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FARMACOLOGIA DA METABOLOGIA E

ENDOCRINOLOGIA

BRASLIA-DF.

Elaborao
Carolina Biz Rodrigues Silva

SUMRIO
APRESENTAO

........................................................................................................... 4

ORGANIZAO DO CADERNO DE ESTUDOS E PESQUISA.................................................. 5


INTRODUO ................................................................................................................ 7
UNIDADE I

CONCEITOS BSICOS DE FISIOLOGIA ENDCRINA .................................................. 8


CAPTULO 1

HIPOTLAMO-HIPFISE ................................................................................ 9
CAPTULO 2

PANCREAS ..........................................................................................................................17
CAPTULO 3

TIREIDE ...................................................................................................... 25
CAPTULO 4

FISIOLOGIA SEXUAL .................................................................................... 25


UNIDADE II

FARMACOLOGIA ENDCRINA................................................................................... 31
CAPTULO 1

FARMACOLOGIA DO EIXO HIPOTLAMO-HIPFISE ............................... 39


CAPTULO 2

FARMACOLOGIA DO PNCREAS ENDCRINO...................................................42


CAPTULO 3

FARMACOLOGIA DO METABOLISMO DO COLESTEROL


E DAS LIPOPROTENAS .................................................................................................42
CAPTULO 4

FARMACOLOGIA DA GLNDULA TIREIDE..........................................................42


CAPTULO 5

FARMACOLOGIA DA REPRODUO........................................................................42

PARA (NO) FINALIZAR .............................................................................................. 107


REFERNCIAS

.......................................................................................................... 108

APRESENTAO
Caro aluno
A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa rene elementos que se entendem
necessrios para o desenvolvimento do estudo com segurana e qualidade. Caracteriza-se
pela atualidade, dinmica e pertinncia de seu contedo, bem como pela interatividade e
modernidade de sua estrutura formal, adequadas metodologia da Educao a Distncia
EaD.
Pretende-se, com este material, lev-lo reflexo e compreenso da pluralidade dos
conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos especficos da rea
e atuar de forma competente e conscienciosa, como convm ao profissional que busca a
formao continuada para vencer os desafios que a evoluo cientfico-tecnolgica impe ao
mundo contemporneo.
Elaborou-se a presente publicao com a inteno de torn-la subsdio valioso, de modo a
facilitar sua caminhada na trajetria a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na
profissional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira.

Conselho Editorial

ORGANIZAO DO CADERNO
DE ESTUDOS E PESQUISA
Para facilitar seu estudo, os contedos so organizados em unidades, subdivididas em
captulos, de forma didtica, objetiva e coerente. Eles sero abordados por meio de textos
bsicos, com questes para reflexo, entre outros recursos editoriais que visam a tornar sua
leitura mais agradvel. Ao final, sero indicadas, tambm, fontes de consulta, para
aprofundar os estudos com leituras e pesquisas complementares.
A seguir, uma breve descrio dos cones utilizados na organizao dos Cadernos de
Estudos e Pesquisa.
Provocao
Pensamentos inseridos no Caderno, para provocar a reflexo sobre a
prtica da disciplina.
Para refletir
Questes inseridas para estimul-lo a pensar a respeito do assunto
proposto. Registre sua viso sem se preocupar com o contedo do texto.
O importante verificar seus conhecimentos, suas experincias e seus
sentimentos. fundamental que voc reflita sobre as questes propostas.
Elas so o ponto de partida de nosso trabalho.
Textos para leitura complementar
Novos textos, trechos de textos referenciais, conceitos de dicionrios,
exemplos e sugestes, para lhe apresentar novas vises sobre o tema
abordado no texto bsico.
Sintetizando e enriquecendo nossas informaes
Espao para voc, aluno, fazer uma sntese dos textos e enriqueclos com sua contribuio pessoal.

Sugesto de leituras, filmes, sites e pesquisas


Aprofundamento das discusses.

Praticando
Atividades sugeridas, no decorrer das leituras, com o objetivo
pedaggico de fortalecer o processo de aprendizagem.
Para (no) finalizar
Texto, ao final do Caderno, com a inteno de instig-lo a
prosseguir com a reflexo.

Referncias
Bibliografia consultada na elaborao do Caderno.

INTRODUO
H no organismo algumas glndulas das quais a funo essencial para a vida.
So conhecidas pelo nome de "glndulas endcrinas" ou de secreo interna, porque as
substncias por elas elaboradas passam diretamente para o sangue. Estas glndulas no
tm, portanto, um ducto excretor, mas so os prprios vasos sangneos que,
capilarizando-se nelas, recolhem as secrees. As glndulas endcrinas secretam
substncias particulares que provocam no organismo funes biolgicas de alta
importncia: os hormnios. As principais glndulas endcrinas do organismo so o
pncreas, a tireide, as supra-renais, a hipfise e as gnadas.
As atividades das diferentes partes do corpo esto integradas pelo sistema nervoso
e os hormnios do sistema endcrino. As glndulas do sistema endcrino secretam
hormnios que difundem ou so transportados pela corrente circulatria a outras clulas do
organismo, regulando suas necessidades. As glndulas de secreo interna
desempenham papel primordial na manuteno da constncia da concentrao de
glucose, sdio potssico, clcio, fosfato e gua no sangue e lquidos extracelulares.
Dentre as doenas endcrino-metablicas mais frequentes podemos citar: a
diabetes; os distrbios da glndula tireide; e a dislipidemia. Diante disto, os profissionais
que trabalham nessa rea devem estar bem preparados para atender a estes pacientes
uma vez que muitas destas doenas no tm cura e a medicao uma das formas de
melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Este caderno busca suprir de vrias maneiras
os conhecimentos de farmacologia endcrina.

Objetivos
Apresentar conceitos gerais sobre a fisiologia endcrina;
Compreender a importncia do correto uso dos medicamentos;
Favorecer o aprendizado de uso dos frmacos;
Refletir sobre o uso dos frmacos nas doenas endcrinas.

