UNIVERSIDAD NACIONAL

DE LA AMAZONA
PERUANA

Facultad de Farmacia
y Bioqumica

Farmacologa
General
Cintica y
Dinmica
Farmacolgicas
Autor: M.C. Charles Ocampo
Falcn

Prof. de las Ctedras de Farmacologa

Clnica,
Morfofisiologa y Fisiopatologa e Inmunologa
Facultad de Farmacia y Bioqumica-UNAP
Mdico Cirujano Gerente de la Micro Red
Beln

Iquitos - Per - 2009

FARMACOCINTICA
I. DEFINICIN
La farmacocintica es el conjunto de procesos a travs de los cuales el organismo organiza a
los frmacos. Estos procesos son: liberacin, absorcin, distribucin, biotransformacin y
excrecin. Los procesos farmacocinticos son de tipo cuantitativo, ya que pueden ser
calculados y medidos con exactitud a travs de la unidad de tiempo.

II. IMPORTANCIA
La importancia de la farmacocintica se fundamenta en:
1. Permite definir el esquema ptimo de dosificacin (cantidad, intervalo, va de
administracin)
2. Permite comparar la eficacia entre dos o ms frmacos.
3. Permite ajustar el esquema teraputico de acuerdo a las variables individuales fisiolgicas
(neonatos, ancianos, gestantes) y patolgicas (insuficiencia renal, heptica).

III. FACTORES QUE DETERMINAN LA FARMACOCINTICA

Los factores que determinan la cintica de los frmacos se definen en dos grupos:

a) Factores dependientes del frmaco:

1.
2.
3.
4.
5.

Biodisponibilidad
Tiempo de vida media
Estado de equilibrio o nivel estable
Concentracin pico
Aclaramiento (clearance) o depuracin

b) Factores dependientes del individuo:

1.
3.
5.
7.
9.

Estado funcional del organismo

Fenotipo y genotipo
Intensidad del efecto deseado
Edad
Idiosincrasia

2.
4.
6.
8.
10.

Ritmo biolgico o circadiano

Desarrollo de tolerancia
Patologas asociadas
Sexo
Prescripcin

a) FACTORES DEPENDIENTES DEL FRMACO

1. BIODISPONIBILIDAD (f)
Es la fraccin total de un frmaco bioqumicamente activo que alcanza la circulacin sistmica
despus de su administracin por cualquier va. Se mide en porcentaje. Por lo tanto, la
biodisponibilidad, depende de la va de administracin.
P. ej.

Se administra, simultneamente, Eritromicina y Ciclosporina. A nivel de la mucosa

intestinal, la Eritromicina, inhibe al sistema del Citocromo P-450. Este sistema enzimtico,
normalmente, biotransforma (degrada) a la Ciclosporina, sin embargo, al estar, el sistema
del Citocromo P- 450, inhibido, por la Eritromicina, la Ciclosporina, no es biotransformada
en el intestino, aumentando, por lo tanto, su biodisponibilidad.

Cuando dos frmacos tienen la misma biodisponibilidad se dice que son equivalentes biolgicos
o bioequivalentes. Este concepto de bioequivalencia es importante porque en la actualidad es la
vara de medir para la autorizacin de los medicamentos genricos en numerosos pases.
BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA. Es cuando un frmaco se administra por va endovenosa y la
biodisponibilidad es igual a 100% 1, porque todo el frmaco activo alcanza la circulacin
sistmica.
BIODISPONIBILIDAD RELATIVA. Es cuando la biodisponibilidad es menor al 100%, es decir,
cuando la va de administracin no es la endovenosa.
La biodisponibilidad se calcula comparando la va a estudiar con respecto a la va intravenosa
(biodisponibilidad absoluta) o con respecto a un valor estndar de otras presentaciones del
frmaco en estudio (biodisponibilidad relativa). Por lo tanto, la biodisponibilidad relativa es el
cociente que resulta de dividir la concentracin total de frmaco absorbido entre la dosis total
del frmaco administrado.

Concentracin total de frmaco absorbido

Dosis total de frmaco administrado

Conocida la biodisponibilidad del frmaco, podremos calcular qu modificaciones hay que

realizar en su posologa para alcanzar los niveles sanguneos deseados. La biodisponibilidad es
pues una razn matemtica individual para cada frmaco que acta sobre la dosis
administrada, y nos permite calcular la cantidad de frmaco en plasma que realmente tiene
capacidad para realizar su efecto.
As, si tenemos un frmaco cuya biodisponibilidad es de 0.8 (o del 8o%) y se administra una
dosis de 100 mg, la ecuacin se resolvera:
f = 0,8 x 100 mg = 80 mg
Es decir, de los 100 mg administrados, son realmente 80 mg los que tienen la capacidad para
realizar su efecto farmacolgico.

2. TIEMPO DE VIDA MEDIA (T1/2 V1/2)

El tiempo de vida media plasmtica o vida media de eliminacin es el tiempo necesario para
eliminar el 50% del frmaco del organismo, o, el tiempo que tarda un frmaco para que su
concentracin plasmtica se reduzca a la mitad, es decir se reduzca al 50%.
El tiempo de vida media es til porque, permite:

a) Determinar el tiempo necesario para que un frmaco alcance su equilibrio en el plasma;

b) Determinar el momento en que debe de iniciarse y/o modificarse la dosis de
mantenimiento de un frmaco;
c) Calcular el tiempo de eliminacin del frmaco.
T1/2

Ve .
Clearance

3. ESTADO DE EQUILIBRIO O NIVEL ESTABLE

Es el tiempo que transcurre, durante la administracin de un frmaco, en el cual, la velocidad de
ingreso del frmaco al organismo es proporcional a su velocidad de eliminacin. Es
fundamental su clculo para determinar el perodo entre dosis y la cantidad de frmaco en cada
una de ellas, en tratamientos prolongados.

4. CONCENTRACIN PICO
Es la concentracin plasmtica mxima que alcanza un frmaco despus de su administracin.
Se considera de 1 a 2 horas para los frmacos enterales y de 0,5 a 1 hora para los frmacos
parenterales.

5. DEPURACIN O ACLARAMIENTO (CLEARANCE)

Es la fraccin o volumen de plasma, que despus de haber transcurrido un tiempo determinado,
queda libre o depurado de un frmaco, mientras este frmaco an se encuentra atravesando
los rganos de eliminacin. La principal va de eliminacin es la renal, sin embargo, existen
otras vas de eliminacin por tanto la depuracin sistmica total ser:
Clearance = Clearance renal + Clearance extrarrenal

b) FACTORES DEPENDIENTES DEL INDIVIDUO

1. ESTADO FUNCIONAL DEL ORGANISMO
La funcionalidad del organismo es indispensable para la cintica del frmaco, ya que en este
proceso, es el organismo el responsable del manejo del frmaco.
P. ej. En pacientes con insuficiencia heptica como en el caso del hgado graso o la cirrosis, los
frmacos que poseen biotransformacin heptica, tendrn biotransformacin muy limitada,
por lo tanto, la biodisponibilidad y la toxicidad de estos frmacos sern elevadas.
Los AINES tienen biotransformacin heptica, por lo tanto si se administrara a un paciente
con cirrosis heptica, la biodisponibilidad y la toxicidad del AINE estarn elevadas.

2. RTMO BIOLGICO O RITMO CIRCADIANO

Es el orden cronolgico en que ocurren los procesos biolgicos en el organismo durante las 24
horas del da. El ritmo biolgico est determinado genotpica y fenotpicamente; adems puede
ser modificable.
Durante las diversas horas del da, existen variaciones en el pH, en la concentracin plasmtica
de hormonas, en el ritmo de alimentacin, y hasta en los estados de nimo del individuo, lo cual
origina modificaciones en la cintica de los frmacos.
P. ej. La administracin de Prednisona se prescribe para las 08 horas a.m. y/o entre las 12 y 16
horas, la razn obedece a la fisiologa del ritmo circadiano de los glucocorticoides
endgenos. La secrecin de Cortisol comienza a las 03 horas am y su pico mximo es a las
08 horas, desde ese momento empieza a descender, llegando a alcanzar su concentracin
media entre las 12 horas y las 16 horas, para luego descender hasta las 23 horas p.m.
Desde las 23 horas hasta las 03 horas del da siguiente la concentracin es muy mnima, de
ah la aparicin de enfermedades alrgico-inmunes como el asma en este perodo de

tiempo relacionados con la baja concentracin de glucocorticoides. La administracin

iatrognica de corticosteroides fuera de los horarios de pico mximo originara Sndrome de
Cushing, debido a la inhibicin del eje hipotlamo-hipfisis que causa hiperfuncin de la
glndula suprarenal.

3. GENOTIPO Y FENOTIPO
La transmisin gentica (genotipo) y/o la variacin biolgica del organismo de un individuo
(fenotipo) pueden modificar la intensidad del efecto farmacolgico.
P. ej. 1. Algunos individuos presentan, como fenotipo, mayor nmero de receptores alfa 1 de
Adrenalina, por lo tanto tendrn mayor tendencia a hipertensin y los frmacos
bloqueadores alfa 1, tendrn mejor efecto teraputico.
2. El hijo de un paciente diabtico tendr el genotipo de la diabetes, por lo tanto su
organismo tendr mayor resistencia a la insulina y los frmacos tipo insulnicos tendrn
pobre efecto teraputico.

4. PRESENCIA DE PATOLOLOGAS CONCOMITANTES

Las alteraciones morfofuncionales del organismo, fundamentalmente, de la unidad hgadocorazn-rin pueden modificar la cintica de los frmacos, obligndose a modificar la dosis, el
tiempo y la va de administracin.

5. EDAD
Es otro determinante capital de la cintica farmacolgica, especialmente en las edades
extremas (nios, ancianos). Esto es debido, en los nios a la falta de maduracin de los
sistemas enzimticos y en los ancianos al deterioro y reduccin de la funcionalidad orgnica y
enzimtica.

6. SEXO
Es otro factor importante en la cintica farmacolgica. Bsicamente, la constitucin gentica de
la mujer la hacen ms susceptible a las reacciones adversas. Por ejemplo la mujer tiende a
intoxicarse con etanol en menor tiempo que el hombre. Esto es debido a que la mucosa
gastrointestinal de la mujer tiene mayor concentracin de la enzima Alcohol-deshidrogenasa
que el hombre, por lo tanto, metaboliza al etanol en su metabolito txico etanol-reducido el cual
penetra con mayor facilidad al sistema nervioso central y origina la intoxicacin alcohlica
(embriaguez).

7. PRESCRIPCIN
La prescripcin y/o administracin de frmacos implica el conocimiento exacto de la cintica y
de la dinmica del frmaco. La yatrogenia es el estado anormal generado por el mdico o el
personal paramdico autorizado legalmente, al provocar una injuria fsica, funcional u orgnica
en el paciente ya sea directamente o a travs de un agente.

8. INTENSIDAD DEL EFECTO DESEADO: EFECTO PLACEBO

Depende en gran medida de la intencin del paciente por querer o no mejorar su estado de
salud. El psicoanlisis considera el componente psquico del origen de las enfermedades.

9. DESARROLLO DE TOLERANCIA
La administracin repetitiva de un determinado frmacos a un individuo crea tolerancia por
parte del organismo del individuo hacia el frmaco. En este aspecto influyen los factores
idiosincrsicos del individuo. El organismo del individuo responde con resistencia a la accin del
frmaco.

10. IDIOSINCRASIA
Es una respuesta cualitativa exagerada del organismo de un individuo hacia un frmaco. Es una
respuesta susceptible, particular de cada individuo sin la explicacin de un mecanismo inmune
especfico.

IV. TRANSPORTE DE FRMACOS EN EL ORGANISMO

1. FACTORES QUE DETERMINAN EL TRANSPORTE DE FRMACOS
a) PROPIEDADES FISICO-QUMICAS DEL FRMACO
1. PESO MOLECULAR (PM) DEL FARMACO: GRADO DE AFINIDAD POR LAS PROTENAS
a. Para atravesar el endotelio vascular, el soluto debe tener un PM menor de 3000 Daltons.
b. Para atravesar desde el medio intersticial hasta el medio intracelular, es decir para atravesar la
membrana, el soluto, si es liposoluble, debe tener un PM menor a 2000 Daltons, y si es
hidrosoluble, debe tener un PM menor a 100 Daltons.
c. La mayora de los frmacos tienen un PM entre 100 y 1000 Daltons. Sin embargo un soluto
cido dbil puede estar ligado a la albmina que tiene un PM de 69000 y una base dbil
puede estar ligada a la Glucoprotena-alfa-1-cida con PM de 40000, por lo que estas
formas unidas a protenas, son inactivas e incapaces de atravesar membranas y llegar al
sitio de accin o poder eliminarse.

2. GRADO DE IONIZACIN: El pK O CONSTANTE DE DISOCIACIN DEL FARMACO.

a. El pK o Constante de Disociacin del Soluto es la medida de cuan fuerte o dbil es la
acidez o alcalinidad de un frmaco.
b.

De acuerdo al Principio de Particin por el pH: Todo frmaco se encuentra en solucin

tanto en su forma ionizada o polar como en su forma no ionizada o no polar. El pK es el pH
de un frmaco cuando est en solucin, a ste pH el 50% del frmaco se encuentra
ionizado y el otro 50% se encuentra no ionizado.

c. El pK se calcula por la ecuacin de Henderson-Hasselbalch:

P. ej. La Anilina es una base dbil que tiene un pKa de 4,6, el Fenobarbital tiene un pKa de
7,4.
P. ej. El Fenobarbital que tiene un pKa de 7,4, en el plasma sanguneo y en la mayora de
tejidos, especialmente, el tejido nervioso, que tienen un pH de 7,4 se producir una
reaccin mnima, 50% del Fenobarbital est ionizado (hidrosoluble) y 50% est no
ionizado (liposoluble), y la cantidad de Fenobarbital activo (forma no ionizada o
liposoluble) que alcance su sitio de accin ser alrededor del 50% y su efecto ser
50%.
Una dosis txica de fenobarbital originara que la presencia en la sangre y en los
tejidos de una fraccin activa de fenobarbital superior a 50%, por lo tanto los efectos
txicos seran altos. Como la fraccin no ionizada atraviesa fcilmente la membrana
en los tbulos renales la reabsorcin de fenobarbital tambin es mayor y el efecto
txico tardar ms tiempo. Para contrarrestar este efecto se alcaliniza la orina con el
fin de provocar la ionizacin del frmaco, ya que al estar ionizado el frmaco no podr
reabsorberse en los tbulos renales y se eliminara fcilmente.
c. El Grado de Disociacin o Ionizacin de cualquier sustancia est determinado por la
intensidad de la reaccin qumica entre el medio y la sustancia. La intensidad de esta
reaccin est determinada por la diferencia que existe entre el pH de medio y el pH del
frmaco.
d. Cuanto ms cerca del pH del medio se encuentra el pH del frmaco menor ser la
intensidad de la reaccin (menor ionizacin) y predominar la forma no ionizada (sin carga
elctrica) que difunde fcilmente a travs de las membranas.
Si el frmaco es un cido dbil y el medio tambin tiene un pH cido dbil, la reaccin ser
mnima, por lo tanto, como producto de la reaccin, se formarn pocos iones, es decir,
predominar en este medio la forma no ionizada.

e. Si el pH del medio est muy distanciado del pH del frmaco, la intensidad de la reaccin
ser mayor y predominar la forma ionizada (cationes o aniones) que no difunde.
Si el frmaco es un cido fuerte y el medio tiene un pH base fuerte la reaccin ser muy
intensa, por lo tanto, como producto de la reaccin se originarn muchos iones, es decir
predominar la forma ionizada.
f.

