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Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.

BIOQUÍMICA
LIPÓLISE – DEGRADAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
(Profª. Maria Auxiliadora)
A lipólise consiste no processo de obtenção de energia a
partir dos triglicerídeos, por meio da oxidação dos ácidos graxos.
Com a síntese dos ácidos graxos e seu armazenamento,
eles agora podem servir como fonte de energia caso haja uma
necessidade energética, sendo eles metabolizados pelo sistema da
β-oxidação.
Os lipídios constituem a maior fonte de energia para o nosso
organismo, com destaque para os ácidos graxos. Porém, a glicólise
é imprescindível para os eritrócitos e células do SNC.
O processo de lipogênese, ou seja, a armazenagem de carbono na forma de triglicerídeo (TGL), é mediado pela
insulina. Quando a glicemia e a oferta de carboidratos exógena diminuem, estimula-se a liberação do glucagon, que tem
função glicogenolítica, em nível de tecido hepático.
Como a reserva de glicogênio é baixa, para manter a glicemia, o fígado começa a realizar a gliconeogênese. E
para que ocorram essas vias, é necessário o fornecimento de energia, função esta garantida pelo metabolismo dos
ácidos graxos.
No adipócito, rico em TGL estocado, o glucagon liga-se ao seu receptor, formando o AMPc como segundo
mensageiro. Este então, ativa a PKA, fazendo fosforilar uma lipase no interior do adipócito. Essa lipase começa a
degradar os TGL armazenados, liberando então, ácidos graxos livres para o sangue.

ENZIMAS TRIACILGLICEROL LIPASES
• Lipase pancreática: (suco pancreático) digestão dos triacilgliceróis da dieta, com especificidade para ésteres
primários.
• Lipase endotelial: ativada pela apo CII e degrada os TGL das lipoproteínas.
• Lipase sensível ao hormônio: (adipócitos) mobilização das gorduras, sendo estimulado pela fosforilação do
glucagon. Os ácidos graxos livres são distribuídos para os tecidos servindo como fonte de energia. Os
hormônios glucagon e epinefrina, secretado em respostas a níveis baixos de glicose no sangue, ativam a
adenilato ciclase presente na membrana plasmática do adipócito, aumentado a concentração intracelular de
AMPc. O AMPc fosforila uma proteína quinase dependente de AMPc. Deste modo, a enzima lipase de
triacilglicerol sensível a hormônio é ativada hidrolisando os triacilglicerol em ácido graxo e glicerol.
• Lipase ácida: (lisossomos) catabolismo intracelular das lipoproteínas presentes nos lisossomos.
• Lipoproteína lipase: (capilares) hidrólise dos triacilglicerois das lipoproteínas.
• Lipase hepatica: (fígado) catabolismo de lipoproteínas.
HIDRÓLISE DO TRIACIGLICEROL
O passo inicial da lipólise consiste na
hidrólise dos triglicerídios, formando glicerol e
três moléculas de ácidos graxos. A degradação
dos ácidos graxos representa uma energia 2,5
vezes maior que a energia liberada pela
glicose, ou seja, é de 9cal/g de lipídios.

ÁCIDO GRAXO
Ácidos graxos são ácidos monocarboxílicos de cadeia normal
que apresentam o grupo carboxila (COOH) ligado a uma longa cadeia
alquílica, saturada ou insaturada. Como nas células vivas dos animais e
vegetais os ácidos graxos são produzidos a partir da combinação de
acetilcoenzima A, a estrutura destas moléculas contém números pares
de átomos de carbono. Mas existem também ácidos graxos ímpares,
apesar de mais raros.