UNIDADE I CONCEITOS BSICOS


DE FISIOLOGIA ENDCRINA

CAPTULO 1
HIPOTLAMO-HIPFISE
1 INTRODUO
Os hormnios peptdicos da adeno-hipfise so essenciais para a regulao do
crescimento e do desenvolvimento, para a reproduo, as respostas ao estresse e o
metabolismo intermedirio. Sua sntese e sua secreo so controladas por hormnios
hipotalmicos e por hormnios dos rgos endcrinos perifricos. As interaes complexas
entre o hipotlamo, a hipfise e as glndulas endcrinas perifricas fornecem exemplos
primorosos de regulao integrada por retroalimentao. Anatomicamente a Hipfise
constituda por dois rgos associados: adeno-hipfise (hipfise anterior) a neurohipfise (hipfise posterior), sendo que o rgo controlador dos dois rgos o
hipotlamo. Este eixo uma importante ligao entre dois sistemas: nervoso e endcrino.
O hipotlamo atua como transdutor neuroendcrino, integrando sinais neurais
provenientes do crebro e convertendo-os em mensagens qumicas (em grande parte,
peptdeos) que regulam a secreo dos hormnios hipofisrios. Por sua vez, os hormnios
hipofisrios alteram as atividades dos rgos endcrinos perifricos. O controle
hipotalmico da adeno-hipfise ocorre atravs da secreo hipotalmica de hormnios no
sistema vascular porta-hipotalmico-hipofisrio. Existe uma conexo neural direta
entre o hipotlamo e a neuro-hipfise. Os neurnios no hipotlamo sintetizam hormnios
destinados a armazenamento na neuro-hipfise. A seguir, esses hormnios so
transportados pelos axnios at a neuro-hipfise, onde so armazenados em terminaes
neuronais at a ocorrncia de um estmulo de liberao.

Figura 1 - Hipotlamo e Hipfise


A adeno-hipfise constituda por uma coleo heterognea de numerosos tipos
celulares, tendo, cada um, a capacidade de responder a estmulos especficos, com
consequente liberao de hormnios especficos na circulao sistmica. H diversos
fatores hipotalmicos de liberao ou de inibio dos hormnios na adeno-hipfise. Como
exemplo desses fatores a somatostatina que inibe primariamente a liberao do
hormnio do crescimento (GH), mas tambm pode inibir a liberao do hormnio
tireoestimulante (TSH) e da prolactina. Por outro lado, o hormnio de liberao da
tireotropina (TRH) estimula primariamente a liberao de TSH, mas tambm pode induzir a
liberao de prolactina. As atividades superpostas de alguns fatores de liberao e fatores
de inibio da liberao, juntamente com as aes antagonistas de alguns fatores
hipotalmicos de estimulao e de inibio so importantes para a regulao precisa das
vias secretoras.
Os hormnios da adeno-hipfise so divididos em trs grupos, com base nas suas
caractersticas estruturais. Os hormnios somatotrficos, que consistem no GH e na
prolactina, possuem 191 e 198 aminocidos de comprimento, respectivamente, e ocorrem
como protenas monomricas. Os hormnios glicoproticos, que consistem no hormnio
luteinizante (LH), no hormnio folculo-estimulante (FSH) e no hormnio tireoestimulante
(TSH), so protenas heterodimricas, com carboidratos fixados a certos resduos. A
adrenocorticotropina (ACTH) pertence a uma classe distinta, visto que processada por
protelise a partir de uma protena precursora maior. A resposta da adeno-hipfise a um
fator hipotalmico sinalizada atravs da ligao do fator hipotalmico a receptores
especficos acoplados protena G, que esto localizados na membrana plasmtica do

tipo celular apropriado da adenohipfise. Esses receptores alteram, em sua maioria, os


nveis intracelulares de cAMP ou IP3 e de clcio.
Os hormnios de liberao hipotalmicos incluem: Hormnio Liberador de
Tireotropina (TRH), Hormnio Liberador de Gonadotropina (GnRH), Hormnio Liberador de
Corticotropina (CRH), Hormnio Liberador do Hormnio de Crescimento (GHRH),
Hormnio Inibidor do Hormnio do Crescimento (Somatostatina) e Fator Inibidor da
Prolactina (PIF) - Dopamina.
Os hormnios liberados pela adeno-hipfise incluem:

TSH - Hormnio estimulador da tireide, Tireotropina Glicoprotena cuja funo


consiste em regular o crescimento e o metabolismo da tireide e a secreo de
seus hormnios (Tiroxina:T4 e Triiodotironina: T3).

LH - Estimula as clulas intersticiais ovarianas e as clulas de Leyding testiculares


a secretarem testosterona e outros produtos que desempenham papis importantes
na reproduo.

FSH - Estimula as clulas da granulosa ovariana e as clulas de Sertoli testiculares


a sintetizarem e secretarem estradiol e a diversos produtos proticos essenciais a
ovognese e a espermatognese

ACTH - Hormnio polipeptdio, cuja funo de regular o crescimento e a secreo


do crtex da supra-renal. Os corticotrofos constituem 20% da adeno-hipfise, parte
distal.

Prolactina - Hormnio protico participa na estimulao e desenvolvimento das


mamas e na produo do leite. Ocorre hiperplasia dos lactotrofos na gravidez e
lactao (resposta ao estrognio). A prolactina inibe a sntese e liberao GnRH
(inibir a ovulao)

GH - Hormnio Somatrotpico - Causa crescimento de todos os tecidos capazes de


crescer e promove o aumento do nmero de clulas e o aumento das mesmas.
Efeitos do GH: Aumenta a sntese protica em todas as clulas corporais, maior
mobilizao de cidos graxos a partir do tecido adiposo e sua maior utilizao para
fins energticos (lipoltico), reduo da utilizao da glicose em todo o corpo,
aumenta a reabsoro tubular de fosfato (aumentando a concentrao plasmtica
do fosfato), acelera a absoro de Clcio pelo intestino, o GH induz a produo
heptica de diversas pequenas protenas, somatomedinas, que agem sobre as

cartilagens e ossos promovendo o seu crescimento, o GH tambm sensibiliza as


gnadas ao LH e ao FSH e dessa forma promove a maturao sexual puberal.
Os hormnios liberados pela neuro-hipfise incluem:

ADH- Tem o papel de conservar a gua corporal e regular a tonicidade dos lquidos
corporais. Sintetizado nos corpos celulares dos neurnios hipotalmicos,
principalmente no ncleo supra-ptico. Atua nas clulas que revestem os tbulos
contornados distais e ductos coletores da medula renal, aumentando a
permeabilidade gua.

Ocitocina - Promove a ejeo do leite pela mama lactante, por estimular a


contrao das clulas mioepiteliais que revestem os ductos mamrios. Contrao
Uterina. Estmulos para sua secreo: ato mamar, viso, som ou odor da criana,
dilatao da crvice uterina.

Figura 2 - Hormnios hipotlamo-hipofisrios e suas aes em orgos alvos.