Cuando este frmaco ingresa al organismo, tanto la fraccin ionizada como la fraccin no
ionizada reaccionan con el pH del organismo.
P. ej. La Anilina, que tiene un pKa de 4,9, su comportamiento en los diferentes medios del
organismo ser de la siguiente manera:
a) En el plasma sanguneo que tiene un pH de 7,4, despus de la reaccin respectiva
la fraccin ionizada resultante es de 0,16 y la fraccin no ionizada es de 100.
b) En la saliva, que tiene un pH de 6, despus de la reaccin respectiva: la fraccin
ionizada resultante es de 3,18 y la fraccin no ionizada es de 100.
c) En la orina y en el intestino, que tienen un pH de 5, despus de la reaccin
respectiva la fraccin ionizada resultante es de 39,8 y la fraccin no ionizada es de
100.
d) En el estmago, que tiene un pH de 2, despus de la reaccin respectiva la fraccin
ionizada resultante es de 39 800 y la fraccin no ionizada es de 100.
e) En la linfa, que tiene un pH de 7,35, despus de la reaccin respectiva la fraccin
ionizada resultante es de 0,18 y la fraccin no ionizada es de 100.

3. LIPOSOLUBILIDAD: COEFICIENTE DE PARTICIN LPIDO/AGUA

a. La solubilidad es el proceso a travs del cual un soluto se disuelve o desintegra en el medio.
La Liposolubilidad es la solubilidad del soluto en el aceite (lpido). Su cuantificacin es
importante ya que la membrana es una estructura lipdica.
b. La liposolubilidad se cuantifica a travs del Coeficiente de Particin Lpido/Agua que es la
afinidad que tiene una sustancia por la capa bicapa lipdica. Mientras ms afinidad tenga un
frmaco por el fosfolpido, mayor ser su coeficiente de particin y ms fcilmente atravesar la
membrana plasmtica. A mayor coeficiente de particin lpido/agua mayor liposolubilidad y a
mayor liposolubilidad mayor difusin.
c. Las formas inicas tienen escasa liposolubilidad. Sin embargo, debido a que el frmaco, en
virtud de su gradiente de difusin, gana acceso en alta concentracin a la membrana lipdica
en solucin acuosa; por lo tanto, no es recomendable un nivel de hidrosolubilidad
demasiado bajo, porque diluira demasiado al frmaco.
d. Considerando el pH normal de la sangre (7,32), una base dbil tendr cierta tendencia a
una mayor liposolubilidad, mayor difusin y mayor volumen de distribucin.

b) PROPIEDADES FSICO-QUMICAS DE LA MEMBRANA

1. POLARIDAD DE LA MEMBRANA: ORIGEN DE LA ESTRUCTURA DE LA BICAPA LIPDICA:
a.

Estructuralmente, la membrana es una estructura constituida por una doble capa de

fosfolpidos, que se encuentra sumergida en un medio acuoso polar.

b. El fosfolpido es una molcula antiptica, porque, simultneamente, se encuentra

constituido por una regin polar (con carga elctrica) y una regin apolar o no polar (sin
carga elctrica).
c. La regin polar es la cabeza del fosfolpido y est constituda por una molcula de cido
fosfrico y la regin no polar son las dos colas del fosfolpido, cada una de las cuales est
compuesta por un radical hidrocarbonado.
d. Debido a su carcter anfiptico, los fosfolpidos, al estar en contacto inevitable con el agua,
que tambin es una molcula polar cargada positivamente (in hidronio), se disponen de la
siguiente manera:
1. La cabeza del fosfolpido al tener carga elctrica negativa, por afinidad electrosttica,
acepta el contacto con el agua, ya que el agua est cargada positivamente. Esta

propiedad de la cabeza del fosfolpido de aceptar el contacto con el agua le confiere su

carcter hidroflico.
2. Las colas del fosfolpido al no tener carga elctrica rechazan todo contacto con el agua
que si tiene carga (+). Esta propiedad de rechazar el contacto con el agua le confiere a
las colas del fosfolpido su carcter hidrofbico.
3. Sin embargo, en virtud de la propiedad de afinidad entre molculas de la misma
naturaleza fsica y qumica, las colas de los fosfolpidos se aceptan entre s. De esta
manera, el extremo de las colas de los fosfolpidos de una capa se ordenan haciendo
contacto con el extremo de las colas de los fosfolpidos de la otra capa; mientras que las
cabezas de las dos capas de fosfolpidos hacen contacto con el agua: una de las capas
con el agua del espacio extracelular y la otra capa con el espacio intracelular. De esta
manera se ordena y constituye la estructura de la Bicapa Lipdica.
e.

Esta disposicin de los fosfolpidos en la conformacin de la membrana le proporciona a

la membrana la propiedad de comportarse como un electroimn ante la presencia de iones
o sustancias ionizadas. Si un frmaco es un in positivo (catin) ser atrado por la carga
negativa de la cabeza del fosfolpido impidindole su paso al citoplasma; y si el frmaco es
un in negativo (anin) ser repelido por la carga negativa de la cabeza del fosfolpido
impidiendo tambin su paso hacia el citoplasma.

f.

Por lo tanto, para que un frmaco atraviese la membrana tiene que ser elctricamente
neutro (no polar), es decir no ser un in (catin o anin) para no ser atrapado o repelido por
la carga negativa de la cabeza de los fosfolpidos de la membrana.

2.

PRESENCIA DE PROTENAS ESTRUCTURALES DE LA MEMBRANA:

1.

Los solutos macromoleculares con PM superior a 1000 Daltons no pueden

atravesar la membrana a travs de los poros de sta. Para su transporte hacia uno u
otro compartimiento de la membrana utilizan los canales inicos de protenas
transmembrana y/o se acoplan a las protenas perifricas facilitadoras.

2.

Protenas Transmembrana. Atravesando de polo a polo el espesor de la

membrana se encuentran las protenas transmembrana. Estas protenas son los
receptores de membrana.

3.

El funcionamiento de las protenas transmembrana est determinado por el

acoplamiento de un ligando (iones, enzimas, hormonas, frmacos) con el sitio receptor
de la protena. La formacin del complejo ligando-receptor origina un cambio de
conformacin en la estructura molecular de la protena transmembrana que origina la
apertura de la compuerta extracelular de activacin hacia el espacio extracelular y de la
compuerta intracelular de activacin hacia el citoplasma. A continuacin se produce el
paso del soluto hacia el interior de la clula.

4.

Protenas Perifricas. Se encuentran tanto en las superficies extracelular como

intracelular de la membrana y se movilizan con facilidad en todo el espesor de la
membrana.

5.

Las protenas perifricas transportan solutos de gran PM como la glucosa y los

aminocidos.

6.

El mecanismo sugiere que el soluto se acopla a la protena y junto con sta es

transportado hacia el exterior o hacia el interior de la clula.

2. PRINCIPALES FORMAS DE TRANSPORTE DE FRMACOS

a) ENDOCITOSIS
La endocitosis es el proceso por el cual algunos frmacos ingresan desde el espacio
extracelular hacia el citoplasma sin atravesar (sin hacer contacto) la membrana.
Mecanismo de la Endocitosis: En determinados puntos, la superficie de la membrana
presenta secuencialmente prolongaciones e invaginaciones. Las invaginaciones estn
estructuralmente constituidas por una protena llamada clatrina. La superficie de estas
depresiones (invaginaciones) se denomina depresiones revestidas. La formacin secuencial

de las prolongaciones e invaginaciones forman una vescula en cuyo interior se encuentra el

frmaco a transportarse.
La endocitosis se origina por el acoplamiento de frmacos ligandos con receptores-proteicos
especficos de la membrana formando un complejo ligando-receptor.
La endocitosis es un proceso que requiere energa. La unin ligando-receptor activa a la enzima
Adenililciclasa que hidroliza el ATP en ADP y AMPc. El incremento de AMPc proporciona la
energa para la endocitosis.
P. ej. Las Lipoprotenas de Baja Densidad LDL se unen a sus receptores. El complejo LDLreceptor estimula a la Adenillciclasa originando hidrlisis de del ATP y aumentando la
concentracin del AMPc. El AMPc origina la migracin del complejo LDL-receptor hacia las
depresiones revestidas, donde se agregan y son transportadas al interior de la clula.
La endocitosis comprende dos clases: Fagocitosis, cuando la sustancia a transportarse es
slida, y Pinocitosis, cuando la sustancia a transportarse es lquida. La endocitosis de
frmacos utiliza el mecanismo de pinocitosis.

b) EXOCITOSIS
La Exocitosis es el proceso por el cual algunos frmacos son transportados desde el
citoplasma hasta el espacio extracelular sin atravesar (sin hacer contacto) con la membrana.
Mecanismo de la Exocitosis. El frmaco a transportarse se encuentra en el citoplasma
envuelto en una vescula rodeada por una membrana estructuralmente semejante a la
membrana celular. Esta vescula se origina a partir de las vacuolas o del complejo de Golgi. A
continuacin la membrana de la vescula se fusiona con la membrana celular y el contenido del
interior de la vescula se ibera hacia el espacio extracelular.
P. ej.

El incremento de la concentracin intracelular de Ca+2 origina la separacin de las

vesculas que se forman a partir del complejo de Golgi. Estas vesculas estn cargadas de
Acetilcolina. A continuacin la membrana de las vesculas se fusiona con la membrana
celular y liberan la Acetilcolina hacia el espacio extracelular.

d) TRANSPORTE ACTIVO
1. El trasporte activo se realiza desde un medio A en donde la concentracin del frmaco es
menor hacia otro medio B en donde la concentracin del frmaco es mayor, por lo tanto es
un mecanismo que requiere gasto de energa.
2. La energa es aportada por el AMPc a travs de un mecanismo de fosforilacin. El AMPc se
forma por la hidrlisis del ATP, proceso enzimtico catalizado por la enzima Adenililciclasa.
3. Por lo tanto el transporte activo depende del ATP y de la presencia de protenas receptoras
que funcionan como transportadores.
Mecanismo del Transporte Activo: El frmaco se une a la protena transportadora, y se
transporta al citoplasma ligada a esta protena. Algunas veces la protena transportadora
contiene un canal inico. Al acoplarse el frmaco a la protena receptora, origina un cambio
de conformacin en la estructura molecular de la protena originando la apertura de los
canales inicos a travs de los cuales atraviesan los solutos en contra de su concentracin.

e) TRANSPORTE PASIVO
1. El transporte pasivo fundamentalmente del gradiente de concentracin del frmaco.
2. Frmaco es transportado a favor de su gradiente de concentracin, desde un medio A
donde el frmaco est ms concentrado hacia otro medio B donde la concentracin del
frmaco es menor. El proceso se detiene cuando las concentraciones dl frmaco en ambos
medios se igualan.
3. El mecanismo del transporte pasivo no utiliza energa, se rige por el principio de masaefecto: A mayor concentracin del frmaco en el medio A, mayor difusin frmaco hacia
medio B.
4. Entre las principales formas de difusin simple de frmacos tenemos:

1. DIFUSIN SIMPLE

Se realiza desde un medio de mayor concentracin del frmaco hacia otro medio donde la
concentracin del frmaco es menor. Este mecanismo depende de:
a) Gradiente de concentracin del frmaco.
b) Liposolubilidad de la membrana.
P. ej. La difusin de los Glucocorticoides desde el extracelular hacia

el citoplasma.

Las sustancias no ionizadas tienen mayor facilidad para la misma, siguiendo la ley de Fick,
por la cual

En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la membrana, S es el rea de

interaccin, P el coeficiente de permeabilidad y E el espesor de la membrana. Ecuacin de
donde se deduce que las sustancias tienden a ionizarse cuando el medio muestra un pH
contrario a su naturaleza.

2. DIFUSIN FACILITADA
Se realiza tambin desde un medio de mayor concentracin del frmaco hacia otro medio
donde la concentracin del frmaco es menor. Este mecanismo depende de:
a) Protena transportadora.
b) Gradiente de concentracin del frmaco
P. ej. El transporte de Ceftriaxona por la albmina.

V. VAS DE ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS

Las vas de administracin son tres: enteral, parenteral, tpica y va inhalatoria.
Todas las vas tienen ventajas y desventajas. La va ideal se determina de acuerdo a la
patologa del paciente.

1. VA ORAL ENTERAL
En esta va, los frmacos utilizan la mucosa del tracto digestivo, fundamentalmente del
duodeno, para su absorcin.
En la va enteral el frmaco llega al estmago despus de la deglucin. Una vez en el
estmago, se somete a las propiedades fisico-qumicas del jugo gstrico. Los frmacos
liposolubles, como el alcohol o los cidos dbiles como los salicilatos o los barbitricos que
presentan menores niveles de ionizacin a pH bajo, se absorben con facilidad. Cuando llega el
frmaco al duodeno (primera porcin del intestino delgado) cambia el pH luminal y se favorece
la absorcin pasiva. De hecho, prcticamente todos los frmacos, excepto los cidos y las
bases fuertes, se absorben a este nivel. Luego, el frmaco pasa a la circulacin mesentrica
que drena al intestino, luego es transportado hacia el hgado y posteriormente al rgano diana.
En intestino delgado, los frmacos atraviesan las membranas celulares de los enterocitos a
travs de diferentes procesos: filtracin, difusin pasiva, difusin facilitada, transporte activo.
Ventajas:
Es la va ms utilizada para la administracin de frmacos, por ser fcil, cmoda y no
traumtica. Desafortunadamente, no todos los frmacos poseen propiedades fsico-qumicas
para ser utilizados por esta va.
La falta de absorcin de algunos frmacos como la neomicina, los laxantes y el racecadotrilo
que acta en la mucosa del intestino grueso, se aprovecha para utilizarlos a nivel local. Si el
frmaco tiene accin sistmica debe absorberse para ejercer su accin en otro rgano, por
ejemplo la amoxicilina.
Desventajas:

Riesgo de bronco-aspiracin y/o asfixia, que se puede originar tras la administracin del
frmaco en pacientes postrados, inconscientes o nios.
El ritmo circadiano del estmago: Los frmacos hidrosolubles deben ser administrados antes de
las comidas porque tras comer se libera la bilis que mejora su absorcin. Los frmacos
liposolubles necesitan grasas y sales biliares para su absorcin. La tiamina vitamina B1 y el
cido flico vitamina B6 deben administrarse con el estmago vaco, ya que los alimentos
disminuyen su absorcin por la formacin de folatos.
El sabor del frmaco puede ser rechazado por el paciente, especialmente, los nios, lo cual
dificulta la administracin de la dosis teraputica efectiva.
La va enteral depende de los factores de: capacidad de absorcin de la mucosa
gastrointestinal, tiempo de vaciamiento gstrico, rea de contacto con la mucosa, flujo
sanguneo local, efecto del primer paso heptico, estado funcional gastrointestinal y heptica y
las propiedades fsico-qumicas del frmaco.

2. VAS PARENTERALES
A) VA RECTAL
El frmaco se absorbe en la mucosa del recto. La administracin se realiza a travs del esfnter
anal. A veces esta va puede comportarse como entrica, ya que se absorbe por el plexo
hemorroidal y pasa al hgado. La va rectal evita parcialmente el efecto del primer paso
heptico
La va rectal es una va de absorcin muy rpida, pero no se sabe cunto frmaco se absorbe
porque la absorcin es errtica e incompleta. No es muy utilizada.
Ejemplos: Enema de corticoides para tratamiento de colitis ulcerosa. Diazepam que presenta
absorcin inmediata en las crisis convulsivas epilpticas y febriles. Los barbitricos y las
benzodizepinas tienen absorcin ptima por esta va.

B) VA PERITONEAL
Se utiliza en pacientes dializados para administracin de ATB e insulina en diabticos. La
absorcin est disminuida en peritonitis.