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sendo necessária uma série de três reações. 1 OBS : O tecido nervoso. DESTINO DOS ÁCIDOS GRAXOS Os ácidos graxos livres (AGL). OBS²: Apenas o glicerol dos TGL são gliconeogênicos. hidrolisando triglicerídios (armazenados no tecido adiposo) em ácidos graxos. o AG atravessa a membrana plasmática passivamente.1 A numeração dos ácidos graxos é feita a partir do carbono do grupo carboxila. os ácidos graxos passam para o interior da célula por simples difusão. além de uma importante função na manutenção da pressão coloidosmótica. No entanto. o grupo acil-carnitina se liga a outra molécula de acetil-CoA. ATIVAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS Por ser hidrofóbico. formando acil-carnitina graxo. não podem passar diretamente para o interior da mitocôndria. aqueles que foram hidrolisados do glicerol do TGL. são liberados na corrente sanguínea. que é oxidado por um conjunto de enzimas existente na matriz mitocondrial. coração e córtex renal. deveria passar por uma reação reversível. para formar piruvato.  Na matriz mitocondrial. o que não acontece: a formação de acetil CoA a partir de piruvato por meio do complexo da piruvato desidrogenase é uma reação irreversível. que se ligam a albumina para serem transportados pelo sangue (por serem hidrofóbicos).  No citosol. Como a membrana das células é lipoprotéica. ele sofre uma ativação (bem como ocorre com a glicose.  Componentes dos fosfolipídeos. Deste modo. ligado ao grupo carboxila) e β (terceiro carbono) da cadeia do AG. FUNÇÕES DOS ÁCIDOS GRAXOS  Utilizados como fonte de energia. formando glicerol-3-fosfato. é transportado através do sangue até o fígado onde é fosforilado pela glicerol cinase. O glucagon estimula a ação da enzima lipase sensível ao hormônio. A β-oxidação ocorre por meio de duas etapas: (1) ativação dos ácidos graxos e (2) β-oxidação propriamente dita. ela transporta ácidos graxos (hidrofóbicos) livres para distribuí-los aos tecidos. em que α é o segundo carbono (ligada ao COOH) e o último carbono é chamado de carbono ω (ômega). sofre uma fosforilação para ser aprisionada). onde se ligam à albumina (por serem hidrofóbicos) para ser transportados para os músculos esqueléticos. entrando na via glicolítica. regenerando a acil-CoA graxo. e convertido a gliceraldeído 3-fosfato (pela triose fosfato isomerase). A degradação dos ácidos graxos é necessária tanto para fornecer ATP para que ocorra a gliconeogênese. pois os ácidos graxos formam acetil CoA. o catabolismo dos ácidos graxos ocorre na mitocôndria é denominado de β-oxidação. formando um acil-CoA (o termo acil é designado para AG com número indeterminado de carbonos) por meio da enzima acil-CoA sintetase (tiocinase). a acilCoA graxo se liga a carnitina. na qual fragmentos de 2 carbonos são sucessivamente removidos da extremidade carboxílica da acilCoA. A albumina. há um gasto de 2 ATPs independetemente do tamanho da cadeia do AG. as hemácias e a medula adrenal não podem utilizar os ácidos graxos livres plasmáticos como fonte de energia – utilizam apenas a glicose. como também para fornecer energia pela própria degradação dos AG.  A membrana mitocondrial interna é impermeável a moléculas grandes e polares como a CoA. Seus carbonos podem ser designados também por letras gregas. por um transportador específico chamado carnitina-acil transferase I.Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008. que quando entra na célula.  São armazenados na forma de triglicerídeos. A ativação do AG é o processo de incorporação de CoA-SH à sua estrutura (ainda no citosol) para a sua futura entrada na mitocôndria. DESTINO DO GLICEROL O glicerol liberado. com numeração crescente até o grupo metil. OBS3: O metabolismo dos AG é assim chamada – β-oxidação – devido à quebra sucessiva da ligação entre os carbonos α (segundo carbono. que é transportado para a membrana mitocondrial interna. 2 . Ele pode ser oxidado para formar triacilglicerol no fígado ou pode ser oxidado a diidroxiacetona fosfato. os ácidos graxos são convertidos em acil-CoA graxo pela tiocinase (acil-CoA graxo sintetase). Nesse processo. β-OXIDAÇÃO A β-Oxidação é a quebra de ácidos graxos para obtenção de energia. e esta. produzindo acetilCoA. os ácidos graxos livres provenientes da corrente sanguínea que entram no citosol das células (são permeáveis na membrana plasmática). Ao entrar no citoplasma. Em outras palavras.