A inibio pelo produto final controla rigorosamente a liberao de hormnios do
hipotlamo e da hipfise. Para cada sistema hipotalmico-hipofisriorgo-alvo, pode-se
construir um quadro integrado de como cada conjunto de hormnios afeta o sistema. Cada
uma dessas vias, incluindo um ou mais fatores hipotalmicos, seu tipo de clula-alvo da
hipfise e a glndula ou glndulas-alvo finais, designada como eixo endcrino. O termo
eixo utilizado para referir-se a um dos mltiplos sistemas homeostticos controlados
pelo hipotlamo e pela hipfise. Um modelo simplificado consiste em cinco eixos
endcrinos, com um nico tipo de clula adeno-hipofisria no centro de cada eixo.

2 HORMNIO DO CRESCIMENTO
O eixo hipotalmico-hipofisriohormnio do crescimento (Fig. 2) regula diversos
processos gerais que promovem o crescimento. O hormnio do crescimento inicialmente
expresso em altas concentraes durante a puberdade; nessa ocasio, a secreo de
hormnio do crescimento pulstil, e os maiores pulsos so habitualmente observados
noite, durante o sono. O GH atua diretamente sobre os adipcitos para aumentar a liplise
e sobr0e os hepatcitos para estimular a gliconeognese. Os efeitos anablicos do
hormnio do crescimento so mediados, em sua maioria, por fatores de crescimento
semelhantes insulina, especialmente o fator de crescimento semelhante insulina 1
(IGF-1), um hormnio liberado pelos hepatcitos em resposta estimulao pelo hormnio
do crescimento.
A secreo de hormnio do crescimento intensificada pelo GHRH e inibida pela
somatostatina. Um segundo peptdio endgeno de liberao do hormnio do crescimento,
a grelina, promove a secreo de hormnio do crescimento pelos somattrofos,
estimulando o receptor secretagogo do hormnio do crescimento (receptor GH-S), um
receptor que distinto do receptor de GHRH. A grelina e o GHRH atuam de modo
sinrgico sobre a liberao do hormnio do crescimento.

Figura 3 - Eixo hipotalmico-hipofisriohormnio do crescimento

Todos os efeitos do GH resultam de suas interaes com o receptor de GH. Este


um receptor de superfcie celular de ampla distribuio, que pertence superfamlia dos
receptores de citocinas e compartilha uma semelhana estrutural com o receptor de
prolactina. A ativao do receptor ocorre com a ligao de uma nica molcula de GH a 2
molculas receptoras idnticas. O dmero de receptores acoplados por ligante leva a
fosforilao de uma serie de protenas citoplasmticas que medeiam eventos da
sinalizao celular.
A incapacidade de secretar hormnio do crescimento ou de aumentar a secreo
de IGF-1 durante a puberdade resulta em retardo do crescimento. A deficincia de
hormnio do crescimento resulta mais comumente da liberao hipotalmica deficiente de
GHRH (doena terciria) ou de insuficincia hipofisria (doena secundria).
Uma vez diagnosticado o retardo e a deficincia hormonal o tratamento em sua
maioria por reposio hormonal atravs de hormnio de crescimento humano
recombinante tambm conhecido como somatropina.
Existem casos clnicos que resultam no excesso de hormnio do crescimento. Em
geral, o excesso de hormnio do crescimento apresenta duas formas diferentes de
apresentao da doena, dependendo da ocorrncia do excesso de hormnio do
crescimento antes ou depois do fechamento das epfises dos ossos. Ocorre gigantismo
quando o hormnio do crescimento secretado em nveis anormalmente altos antes do
fechamento das epfises, visto que o aumento dos nveis de IGF-1 promove um
crescimento longitudinal excessivo dos ossos. Aps o fechamento das epfises, os nveis
anormalmente altos de hormnio do crescimento provocam acromegalia. A acromegalia
ocorre em conseqncia do fato de que o IGF-1, embora no possa mais estimular o
crescimento dos ossos longos, ainda tem a capacidade de promover o crescimento dos
rgos profundos e do tecido cartilaginoso.
Nos dois casos citados, tanto na acromegalia como no gigantismo, O tratamento
padro para o adenoma de somattrofos consiste na remoo cirrgica do tumor, porm
ser necessria terapia adjuvante que pode ser com anlogos da somatostatina, agonistas
da dopamina e antagonistas de receptores de GH.

3 PROLACTINA
As aes fisiolgicas da prolactina envolvem a regulao do desenvolvimento da
glndula mamria e a biossntese e secreo das protenas do leite. Ela secretada pelas

clulas lactrtoficas da adeno-hipfise. A sntese e a secreo de prolactina na hipfise


fetal comeam durante as primeiras semanas de gestao. Os nveis sricos de prolactina
declinam logo aps o nascimento.
Enquanto os nveis sricos de prolactina permanecem baixos durante toda a vida
nos indivduos normais do sexo masculino, apresentam-se ligeiramente elevados nas
mulheres com ciclos normais. Os nveis de prolactina aumentam acentuadamente durante
a gravidez, atingem um valor mximo a termo e depois caem, a no ser que a me
amamente a criana. Durante a lactao, a secreo de prolactina estimulada pela
suco ou pela manipulao da mama. Os nveis aumentados de prolactina acabam
suprimindo a sntese de estrgeno uma vez que a mesma antagoniza a liberao de
GnRH, como resultado h diminuio dos hormnios LH e FSH, mecanismo este
importante para inibir ovulao da mulher enquanto estiver amamentando.
Muitos dos fatores fisiolgicos que influenciam a secreo de prolactina
assemelham-se aos que afetam a secreo de GH. Assim, o sono, o estresse, a
hipoglicemia, o exerccio e o estrognio aumentam a secreo de ambos os hormnios. A
atividade das clulas lactrtoficas diminui em resposta secreo hipotalmica de
dopamina. O TRH pode aumentar a liberao de prolactina. Ao contrrio de outras clulas
da adeno-hipfise, os lacttrofos sofrem inibio tnica pelo hipotlamo, que
presumivelmente mediada pela liberao hipotalmica de dopamina. Por conseguinte, uma
doena capaz de interromper o sistema porta hipotalmico-hipofisrio resulta em
diminuio da secreo da maioria dos hormnios da adeno-hipfise, porm causa
aumento da liberao de prolactina.
Os efeitos da prolactina resultam de interaes com receptores especficos
amplamente distribudos entre uma variedade de tipos de clulas em muitos tecidos. O
receptor de prolactina estruturalmente relacionado com os receptores de GH e utiliza
mecanismos semelhantes de sinalizao, a dimerizao induzida pelo hormnio recruta e
ativa JaK cinases.

4 EIXO HIPOTALMICO-HIPOFISRIOTIREIDE
A Tireide a glndula endcrina encontrada em quase todos os vertebrados e
localizada na parte anterior do pescoo e em cada lado da traquia, com dois lbulos
ligados por um istmo. Os dois hormnios tireoidianos, tiroxina (T4) e triiodotironina (T3),
afetam a maioria dos rgos, incluindo o corao, crebro, fgado, rins e pele, entre outros.