C) VA SUBLINGUAL
La mucosa oral y los vasos de la lengua (venas raninas y venas sublinguales) que drenan
directamente en la vena cava superior llegan al corazn, sin pasar previamente por el hgado.
Por ejemplo: La nitroglicerina sublingual en el tratamiento de la angina de pecho, el captopril
sublingual, antihipertensivo, el alprazolam en tratamiento agudo de crisis de ansiedad y pnico.

D) VA INTRAMUSCULAR
El frmaco se administra en un plano muscular y a travs de los vasos linfticos y los capilares
se absorbe en 30 minutos. Los planos musculares adecuados son el glteo, el deltoides, y el
cuadriceps.
La biodisponibilidad a travs de la va intramuscular est disminuida en las alteraciones
hemodinmicas: shock distributivo, hipotensin, deshidratacin y los estados de desnutricin.
Ventajas
Permite su uso en pacientes que no pueden o no deben deglutir.
Evitan la barrera gastrointestinal, permitiendo el uso de sustancias polipeptdicas que se
inactivan por los jugos gastrointestinales.
Evitan el metabolismo del primer paso heptico.
Es rpida y segura.
Desventajas:

Es ms costosa. Precisa de instrumentos: Jeringa y aguja hipodrmicas

Ms de 10 ml no se deben administrar porque podemos producir necrosis ulcerosa por
compresin.
Puede producir infeccin local y formacin de abscesos por mala maniobra asptica. Frmacos
muy irritativos o muy continuos pueden formar quistes, necrosis drmica.
Tiene riesgo de neuropata citica. La lesin del nervio citico origina atrofia muscular.
Recomendaciones:
Desinfectar la zona con torundas de algodn y alcohol.
Mejor con el glteo relajado.
Aspirar la jeringa, porque si administra el frmaco en un capilar se puede producir sobredosis.

E) VA INTRAATERIAL
Directamente a la luz arterial. No es muy utilizada en el manejo teraputico, pero s en el
manejo diagnstico (contraste), cateterismo intraarterial.

F) VA INTRADRMICA
Su aplicacin es en la dermis, para la buena administracin se tiene que producir un habn en
la superficie de la piel. Como ejemplo de esta va podemos mencionar la la administracin del
PPD (proteina purificada de deaminasa) o reaccin de Mantoux. Prueba de sensibilidad para
algn frmaco con el fin de evitar el shock anafilctico.

G) VA SUBCUTNEA
La aplicacin es en el tejido celular subcutneo. Es una va importante para la aplicacin de
vacunas, adrenalina, insulina, etc. La va subcutnea permite la absorcin sistmica de
frmacos. Es una va dolorosa.

H) VA ENDOVENOSA
El frmaco es administrado en el sistema venoso. La velocidad (tiempo) de absorcin es cero.
Desventajas:
Formacin de abscesos, flebitis, que puede derivar en trombosis, provocando una embolia a
distancia. La flebitis se forma por la utilizacin repetida de la va.
Alergias: Puede ser grave e inclusive provocar un shock anafilctico y muerte en cuestin de
segundos.
La administracin debe ser de forma lenta (1 ml/ min.), ya que puede provocar hipotensin,
denominada shock de velocidad. Al aumentar el volumen en el plasma sanguineo tras la
administracin del frmaco, aumenta la presin arterial por el incremento del volumen sistlico,
los presorreceptores carotdeos se estimulan y, como respuesta, origina vasodilatacin
arteriolar sistmica y cada brusca de la presin arterial, disminucin del aporte de sangre al
cerebro y desmayo.
En patologas como la insuficiencia cardiaca, se puede provocar sobrecarga sistlica y cambios
en el equilibrio hidroelectroltico.
Es preferible respecto a la va intramuscular, pero en los neonatos y en los lactantes las venas
son pequeas y frgiles y la inyeccin puede ser difcil o peligrosa. Es frecuente la
extravasacin del lquido administrado, resultando en prdida de la actividad farmacolgica y a
veces necrosis local (Gluconato de Calcio)

3. VA TPICA

Es la administracin de un frmaco a travs de la piel o mucosa, a travs de dos mecanismos:

a) Va Tpica Directa: Se utiliza para lograr un efecto local inmediato por ejemplo aplicacin de
pomadas AINES, antibiticos tpicos, frmacos oftlmicos.
b) Va Tpica Indirecta, Transdrmica o Percutnea: Se utiliza para lograr un efecto
sistmico post absorcin del frmaco a travs de la piel o la mucosa hacia el torrente
sanguneo.
Por ejemplo el fentanil en parche es un opioide, que se libera de forma gradual y dura 72 horas.
Es muy til en pacientes con cncer terminal.
Los nitratos (nitroglicerina) en parches son potentes vasodilatadores coronarios de absorcin
rpida con menos efectos colaterales, como la hipotensin, que las cremas y pastillas
sublinguales. Las pastillas sublinguales incrementan el riesgo de cncer de estmago al unirse
a las aminas y formar nitrosaminas cancergenas. El efecto de los nitratos dura 24 horas, pero
deben ser cambiados cada 12 horas. Esto es debido a que, los nitratos se transforman en
nitritos en el hgado al combinarse con el grupo sulfhidrilo en una reaccin de nitrorreduccin,
como este sistema hepato-enzimtico se agota en 12 horas, el frmaco debe ser retirado para
dar tiempo al hgado de reponer al sistema enzimtico agotado.

4. VA INHALATORIA
Se utiliza la mucosa del tracto respiratorio para la administracin del frmaco. Esta va se utiliza
para lograr un efecto localizado como sistmico.
a) Efecto Sistmico: El frmaco se absorbe por la mucosa bronquial, capilares, torrente
sanguneo hasta el sistema nervioso central u otro rgano diana. Ejemplo el oxgeno en la
oxigenoterapia, los anestsicos como el halotano.
b) Efecto localizado: El frmaco acta en la mucosa del tracto respiratorio. Por ejemplo el
salbutamol, es un broncodilatador que se une a los receptores beta2-adrenrgicos y dilata
los bronquios. que se usa para el tratamiento del asma bronquial. Sin embargo existe una
fraccin de frmaco que pasa al torrente sanguneo y origina efectos colaterales dosisdependiente.

VI. PROCESOS FARMACOCINTICOS

1. LIBERACIN
Es el primer paso de la cintica de los frmacos enterales y tpicos. La forma farmacutica
ingresa al organismo y libera el contenido del principio activo del frmaco. El frmaco debe
separarse del vehculo o excipiente con el que ha sido fabricado, comprende tres pasos:
desintegracin, disgregacion y disolucin.

La forma farmacutica comprende el tamao, las caractersticas fsico-qumicas, la forma de

cristalizacin, el excipiente, la fuerza de compresin y la forma de presentacin del frmaco.
Las caractersticas del excipiente son fundamentales, ya que su interaccin con la cmara
gstrica determina la creacin de un ambiente adecuado para que el frmaco se absorba
correctamente. Es por ello que frmacos con la misma dosis, pero de distintas marcas
comerciales pueden tener distinta bioequivalencia, es decir, alcanzan concentraciones
plasmticas distintas, y, por tanto, efectos teraputicos diferentes.
Desintegracin:
La cubierta o capa externa es el vehculo o excipiente que rodea al principio activo del frmaco,
generalmente es una cubierta de gelatina. La mayora de veces el agua es el principal
desintegrador del vehculo o excipiente. Una vez que la cubierta ha sido desintegrada, el
principio activo queda expuesto.
Disgregacin:
Es la separacin del bloque compacto del principio activo del frmaco hasta convertirse en
partculas finas. La recomendacin de masticar los comprimidos o tabletas realizada por los
profesionales se basa, precisamente, en facilitar esta fase.

Disolucin:
Al ingerir una tableta, primero ocurre el pasaje por el esfago hasta el estmago. Como el
estmago es una cmara acuosa, el fluido gastrointestinal es el primer lugar donde las
partculas del principio activo del frmaco se disolvern. La velocidad de disolucin es un
elemento clave en el control de la duracin del efecto del frmaco, y por ello, diferentes formas
del mismo medicamento, segn laboratorios, pueden tener los mismos ingredientes activos,
pero difieren en su velocidad de disolucin.
Si se administra un frmaco cuya forma farmacutica tiene una baja velocidad de disolucin, el
principio activo del frmaco se liberara y se absorber ms lentamente, como consecuencia se
lograr mantener una concentracin plasmtica efectiva del frmaco por un tiempo ms
prolongado y la administracin al paciente de la dosis teraputica ser en un tiempo mayor.
Por ejemplo el Norvasc 5 mg (amlodipino 5 mg) del laboratorio fizer en el tratamiento de la HTA,
se administra cada 24 h; pero el amlodipino 5 mg del laboratorio Naturgen se administra cada
12 u 8 h. La diferencia est en la forma farmacutica y en la cantidad de principio activo que
contiene el medicamento, lo cual hace que la liberacin del principio activo sea rpida, que los
picos de concentraciones plasmticas sean ms pronunciados, pero efectos teraputicos sern
ms cortos en el tiempo y los efectos colaterales de hipotensin sern ms pronunciados.
La velocidad de disolucin se describe por la ecuacin de Noyes-Whitney:

Donde:

A
C
Cs
D
L

es la velocidad de disolucin.
es la rea superficial del slido.
es la concentracin del slido en el medio de disolucin principal.
es la concentracin del slido en la capa de difusin que rodea al slido.
es el coeficiente de difusin.
es el grosor de la capa de difusin.

Se hace una especial referencia a la ionizacin de las molculas del frmaco como factor
limitante de la absorcin, debido a las propiedades de las membranas celulares que dificultan el
paso a su travs de molculas ionizadas.

2. ABSORCIN
Es el pasaje del frmaco desde su sitio de administracin hasta la sangre. Para llegar hasta la
circulacin sangunea, el frmaco debe traspasar alguna barrera, lo cual est determinada por
la va de administracin, que puede ser: cutnea, subcutnea, respiratoria, oral, rectal, vaginal,
muscular, o puede ser inoculada directamente a la circulacin sangunea por la va intravenosa.
El proceso de absorcin es la primera etapa que ocurre luego de la administracin. Sin
embargo en el caso de una administracin endovenosa se dice que este proceso no ocurre, ya
que se alcanza la concentracin mxima del frmaco en la sangre inmediatamente despus de
la inyeccin. Para otras vas de administracin, la absorcin consiste en la interaccin de la
molcula con la membrana celular, donde las caractersticas fisicoqumicas, tanto del frmaco
como de la membrana, determinarn el resultado del proceso.

FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIN:

1. SUPERFICIE DE ABSORCIN.
Se refiere a la integridad, al tamao y al estado funcional de la superficie de absorcin (mucosa
del estmago, duodeno, recto). A mayor superficie de absorcin mayor ser la cantidad de
frmaco que alcance la circulacin.
P. ej. En la insuficiencia renal, la acumulacin sistmica de rea se origina como consecuencia
de una mayor produccin de amonio en el estmago con aumento secundario del pH gstrico
y menor absorcin de sustancias que precisan pH cido (sulfato ferroso, oxacilina, cido
flico).

2. TIEMPO DE VACIAMIENTO GSTRICO (TVG).

El tiempo de vaciamiento gstrico TVG es el tiempo que tarda el estmago en vaciar su
contenido (incluyendo el frmaco) hacia el duodeno. La TVG determina la magnitud de la
absorcin de un frmaco.
La mayora de frmacos enterales son absorbidos en el intestino delgado. A mayor TVG, mayor
ser la magnitud de desintegracin del frmaco por las enzimas digestivas, mayor ser el
tiempo de trnsito hacia el duodeno y menor ser la absorcin. La TVG se modifica por
alimentos, frmacos, cambios fisiolgicos y patolgicos.

3. TIEMPO DE CONTACTO CON EL REA DE ABSORCIN.

Es el tiempo que tarda un frmaco antes de alcanzar la circulacin y depende de la viscosidad,
la solubilidad, y el estado funcional de la superficie de absorcin.

4. FLUJO SANGUNEO LOCAL.

El flujo sanguneo determina la velocidad de la absorcin y la intensidad de la dilucin del
frmaco en el organismo. A mayor flujo sanguneo, mayor ser la velocidad de absorcin y
mayor la cantidad de frmaco en la sangre.

DISTRIBUCIN
La distribucin es la llegada y disposicin de un frmaco en los diferentes tejidos del organismo.
Es la transferencia reversible de un frmaco (transporte y dilucin), entre la circulacin
sistmica y los diferentes compartimientos corporales: espacios intersticial y/o intracelular,
incluyendo el sitio de accin.

FACTORES QUE ALTERAN LA DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS:

a) FRACCIN DE FRMACO UNIDO A PROTENAS.
Es la fraccin del frmaco bioqumicamente activo, pero, que por estar unido a protenas, no
puede ejercer el efecto deseado y se considera como la fraccin inactiva frmaco, ya que, al
estar ligado a las protenas del plasma que tienen un elevado PM, se impide su transporte a
travs de la membrana y llegar a ejercer el efecto biolgico deseado.
En condiciones normales el equilibrio entre la concentracin plasmtica y tisular del frmaco
slo se ve alterado de forma significativa con ndices de fijacin a protenas plasmticas
superiores al 90%. A partir de estos niveles se produce un "secuestro" del frmaco que
disminuye su presencia en los tejidos por debajo del 50% del total. Esto es importante a la hora
de considerar las interacciones farmacolgicas: un frmaco con un ndice de fijacin a protenas
plasmticas inferior al 90%, si es desplazado de su unin a las protenas por otro frmaco no va
a aumentar significativamente su presencia en los tejidos. Por el contrario, con ndices de unin
a protenas plasmticas superiores al 95%, pequeos desplazamientos pueden originar
importantes modificaciones de la concentracin tisular y, por tanto, mayor riesgo de toxicidad
por exceso de su efecto en los tejidos.
P. ej. Un frmaco cido dbil que tiene un PM inferior a 1000 Daltons, puede atravesar la
membrana fcilmente, pero si est ligado a la Albmina que tiene un PM de 69000, le ser
imposible atravesarla. Un frmaco base dbil con PM inferior a 1000 Daltons, puede atravesar
la membrana fcilmente, pero si est ligado a la Glucoprotena Alfa-1-cida con PM de 40000
Daltons le ser imposible atravesarla. Otras protenas de inters son las glicoprotenas, las
lipoprotenas y en menor medida las globulinas.
La hipoalbuminemia secundaria a insuficiencia renal puede tener trascendencia en el efecto y
toxicidad de un frmaco que presente ndices de unin a protenas plasmticas superiores al
90% ( 0,9).
La unin de frmacos y protenas es poco especfica y usualmente lbil y reversible,
generalmente a travs de enlaces inicos, puentes de hidrgeno, fuerzas de Van der Waals y,
con menos frecuencia, enlaces covalentes. Esto implica que un frmaco puede ser desplazado
de su unin a la protena por otra sustancia (u otro frmaco) y que en todo caso, la unin est
sujeta a saturacin. Tambin, existe un equilibrio entre el frmaco libre en el plasma y el unido a

protenas, por lo que la proporcin de frmaco unido a las mismas es estable,

independientemente de su cantidad total en el plasma.
Los reservorios. Son los lugares en donde el frmaco se acumula sin producir efecto alguno.
Ejemplo: Tejido graso, tejido muscular, tejido seo, tejido transcelular. Sin embargo el mayor
reservorio es la fraccin del frmaco unido a protenas.
En los estados de malnutricin proteico-calrica, como el Kwashiorkor, caracterizado por
hipoalbuminemia, disminuye la fraccin del frmaco unida a protenas en proporcin directa a
la disminucin de la concentracin plasmtica de protenas con aumento consecuente de la
fraccin libre del frmaco y mayor efecto biolgico y/o txico del frmaco.

b) FRACCIN DE FRMACO LIBRE O NO UNIDO A PROTENAS

Corresponde a la fraccin del frmaco biolgicamente activo que se encuentra libre o no unido
a protenas. Resulta de la relacin entre la concentracin plasmtica no unida a protenas y la
concentracin plasmtica total del frmaco.
Solo la fraccin libre del frmaco es difusible y farmacolgicamente activa, susceptible de ser
metabolizado y excretado.
En las patologas renales como el sndrome nefrtico, existe una prdida de protenas superior
a 2,5 g/da, por lo que la fraccin libre de los frmacos y por lo tanto la biodisponibilidad se
encuentras incrementadas.

c) VOLUMEN DE DISTRIBUCIN (Vd).