Essa nova molécula. a acil-CoA se liga ao aminoácido carnitina. formando acetil CoA e um composto acil com dois carbonos a menos.Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008. esta irá sofrer metabolismo por meio da β-oxidação. que é carreado para dentro da matriz mitocondrial por intermédio da carnitina. presente na camada externa da membrana mitocondrinal interna. por meio da enzima 3-L-Hidroxiacil-CoA desidrogenase. A acil-carnitina entra na matriz mitocondrial por simporte. 4 OBS : Quando há uma deficiência de carnitina. Essa cetona (β-acil-CoA) é quebrada pela enzima β-acil-CoA tiolase.  4. a trans-∆²-enoil-CoA. 3 . Para o seu transporte para a matriz dessa mitocôndria. OBS5: O suprimento de carnitina emagrece por aumentar a degradação dos lipídios. produzindo novamente outra molécula de acetil CoA e outro composto acil com dois carbonos a menos (quatro a menos. a acil-CoA. Inicialmente. o álcool (3-L-Hidroxiacil-CoA) sofre uma oxidação em que uma molécula de NAD é reduzida. A canitina é incorporada ao acil-CoA por meio da enzima Carnitina Acil Transferase I. em que há produção de acil-CoA e carnitina a partir da Acil-Carnitina que entrou na matriz. β-OXIDAÇÃO Após a ativação do AG. formando acil-CoA. reduzindo uma molécula de FAD. não há degradação dos lipídios. que entrou na matriz mitocondrial carreado pela carnitina. ele vai sofrer a β-oxidação propriamente dita em quatro etapas iniciais:  1. Essa carnitina é resultado da reação inversa realizada pela enzima Carnitina-Acil Transferase II. Estando formada a Acil-CoA na matriz mitocondrial.1 A acil-CoA não é permeável à membrana mitocondrial interna. liberando a CoA-SH. Este volta ao início para sofrer as quatro reações. Essa reação é catabolizada pela enzima acil-CoAdesidrogenase. uma vez que eles não serão transportados por intermédio dela até a matriz mitocondrial. presente na camada interna da membrana mitocondrial interna. formando o coposto acil-carnitina. Dessa oxidação. sofre uma hidratação por meio da enzima enoil-CoAhidratase. Um hidrogênio da água se liga ao carbono α e a hidroxila se liga ao carbono β.  3. vai sofrer uma desidrogenação entre o carbono α e β. forma-se uma cetona no carbono β. em troca da carnitina (que atravessará mais acil-Coa). produzindo uma insaturação entre esses dois carbonos.  2. quando em relação ao primeiro). formando um álcool. Em seguida.

Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008. Nesse momento. por exemplo. 4 . Caso a β-oxidação fosse do ácido palmítico (16C). tem-se o seguinte rendimento (vide ao lado): OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS DE CADEIA ÍMPAR Os ácidos graxos saturados com um número ímpar de carbono são oxidados pela mesma via de oxidação dos ácidos graxos pares. a cada βoxidação. NADH2 e Acetil CoA (cujo destino será o ciclo de Krebs) e uma nova molécula de AG com dois carbonos a menos que a quantidade inicial. causando uma carência de uma molécula de FAD reduzido (FADH2  2 ATPs). OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS INSATURADOS Ácidos graxos insaturados são degradados normalmente pela β-oxidação até aparecer a primeira insaturação (dupla ligação) na forma Cis. há a formação de FADH2. a partir daí. Os três carbonos finais formam o propianil CoA (C3). formando o Succinil-CoA. que é metabolizado através de 3 etapas.1 Percebe-se então que. ele sofreria 7 βoxidações. haverá βoxidação normal com a ausência da 1ª reação (desidrogenação pela desidrogenase). Isso acontece porque alguma das enzimas envolvidas na β-oxidação tem capacidade apenas de quebrar ligações trans. que também é intermediário do ciclo de Krebs. Com isso. continuando. há apenas uma reação para converter essa insaturação na forma Cis para a forma Trans. a β-oxidação. Caso o AG seja insaturado na forma trans.