O funcionamento da tireide controlado pela ao do TSH (hormnio estimulante


da tireide), que um hormnio produzido pela hipfise, que por sua vez estimulada pelo
TRH (tireotropina) produzido no hipotlamo. A partir da 11 a 12 semana de idade
gestacional ela capaz de sintetizar e secretar hormnios tireoidianos sob estmulo do
(TSH) fetal. Tanto o TSH quanto o hormnio tireoidiano fetais so necessrios para o
desenvolvimento intra-uterino normal do sistema nervoso central (SNC) e do esqueleto.
A regulao da secreo de hormnio tireoidiano pelo TSH est sob controle por
retroalimentao negativa (efeito feedback). O T3 e T4 circulantes agem na hipfise para
diminuir a secreo de TSH; se os nveis destes carem, a secreo de TSH aumenta. O
T3 e T4 quando livres, e no as pores ligadas a protenas regulam o dbito hipofisrio de
TSH. A hipfise capaz de desiodar T4 em T3, e este ltimo age como efetor final do
bloqueio do TSH. Na circulao, a forma do hormnio em maior quantidade o T4, devido
a sua menor velocidade de depurao metablica e renovao fracional em comparao
T3.
As acoes biolgicas do TSH so deflagradas por meio da sua interao com
receptores, acoplados a protena Gs, localizados na membrana das clulas foliculares
tireoidianas. Dessa interao resulta a ativao do sistema enzimtico adenilil-ciclase e
consequente aumento da gerao intracelular de AMPc.

5 EIXO HIPOTALMICO-HIPOFISRIO-SUPRARRENAL
Os neurnios do ncleo paraventricular do hipotlamo sintetizam e secretam o
hormnio de liberao da corticotropina (CRH). Aps ser transportado pelo sistema porta
hipotalmicohipofisrio, o CRH liga-se a receptores de superfcie celular localizados nos
cortictrofos da adeno-hipfise. A ligao do CRH estimula a sntese e a liberao do
hormnio adrenocorticotrpico (ACTH) pelos cortictrofos. O ACTH sintetizado como
parte da proopiomelanocortina (POMC), um polipeptdio precursor que clivado em
mltiplas molculas efetoras. Alm do ACTH, a clivagem da POMC produz o hormnio
melancito-estimulante (MSH), a lipotropina e a endorfina. O MSH possui efeitos sobre a
pigmentao da pele, o comportamento alimentar e o peso corporal. Devido a
semelhanas estruturais entre o ACTH e o MSH, o ACTH em altas concentraes pode
ligar-se aos receptores de MSH e ativ-los.
Uma vez secretado, o ACTH liga-se a receptores de ACTH localizados sobre
clulas do crtex da supra-renal. O ACTH estimula a sntese e a secreo de hormnios
esterides adrenocorticais, incluindo glicocorticides, andrognios e mineralocorticides. O

efeito do ACTH sobre a secreo de mineralocorticides transitrio, porm o ACTH


necessrio para a secreo de glicocorticides e de andrognios supra-renais. O cortisol, o
glicocorticide supra-renal, constitui o principal inibidor de retroalimentao da liberao
hipofisria de ACTH. O CRH utilizado clinicamente para estabelecer se a secreo
excessiva de cortisol resulta de adenoma hipofisrio ou de tumor supra-renal.
Os glicocorticides apresentam uma liberao basal. Pela manh apresentam-se
mais concentrados no plasma sanguneo e noite (por volta da meia-noite) em baixas
concentraes. Diversos fatores podem interferir na secreo dos glicocorticides. Por
exemplo, os peptdios opides inibem a secreo de CRH. Tanto o calor e frio em excesso
quanto fatores psicolgicos podem afetar a liberao de CRH. Logo, o sistema hipofisirio
supra-renal ativado em resposta a um ambiente hostil.
O ACTH exerce seus efeitos nas clulas alvo atravs da interao com receptores
especficos localizados na membrana plasmtica. A ocupao desses receptores resulta
na ativao do sistema adenilil-ciclase-AMPc e da via do fosfatidil-inisitol; segue-se a
fosforilao de protenas especificas e a consequente manifestao de seus efeitos
biolgicos, que se resumem na estimulacapo da secreo de glicocorticoides,
mineralocorticoides e esteroides andrognicos pelo crtex da adreanl.

5
EIXO
REPRODUTOR

HIPOTALMICO-HIPOFISRIO-SISTEMA

Entre as clulas da adeno-hipfise, os gonadtrofos so singulares, uma vez que


secretam dois hormnios glicoproticos: o LH e o FSH. Esses hormnios, em seu conjunto,
so designados como gonadotropinas. Tanto o LH quanto o FSH so heterodmeros
compostos de subunidades e . Os gonadtrofos regulam independentemente a
secreo de FSH e de LH.
Uma vez secretadas, as gonadotropinas controlam a produo de hormnios pelas
gnadas, promovendo a sntese de andrognios e de estrognios. A seguir, os
gonadtrofos so inibidos atravs de retroalimentao pela testosterona e pelo estrognio.
Os efeitos dos estrognios sobre a adeno-hipfise so complexos. Dependendo da taxa de
alterao e da concentrao absoluta de estrognio, bem como a fase do ciclo menstrual,
podem ser produzidos efeitos tanto inibitrios quanto excitatrios. A inibina e a activina
so dois hormnios secretados pelo ovrio que parecem ter efeitos de inibio e liberao,
respectivamente, sobre a secreo de FSH, mas no de LH.

Na puberdade, a secreo de esterides sexuais estrognicos estimulada por um


aumento na secreo dos hormnios do hipotlamo (GnRH) e da adeno-hipfise (FSH e
LH). Os esterides sexuais estrognicos so responsveis pela maturao dos rgos
reprodutores e pelo desenvolvimento das caractersticas sexuais secundrias, bem como
por uma fase de crescimento acelerado, seguida de fechamento das epfises dos ossos
longos. A partir deste momento, os esterides sexuais esto envolvidos na regulao das
alteraes cclicas expressas no ciclo menstrual e so importantes durante a gravidez.
O hormnio de liberao das gonadotropinas (GnRH) do hipotlamo atua sobre a
adeno-hipfise, liberando as gonadotropinas - o hormnio folculo estimulante (FSH) e o
hormnio luteinizante (LH) - , que atuam sobre o ovrio.
As gonadotropinas estimulam o desenvolvimento do folculo. O FSH o principal
hormnio que estimula a liberao de estrognio. O LH estimula a ovulao na metade do
ciclo e constitui o principal hormnio que controla a secreo subseqente de progesterona
pelo corpo lteo.
O estrognio controla a fase proliferativa do endomtrio e exerce efeitos de
retroalimentao negativa sobre a adeno-hipfise. A progesterona controla a fase
secretria posterior e exerce efeitos de retroalimentao negativa tanto no hipotlamo
quanto na adeno-hipfise.
Se houver implantao de um vulo fertilizado, o corpo lteo continua secretando
progesterona. Aps a implantao, a gonadotropina corinica humana (HCG) do crion
toma-se importante, e, mais tarde, durante a gravidez, a progesterona e outros hormnios
so secretados pela placenta.