Es el espacio virtual en el cual se encuentra diluido o distribuido el frmaco, es decir la relacin
entre la cantidad del frmaco presente en el organismo y su concentracin en el plasma
sanguineo.
Este concepto est relacionado con la multicompartimentalizacin. Considerando a los
frmacos como solutos, los distintos tejidos con especificidad del organismo van a actuar como
los solventes que definirn las diferentes concentraciones del frmaco.
Por lo tanto, dependiendo de la naturaleza qumica del frmaco, habr una especial
predisposicin de las sustancias liposolubles por la grasa corporal o de las hidrosolubles por el
lquido extracelular.
El volumen de distribucin (Vd) de un frmaco en el organismo es un clculo aparente, ya
que, conceptualmente, se refiere al volumen necesario para contener de forma homognea en
todo el organismo una cantidad determinada de frmaco, que viene dada por el nivel de la
concentracin del mismo en el plasma. El Vd viene determinado por la siguiente frmula:

Vd =

Dosis total de frmaco administrado

Concentracin plasmtica del frmaco

Siendo la dosis total del frmaco administrado conocida (Da), la frmula nos indica que la
relacin existente entre Vd y la concentracin plasmtica (Cp) es una relacin de
proporcionalidad inversa. Es decir, que a mayor Cp menor Vd y viceversa. O lo que es lo
mismo, que los factores que aumenten la Cp disminuirn el valor del Vd.
A mayor volumen de distribucin mayor ser la vida media de eliminacin del frmaco y el
tiempo para llegar a su estado de equilibrio.
Regla general: Los frmacos con un volumen de distribucin entre 0.1 a 0,2 l/kg estn
relativamente distribuidos en el espacio intravascular. Entre 0.8 y 1 l/kg estn distribuidos en
forma balanceada. Un frmaco con volumen de distribucin mayor o igual a 3 tiene mejor
liposolubilidad y penetracin en el intracelular.

d) VELOCIDAD DE DISTRIBUCIN.
Es el tiempo que tarda el frmaco para alcanzar los diferentes compartimientos del organismo.
Una vez alcanzada la circulacin, los frmacos empiezan a pasar a los tejidos entre los 15 a 20

segundos siguientes, y se distribuyen en el lquido extracelular, en el agua total del organismo o

se fijan en las clulas en pocos minutos.

e) TASA DE EXTRACCIN
Es la fraccin de frmaco que es retirado de la circulacin sistmica por cada rgano, una vez
que el flujo sanguneo lo ha transportado a travs de dicho rgano. La tasa de extraccin va a
depender de distintos factores:

1. PROPIEDADES FSICO-QUMICAS DEL FRMACO:

- Peso molecular
- Liposolubilidad
- Grado de ionizacin
- Constante de disociacin o pK del frmaco.

2. EDAD.
En el neonato la grasa corporal total est incrementada, y la concentracin plasmtica de de
protenas est reducida en 50%. Por lo tanto la fraccin libre del frmaco est incrementada en
50% y en el tejido adiposo est incrementado los reservorios de frmacos liposolubles,
aumentando el volumen de distribucin.
En el anciano, tanto la grasa corporal total como la concentracin de las protenas del plasma
estn disminuidas.

3. SEXO.
En las mujeres la grasa corporal total es comparativamente superior a la del hombre, Por lo
tanto una fraccin considerable de frmacos liposolubles como las benzodiazepinas estn
incrementadas el tejido adiposo, aumentando de esta manera el volumen de distribucin.

4. ESTADO CIDO-BSICO.
El estado cido bsico influye en la funcionalidad del corazn y de los riones, modificando a s
la distribucin de los frmacos.

5. GASTO CARDACO.
El estado funcional del corazn, determina la capacidad y velocidad del corazn para distribuir
el frmaco hacia los tejidos diana a travs del movimiento de la sangre. Est en relacin directa
con el volumen sistlico (volemia) y a la frecuencia cardaca.

6. DIFERENCIAL DE CONCENTRACIN DEL FRMACO EN LOS TEJIDOS

Est determinado por la perfusin tisular o volumen de riego sanguineo que recibe cada tejido,
as como la cantidad de superficie de absorcin que tiene el tejido. Este proceso depende del
tiempo y de la velocidad con que la sangre capta y transporta al frmaco desde su sitio de
administracin hasta el tejido.
REDISTRIBUCIN TISULAR: Algunos frmacos poseen una distribucin rpida e intensa en
determinados tejidos, hasta llegar al equilibrio con la concentracin plasmtica. Sin embargo
otros tejidos ms lentos continan retirando frmaco del plasma, con lo que la concentracin en
el primer tejido queda por encima de la plasmtica y por tanto sale frmaco del tejido hacia el
plasma. Este fenmeno se sigue sucediendo durante un tiempo hasta alcanzar el equilibrio
definitivo. Se obtiene por tanto dos concentraciones del frmaco en el tejido ms sensible: una
inicial ms elevada y otra posterior consecuencia de la redistribucin tisular.

7. BARRERAS NATURALES:
Son barreras que dificultan la difusin del frmaco hacia tejidos especializados.
a) Barrera Hemato-Enceflica. Es una estructura lipdica, constituida por: las clulas
endoteliales de los capilares enceflicos, la membrana basal del endotelio, y la membrana
plasmtica de los procesos gliales de los astrocitos (podocitos de los astrocitos).

b) Barrera Sangre-Lquido Cfalorraqudeo. Es una estructura lipdica constituida por las

clulas del endotelio capilar y las clulas epiteliales de los plexos coroideos.
Tanto la barrera hematoenceflico como la barrera sangre-LCR son estructuras lipdicas, por
lo tanto los frmacos a este nivel siguen
las reglas generales del transporte
transmembrana. La permeabilidad de estas barreras est incrementada en los procesos
patolgicos que cursan con inflamacin de las meninges y consecuente vasodilatacin
arteriolar.
c) Barrera Placentaria. Evita la llegada de cantidades txicas de frmacos desde la madre al
feto.

8. ESTADOS PATOLGICOS.
En los estados asctico-edematosos el volumen de distribucin est aumentado, mientras que
en los estados de deshidratacin est disminuido.
En los pacientes con patologa hipotiroidea el volumen de distribucin est incrementado, por el
incremento de la grasa subcutnea que permite la acumulacin del frmaco en los reservorios
de grasa. En pacientes con insuficiencia renal descompensada que padecen de retencin de
sal y agua, el volumen de distribucin se encuentra aumentado.

BIOTRANSFORMACIN
Es el proceso que modifica la estructura qumica de un frmaco durante su permanencia en el
organismo. Este proceso es llevado a cabo por enzimas celulares producidas por el propio
organismo. A nivel celular ests enzimas se localizan en el retculo endoplasmtico
(microsomas), mitocondrias, citoplasma, lisosomas y membranas plasmtica y nuclear.
Aunque el metabolismo de un frmaco tiene como fin la destoxificacin o transformacin de un
frmaco en metabolitos inactivos, a veces los procesos de oxidacin, reduccin y otras
reacciones catalizadas por enzimas pueden llevar a la formacin de un metabolito activo con
efectos teraputicos o txicos, proceso llamado bioactivacin.
La mayor parte de los frmacos son liposolubles y, antes de ser excretados, los sistemas
enzimticos los biotransforman y alteran qumicamente, convirtindolos en sustancias menos
txicas y ms hidrosolubles. La formacin de conjugados con cido sulfrico, aminocidos, y
cido glucurnico aumenta la polaridad de los frmacos.
Si los frmacos no se metabolizaran, las sustancias con un elevado coeficiente de reparto
lpido/agua podran reabsorberse fcilmente desde la orina al plasma. Por lo tanto, tales
sustancias podran continuar recirculando y sus efectos farmacolgicos se podran prolongar.
El hgado es el principal centro de metabolismo de frmacos, pero tambin encontramos
enzimas metablicas en el tejido nervioso, rin, pulmn, plasma y tracto gastrointestinal
(secreciones digestivas, flora bacteriana y pared intestinal).
a) MICROSOMAS. Son vesculas que se originan a partir de la membrana lipoflica del retculo
endoplasmtico de las clulas hepticas y de otros tejidos.
Los Microsomas Lisos son ricos en enzimas oxidasas y mono-oxigenasas, y se encargan
del metabolismo oxidativo. La actividad de estas enzimas requiere del agente reductor
NADPH y del oxgeno molecular.
Los Microsomas Rugosos participan en la sntesis de protenas.
b) EFECTO DEL PRIMER PASO HEPTICO. Es la fraccin biodisponible inmediata de un frmaco
que se obtiene despus del metabolismo heptico inmediato que sufre este frmaco
administrado por va enteral.
c) PROCESO DEL PRIMER PASO HEPTICO. Despus de la absorcin a travs de la mucosa
intestinal, el frmaco llega a la sangre de la circulacin esplcnica (sistema porta). A su vez
la sangre del sistema porta transporta el frmaco al hgado antes que ste ingrese a la
circulacin sistmica. El frmaco puede ser metabolizado en la mucosa intestinal y/o en la
sangre del sistema porta; sin embargo, es el hgado el rgano principal encargado del
metabolismo del frmaco antes que ste alcance la circulacin sistmica.
Los frmacos con elevado coeficiente de extraccin heptica son metabolizados en gran
proporcin antes de alcanzar la circulacin sistmica, por lo tanto tiene una baja
biodisponibilidad.

FACTORES QUE DETERMINAN LA BIOTRANSFORMACIN

1. Genticos: hay diferencias entre especies e incluso entre individuos de la misma especie,
que pueden ser resultado de diferencias genticas de los enzimas metablicos.
2. Fisiolgicos: Edad, hormonas, sexo, embarazo, cambios de la flora intestinal,
enfermedades (sobretodo las que afectan al hgado) y el estado nutricional.
3. Farmacodinmicos: Dosis, frecuencia y va de administracin del frmaco, y depende de:
a) Cantidad de frmaco que pasa por el hgado. Depende de:
- Flujo sanguneo heptico venoso y arterial
- Concentracin plasmtica del frmaco.
b) Grado de unin a protenas plasmticas: Depende de:
- Concentracin del frmaco libre
c) Sistema enzimtico (clearance intrnseco) Depende de:
- Constante de afinidad de las enzimas
- Actividad enzimtica intrnseca.
d) Interaccin con otros frmacos o productos qumicos.

CLASES DE REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIN

a) REACCIONES DE FASE I, PREPARATORIAS, DE FUNCIONALIZACIN
O NO SINTTICAS
Son reacciones catalizadas, fundamentalmente por sistemas enzimticos microsomales, y
pueden originar activacin o inactivacin del frmaco. Entre estas reacciones se incluyen
oxidaciones, hidroxilaciones, reducciones y reacciones de hidrlisis enzimtica en las que se
introduce un nuevo grupo funcional en la molcula del frmaco o se modifica un grupo funcional
preexistente, haciendo a la molcula ms polar y por lo tanto ms fcilmente excretable. Las
reacciones ocurren en los centros ms reactivos de la molcula: grupos hidroxilo o amino,
tomos de carbono alifticos y alciclicos y anillos aromticos.
Las transformaciones metablicas de primera fase pueden originar:
a)
b)
c)
d)

Disminucin de la actividad farmacolgica (desactivacin).

Aumento de la actividad farmacolgica (activacin).
Aumento de la toxicidad (intoxicacin).
Alteracin de la actividad farmacolgica.

A) REACCIONES MICROSOMALES:
La oxidacin es la reaccin ms comn en el metabolismo de los frmacos. La mayora de los
frmacos son oxidados por un grupo de enzimas no especficos de los microsomas hepticos.
La funcin principal del sistema microsomal es la capacidad de activar enzimticamente al
oxigeno molecular, permitiendo as la incorporacin de un tomo de oxgeno en una molcula
orgnica, a la vez que el otro tomo se reduce a agua. Esta introduccin sobre una molcula
hidrfoba proporciona un punto para la posterior conjugacin con compuestos hidrfilos
(segunda fase) y aumentar as la solubilidad del producto, su transporte y posterior excrecin.
Las enzimas metabolizadoras de frmacos de los microsomas hepticos estn ligadas a la
membrana y funcionan como un sistema de transporte de electrones de varios componentes,
responsable del metabolismo de gran variedad de sustratos tanto endgenos como exgenos.
Este sistema depende absolutamente del NAPH y del oxgeno molecular.
El sistema enzimtico del metabolismo de frmacos en los microsomas hepticos consta de:
Una hemoprotena denominada citocromo P-450, una flavoprotena llamada NADPHcitocromo-c reductasa o NADPH-citocromo P-450 reductasa, y un transportador de electrones
del NADPH al citocromo P-450, el fosfolpido fosfatidilcolina.
Las principales reacciones no sintticas microsomales son:
1) HIDROXILACIN AROMTICA.
La hidroxilacin de compuestos aromticos por monooxigenasas (oxidasas) puede tener
lugar a travs de un intermediario xido de arilo (epxido). Hay distintos compuestos que
pueden actuar como nuclefilos sobre el xido de arilo, algunos de ellos son el glutatin,
compuestos con grupos sulfhidrilo, alcoholes y fosfatos.

2. HIROXILACIONES ALIFTICAS Y ALICCLICAS

La ruta metablica del grupo metilo es la oxidacin a hidroxil, seguido de oxidacin no
microsomal al cido carboxlico correspondiente. Pero algunos metilos se oxidan slo hasta
el hidroximetil derivado, sin llegar al cido.
P.ej. La oxidacin del fenobarbital a su metabolito inactivo p-hidroxi-fenobarbital.
Las cadenas laterales alqulicas a menudo se hidroxilan sobre el tomo de carbono terminal
o el penltimo. La oxidacin ocurre con preferencia sobre el grupo metileno adyacente al
anillo aromtico y con menor extensin sobre las otras posiciones de la cadena lateral.
3. N-DESALQUILACIN
El mecanismo consiste en la oxidacin del carbono con la formacin de carbinolamina
inestable que se descompone para dar el sustrato N-desalquilado y el derivado carbonlico
del sustituyente.
Ejemplo: La oxidacin de la fenacetina a acetaminofn.
4. O- Y S-DESALQUILACIN
El mecanismo es la oxidacin del carbono y en seguida descomposicin del gem-diol
relativamente inestable. El grupo alquilo sustituyente se pierde en forma de un derivado
carbonlico.
Los metiltiosteres alifticos y aromticos experimentan ruptura enzimtica. Por ejemplo, la
6-metiltiopurina se desmetila para dar la 6-mercaptopurina. Otros tiosteres se oxidan a
sulfxidos, por ejemplo, la clorpromacina.
5. DESAMINACIN
El mecanismo es la oxidacin a carbinolamina, seguida por la descomposicin en el
metabolito carbonlico y amoniaco. La desaminacin oxidativa puede tener lugar en aminas
sustituidas como ocurre con la oxidacin de la anfetamina a su metabolito fenilpropanona.
6. N-OXIDACIN
Las aminas terciarias se oxidan a N-xidos, mientras que las secundarias y algunas aminas
primarias se convierten en hidroxilaminas.
7. AZO Y NITRORREDUCCIONES
Hay sistemas enzimticos en el hgado que catalizan la reduccin de azo y nitroderivados a
aminas primarias. Este sistema enzimtico es la azorreductasa, depende del NADPH de los
microsomas hepticos. Ejemplo: La Sulfamidocrisoidina es una prodroga que se reduce a
Sulfanilamida.
Los nitrocompuestos se reducen a aminas primarias aromticas por la accin de una
nitrorreductasa, a travs de una nitroamina y una hidroxilamina.

