgo para las
enfermedades cardiovasculares. La falta de
tratamiento puede conducir a diferentes
enfermedades cardiacas, al endurecimiento
de

las

arterias

(arteriosclerosis),

la

pancreatitis o a un ataque cerebral.

Anomalas de lpidos y lipoprotenas son muy
comunes en la poblacin general y son considerados como un factor de riesgo
altamente modificable para enfermedades cardiovasculares debido a la influencia del
colesterol.

Las hiperlipidemias se clasifican segn la divisin de Fredrickson basada en el anlisis

de lipoprotenas por electroforesis o ultra centrifugacin.
Este sistema fue adoptado por la Organizacin Mundial de la Salud y, a pesar de
no incluir las lipoprotenas de alta densidad ni distinguir entre diferentes genes que
pueden ser las causas, se sigue utilizando actualmente.

HIPERLIPIDEMIA TIPO I:
En este tipo de alteracin se produce una acumulacin de quilomicrones (QM) con el
consiguiente aumento de los triglicridos plasmticos. La causa ms frecuente de tal
incremento es un defecto de la enzima Lipoproteinlipasa que siendo normal
participa en la depuracin plasmtica de las lipoprotenas de muy baja densidad
(VLDL) y de los QM. Entre las manifestaciones es posible mencionar los xantomas
eruptivos y la lipaemia retinalis.

HIPERLIPIDEMIA TIPO II:

Es la forma ms comn de todas las hiperlipidemias. Por lo tanto se clasifica en
dos tipos IIa y IIb en funcin de presencia del nivel elevado de triglicridos aparte
de la
acumulacin del colesterol en la sangre.
Tipo IIa: Tambin llamada hipercolesterolemia familiar se caracteriza por un nivel muy
alto del colesterol acumulado en las lipoprotenas de baja densidad LDL. Esto se
debe a la mutacin en el gen LDLR que codifica la protena receptora de LDL que se
encarga de quitar las LDL de la circulacin sangunea o a la mutacin de la
apolipoprotena B (ApoB) que forma parte de las LDL y que es la responsable de
unirse a su receptor.
Tipo IIb: El alto nivel de VLDL se debe a la sobreproduccin de substratos
como triglicridos, acetil CoA y al incremento en la sntesis de apolipoprotena
B (responsable de llevar el colesterol hasta los tejidos).

HIPERLIPIDEMIA TIPO III:

Es tambin conocida bajo el nombre de la Disbetalipoproteinemia e debe al nivel
elevado de quilomicronas e IDL (debido al metabolismo anormal de la VLDL de la
cual deriva). De esta manera, se produce la acumulacin de colesterol y triglicridos.
La causa ms comn en este caso es la ausencia de ApoE E2/E2 genotipo (la
mutacin en la Apolipoprotena tipo E que sirve de ligado entre quilomicrones y IDL
receptores en el hgado)
HIPERLIPIDEMIA TIPO IV:
Tambin como la Hipertrigliceridemia se debe a la acumulacin de VLDL y por lo
tanto de triglicridos cuya concentracin supera a 200 mg/dl.
HIPERLIPIDEMIA TIPO V:
Es muy similar al tipo I pero adems del exceso de quilomicrones, en la sangre se
acumulan tambin las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL). Est asociado a la
intolerancia de glucosa y la hiperuricem ia (aumento de la concentracin del cido
rico en sangre).
SNTOMAS
Es posible que en los primeros aos no se presenten sntomas. Cuando los sntomas
aparecen, pueden abarcar:

Dolor de pecho (angina) u otros signos de enfermedad coronaria; se

pueden presentar en una edad joven.

Calambres en una o ambas pantorrillas al caminar.

Llagas en los dedos de los pies que no sanan.

Sntomas repentinos similares a un accidente cerebrovascular, tales como

problemas para hablar, cada de un lado de la cara, debilidad de un brazo
o una pierna y prdida de equilibrio.

Las personas con esta condicin pueden desarrollar colesterol alto o niveles altos de
triglicridos en la adolescencia o la condicin puede ser diagnosticada cuando las
personas estn en sus 20s y 30s. Dichos niveles siguen siendo altos a lo largo de
toda la vida.