6 - HORMNIO ANTIDIURTICO (ADH) E OCITOCINA


O ADH um hormnio peptdico produzido por clulas magnocelulares do
hipotlamo. As clulas nessa regio possuem osmorreceptores que tm a capacidade de
perceber mudanas na osmolaridade extracelular. O aumento da osmolaridade estimula a
secreo de ADH das terminaes nervosas na neuro-hipfise. O ADH liga-se a dois tipos
de receptores, V1 e V2. Os receptores V1, que se localizam nas arterolas sistmicas,
medeiam a vasoconstrio. Essa propriedade deu ao ADH o seu nome alternativo,
vasopressina. Os receptores V2, que se localizam no nfron, estimulam a expresso de
canais de gua na superfcie celular para aumentar a reabsoro de gua no ducto coletor.
Essas duas aes do ADH combinam-se para manter o tnus vascular atravs de: (1)
elevao da presso arterial; e (2) aumento da reabsoro de gua.

A ruptura da homeostasia do ADH resulta em duas situaes fisiopatolgicas


importantes. A secreo excessiva de ADH provoca a sndrome de secreo inapropriada
de ADH (SIADH). A secreo deficiente de ADH ou a resposta diminuda ao hormnio
provoca diabetes inspido.

A ocitocina um hormnio peptdico produzido pelas clulas paraventriculares do


hipotlamo. Muitas das funes fisiolgicas conhecidas da ocitocina envolvem a contrao
muscular; dois desses efeitos consistem na liberao de leite durante a lactao e nas
contraes uterinas. Na resposta de ejeo do leite, os estmulos para o hipotlamo
provocam a liberao de ocitocina das terminaes nervosas para o sangue na neurohipfise. A ocitocina provoca contrao das clulas mioepiteliais que circundam os alvolos

da glndula mamria, constituindo uma importante ao fisiolgica durante a


amamentao.

Faca agora um resumo com os principais hormonios secretados pelo eixo hipotalamo-hipofise.

CAPTULO 2
PANCREAS
1 INTRODUO
O pncreas um rgo glandular que contm tecido tanto excrino quanto
endcrino. A poro excrina que constitui 99% da massa pancretica secreta
bicarbonato e enzimas digestivas no trato gastrintestinal (GI). Espalhadas dentro do tecido
excrino encontram-se pequenas ilhas de tecido endcrino que secretam hormnios
diretamente no sangue e cujo nmero atinge quase um milho. Essas minsculas
glndulas endcrinas, coletivamente denominadas ilhotas de Langerhans, incluem vrios
tipos celulares diferentes, que secretam hormnios diferentes. As clulas liberam glucagon;
as clulas liberam insulina; as clulas liberam somatostatina e gastrina; e as clulas PP
liberam polipeptdio pancretico.
A primeira aluso ao tecido insular pancretico foi feita em 1869 por Paul
Langerhans, que descreveu aglomerados de clulas formando estruturas arredondas ou
ovides, dispersas no tecido acinar pancretico. Essas estruturas passaram para a
literatura com o nome de ilhotas de Langerhans ou simplesmente ilhotas pancreticas.
Verificou se posteriormente que essas estruturas eram formadas por pelo menos quatro
tipos de clulas; As clulas A ou secretam o glucagon, as clulas B ou secretam a
insulina, constituindo de 60 a 80% das ilhotas, as clulas ou D secretam a somatostatina
e as clulas PP ou F secretam o polipeptdeo pancretico (Fig. 4).
O armazenamento de nutrientes para posterior liberao na circulao permite que
a vida prossiga na ausncia de ingesto contnua de alimentos. A insulina e o glucagon
constituem os principais hormnios envolvidos no controle da captao, utilizao,
armazenamento e liberao desses nutrientes. A insulina promove a captao e o
armazenamento da glicose e de outras pequenas molculas que contm energia. Os
hormnios contra-reguladores glucagon, catecolaminas (isto , norepinefrina e
epinefrina do sistema nervoso simptico e da medula supra-renal), glicocorticides (isto ,
cortisol do crtex da supra-renal) e hormnio do crescimento (da hipfise) antagonizam

a ao da insulina e promovem a liberao de nutrientes. O nvel de glicemia facilmente


medido e proporciona uma orientao acurada sobre o equilbrio da insulina e dos
hormnios contra-reguladores. Esse equilbrio normalmente mantm os nveis de glicose
dentro de uma faixa estreita (70120 mg/dL), independentemente da ingesto recente de
alimentos. A hipoglicemia perigosa, visto que os rgos do corpo particularmente o
crebro dependem de um suprimento constante de glicose para o seu funcionamento
apropriado. Por outro lado, a hiperglicemia crnica txica para numerosas clulas e
tecidos.

Figura 4 Pncreas e ilhotas de Langerhans


O hormnio leptina recm-identificado regula o balano energtico em longo prazo
e a resposta neuroendcrina ao armazenamento de energia. A leptina secretada pelos
adipcitos, e a sua concentrao no plasma proporcional massa total de gordura. Por
conseguinte, a leptina sinaliza ao sistema nervoso central a quantidade de energia na
forma de tecido adiposo que armazenada no corpo. A leptina promove a anorexia
(diminuio do apetite) e permite ao sistema endcrino desempenhar funes que
consomem energia, como crescimento, reproduo e manuteno de uma alta intensidade
de metabolismo. Alternativamente, a ausncia de leptina nos estados de inanio resulta
em aumento do apetite e comprometimento das funes que consomem energia.