B) REACCIONES NO MICROSOMALES:
Tambin existen oxidasas y deshidrogenasas que no pertenecen al sistema microsomal y
que catalizan reacciones de oxidacin.
Las principales reacciones no microsomales son:
1. OXIDACIN DE ALCOHOLES
La enzima alcohol deshidrogenasa presenta alta especificidad por la mayora de alcoholes
primarios o sus aldehdos correspondientes. Algunos alcoholes secundarios se oxidan a
cetonas, mientras que otros secundarios o terciarios se excretan sin modificacin o en forma
de metabolitos conjugados.
Otro sistema enzimtico microsmico es el SEOM (Sulfo-Etanol-xido-Metilasa). Dos
tercios del etanol que se ingiere se oxidan por la enzima alcohol deshidrogenasa y el resto
por el SEOM. La enzima alcohol deshidrogenasa tambin funciona como reductasa cuando
cataliza la reduccin de un aldehdo o cetona al alcohol correspondiente.
El metanol se oxida muy lentamente por la alcohol deshidrogenasa y tambin por la
catalasa y la xantina oxidasa.
2. DESAMINACIN OXIDATIVA DE AMINAS
La monoamino-oxidasa (MAO) y la diamino-oxidasa (DAO) catalizan la desaminacin de
aminas a aldehdos en presencia de oxgeno. Los productos aldehdicos pueden
metabolizarse posteriormente por otros enzimas al cido correspondiente.

Los sustratos de la monoamino-oxidasa son las catecolaminas, las triptaminas y otras

arilalquiaminas y alquilaminas, siempre que el tomo de carbono no est sustituido. Las
aminas secundarias se oxidan mediante la MAO, siempre que uno de los sustituyentes
sobre el nitrgeno sea un metilo.
La diamino-oxidasa ataca a las diaminas y a la histamina de la misma manera que la MAO
oxida a las monoaminas, con formacin de aldehdos
3. OXIDACIN DE PURINAS.
Algunos compuestos halogenados forman conjugados con cido mercaptrico, otros sufren
reacciones de: deshidrohalogenacin, deshalogenacin reductiva, deshalogenacin
hidroltica o varias de ellas. Por ejemplo, el dicloro-difeniltricloroetano (DDT) se
deshidrohalogena fcilmente a su metabolito olefnico, el diclorodifenildicloroetileno (DDE),
que se acumula en los tejidos grasos y parece ser relativamente estable frente a la posterior
degradacin metablica.
4. REDUCCIONES
La reduccin de disulfuros, sulfxidos, N-xidos, dobles enlaces como los de los esteroides
progestgenos, as como la deshidroxilacin de derivados hidroxlicos aromticos y
alifticos son ejemplos de reducciones que tiene lugar en las fracciones microsmica y /o no
microsmica.
5. APERTURA HIDROLTICA DE ANILLOS
La apertura de anillos funciona a travs de un mecanismo hidroltico que tiene lugar en
numerosos compuestos heterocclicos. Por ejemplo en los barbitricos.
6. OXIDACIN DE ALDEHDOS
La xantina oxidasa, la aldehdo oxidasa y la aldehdo deshidrogenasa, especficas del NAD
catalizan la oxidacin de los aldehdos endgenos y exgenos, a los correspondientes
cidos carboxlicos.
7. HIDRLISIS
Las enzimas de la sangre, riones y otros tejidos son capaces de hidrolizar los steres y
amidas. Los primeros se saponifican con rapidez por las esterasas. Por ejemplo la
acetilcolinesterasa hidroliza a la acetilcolina, tambin presenta actividad frente a la acetilmetilcolina.

b) REACCIONES DE FASE II, BIOSINTTICAS O DE CONJUGACIN.

Las reacciones de fase II aaden una fraccin de un lpido, carbohidrato o protena a un grupo
funcional de la molcula del frmaco an no metabolizado o a uno parcialmente metabolizado
en la fase I. Este grupo aadido tiene un doble propsito:
a) Bloquear el grupo funcional.

b) Disminuir la lipofilia de la molcula, aumentado, as, su hidrofilia y facilitando su

excrecin.
Las principales reacciones de fase II son:
1. CONJUGACIN CON CIDO GLUCURNICO O GLUCURONIDACIN.
Es una va muy comn en el metabolismo de frmacos. La reaccin es mediada por la
enzima glucuronil-transferasa o glucuronidasa. Los glucurnidos conjugados resultantes son
metabolitos inactivos.
La glucuronil-transferasa es una enzima microsmica que se encuentra principalmente en el
hgado. A continuacin los conjugados glucurnidos se excretan por el rin. Sin embargo
algunos glucurnidos se excretan por la bilis al intestino, y en el intestino la glucuronidasa
intestinal, puede hidrolizar los conjugados liberando nuevamente el frmaco, que puede
reabsorberse y entrar en la circulacin entero-heptica.
La reaccin de glucuronidacin es la siguiente:
Pirofosforilasa
Glucosa-1-fosfato + Uridintrifosfato

UDP-Glucosa + Pirofosfato

UDPG-deshidrogenasa
UDP-Glucosa + 2NAD + H2O

UDPGA + 2NADH + 2H

Glucuronil-transferasa
UDPGA + RZH

RZ-cido Glucurnico + UDP

Donde Z = O, COO, NH o S.
El proceso comprende la sntesis de la forma activada del cido glucurnico (UDPGA) a
partir de la glucosa-1-fosfato, a continuacin se realiza la condensacin del frmaco con la
forma activada del cido glucurnico (UDPGA). Con la unin del carbohidrato (que contiene
un grupo hidroxilo ionizable), un frmaco liposoluble puede convertirse en una sustancia
ms hidrosoluble que se reabsorbe muy poco en los tbulos renales y se excreta ms
fcilmente.
Los frmacos que ms comnmente forman glucurnidos son los alcoholes y fenoles, que
forman glucurnidos de tipo ter (Z = O). Los cidos carboxlicos aromticos y algunos
alifticos forman glucurnidos de tipo ster (Z = COO). Las aminas aromticas forman Nglucurnidos, y los compuestos con grupos sulfhidrilo forman S-glucurnidos.
2. CONJUGACIN CON GRUPOS SULFATO
Un frmaco se sulfata por la transferencia de un sulfato activo al frmaco aceptor a partir del
3'-fosfoadenosin-5'-fosfosulfato (PAPS), reaccin catalizada por las sulfoquinasas
(sulfotransferasas).
SO42- + ATP-sulfurilasa + Adenosina-5'-fosfosulfato + Pirofosfato
APS + ATP APS - fosfoquinasa 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato + ADP
PAPS + RZH -Sulfoquinasa R-Z-SO3H +3'-Fosfoadenosina-5'-fosfato(PAP)
Donde Z = O NH.
La conjugacin con sulfato es, principalmente, una reaccin de fenoles y alcoholes con los
que se forman sulfatos muy polares (R-SO3H)
Ejemplos de conjugacin con sulfato:
a) SNTESIS DE AMIDAS:
El producto de la conjugacin de un cido carboxlico con una amina es una amida. Las
enzimas que catalizan estas reacciones se localizan en el hgado y los riones.
La secuencia de reacciones para la formacin de amidas es la siguiente:
Acilsintetasa o tioquinasa
R-COOH + ATP

R-CO- AMP + Pirofosfato

Acetiltioquinasa

R-CO-AMP + CoASH

R-CO-S-CoA + AMP
Transacilasa

R-CO-S-CoA + R'-NH2

R-CO-NH-R' + CoASH

* Conjugacin con aminocidos: Combinacin de un frmaco cido carboxlico con un

aminocido. La glicina es el aminocido que ms forma conjugados con cidos
carboxlicos aromticos, arilalifticos y heterocclicos. Ejemplo: La glicina por accin de la
enzima Acil-coenzima A-glicino-transferasa de la mitocondria, se conjuga con el grupo
acetilo del cido acetil-saliclico, y lo inactiva.
* Acetilacin: Combinacin de un frmaco amnico con un cido carboxlico. Esta reaccin
se da principalmente con grupos amino, hidroxilo y sulfhidrilo. La acetilacin se da
principalmente en el hgado, aunque tambin se da en el bazo, pulmn e intestino.
b) SNTESIS DE CIDOS MERCAPTRICOS:
El glutatin (GSH), un tripptido encontrado en casi todos los tejidos de los mamferos,
participa en la destoxificacin de compuestos electrfilos potencialmente dainos. El grupo
nuclefilo sulfhidrilo, presente en la molcula de glutatin, reacciona con los compuestos
electrfilos. La conjugacin con GSH ocurre en el citoplasma de las clulas del rin y el
hgado, donde la concentracin de GSH es elevada.
Los compuestos que reaccionan con glutatin incluyen epxidos, halo-alcanos, nitroalcanos, alquenos y aromticos halo- y nitro-compuestos.

El producto final de la conjugacin con GSH est en forma de conjugados de N-acetilcistena o de cido mercaptrico, los cuales se excretan por la orina o la bilis.
La reaccin consta de 3 pasos:
1 El sustrato electrfilo se conjuga con el GSH (catalizado por la glutatin Stransferasa)
2 Eliminacin enzimtica de dos residuos aminocidos (cido glutmico y glicina)
3 N-acetilacin del residuo de cistena S-sustituido obtenindose el conjugado de cido
mercaptrico.
c) METILACIN:
A diferencia de otras reacciones de conjugacin, la metilacin no conduce a productos
polares o solubles en agua excepto cuando da sales de amonio cuaternarias. Adems los
productos formados pueden tener, en algunos casos, mayor actividad farmacolgica que la
molcula original, como por ejemplo la epinefrina, que proviene de la N-metilacin de la
norepinefrina.
La reaccin de metilacin consta de dos pasos:
1 Biosntesis de la coenzima S-adenosilmetionina (SAM)
2 Transferencia del metil activado desde esta coenzima a la molcula aceptora. Este
ltimo paso est catalizado por varias metiltransferasas (citoplsmicas y microsomales)
Donde X = O, NH, S.
* O-metilacin:
Est catalizada por el enzima (dependiente del magnesio) catecol-O-metiltransferasa
(COMT)(especfico de estructuras similares al catecol), que transfiere un grupo metilo a
los -OH fenlicos de las catecolaminas. Esta enzima se encuentra en hgado, riones y
tejido nervioso.
La Hidroxi-indol-O-metiltransferasa metila el oxgeno de hidroxi-indoles y se encuentra en
la glndula pineal.
* N-metilacin:
La N-metilacin de varias aminas est catalizada por enzimas especficos. La
feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT): metila numerosas feniletanolaminas pero no
feniletilaminas, ni fenilpropanolamina
(antihistamnico que produce hemorragia
intracerebral). La Imidazol-N-metiltransferasa metila especficamente la histamina. La Nmetiltransferasa no especfica: metila las triptaminas y a aminas como la piridina.
* S-metilacin:
Tambin se lleva a cabo con una enzima microsmica que requiere S-adenosilmetionina.
Esta enzima solo metila a frmacos con grupos sulfhidrilo, pero no a compuestos
endgenos.
Ejemplo: Conjugacin con el in cianuro:
El cianuro se conjuga con azufre para formar tiocianatos. La reaccin est catalizada por
la rodanasa heptica y de otros tejidos. La fuente de azufre parece ser el tiosulfato, en
lugar de otros compuestos endgenos sulfurados, como la cistena o el glutatin.
P.ej. El Nitroprusiato de Sodio en la sangre se transforma en cido cianhdrico y ste en
cianuro. A continuacin el cianuro se combina con una molcula de azufre del tiosulfato y
en el hgado se transforma en tiocianato por accin de la rodanasa heptica. El tiocianato
es eliminado por el rin.

INDUCCIN ENZIMTICA
Cuando un frmaco se administra repetitivamente puede ser capaz de inducir o estimular la
velocidad de sntesis del citocromo P450 o reducir su velocidad de degradacin. Esta
induccin da como resultado la aceleracin ya sea del metabolismo enzimtico y/o la reduccin
de la actividad intrnseca del citocromo P450.
MECANISMO DE LA INDUCCIN ENZIMTICA: La estimulacin de la velocidad de sntesis del
citocromo P450 se logra por la estimulacin de la sntesis (transcripcin y traduccin) del ADN.
El mecanismo incluye la activacin de elementos reguladores del los genes responsables de la
codificacin del citocromo P450. Para lograr este propsito el frmaco inductor debe ingresar al
ncleo celular y estimular la maquinaria enzimtica de sntesis de los genes respectivos.

P. ej. El fenobarbital estimula (induce) al citocromo P450-2B1, disminuyendo su actividad

intrnseca. Los glucocorticoides, los ATB macrlidos, los andrgenos y los
anticonvulsivantes, inducen al citocromo P450-3a. La administracin crnica de isoniacida y
etanol inducen al citocromo P450-2E1 que oxida al etanol y activa a compuestos
nitrosamnicos carcinognicos.

INHIBICIN ENZIMTICA
Algunos frmacos pueden ser capaces de inhibir la actividad o la velocidad de sntesis del
citocromo P450. Esta inhibicin da como resultado reduccin del metabolismo enzimtico y/o
estimulacin de la actividad intrnseca del frmaco inhibidor o de otros frmacos que se estn
administrando simultneamente.
MECANISMO DE LA INHIBICIN ENZIMTICA: El mecanismo de la inhibicin enzimtica es por
competencia. El frmaco se une covalentemente a la molcula del citocromo P450 y compite
con los sustratos enzimticos de este citocromo durante el proceso metablico del frmaco.
P. ej. La administracin simultnea de los imidazoles (ketoconazol) o de la cimetidina con el
esteroide testosterona, reduce el metabolismo de la testosterona. Los imidazoles se fijan al
hierro del grupo hem del citocromo P450 y compiten con la testosterona que es sustrato
natural del citocromo P450, de esta manera se reduce el metabolismo de la testosterona
aumentando su biodisponibilidad.

EXCRECIN
Es el proceso de eliminacin o depuracin de un frmaco ya sea intacto o en forma de sus
metabolitos inactivos hacia el exterior del organismo.
Cuando se administra una cantidad de frmaco en el organismo por cualquiera de las vas, el
frmaco se disuelve en el organismo y llega a su rgano diana. A continuacin, el frmaco va
siendo eliminado del organismo. La velocidad de eliminacin del frmaco del organismo es la
variacin de la cantidad del frmaco en funcin del tiempo.