vegetais em geral. que representa outro corpo cetônico. apenas a acetona não vai ser encontrada no sangue por ser volátil. 7 OBS : Dentre os três tipos de corpos cetônicos. será formado a acetona (formada por uma descarboxilação espontânea do acetoacetato). na carde de gado e no leite. causando baixa acuidade visual) e ataxia (perda da coordenação motora). sua concentração é desprezível de tão pequena. diferentemente do β-hidroxibutirato e do acetoacetato. há a formação de NADH (3 ATPs). formando o β-hidroxi-β-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA). apresentará um acúmulo de ácido fitânico no sangue. deixando o carbono β livre para sofrer β-oxidação. a acetona não é utilizada na produção de energia. No sangue. passa a ser quebrado pela ω-oxidação (degradação da extremidade oposta à carboxila). uma condição patológica na qual o acetoacetato é produzido mais rapidamente do que pode ser metabolizado (jejum prolongado. A acetil CoA formada na oxidação dos ácidos graxos só entra no ciclo do ácido cítrico se a degradação de lipídeos e carboidratos estiverem equilibradas. para um novo carbono α. No entanto. alternadamente. característico de acetona. A formação de corpos cetônicos se inicia com a condensação de duas moléculas de acetil CoA. ou diabetes.  Formação da β-hidroxibutirato: O acetoacetato pode ser reduzido a β-hidroxibutirato pela β-hidroxibutirato desidrogenase em uma reação reversível. A degradação do ácido fitânico dá-se primeiramente por meio da α-oxidação: a enzima α-hidroxilase ocorre a formação de CO2 com participação do carbono α. 6 OBS : Indivíduos com deficiência na enzima α-hidroxilase.Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008. Este acúmulo causa a Doença de Refsum. Deste modo. O ácido fitânico é constituído. que sofre ação da hidroximetilglutaril-CoA liase. por meio da enzima tiolase. o que transfere o grupo metil. A degradação do ácido fitânico fornece. Logo. diabetes). o oxaloacetato é usado pela via da gliconeogênese para formar glicose. ocorre uma elevação em seus níveis sanguíneos 5 . BIOSSÍNTESE E UTILIZAÇÃO DOS CORPOS CETÔNICOS O excesso de acetil CoA vai ocasionar a formação de corpos cetônicos. outra molécula de acetil CoA é adicionada ao acetoacil-CoA. O β-hidroxibutirato é considerado mais energético que o acetoacetato pois. uma molécula de propionil CoA e de acetil CoA. por grupos metil em que o primeiro está na posição β. impedindo a β-oxidação. O tratamento é feito por meio de uma exclusão dos derivados de leite e vegetais da dieta. ao longo de sua cadeia. quadro caracterizado por retinite pigmentosa (degeneração da retina. O excesso de ácido fitânico no sangue. e o β-hidroxi-butirato (formado pela oxidação do acetoacetato por meio do NAD em uma reação reversível). formando acetoacil-CoA. β-hidroxibutirato e acetona). Um indivíduo com cetose. estando presente também. que é liberada pela respiração por ser volátil. o acetil CoA em excesso forma corpos cetônicos (acetoacetato.1 α-OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS FITÂNICOS DE CADEIAS RAMIFICADAS O ácido fitânico é um composto instaturado com 15 carbonos presente no fitol das verduras. formando os corpos cetônicos: acetoacetato e acetil CoA. Em seguida. depende da disponibilidade de oxaloacetato para formar citrato. que persiste mesmo com a dieta. A entrada da acetil CoA no ciclo do ácido cítrico. quando a reação ocorre no sentido contrário. A partir deste acetato. durante o jejum prolongado. automaticamente. OBS8: Produção excessiva de corpos cetônicos no diabetes mellitus (tipo I): Quando a velocidade de formação dos corpos cetônicos é maior que a velocidade de sua utilização. passa a apresentar hálito com odor adocicado. o que não é o padrão normalidade. o que causa hálito característico da cetoacidose.  Formação da acetona: O acetoacetato sofre descarboxilação não-enzimática produzindo acetona e CO2. sendo eliminada pela expiração.