2 INSULINA
A sntese da insulina inicia-se no retculo endoplasmtico rugoso das clulas B
pancreticas, a partir de uma molcula precursora contendo 110 aminocidos, denominada
pr-proinsulina, que logo sofre clivagem perdendo 24 aminocidos do peptdeo sinal da
regio aminoterminal da cadeia B transformando em proinsulina. A molcula da proinsulina

sofre modificaes, as duas cadeias de peptdeos A e B so ligadas por duas pontes de


dissulfeto, A7-B7 e A20-B19, e na cadeia A tambm observada outra ponte de dissulfeto
entre A7 e A11. A proinsulina transportada em vesculas para o complexo de Golgi, onde
armazenada, juntamente com as enzimas endopeptidases dependentes de Ca++, PC2 e
PC3, responsveis pela clivagem proteoltica em quatro aminocidos bsicos, liberando o
peptdeo de conexo, peptdeo C, dando origem a insulina. A insulina transportada
envolvida pela membrana originria do aparelho de Golgi, formando os grnulos de
secreo. Esses grnulos movimentam-se em direo membrana citoplasmtica por
meio de um sistema de microtbulos e microfilamentos. A insulina existe como
monmeros, dmeros e hexameros, coordenadas pelo zinco e estocadas nas vesculas. O
monmero a forma biolgica mais comum. Assim, a forma da insulina circulante um
monmero, consistindo de duas cadeias de peptdeos A e B com 21 e 30 aminocidos,
respectivamente, na espcie humana e um peso molecular de 5734 Da.
A secreo de insulina estimulada por substratos energticos metabolizveis pela
clula B pancretica, sendo a glicose o secretagogo mais importante. A glicose
transportada para o interior da clula B por uma protena integral de membrana,
denominada Glut2. Aps entrar na clula B, a glicose fosforilada glicose-6-fosfato (G6-P) por duas enzimas: a hexoquinase IV (glicoquinase) de baixa afinidade (Km entre 6 a
11mmol/L) e a hexoquinase I de alta afinidade (Km < 0,1mmol/L). Entretanto, a enzima de
alta afinidade fortemente inibida pela glicose-6-fosfato e, em menor grau, pela frutose-16-difosfato, o que transfere para a glicoquinase o papel preponderante na fosforilao da
glicose nas clulas B. Esse mecanismo funciona como vlvula de segurana, permitindo
a formao de glicose-6-fosfato, em concentraes fisiolgicas e suprafisiolgicas de
glicose no sangue. Confere ainda glicoquinase papel fundamental na regulao do fluxo
glicoltico e, portanto, na secreo de insulina, o que caracteriza essa enzima como o
sensor da glicose nas clulas secretoras de insulina.
O destino preferencial da G-6-P na clula B a gliclise. Menos de 10% da G-6-P
vai para a via da pentose fosfato e, alm disso, as enzimas da sntese de glicognio
apresentam atividade baixa na clula B. O piruvato formado no citoplasma transportado
mitocndria, onde convertido a acetil-CoA pela piruvato desidrogenase (PDH).
Subseqentemente, acetil-CoA entra no ciclo de Krebs levando a um aumento de
nicotinamida adenina dinucleotdeo (NADH) e flavina adenina dinucleotdeo (FADH2). O
metabolismo de glicose gera ATP e a frao ATP/ADP aumenta no citoplasma. Essa
relao ATP/ADP aumentada provoca o fechamento dos canais de potssio e a
conseqente despolarizao da membrana celular que abre canais de clcio, sensveis
voltagem. O aumento do influxo de clcio para a clula B resulta em despolarizao

suplementar da membrana plasmtica e desencadeamento do processo exocittico A


estimulao das clulas B pela glicose leva ativao de isoformas da fosfolipase C
(PLC), promovendo a hidrlise de fosfolpides de membrana e gerando inositol 1-4-5trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 ativa os canais de clcio localizados na
membrana do retculo endoplasmtico com a sada de clcio da organela e aumento da
concentrao desse on no citossol. O DAG, por sua vez, tambm produz o mesmo efeito
sobre a concentrao de clcio intracelular, ao ativar os canais de clcio sensveis
voltagem da membrana plasmtica, permitindo a passagem do ction do meio extracelular
para o intracelular. O DAG tambm ativa a protena quinase C (PKC) que, por sua vez,
ativa protenas dos grnulos secretrios de insulina que, juntamente com o Ca++,
promovero a ativao do sistema de microtbulos e microfilamentos, responsvel pela
translocao desses grnulos para as proximidades da membrana plasmtica e
conseqente exocitose.
Outra funo proposta para a PKC de ativao da adenilato ciclase (que tambm
ocorre por outros mecanismos, durante a gliclise) com o conseqente aumento do
contedo intracelular de AMPc .A induo da produo de AMPc ativa a protena quinase
A (PKA), que parece agir nos processos de sntese protica da clula. A PKA pode, ainda,
estimular a secreo de insulina por duas maneiras distintas: 1) pela fosforilao do canal
de Ca++, sensvel voltagem, permitindo a entrada do on na clula; 2) pela fosforilao de
alguns componentes no to especficos da maquinaria secretria, mas que garantem a
sua eficincia. Nas condies de jejum a concentrao no sangue de 0,5 ng/ml. Aps
alimentao a secreo aumenta rapidamente. Circula como monmeros chegando aos
tecidos alvos de sua ao, que ser posteriormente discutida. H um acmulo
principalmente no fgado e rim, pouco no crebro e hemcias. A meia vida de 5 a 6 min.
A degradao da insulina ocorre no fgado, rim e msculos. Nos hepatcitos, 50% da
degradao ocorre via internalizao da insulina e receptor por endocitose; mas, nas
clulas endoteliais a insulina pode ser liberada intacta. A excreo feita pela via urinria.
Quando liberada no plasma, a insulina pode interagir com diversos tecidos como
msculo esqueltico, fgado, tecido adiposo, SNC, pncreas, corao, entre outros. Esse
hormnio liga-se a um receptor do tipo tirosina-quinase localizado na superfcie da
membrana plasmtica e provoca uma cascata de reaes que vai culminar na translocao
da protena transportadora de glicose (GLUTs) at a superfcie da membrana onde a
glicose ser internalizada.
Em nvel molecular, a sinalizao intracelular da insulina (Fig. 5) comea com a sua
ligao a um receptor especfico de membrana, uma protena heterotetramrica com
atividade quinase, composta por duas subunidades e duas subunidades , que atua