1. FACTORES QUE MODIFICAN LA ELIMINACIN DE LOS FRMACOS

a) El flujo sanguneo del rgano es un factor limitante en el clearance de un frmaco. Si un
rgano es importantemente responsable de la eliminacin de un frmaco el aclaramiento es
directamente proporcional al flujo sanguneo. En cambio, cuando el rgano excretor tiene
una capacidad de eliminacin muy baja, el aumento del flujo sanguneo no tiene efecto
sobre el aclaramiento, tal como sucede con la antipirina.
b) Unin a protenas. Cuando el grado de eliminacin de una droga por el rgano excretor es
pequeo, el aclaramiento del frmaco vara directamente con la fraccin no ligada. Sin
embargo, aquellas drogas que son altamente clarificadas por el rgano se ven poco
afectadas, dado que cuando el medicamento no unido es eliminado, el frmaco unido se
disocia rpidamente.
c) El aclaramiento intrnseco. Se refiere a la capacidad inherente de un rgano para eliminar
un determinado compuesto, y viene dado, principalmente, por la afinidad del rgano por el
frmaco. Aquellos compuestos que tengan estructura similar a la droga o el mismo camino
de eliminacin, podrn competir con esta. La eliminacin de dichos medicamentos tambin
puede verse afectada por inhibidores que alteren su afinidad por el rgano mediante la
alteracin del lugar de unin.
En el caso del hgado, el aclaramiento heptico (Clh) depende del flujo sanguneo heptico
(Qh), de la fraccin libre del frmaco en sangre (F) y de la capacidad metablica del
hepatocito (Cli):
Clh

(Q h . F . Cli)
(Qh + ( F . Cli))

2. CINTICA DE ELIMINACIN DE FRMACOS

La cintica nos permite cuantificar la velocidad con que los frmacos se eliminan en el
organismo. Se expresa mediante dos constantes farmacocinticas: El aclaramiento y la
constante de eliminacin.

a) La constante de eliminacin (Ke) indica la probabilidad de que una molcula de un

frmaco se elimine del organismo de una forma global, incluyendo todos los mecanismos de
eliminacin.
La vida media de eliminacin (t1/2) es el tiempo que tarda la concentracin plasmtica de un
frmaco en reducirse a la mitad y es la inversa de la constante de eliminacin. As pues,
cuanto ms rpida sea la eliminacin del frmaco, mayor ser la constante y menor ser su
vida media de eliminacin.
b) El aclaramiento (Cl) de un frmaco por un rgano, indica la capacidad de ese rgano para
eliminar una parte del frmaco. Se expresa mediante el nmero de ml de plasma que el
rgano aclara, es decir, la cantidad de plasma que limpia o lo libera del frmaco por unidad
de tiempo.
Desde esta ptica, se considera el aclaramiento como el volumen plasmtico libre totalmente de
frmaco por unidad de tiempo, por lo que se mide en unidades de volumen por unidades de
tiempo. El aclaramiento, puede determinarse de una forma global (aclaramiento sistmico) o
de forma individualizada para cada va (aclaramiento heptico, renal, etc.). La ecuacin que
recoge este concepto sera:

En donde CLo es el aclaramiento del rgano, CA la concentracin plasmtica en sangre arterial,

CA la concentracin plasmtica en sangre venosa y Q el flujo sanguneo del rgano.

1. PROCESO CINTICO DE ORDEN 1

La velocidad de eliminacin del frmaco es inversamente proporcional a la concentracin
plasmtica del frmaco. A medida que va disminuyendo la concentracin plasmtica del
frmaco, menor ser su velocidad de eliminacin y por lo tanto. El proceso cintico de orden
est influenciado por la velocidad de la circulacin de la sangre.

2. PROCESO CINTICO DE ORDEN 0

La velocidad de eliminacin de las molculas de frmaco por unidad de tiempo permanece

constante, es decir la eliminacin del frmaco ocurre en todo momento a la misma velocidad.
Esta cintica se observa cuando el mecanismo de eliminacin es saturable y las
concentraciones plasmticas alcanzan valores que saturan estos mecanismos. En esta cintica,
el descenso de los niveles plasmticos es lineal y se mantendr hasta que la concentracin
plasmtica del frmaco descienda por debajo de la de saturacin, en cuyo momento pasar a
ser de orden 1.
t0 = 0 20 mg t1 = 1 18 mg

t2 = 3 16 mg

t3 = 4 14 mg

El proceso cintico de orden 0 est mediado por un transportador. Slo se elimina la cantidad
de frmaco ligado al transportador que lo transporta hasta el rin. Adems, el descenso de la
concentracin plasmtica del frmaco con el tiempo depende de la dosis mxima del frmaco
(D max), del clearance (Cp) y de la constante de metabolismo o concentracin para la que el
proceso se encuentra saturado en el 50%(Km):
DCp/dt

= ( Dmax . Cp)
(Km + Cp)

3. PROCESO CINTICO DE ORDEN MIXTO

Tambin denominado proceso cintico de Michaellis Menten, El proceso empieza, con una
cintica de orden cero (que depende del nmero de transportadores); es decir la velocidad de
eliminacin del frmaco, inicialmente, es constante (lineal), pero, cuando la cantidad del
frmaco presente en la sangre llega a ser inferior respecto al nmero de transportadores, el
nmero de transportadores se desatura y el sistema se transforma en un proceso cintico de
orden 1, es decir la eliminacin depende de la cantidad de frmaco que hay en la sangre.
En funcin de su fraccin de extraccin heptica y de su unin a las protenas plasmticas, los
frmacos pueden clasificarse en 3 grupos segn:
a) Frmacos dependientes del flujo sanguneo heptico: Donde el aclaramiento es
independiente de los cambios en la capacidad metablica y en la unin a las protenas del
plasma. Es lo que se conoce como eliminacin no restrictiva.
2) Frmacos dependientes de la capacidad metablica: Ahora, el aclaramiento intrnseco
es menor que el flujo sanguneo heptico y hay una pobre unin a las protenas del plasma,
y por tanto depende de la capacidad metablica del hepatocito, pero es relativamente
independiente de los cambios en el flujo sanguneo heptico y en la unin a las protenas
plasmticas.
3) Frmacos dependientes de la capacidad metablica y de unin a las protenas
plasmticas: Tienen una baja fraccin de extraccin y una alta unin a protenas, por lo
tanto, su aclaramiento depende de los cambios en la capacidad metablica y de la mayor o
menor unin a las protenas plasmticas, por lo que se les denomina eliminacin restrictiva.

VII. MODELOS FARMACOCINTICOS

1. MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
Se asume que despus de la administracin de la dosis de forma IV, el frmaco se distribuye
inmediatamente en un slo compartimiento. Este compartimiento se comporta como si fuera
acuoso. Si suponemos que el frmaco despus de administrarse slo va a sangre y no puede
superar el endotelio capilar, el frmaco slo se encuentra en la sangre. Si el frmaco puede
atravesar el endotelio capilar y llegar al lquido intersticial, el compartimiento es la sangre y el
lquido intersticial. Si el frmaco puede distribuirse uniformemente por todos los tejidos del
organismo inmediatamente, el comportamiento de este organismo es todo el organismo. Como
el frmaco se distribuye uniformemente por todo este compartimiento, la concentracin de
frmaco en este compartimiento siempre ser la misma.

2. MODELO BICOMPARTIMENTAL
Considera que el frmaco esta distribuido en dos compartimientos. No todos los tejidos
presentan el mismo volumen de aporte sanguneo, Adems, existen algunos tejidos como el
tejido cerebral que presentan una verdadera barrera frente a la llegada de los frmacos, que
ser sorteada con mayor o menor facilidad dependiendo de las caractersticas del frmaco. De
modo que, el organismo se comporta como dos compartimientos: a) compartimiento central
de distribucin rpida que presenta una velocidad de distribucin ms elevada y constituido por
los rganos y sistemas ms intensamente irrigados como el hgado y el rin y un b)
compartimiento perifrico de distribucin lenta constituido por los rganos menos irrigados,
quedando algunos tejidos como el cerebro en una posicin variable segn la facilidad que
presente el frmaco para atravesar la barrera que lo separa de la sangre.
Este modelo bicompartimental ser diferente considerando en cual compartimiento se
produce la eliminacin. Lo ms frecuente es que la misma se produzca en el compartimiento
central, ya que hgado y riones son rganos muy bien irrigados. No obstante puede darse la
situacin de que la eliminacin se realice desde el compartimiento perifrico o incluso desde
ambos. Obtenemos as al menos tres variedades de modelo bicompartimental.

3. MODELO POLICOMPARTIMENTAL
Son modelos que se aplican cuando los sistemas enzimticos responsables del metabolismo y
eliminacin del frmaco se saturan. Adems, cuando cada tejido presenta sus propias
caractersticas de distribucin y ninguna de ellas es lineal. Por lo tanto, si llamamos VdF al
volumen de distribucin del frmaco en el organismo y VdT al volumen de distribucin del
frmaco en un tejido dado, el primero vendr dado por la ecuacin que tenga en cuenta a todos
los tejidos que acten de forma diferente, es decir:

VAS DE ELIMINACIN DE LOS FRMACOS

1. VA DIGESTIVA:
A) RECICLAMIENTO BILIAR O RECIRCULACIN ENTERO-HEPTICA
Algunos frmacos sufren biotransformacin heptica por el proceso de conjugacin y de ah
pasan a la bilis en forma de glucurnido, sulfato, glicinato o glutatin conjugado. A continuacin
sen excretados hacia el duodeno. Al llegar al duodeno, el conjugado se mezcla con el contenido
yeyuno-ileal y experimenta hidrlisis por accin de la enzima beta-glucoronidasa sintetizada por
las bacterias de de la microflora intestinal. Como producto de este proceso de desconjugacin

queda una fraccin desconjugada (molcula original) del frmaco. Si las propiedades
fisicoqumicas del frmaco son favorables a la reabsorcin intestinal, tiene lugar un ciclo enteroheptico en el que la secrecin biliar y la reabsorcin intestinal continan hasta que el
medicamento se elimine por completo del organismo por excrecin renal. La otra fraccin del
frmaco conjugado que llega al duodeno y no es hidrolizado ni desconjugado se elimina con las
heces ya que estando conjugado no puede ser absorbido por el intestino.
Los medicamentos colerticos y la ingestin de alimentos que estimulan la secrecin biliar,
pueden ocasionar aumento de los niveles sanguneos del frmaco y prolongar el tiempo de vida
media. El ciclo entero-heptico es responsable de la larga persistencia del medicamento en el
organismo. Por ejemplo, el 20% de los glucsidos cardacos presenta recirculacin enteroheptica, siendo la cantidad excretada por heces de igual valor que la excretada por la orina.
Se eliminan principalmente por la bilis frmacos como: Acetobutolol, 5-flluorouracilo, Estradiol,
Hidrocortisona, Indometacina, Metronidazol, Nafcilina, Pivampicilina, Practolol, Rifampicina,
Tertbutalina,
Testosterona,
Vincristina, Ampicilina,
Carbenoxolona,
Cefamandol,
Cefoperazona, Cloranfenicol, Clortetraciclina, Desmetilclortetraciclina, Digitoxina, Digoxina,
Doxiciclina,
Las sustancias que se eliminan por la bilis son principalmente:
a) Sustancias con peso molecular elevado (325 aproximadamente). La conjugacin heptica,
al aadir radicales, eleva el peso molecular, facilitando la excrecin biliar.
b) Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que puede ser el mismo
frmaco (iones amonio cuaternario: curare, pancuronio) o su metabolito (como glucoronatos
o sulfatos).
c) Compuestos no ionizables con simetra de grupos lipfilos e hidrfilos que favorece la
secrecin biliar (como digitoxina, digoxina y algunas hormonas).
d) Algunos compuestos rgano-metlicos.

B) EXCRECIN INTESTINAL
Algunos frmacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz intestinal por difusin
pasiva, en partes en que el gradiente de concentracin y la diferencia de pH lo favorezcan.
En caso de intoxicacin, puede acelerarse la eliminacin intestinal de los frmacos con
circulacin entero-heptica, administrando carbn activado por va oral, con el fin de atrapar al
frmaco en la luz intestinal y evitar que sea reabsorbido. De esta manera es eliminarlo con las
heces.

2. VA PULMONAR
La excrecin alveolar afecta a un nmero de sustancias gaseosas o voltiles a la temperatura
del organismo. Slo es precisa una presin parcial capilar/alveolo positiva para que se produzca
su eliminacin por difusin pasiva. La eliminacin se hace desde el plasma hacia los alvolos a
travs de la membrana alvolo-capilar.
La intensidad de estos intercambios a nivel de membrana est relacionada con los fenmenos
ventilatorios, asegurando la renovacin del aire alveolar y la irrigacin pulmonar. Esta va de
eliminacin se utiliza en la prctica mdico-legal para las pruebas etlicas.
Por esta va se eliminan compuestos polares y no polares: gases tipo anestsicos generales,
halotano, ter, alcohol, alcanfor, aceites esenciales, cloruro amnico, yoduros, bicarbonato
sdico.

3. SUDOR, LGRIMAS
Otro tipo de excrecin de medicamentos es la excrecin sudoral que sigue tambin un
mecanismo de difusin pasiva de la porcin no ionizada. Por esta va se eliminan sustancias
tales como el alcohol, la antipirina, la urea y cidos y bases dbiles, tiamina.

4. SALIVA
Los frmacos pasan a la saliva principalmente por difusin pasiva, por lo que la concentracin
salival es parecida a la concentracin libre del frmaco en el plasma. Este hecho permite
valorar la velocidad de eliminacin de frmacos como la antipirina o la cafena, que sirven para

valorar la funcin heptica. Tambin permite calcular las concentraciones libres de algunos
frmacos, como la fenitona, la carbamazepina y la teofilina.
Hay frmacos que pasan a la saliva por transporte activo, por lo tanto la concentracin salival
del frmaco es mayor que la plasmtica, Ejemplo el ter y el etanol . En otros frmacos su paso
a la saliva depende crticamente del pH salival por ejemplo el fenobarbital.

5. LECHE MATERNA:
Las clulas epiteliales de la glndula mamaria constituyen una gran membrana con elevado
coeficiente de reparto lpido/agua. Los frmacos pasan a la leche sobre todo por difusin
pasiva, por lo cual la relacin leche/plasma ser mayor cuanto mayor la liposolubilidad y menor
el grado de ionizacin y unin a protenas plasmticas. La excrecin a la leche puede hacer que
los frmacos lleguen al lactante y originen reacciones txicas.
La leche tiene un pH de 6,6, por lo que los frmacos alcalinos se concentran mejor en la leche
materna que los frmacos cidos. Ejemplo la eritromicina con pKa 8.8.
Al ser el pH de la leche materna ms cido que el del plasma, se favorece el paso de las bases
dbiles, lo que es preciso tener en cuenta cuando se administran a la madre bases como la
estreptomicina, gentamicina, kanamicina. La tetraciclina, que tambin se excreta por la leche
materna, puede provocar depsitos de este medicamento en los huesos del lactante.
La relacin entre las concentraciones en la leche y en el plasma puede deducirse a partir de la
frmula de Henderson-Hasselbach a partir del pH de la leche y del plasma y del pKa del
frmaco. Como el pH de la leche es ligeramente ms cido que el de la sangre materna, el
cociente leche/plasma ser mayor para los frmacos bsicos, similar para los neutros y menor
para los cidos.
Las sulfamidas de carcter cido tambin se excretan por la leche y a pesar de que las
concentraciones de medicamentos en leche y plasma es menor que la unidad, existe un peligro
txico potencial, porque los sistemas enzimticos y de conjugacin, as como los excretores,
son inmaduros en el recin nacido y su sistema nervioso es ms vulnerable que el del adulto.

6. VA RENAL:
Es la principal va de eliminacin de frmacos y/o sus metabolitos hidrosolubles y polares. Los
frmacos hidrosolubles son eliminados por la va renal sin sufrir cambios, pero los frmacos
liposolubles (no polares) tienen que ser metabolizados por el hgado a metabolitos ms polares
e hidrosolubles para su excrecin. Algunos frmacos como las Penicilinas, los Aminoglucsidos
y las Cefalosporinas son eliminados a travs del rin en forma intacta.