Uma elevação da concentração de corpos cetônicos no sangue resulta em acidemia. A princípio o paciente apresenta um quadro clínico semelhante ao inicio do diabetes com poliúra. Já os corpos cetônicos. ocorre a liberação de íons prótons (H+). A cetoacidose é rara nos pacientes de diabetes tipo II porque os adipócitos permanecem sensíveis a insulina (que inibe a lipólise). a respiração torna-se rápida e profunda (respiração de Kussmaul). com uma dieta equilibrada. respiração acidótica e alteração do sensório.  O acetoacetato é convertido em duas moléculas de acetil-CoA pela ação da CoA transferase específica. resultando no acúmulo de ácido fitânico no sangue. glucagon. Essa condição ocorre em casos de jejum prolongado ou diabetes mellitus não controlado. a desidratação se acentua. o cérebro utiliza o acetoacetato como fonte de energia. dor abdominal e distúrbios neurológicos. pneumonia. por serem moléculas pequenas. De fato. resultando na diminuição do pH sanguíneo denominado acidose. Outros podem ter glicemia > 250 mg/dl e não estarem em cetoacidose caso não preencham os demais requisitos para o seu diagnóstico. a polifagia é substituída por anorexia. Importância clínica: retinite pigmentosa. OBS11: O cérebro utiliza o corpo cetônico β-hidroxibutirato como fonte de energia transformando-o novamente em acetoacetato. 9 OBS : A cetoacidose é um quadro mais comum para pacientes acometidos de Diabetes tipo I devido a lipólise acelerada e ao acúmulo de corpos cetônicos e íons H+ no sangue desses pacientes. hormônio do crescimento). torpor.3 ou bicarbonato sérico < 15 mEq/l). catarata e arritimia. O ácido fitânico é formado a partir do fitol. formando succinato + acetil CoA. que reage com o succinil CoA.9.Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008. O estágio mais grave é caracterizado por depressão do nível de consciência (confusão. Cetoacidose diabética A cetoacidose diabética é definida como uma disfunção metabólica grave causada pela deficiência relativa ou absoluta de insulina. 6 . O ácido fitânico possui um grupo metila no carbono 3 (beta). CONSIDERAÇÕES CLÍNICAS Doença de Refsum Distúrbio neurológico raro causado pelo acúmulo de ácido fitânico no sangue.  Cetonemia (cetonas totais > 3 mmol/l) e cetonúria. podem ser utilizados como fonte de energia para o sistema nervoso e muscular. polidipsia.1 (cetonemia) e na urina (cetonúria). Além disso. surgem náuseas e vômitos. perda ponderal. e laboratorialmente por:  Hiperglicemia (glicemia > 250 mg/dl). No entanto. UTILIZAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS PELOS TECIDOS PERIFÉRICOS  O fígado libera acetoacetato e β-hidroxibutirato. Com a maior elevação e maior duração da hiperglicemia. a acetilCoA é consumida liberando duas moléculas de CO2. que são transportados pela corrente sanguínea aos tecidos periféricos para serem usados como combustível alternativo. o paciente torna-se irritado e pode ocorrer dor abdominal simulando o abdome agudo. encontrado em plantas comestíveis. para que a glicose seja apenas utilizada pelo cérebro. aparece o hálito cetônico. polifagia. Alguns pacientes podem estar em cetoacidose e ter uma glicemia normal caso tenham usado insulina pouco tempo antes de virem para a Unidade de Emergência. associada ou não a uma maior atividade dos hormônios contra-reguladores (cortisol. a acetil-CoA ao entrar no ciclo do ácido cítrico não pode ser transformado em piruvato ou oxaloacetato. catecolaminas. podendo ser confundido com broncoespasmo. OBS10: O SNC não utiliza ácidos graxos para produção de energia por serem muito pouco permeáveis à barreira hematoencefálica.  Acidose metabólica (pH < 7. A cetoacidose caracteriza-se clinicamente por desidratação. arritmia cardíaca e redução dos movimentos respiratórios quando o pH é < 6. durante o jejum prolongado e em diabetes. astenia e desidratação leve. graças a falta de produção de insulina. Ao entrar no ciclo do ácido cítrico. um constituinte da clorofila. coma). Normalmente uma α–oxidação remove o grupo metila.  Os animais são incapazes de transformar ácidos graxos em glicose. nos animais. o cérebro e as hemácias utilizam a glicose como única fonte de energia. infecção urinária.  Em indivíduos bem nutridos. o aumento de H+ pode causar uma acidose severa (cetoacidose). Em recém-nascidos e lactentes jovens o quadro clínico não é tão claro. a excreção urinária de corpos cetônicos é bastante elevada. perda da audição. a excreção de glicose e corpos cetônicos pela urina resulta em desidratação. que podem entrar no ciclo do ácido cítrico. Portanto. o músculo cardíaco e o córtex renal dão preferência ao acetoacetato sobre a glicose. sinais de desidratação grave ou choque hipovolêmico. Indivíduos com a doença de Refsum apresenta deficiência da enzima α-hidroxilase. Em indivíduos diabéticos com cetose severa. À medida que os corpos cetônicos circulam no sangue. Por isso. que bloqueia a β-oxidação.