como uma enzima alostrica onde a subunidade inibe a atividade tirosina quinase da
subunidade . A ligao da insulina subunidade a permite que a subunidade b adquira
atividade quinase levando a alterao conformacional e autofosforilao, que aumenta
ainda mais a atividade quinase do receptor. Uma vez ativado, o receptor de insulina
fosforila vrios substratos proticos em tirosina. Atualmente, dez substratos do receptor de
insulina j foram identificados.
Quatro desses pertencem famlia dos substratos do receptor de insulina, as
protenas IRSs. Outros substratos incluem Shc, Gab-1, p60dok,Cbl, JAK2 e APS. A
fosforilao em tirosina das protenas IRSs cria stios de reconhecimento para molculas
contendo domnios com homologia a Src 2 (SH2). Dentre estas se destaca a
fosfatidilinositol 3quinase (PI 3-quinase). A PI 3-quinase importante na regulao da
mitognese, diferenciao celular e transporte de glicose estimulada pela insulina.
A PI-3 quinase foi originalmente identificada como um dmero composto de uma
subunidade cataltica (p110) e uma subunidade regulatria (p85). A ligao dos stios
YMXM e YXXM (onde Y= tirosina, M= metionina e X= qualquer aminocido) fosforilados
das protenas IRSs ao domnio SH2 da subunidade p85 da PI 3 quinase ativa o domnio
cataltico associado. A enzima catalisa fosforilao dos fosfoinositdeos na posio 3 do
anel de inositol produzindo fosfatidilinositol-3-fosfato, fosfatidilinositol-3,4-difosfato e
fosfatidilinositol- 3,4,5-trifosfato. Ento a enzima PI3-K fosforila em serina a protena AKT
tendo como um dos efeitos a translocao das vesculas de GLUT 4 at a superfcie da
membrana, onde ocorrer a internalizao da glicose.
Efeitos da insulina no metabolismo dos carboidratos:

aumento no transporte de glicose atravs da membrana celular

aumento na disponibilidade de glicose no lquido intracelular

aumento na utilizao de glicose pelas clulas

aumento na glicognese (polimerizao de glicose, formando

glicognio), principalmente no fgado e nos msculos

aumento na transformao de glicose em gordura

Efeitos da insulina no metabolismo das protenas:

aumento no transporte de aminocidos atravs da membrana celular

maior disponibilidade de aminocidos no lquido intracelular

aumento na quantidade de RNA no lquido intracelular

aumento na atividade dos ribossomas no interior das clulas

aumento na sntese protica

reduo na lise protica

aumento no crescimento

Efeitos da insulina no metabolismo das gorduras:

aumento na transformao de glicose em gordura

reduo na mobilizao de cidos graxos dos tecidos adiposos

reduo na utilizao de cidos graxos pelas clulas

Figura 5. Mecanismo de ao da insulina

3 GLUCAGON
Secretado pelas clulas alfa das ilhotas de Langerhans, muito importante
principalmente para evitar que ocorra uma hipoglicemia acentuada no organismo de uma
pessoa. Quando a concentrao de glicose no sangue atinge valores baixos, as clulas
alfa das ilhotas de Langerhans liberam uma maior quantidade de glucagon. O glucagon,
ento, faz com que a glicose sangunea aumente e retorne aos valores aceitveis como
normal. Os principais mecanismos atravs dos quais o glucagon faz aumentar a glicemia
so:

Aumento na glicogenlise (despolimerizao do glicognio armazenado nos

tecidos, liberando glicose para a circulao)

Aumento na gliconeognese, atravs do qual elementos que no so

carboidratos (protenas e glicerol) transformam-se em glicose.

4 RESISTNCIA INSULINA E DIABETES


O termo resistncia insulina definido como uma resposta biolgica subnormal a
uma determinada concentrao deste hormnio. Na maioria dos casos, o termo resistncia
insulina empregado tendo-se como referncia o controle glicmico, refletindo um efeito
inadequado da insulina na homeostase da glicose, ocorrendo uma falha no mecanismo de
transduo do sinal levando a uma menor captao de glicose nos tecidos perifricos.
Estudos mostram que a fosforilao em serina dos IRS poderiam atenuar o sinal insulnico,
e ser uma provvel causa de resistncia insulina. Resultados indicam que a fosforilao
em serina das protenas IRS serve como um mecanismo de feedback negativo inibindo a
atividade das protenas IRS. A fosforilao em serina pode induzir a dissociao das
protenas IRS a partir do receptor de insulina , bloqueando os stios de fosforilao em
tirosina de protenas IRSs e induzindo a degradao dessas protenas. Agentes como
cidos graxos livres, citocinas, angiotensina II, endotelina-1, aminocidos, estresse celular
e hiperinsulinemia, induz resistncia insulina, por levar a fosforilao em serina de irs1.
Diabetes Melito (DM) a doena mais conhecida e freqente que acomete o
pncreas endcrino; existem outras patologias com distrbios da funo endcrina
pancretica por leso direta desse rgo, tais como insulinoma, nesidioblastose,
glucagonoma, somatostatinoma. DM uma sndrome metablica, uma doena crnica (em
2025 previso de 300 milhes de indivduos com a doena, hoje est por volta de 170
milhes, 20% no Brasil segue orientao mdica), caracterizada por hiperglicemia, como
conseqncia de uma deficincia na secreo de insulina, diminuio na resposta do
tecido perifrico insulina (resistncia insulina) ou ambos. Embora vrios processos
patolgicos podem levar ao DM, como por exemplo doenas do pncreas excrino,
endocrinopatias, drogas e produtos qumicos, a grande maioria da DM pode ser classifica
em Diabetes tipo 1 (insulina dependente) e tipo 2 (no insulina dependente). A nova
classificao baseia-se na etiologia do diabetes melito.
DM 1- a deficincia da insulina conseqncia da destruio das clulas B pancreticas,
doena autoimune. A manifestao clnica abrupta, hiperglicemia e cetoacidose, porm
sabe-se que as primeiras manifestaes clnicas so precedidas por um perodo
silencioso, ou pr-hiperglicmico de durao varivel, com perda da massa e funo das
clulas B com participao de fatores genticos e ambientais. Esta fase caracterizada

pelo aparecimento de anticorpos contra ilhotas (ICA), anti-insulina (IAA), antidescarboxilase do cido glutmico (GAD) e contra tirosina fosfatase (IA2). DM 1 idioptica
tambm observada, no havendo evidncia da presena destes anticorpos.
DM 2 a mais comum, 7,6% em indivduos 30-69 anos no Brasil. Normalmente acomete
indivduos com resistncia insulina, mas no aparece em todas as pessoas com
resistncia, mas somente naquelas com defeito na capacidade de secretar a insulina, tal
que, a secreo pancretica falhou em compensar a resistncia insulina. Os estudos da
medida da concentrao plasmtica, aps o estmulo com glicose (teste de tolerncia
glicose) mostram a perda do primeiro pico da secreo da insulina e graus variados da
diminuio do segundo pico de secreo de insula so observados. A resistncia insulina
pode ser manifestada como conseqncia da obesidade, vida sedentria, envelhecimento,
resultando hiperglicemia e diabetes, hipertenso, dislipidemia (aumenta triglicrides e LDL,
diminui HDL). Assim, a diabetes tipo II caracterizada pela hiperglicemia, resistncia
insulina e alterao na secreo de insulina e est associada com dislipidemia,
hipertenso e obesidade. Mesmo no DM 2 h uma progressiva perda das clulas beta,
resultando na deficincia de insulina necessitando da terapia com a insulina