CLEARANCE RENAL
El aclaramiento renal representa el volumen de sangre que es aclarado de medicamento,
durante un minuto, por va renal. Se expresa mediante la siguiente ecuacin:
Cl ren

Co . V
Cp

Donde:
Clren
Co
V
Cp

= Aclaramiento renal.
= Concentracin del medicamento en la orina (mg/ml)
= Volumen de orina excretado (ml/min)
= Concentracin de medicamento en el plasma (mg/ml)

Los valores de aclaramiento renal pueden ser utilizados como una aproximacin para
determinar el sitio de la excrecin. Valores de aclaramiento alrededor de 125 ml/min son
indicativos de filtracin glomerular, mientras que valores significativamente ms altos sugieren
secrecin activa, y ms bajos, una elevada reabsorcin tubular.
La constante de velocidad de eliminacin se puede expresar por la siguiente ecuacin:
Ke

Clearance
Vd

Como el tiempo de vida media de un proceso exponencial viene dada por:

T1/2

0,693
Ke

La vida media de eliminacin ms rpida posible ser para aquel frmaco que se distribuya
completamente en el agua plasmtica y se elimine por secrecin tubular.

FACTORES QUE DETERMINAN LA EXCRECIN RENAL

a) Edad. Los mecanismos de secrecin tubular renal en nios prematuros e incluso en recin
nacidos, no estn bien desarrollados y su eficiencia est disminuida con el consiguiente
efecto txico. Esto es debido a una impermeabilidad parcial de la membrana glomerular o
ms probablemente una velocidad de flujo sanguneo menor que el correspondiente al
volumen de agua del organismo.
b) Sexo. El aclaramiento renal es aproximadamente el 10 por ciento menor en las mujeres que
en los hombres.
c) Enfermedad. En enfermedades cardacas y renales (nefritis, pielonefritis, nefroesclerosis,
insuficiencia renal) el funcionamiento renal est muy disminuido. Como consecuencia, los
frmacos, o sus productos biotransformados, se acumulan a niveles potencialmente txicos.
Por tanto, ser preciso el ajuste correcto de la dosis a la capacidad funcional renal. La
aproximacin ms comn para realizar este ajuste se basa en el aclaramiento de la
creatinina endgena. Para mantener los niveles de medicamento correctos, se puede
disminuir las dosis administradas sin modificar el intervalo de tiempo entre dos dosis
sucesivas, o bien administrar la misma dosis a intervalos ms espaciados.
En pacientes adultos mayores y/o con insuficiencia renal la administracin de frmacos
debe hacerse en base a la depuracin de creatinina:
Depuracin de Creatinina = (140 edad) x Peso Ideal (Kg)
Creatinina srica x 72
En mujeres se multiplica el resultado se multiplica por 0,85
d) Peso. El peso influye en la velocidad de eliminacin de los frmacos. La frmula para el
clculo del peso ideal es la siguiente:
Peso Ideal Kg = 50 + (Talla en cm. 152,5)
0,9
En mujeres se utiliza el valor 45,5 en vez de 50

PROCESOS DE LA EXCRECIN RENAL

1. FILTRACIN GLOMERULAR
Los capilares del glomrulo renal poseen abundantes poros intracelulares por donde los
solutos pasan por difusin, al ser la presin intracapilar mayor que la presin del lumen
tubular. Prcticamente todas las molculas, excepto las de gran tamao (coloides) y las
unidas a las protenas plasmticas, atraviesan las paredes capilares. Por lo tanto a travs
de la filtracin glomerular solo se eliminan las drogas o los metabolitos no ligados a las
proteicas plasmticas (fraccin libre), Los medicamentos, en general, tienen un peso
molecular bajo, por lo que se filtrarn sin dificultad. Por lo tanto, la filtracin aumentar
cuando disminuya la unin de los frmacos a las protenas plasmticas.
El proceso de filtracin glomerular de los frmacos depende de:
a) Cantidad de Frmaco que pasa por el Glomrulo:
- Flujo plasmtico renal
- Concentracin plasmtica del frmaco.
b) Grado de Unin a Protenas Plasmticas:

- Concentracin del frmaco libre

c) Nmero de Glomrulos Activos:
La filtracin glomerular se mide mediante la determinacin del aclaramiento de inulina
(polmero de la fructosa de gran peso molecular), ya que esta sustancia no se fija de modo
importante a las protenas plasmticas y no es reabsorbida ni segregada.

2. SECRECIN TUBULAR:
a) Secrecin Tubular Activa. Utiliza protenas transportadoras, es diferente para aniones
y para cationes orgnicos. En los aniones, como la penicilina o el cido rico, el proceso
puede bloquearse mediante inhibidores metablicos y tambin por elevadas
concentraciones de aniones. As, los diferentes compuestos aninicos pueden competir
entre s en el proceso de secrecin, como en el caso del probenecid, que bloquea la
secrecin rpida de la penicilina.
b) Secrecin Tubular Pasiva. Se realiza en la parte ms proximal del tbulo renal, a favor
de un gradiente de concentracin.
El proceso de la secrecin tubular depende de:
a) Cantidad de Frmaco que pasa por el Tbulo Proximal:
- Flujo sanguneo renal
- Concentracin plasmtica del frmaco.
b) Grado de Unin a Protenas Plasmticas:
- Concentracin del frmaco libre
c) Actividad del Sistema de Transporte Tubular
- Constante de Afinidad del Transportador
- Nmero disponible de Transportadores
La secrecin tubular puede estimarse mediante el aclaramiento del cido p-amino hiprico
(PAH), que es completamente eliminado por secrecin activa, por lo que sirve como medida
del flujo plasmtico renal.

3. REABSORCIN TUBULAR:
En los tbulos proximal y distal las formas no ionizadas de cidos o bases dbiles son
reabsorbidas pasiva y activamente. Cuando el fluido tubular se hace ms alcalino, los
cidos dbiles se excretan ms fcilmente y esto disminuye la reabsorcin pasiva. Lo
inverso ocurre con las bases dbiles. Por eso en algunas intoxicaciones puede
incrementarse la eliminacin del frmaco txico, alcalinizando la orina y forzando la diuresis.
a) Reabsorcin Tubular Pasiva: Se produce fundamentalmente por difusin simple, dado
que la reabsorcin de agua en el tbulo proximal, aumenta la concentracin intraluminal
del frmaco, invirtindose el gradiente de concentracin. La reabsorcin pasiva depende
de la liposolubilidad del frmaco: Los medicamentos con elevado coeficiente de reparto
lpido/agua, se reabsorben fcilmente, mientras que los compuestos polares y los iones
se excretan con facilidad.
El pH de la orina condiciona el grado de ionizacin. La alcalinizacin de la orina aumenta
la eliminacin de cidos dbiles, como barbitricos y silicatos, mientras que la orina
cida favorece la eliminacin de bases dbiles, como las anfetaminas o la quinidina. Los
cidos y las bases dbiles se reabsorben en su fraccin no ionizada, liposoluble.
Ejemplo: Los barbitricos con pKa 7,4 en el interior del filtrado glomerular con pH de 7,4,
se encuentran ionizados en un 50%, la liposolubilidad ser 50% y por lo tanto la
reabsorcin alcanzar el 50%. Pero si la orina se acidifica a un pH de 5,4, la ionizacin
del barbitrico ser 1%, la liposolubilidad ser 99% y la reabsorcin alcanzar el 99%.
b) Reabsorcin Tubular Activa. La reabsorcin activa se produce bajo el control de la
hormona vasopresina. Por ejemplo, en el caso del cido rico, su secrecin activa es

inhibida por los salicilatos a dosis bajas, mientras que su reabsorcin activa es inhibida
por los salicilatos a dosis altas.
La reabsorcin tubular depende de:
a) Propiedades Fsico-Qumicas del Frmaco
- Peso Molecular
- Liposolubilidad: coeficiente de reparto lpido/agua
- Grado de Ionizacin
- pKa del Frmaco.
b) Concentracin del Frmaco Libre
La reabsorcin puede ser medida a travs de la glucosa. Normalmente, La glucosa se
reabsorbe totalmente. Por lo tanto si la reabsorcin funciona a 100% entonces se espera un
valor de aclaramiento cero para la glucosa.

EL pH URINARIO Y LA EXCRECIN RENAL

El pH de la orina vara entre personas y, en una misma persona, vara a lo largo del da. El pH
puede oscilar entre 4.5 y 8.0, aunque la media es normalmente 6.0.
Se ha podido comprobar que la dieta influye en el pH urinario: Un dieta baja en protenas da
lugar a la produccin de una orina ms alcalina, y, en consecuencia a la disminucin de
excrecin de frmacos bsicos.
Las formas no ionizadas de los cidos o bases dbiles tienden a difundir fcilmente desde la
orina tubular a travs de las clulas tubulares; por lo tanto, una acidificacin del pH urinario
aumentar la reabsorcin de los cidos dbiles cuyo pKa est en la zona neutra debido a la
supresin de la ionizacin, y favorecer la excrecin de las bases dbiles. De esta manera, se
crea un gradiente de difusin muy grande entre la orina y el plasma para la forma ionizada del
cido dbil, por lo que se retarda su eliminacin. Para las bases tiene lugar la relacin opuesta.
Ejemplo el efecto del pH de la orina sobre la excrecin de Metil-anfetamina.
Existen frmacos que por s mismos pueden producir acidosis o alcalosis urinaria. Por ejemplo,
los pacientes a los que se administra grandes dosis de agentes antireumticos cidos o de
cido ascrbico suelen tener una orina muy cida. De forma similar, en los pacientes que sufren
de gota es caracterstico un pH urinario bajo, debido a la inhibicin de la produccin de
amonaco en los tbulos renales. As, la medicacin con agentes uricosricos suele ir
acompaada de alcalinizadores de la orina para prevenir el depsito de cristales de cido rico.
Esta propiedad puede ser utilizada para influir sobre la excrecin de otros frmacos
coadministrados.
Medicamentos excretados en la orina en funcin del pH:
ACLARAMIENTO MAYOR EN ORINA CIDA:
Anfetamina, Cloroquina, morfina, nicotina, procana, quinina, imipramina.
ACLARAMIENTO MAYOR EN ORINA BSICA:
Acetazolamida, aminocidos, barbitricos, cido nalidxico, nitrofurantona, fenilbutazona,
probenecid, cido acetilsaliclico, sulfonamidas.

FARMACOCINTICA EN EL PACIENTE PEDITRICO

1. ABSORCIN
Los factores de la absorcin se modifican en las diferentes etapas de la pediatra. Estos
cambios incluyen:

a)

En la absorcin percutnea, debe tenerse en cuenta que, de todas las capas de la

piel, el estrato crneo tiene la funcin de servir como barrera de proteccin frente al medio
externo. El estrato crneo se encuentra completamente formado a las 35 semanas de la
gestacin, por lo tanto en los prematuros menores de 35 semanas, la permeabilidad va a
ser mayor.

b)

En el neonato, la relacin superficie corporal/peso, es alta e incrementa la dosis

sistmica absorbida de los frmacos de absorcin tpica.

c)

La absorcin intramuscular es errtica, en el recin nacido, ya que la masa muscular

es muy pequea y el flujo sanguneo regional es variable. Por ello la administracin
intramuscular no es recomendable.

d)

Para frmacos de administracin enteral debe tenerse en cuenta el pH gstrico, el

cual es alcalino (pH = 7,2) al nacimiento. Esto determina que para frmacos cidos dbiles
como la Penicilina V y la Ampicilina la absorcin sea mayor y la biodisponibilidad est
incrementada; mientras que para frmacos cidos fuertes como el Fenobarbital la
absorcin sea menor y la biodisponibilidad est disminuida.

e)

El tiempo de vaciamiento gstrico y la motilidad intestinal al nacimiento, estn

incrementados en 3 a 4 veces (mayor frecuencia de deposiciones). Esto determina la
disminucin de la velocidad de absorcin de frmacos como Metoclopramida.

f)

La concentracin de sales biliares se encuentra disminuida. Esto determina que la

absorcin y la biodisponibilidad de la fraccin liposoluble est disminuida para frmacos
como las Vitaminas E y D.

2. DISTRIBUCIN
Los factores de distribucin que se modifican en el neonato respecto al adulto son:

a)

El agua corporal total que constituye el 75 a 80% del peso del recin nacido y se
encuentra ocupando el espacio extracelular. Ello representa un incremento de 25% del
volumen de distribucin. El agua corporal disminuye a cerca del 60% a los 5 meses de
edad. A partir de los 5 meses hasta la pubertad hay una disminucin progresiva del agua
extracelular con igual aumento del agua intracelular.

Este factor determina que los frmacos hidrosolubles como Penicilinas, Cefalosporinas y
Aminoglucsidos tengan un amplio volumen de distribucin.

b)

La masa magra del neonato est disminuida en 50%. El neonato tiene menor
concentracin de protenas plasmticas. La albmina se encuentra disminuida en 30%.
Este factor determina que haya una menor capacidad de fijacin a protenas de frmacos
cidos dbiles como la fenitona y las sulfonamidas mientras que su fraccin libre as
como su volumen de distribucin se encuentran incrementados.
Algunos frmacos como el paracetamol, los AINEs, la ceftriaxona y las sulfonamidas
desplazan a la bilirrubina de su unin con la albmina, por lo cual aumenta la fraccin
ligada a protenas de estos frmacos y disminuye su fraccin plasmtica libre. Esto
origina, como consecuencia, ictericia, por acumulacin de bilirrubina en la piel y en las
mucosas (hiperbilirrubinemia directa). A la inversa, otros frmacos, como el fenobarbital y
la fenitona son desplazados por la bilirrubina disminuyendo su fijacin a protenas
plasmticas, con incremento de su fraccin libre y de su volumen de distribucin. Los
niveles adultos de albmina se alcanzan hacia el 1er ao de vida.

c)

Durante los 6 primeros meses de vida la masa adiposa es superior a la masa

proteica. Los cidos grasos libres se encuentran incrementados en 30%. Esto determina
que los frmacos altamente liposolubles como los anestsicos inhalatorios (halotano y
sevofluorano) y las benzodiazepinas (diazepam) tengan mayor volumen de distribucin y
mayor tiempo de vida media.
En el segundo ao de vida, la masa proteica aumenta con una reduccin compensatoria
de la masa adiposa, lo que corresponde a la transicin del bebe gordo al nio delgado.
Por lo tanto el volumen de distribucin es mayor en los infantes y disminuye en la niez
hacia valores adultos.

d)

La glucoprotena alfa-1 cida se encuentra disminuida. Esto determina una

disminucin de la fraccin libre de frmacos bases dbiles como la eritromicina.

e)

La Barrera Hemato-Enceflica (BHE). En el recin nacido, la BHE tiene un desarrollo

incompleto y es funcionalmente inmadura, por lo que los frmacos liposolubles como los
anestsicos generales-inhalatorios, sedantes-hipnticos, opiceos y las tetraciclinas y
algunas sustancias endgenas como la bilirrubina no conjugada penetran fcilmente en el
cerebro, lo que es potenciado por otros factores como la hipoxia, la hipoglicemia, la
hipotermia y la acidosis metablica.

3. BIOTRANSFORMACIN
Durante las dos primeras semanas de vida, los procesos enzimticos de biotransformacin
tienen una actividad disminuida:
a)

Las reacciones de hidroxilaxin (fase I) en neonatos y en prematuros es deficiente.

Esto explica la deficiencia del metabolismo del diazepam, el fenobarbital y la fenitona.
La Hidrlisis de steres est disminuida debido a la baja actividad de la estearasas
plasmticas en el neonato. Esto explica la intensa depresin respiratoria con el empleo de
anestsicos locales tipo lidocana a dosis habituales.

b)

Las reacciones de conjugacin (fase II) con cido glucornico son deficientes por la
baja concentracin de las enzimas glucoronil-transferasa y UDP-deshidrogenasa del cido
glucornico.