Estas personas tienen un mayor riesgo de padecer artropata coronaria precoz y

ataques cardacos. Tambin tienen tasas mayores de obesidad y son ms
propensas a sufrir intolerancia a la glucosa.
PRUEBAS Y EXAMENES
Se hacen exmenes de sangre para verificar los niveles de colesterol y triglicridos.
Los exmenes mostrarn:

Aumento del colesterol LDL

Disminucin del colesterol HDL

Aumento de los triglicridos

Aumento de la apolipoprotena B100

TRAT AMIENTO:
El objetivo del tratamiento es reducir el riesgo de cardiopata ateroesclertica.

CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA

El primer paso es cambiar lo que se come. Los cambios en la dieta incluyen la
reduccin de la cantidad de grasa saturada y azcar refinado.

Comer menos carne de res, pollo, cerdo y cordero.

Sustituir los productos lcteos ricos en grasa por los bajos en grasa.

Evitar los bizcochos empacados y los productos horneados que

contengan grasas trans.

Reducir el colesterol que se consume, eliminando las yemas de huevo y

las vsceras.

MEDICAMENTOS
Si los cambios en el estilo de vida no modifican los niveles de colesterol se est en
riesgo de cardiopata ateroesclertica, lo ms recomendarle son los
medicamentos.
Hay varios tipos de frmacos para ayudar a bajar los niveles de colesterol.
Los frmacos que son ms eficaces y que se utilizan con mayor frecuencia para
tratar el colesterol LDL alto se denominan estatinas y abarcan lovastatina (Mevacor),
pravastatina (Pravachol), simvastatina (Zocor), fluvastatina (Lescol), atorvastatina
(Lipitor), rosuvastatina (Crestor) y pitivastatina (Livalo).
Otros medicamentos hipocolesterolemiantes abarcan:

Resinas secuestradoras de cidos biliares

Ezetimiba

Fibratos (como gemfibrozilo y fenofibrato)

cido nicotnico

La enfermedad arterial obstructiva perifrica es una afeccin de alta prevalencia en

las edades avanzadas. Considerando la prolongacin del promedio de vida, se estima
que su

incidencia

continuar

en

aumento. La deteccin temprana y la institucin precoz de medidas teraputicas

apropiadas propicia un curso benigno en lo que a viabilidad del miembro se refiere;
pero, ms all de la repercusin local, su mayor importancia reside en que
es un indicador significativo
fundamentalmente

de

arteriosclerosis

sistmica,

coronaria, El mdico clnico juega un rol fundamental en la

pesquisa de sus signos iniciales. A tales efectos, la disminucin de la amplitud de los

pulsos, la presencia de claudicacin intermitente o la existencia de lesiones ulceradas
de evolucin trpida en los miembros inferiores son elementos de sospecha que
imponen, de manera sistemtica, la consulta
especializada. Huelga comentar que la derivacin al cirujano vascular es urgente
cuando el cuadro corresponde

una

isquemia

aguda. La utilizacin de los medios complementarios de diagnstico debe

seguir una secuencia lgica, guiada siempre por la clnica y por la eventual
seleccin de nuevas opciones teraputicas, en funcin de los hallazgos obtenidos. La
conocida clasificacin de
de

tales

Fontaine

es,

en

ese

sentido,

un

til

indicador

algoritmos. El tratamiento mdico debe ser comn a todas las etapas

de la enfermedad. Las decisiones

convencional,

teraputicas

intervencionistas

(ciruga

terapias endoluminales, etctera) tienen slido fundamento

cuando de ellas se espera un beneficio cierto. En este sentido, nunca debe

olvidarse que las arteriopatas crnicas de los miembros inferiores, en los
estadios tempranos del proceso, evolucionan mayoritariamente
conservadoras

durante

mucho

con

medidas

tiempo. Las prcticas de revascularizacin

quirrgica o an-gioplstica poseen tasas variables de fracaso o agotamiento de

sus efectos, independientemente de la calidad del recurso tcnico y humano
utilizado, por lo que su empleo debe responder a una decisin cuidadosamente
elaborada y a un juicio ponderado basado en datos objetivos. El incesante
progreso de la tecnologa permite hoy al cirujano vascular; como referente
principal de la patologa angiolgica, disponer de recursos cada vez ms
sofisticados y menos invasivos de tratamiento.

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