P. ej. As el cloramfenicol administrado a su dosis habitual por Kg de peso, puede producir

toxicidad grave (colapso circulatorio o sndrome del nio gris) debida a conjugacin
ineficiente y disminucin de la excrecin renal, que causa incremento del tiempo de vida
media, es decir, de los niveles plasmticos de este frmaco.
Este mismo mecanismo (deficiencia de glucoronil-transferasa) explica el por qu de la
eliminacin retardada de salicilatos, paracetamol e isoniacida en el recin nacido y
explica, adems la eficacia del efecto antiagregante plaquetario de los salicilatos
empleados para provocar, en los prematuros, el cierre del conducto arterioso persistente.

4. EXCRECIN RENAL
Las modificaciones de la excrecin renal en el paciente peditrico son:

a)

En el recin nacido la tasa de filtracin glomerular est disminuida en 30 a 40%.

Esto determina la disminucin de la depuracin de creatinina e incremento del tiempo de
vida media de frmacos como Aminoglucsidos y Digoxina.
El flujo sanguneo renal (FSR) y el flujo plasmtico renal (FPR) aumentan con la edad
como resultado del incremento del gasto cardaco (GC) y la reduccin de la resistencia
vascular perifrica (RVP).
Al nacimiento el FSR es 5 a 6% del GC, mientras que el adulto es de 15 a 20%. Al
nacimiento el FPR es de 12 ml/min comparado contra 124 ml/min en el adulto.
La tasa de filtracin glomerular en el recin nacido a trmino es de 2 a 4 ml/min, en los 2
a 3 primeros das aumenta entre 8 y 20 ml/min y a los 5 meses de edad alcanza los
valores adultos.

b)

La tasa de secrecin tubular al nacimiento est disminuido en 20 a 30%, se

incrementa dos veces despus de los 7 das del nacimiento y 10 veces despus del ao
de vida. Los niveles adultos se alcanzan a los 7 meses de edad. Los tbulos contorneados
proximales maduran ms lentamente que la funcin glomerular, por lo tanto debe
considerarse los efectos de los frmacos con excrecin tubular. Los valores de
Depuracin de Creatinina al ao de vida son similares a los valores del adulto.
Esto determina la disminucin de la depuracin de creatinina e incremento del tiempo de
vida media de frmacos como Penicilinas, Cefalosporinas y la Furosemida.

c)

La reabsorcin tubular est incrementada al nacimiento. Esto determina

disminucin de la depuracin de creatinina y su incremento en el plasma.

la

FARMACOCINTICA EN EL PACIENTE GERITRICO

1. ABSORCIN
En el adulto mayor, las variaciones de los factores que rigen la absorcin, clnicamente no son
significativas. Las modificaciones funcionales son:

a) Incremento del pH gstrico. Ej. Disminucin de la biodisponibilidad del Ketoconazol y

del Sulfato ferroso.
b) Incremento del tiempo de vaciamiento gstrico y de la motilidad intestinal.
c) Disminucin en 20 a 30% de la superficie de absorcin del intestino delgado.
d) Disminucin del flujo sanguneo esplcnico en 40%

e) Disminucin de la actividad del transporte activo. Ej. Disminucin de la absorcin de

Calcio, Tiamina y Cianocobalamina.

2. DISTRIBUCIN
Los factores de la distribucin que se modifican en el anciano son:
a) El volumen del agua corporal total disminuye en 10 a 15%. Ej. Disminucin del
volumen de distribucin y aumento de la concentracin de frmacos hidrosolubles como
el paracetamol, las penicilinas y las sales de litio.
b) Disminucin de la masa magra en 15 a 25%. Ej. Disminucin del volumen de
distribucin y aumento de la concentracin de frmacos como la Digoxina
c) Aumento del porcentaje de la grasa corporal en 35 a 100%, especialmente en las
mujeres. Ej. Incremento del volumen de distribucin y aumento del tiempo de vida media
de frmacos liposolubles como el Diazepam.
d) Disminucin de la albmina plasmtica en 10 a 20%. Ej. Incremento de la fraccin
libre de frmacos cidos dbiles como Warfarina, Glibenclamida, Tolbutamida, Teofilina,
Fenitona y Diazepam. Esto incrementa el riesgo de toxicidad.
e) Aumento de la enzima alfa 1-glucoprotena cida. Ej. Disminucin de frmacos bases
dbiles como la Lidocana, el Propanolol y la Disopiramida.

f) Disminucin del gasto cardaco. Ello determina que disminuya la velocidad de

distribucin de los frmacos.

3. BIOTRANSFORMACIN
El metabolismo heptico se encuentra disminuido. La capacidad de destoxificacin heptica a
nivel microsomal, sobre todo las reacciones de hidrlisis y xido- reduccin (reacciones de fase
I) estn reducidas; ello determina que el tiempo de vida media este incrementado en frmacos
como la Teofilina, las benzodiazepinas y la Quinidina. Sin embargo, las reacciones de
conjugacin (reacciones de fase II) catalizadas por la enzima Glucoronil-Transferasa no son
afectadas por la edad.
La causa fundamental de la reduccin del metabolismo heptico es la disminucin del flujo
sanguneo heptico en 40 a 45%, ello determina, adems, que se incremente la
biodisponibilidad y el tiempo de vida media de frmacos como el propanolol.

4. DEPURACIN
La funcin renal disminuye con edad. A partir de los 40 aos, la funcin renal disminuye en 10%
por cada 10 aos.
- El flujo plasmtico renal se encuentra disminuido.
- La filtracin glomerular disminuye en 35 a 50%.
- La secrecin tubular tambin disminuye en 35 a 50%.
La creatinina srica puede estar normal, sin embargo la funcin renal puede estar disminuida.
Ello es debido a que la creatinina, producto intermedio del metabolismo de las purinas, en el
anciano se encuentra disminuidos ya que la masa proteica tambin est disminuida. Por lo
tanto, el clculo exacto de la funcin renal se determina con la frmula de la depuracin de
creatinina srica planteada por Cockcroft-Gault:

Depuracin de Creatinina

(140 edad) x Peso (Kg)

Creatinina srica x 72

En mujeres el valor resultante se multiplica por 0,85.

Estos cambios son importantes para la administracin de frmacos de eliminacin,
fundamentalmente, renal como los Aminoglucsidos, la Digoxina, la Clorpropamida, la
Cimetidina y el Etambutol, las dosis de los cuales deber reducirse, ya que de lo contrario
aumentar el tiempo de vida media del frmaco.
La reduccin se realiza con la aplicacin de la frmula:
Dosis normal Dosis normal x %Depuracin de creatinina srica

5. SENSIBILIDAD DEL RGANO DIANA

En el paciente senil hay incremento de la sensibilidad de los receptores del encfalo (mayor
efecto depresor del SNC provocado por las benzodiazepinas). Sin embargo, la sensibilidad para
los receptores del sistema nervioso autnomo (sistemas adrenrgico y colinrgico) est
disminuida (Propanolol).
El origen del aumento de la hipersensibilidad de los receptores en el paciente anciano
depende, fundamentalmente de dos factores que modifican la funcionalidad del complejo
ligando receptor: 1) La modificacin del pH, originado por la progresiva intolerancia a la glucosa.
La glucosa postprandial aumenta en 1 mg/dL a partir de los 50 aos, con ello aumenta la tasa
neta de sntesis de Hidrogeniones y aumento, por tanto del pH; 2) Alteracin de la regulacin de
la temperatura por el hipotlamo.
Con todas estas consideraciones las dosis de administracin de los frmacos deben ser
ajustadas (reducidas) para alcanzar adecuadas concentraciones teraputicas a fin de evitar la
toxicidad.

FARMACOCINTICA EN LA GESTACIN
I. SENSIBILIDAD DE LA GESTACIN
El individuo intratero en el claustro materno es susceptible al contacto con los frmacos
administrados a la madre. El mecanismo implicado es:
a) Reduccin del transporte de oxgeno por la sangre materna
b) Disminucin en la biodisponiblidad de los nutrientes
c) Los agentes hormonales liberados por la unidad madre-feto-placenta..

1) FASE PRE- EMBRIONARIA:

Comprende desde la concepcin hasta los 17 das, tiene lugar la implantacin, la formacin
del blastocisto y la gastrulacin. En este perodo el efecto de un agente txico es la muerte
del organismo en desarrollo (aborto o reabsorcin) o la supervivencia (despus del
reemplazo de las clulas daadas)

2) FASE EMBRIONARIA.
Es el perodo de mxima vulnerabilidad para las malformaciones congnitas, abarca desde
los 18 das hasta los 55 das despus de la concepcin. Es el perodo en el que tiene lugar
la rgano-gnesis y cualquier dao resulta irreparable.

3)

ETAPA FETAL
Abarca desde despus de los 55 das hasta el nacimiento, los efectos txicos de los
frmacos se limita a defectos del crecimiento intrauterino y a prdida funcional ms que a
anormalidades estructurales.

II. BARRERA PLACENTARIA

La barrera placentaria, la cual separa la circulacin materna de la circulacin fetal. La magnitud
y la velocidad del pasaje trans-placentario de frmacos depende de:

1)

FACTORES DE LA PLACENTA:

Grosor, madurez, actividad metablica y hemodinmica de la placenta.

Los frmacos con peso molecular de 250 a 500 pueden atravesar la placenta con facilidad,
segn su liposolubilidad y grado de ionizacin. Los frmacos con pesos moleculares entre
500 y 1000 atraviesan la placenta con mayor dificultad. Los frmacos con peso molecular
superior a 1000 tienen gran dificultad para atravesar. Este hecho se aplica en el caso de
gestantes con cardiopatas que utilizan anticoagulantes, en ellas se utiliza Heparina, ya que
a diferencia de la Warfarina, la heparina tiene un peso molecular superior a 1000, que
impide su pasaje desde la placenta hacia la circulacin fetal.
Los frmacos atraviesan la membrana lipdica de la placenta por difusin pasiva, mientras
que nutrientes como la glucosa lo hacen por difusin facilitada. Las inmuno-gammaglobulinas IgG e IgM atraviesan la placenta por difusin simple.
La placenta es fcilmente permeable a la fraccin libre del frmaco o fraccin no ionizada, y
a los electrolitos y no electrolitos liposolubles como el ter, Halotano, Alcohol, Salicilatos,
Sufonamidas, Fenobarbital, Atropina, Morfina, Quinina, de manera que la concentracin en
la sangre materna y fetal es idntica.
Los frmacos que atraviesan la placenta entran a la circulacin fetal por medio de la vena
umbilical. Cerca del 40 a 60% del flujo sanguneo venoso umbilical entra en el hgado fetal,
el resto entra a la circulacin fetal general. Por lo tanto un frmaco antes de llegar a la
circulacin fetal general, primero debe pasar por el metabolismo heptico fetal.

2) FACTORES DEL FRMACO:

Peso molecular, pKa, liposolubilidad y fraccin libre del frmaco.

III. CAMBIOS FISIOLGICOS DE LA GESTACIN

La unidad madre-feto-placenta origina modificaciones tanto en la cintica como en la dinmica
de los frmacos. Estos cambios son los siguientes:

1. ABSORCIN
a) En la absorcin enteral, el tiempo de vaciamiento gstrico se encuentra incrementado
en 50 a 80%, mientras que la motilidad intestinal se encuentra disminuida en 30 a 50%.
Ello determina que la absorcin gastrointestinal est disminuida y tambin la
biodisponibilidad.
b) La absorcin percutnea est incrementada. Ello es originado por el incremento en
400% de la perfusin sangunea de la piel y de las mucosas de la gestante. Esto
determinada que la biodisponibilidad para frmacos de administracin tpica como el
Lindano y el Yodo est incrementada.
c) La absorcin de frmacos de administracin intramuscular est disminuida debido
a la disminucin de la perfusin sangunea de los msculos en 10 a 20%.
d) En la absorcin pulmonar, el volumen respiratorio por minuto se encuentra
incrementado en 50%. Ello determina incremento de la biodisponibilidad y por tanto del
riesgo de toxicidad para frmacos anestsicos inhalatorios como el Halotano y el
Sevofluorano, y para los broncodilatadores inhalatorios como el Salbutamol, Bromuro de
Ipratropio y los Glucocorticoides.

2. DISTRIBUCIN
a) El agua corporal total se incrementa en 5 a 8 litros. El volumen extravascular est
incrementado en 50% y el volumen intravascular est incrementado en 30%. Ello
determina incremento del volumen de distribucin de frmacos hidrosolubles como la
Teofilina.
b) El gasto cardaco se incrementa en 40% lo cual determina una mayor velocidad de
distribucin de los frmacos.
c) La grasa corporal total se incrementa en 3 a 4 Kg, esto determina incremento del
volumen de distribucin y del tiempo de vida para frmacos liposolubles como el
Diazepam, lo cual puede originar toxicidad para el feto por la acumulacin del metabolito
Desmetil-diazepam.

d) La albmina se encuentra disminuida en 15 a 30%. Ello determina incremento de la

fraccin libre y disminucin de la fraccin ligada a protenas para frmacos cidos
dbiles como la Teofilina y el fenobarbital.
e) La glucoprotena alfa-1 cido no sufre modificaciones, por lo tanto los frmacos
bases dbiles como la Lidocana y el Propanolol no sufren modificaciones en su cintica.

3. BIOTRANSFORMACIN
La placenta realiza reacciones de oxidacin aromtica como hidroxilacin, N-desalquilacin
y desmetiliacin, por lo que algunos frmacos como el pentotal se metabolizan a travs de
ella. Este hecho origina que en algunas reacciones sean susceptibles de generar
metabolitos txicos como en el caso del etanol y las benzodiazepinas.
a) La actividad enzimtica microsomal se encuentra incrementada debido a estimulacin
originado por el incremento de la concentracin de Progesterona, ello determina
disminucin de la biodisponibilidad y el tiempo de vida media de frmacos como Teofilina
y Fenitona.
b) La administracin continua de frmacos como el cido Acetil-Saliclico, la
Carbamazepina y la Fenitona pueden provocar la induccin de sistemas enzimticos
microsomales fetales.
c) El flujo sanguneo heptico se encuentra incrementado. Esto aumenta
biotransformacin heptica de frmacos que presentan metabolismo heptico.

la

4. EXCRECIN
El flujo plasmtico renal se incrementa en 60 a 80% y la tasa de filtracin glomerular se
incrementa en 50 a 70%. Esto determina un incremento de la depuracin de frmacos como
la Ampicilina y la Cefalexina.

IV. EFECTOS SOBRE EL PARTO Y EL PUERPERIO

Los AINES pueden retardar el inicio y prolongar la duracin del trabajo de parto, as como
incrementar la prdida sangunea. Los Calcio-antagonistas (Verapamil, Nifedipino) pueden
inhibir el trabajo de parto.

V. CATEGORIZACIN DEL USO DE FRMACOS EN LA GESTACIN

A

= No evidencia de riesgo en gestantes. Ejemplo PNC, Cefalosporinas.

= Posible toxicidad en animales, no evidencia de riesgo en humanos. Ejemplo

Dimenhidrinato.

= Toxicidad en confirmada en estudios animales. No recomendable en humanos, pero el

beneficio puede ser mayor que el riesgo. Ejemplo los Aminoglucsidos

D =

Evidencia de riesgo en humanos pero el beneficio puede ser alto. Ejemplo las
Quinolonas.

X =

Anormalidades fetales en humanos, el riesgo es mayor que el beneficio. Ejemplo la

Talidomida origina amelia, meromelia, focomelia.