CAPTULO 3
TIREOIDE
1 INTRODUO
Etimologicamente o seu nome deriva de Tireos (escudo das falanges romanas) e
oide (em forma de) uma vez que na espcie humana se encontra sobreposta cartilagem
do mesmo nome, que tem essa configurao. A Tireide a glndula endcrina
encontrada em quase todos os vertebrados e localizada na parte anterior do pescoo e em
cada lado da traquia, com dois lbulos ligados por um istmo. Os dois hormnios
tireoidianos, tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), afetam a maioria dos rgos, incluindo o
corao, crebro, fgado, rins e pele, entre outros.
Esses dois hormnios armazenam-se no interior dos folculos e, aos poucos, so
liberados para a corrente sangunea, por onde atingem todos os tecidos, promovendo um
importante estmulo no metabolismo celular. So responsveis, respectivamente, por 90%
e 10% do dbito total da tireide. Alm desses dois, a tireide produz o chamado T3
reverso, ou rT3, que atua de forma conjugada com T3 e T4. O T4 atua, sobretudo como
um pr-hormnio, sendo que a monodeiodinao do anel externo de sua estrutura
molecular fornece 75% da produo diria de T3, que o principal hormnio ativo.
Alternativamente, monodeiodinao do anel interno fornece rT3, que biologicamente
inativo.

2 PRODUCAO
TIREOIDIANOS

SECRECAO

DOS

HORMONIOS

As clulas da tireide possuem uma nica camada de clulas epiteliais cubides


produtoras de T4 e T3, e clulas C (clulas parafoliculares) as quais so responsveis pela
sntese de calcitonina. Dentro da luz folicular os hormnios so sintetizados a partir da
tireoglobulina (formada por uma cadeia de aminocidos tirosina) e armazenados na forma
de um material colide. A tirosina incorporada em ligaes peptdicas dentro da
glicoprotena (tireoglobulina). medida que as molculas de tireoglobulina vo sendo

produzidas, molculas de iodo vo se ligando quimicamente aos radicais tirosina das


protenas, sendo necessria a atividade da enzima iodinase para que essas molculas de
iodo se liguem com a devida rapidez e em quantidade satisfatria. A formao de T4
ocorre pela ligao de 2 radicais tirosina, ligados entre si, com 2 ons iodetos em cada uma
de suas molculas; e a de T3 por 2 radicais tirosina, ligados entre si, sendo um com 2 ons
iodeto e outro com apenas 1 on iodeto.
A face da clula folicular tireoideana, voltada para o interior do folculo, faz
constantemente o processo de pinocitose. Atravs desse processo, diversas molculas de
tireoglobulina acabam retornando para o citoplasma da clula, desta vez carregando
molculas de hormnio tireoideano em sua estrutura. No interior da clula, a tireoglobulina
sofre ao de enzimas proteolticas, se fragmentando em segmentos pequenos, liberando
os hormnios tireoideanos (T3 e T4) na circulao, atravs da outra face celular. Os
hormnios, ento, ligam-se a protenas plasmticas e assim circulam em nossa rede
vascular, atingindo quase todas as clulas do corpo.

Figura CX - Sntese, armazenamento e liberao dos hormnios da tireide.

T3 e T4 circulam ligados a protenas plasmticas, sendo a frao ativa a que se


encontra na forma livre na circulao, ou seja, T3 a molcula responsvel pela maioria
das aes tissulares do hormnio tireoidiano por ser a forma ativa. A proporo de T4
entre T3 e rT3 regula a disponibilidade do hormnio tireideo ativo.
A principal protena de fixao a globulina fixadora de tiroxina (TBG), que uma
globulina sintetizada no fgado. Alm de transportar os hormnios, ele tambm tampona as
modificaes agudas na funo da tireide e evita que os hormnios sejam depurados e
eliminados pela urina, ajudando a conservar o iodeto.
Para exercer seu efeito, os hormnios tireoideanos necessitam entrar nas clulas.
Por esse motivo, a magnitude das respostas celulares totalmente dependente da
concentrao intracelular dos hormnios tireoideanos, que, por sua vez, est relacionada
ao transporte de T3 e T4 na membrana plasmtica das clulas. O controle da entrada e/ou
sada de hormnios tireoideanos pode alterar sua concentrao no interior da clula e,
assim, ser um ponto regulador para sua ao final. A importncia do transporte e da
concentrao intracelular dos hormnios tireoideanos como fator regulador de sua ao foi
demonstrada em clulas derivadas de hepatoma de rato que apresentavam resistncia
ao de T3 por no o acumularem em seu interior. A diminuio da concentrao de T3
intracelular nestas clulas foi devida ao aumento do seu efluxo pela membrana plasmtica.
O transporte de hormnios tireoideanos pode compensar a diminuio de seus
nveis plasmticos observada, por exemplo, em pacientes com insuficincia renal crnica.
Assim, hemcias de pacientes urmicos apresentam aumento do influxo e diminuio do
efluxo de T3, favorecendo, ao final, o acmulo do hormnio em seu interior. Recentemente,
foi demonstrado que a hiperexpresso de protenas transportadoras, que esto envolvidas
no influxo de T3, aumentam seu influxo para o interior da clula e, conseqentemente, sua
resposta transcricional. No sentido oposto, o bloqueio deste sistema por inibidores
especficos reduz a concentrao intracelular de T3, assim como sua ao farmacolgica
sobre TR.

3 PRINCIPAIS EFEITOS METABOLICOS


Os hormnios tireoideanos possuem ao, direta ou indireta, em quase todos os
tecidos. O metabolismo basal pode aumentar at 100% acima do normal, quando
secretada grande quantidade desses hormnios. Utilizao de oxignio, produo de CO2
e termognese so estimuladas por mecanismos de desacoplamento entre a sntese de
ATP e a oxidao de substratos, aumento no tamanho e nmero de mitocndrias, atividade

aumentada de Na+, K+ -ATPase e taxas aumentadas de oxidao e sntese de glicose e


cidos graxos.
O aumento do nmero e tamanho das mitocndrias desencadeia um aumento na
velocidade de formao de ATP (trifosfato de adenosina) para manter a funo celular,
aumentando a temperatura corporal. Entretanto, pode representar tanto o resultado da
atividade aumentada das clulas como a causa do aumento.
Os hormnios tireoideanos causam grandes efeitos no sistema cardiovascular,
como o aumento do fluxo sangneo e do dbito cardaco, aumento da freqncia e da
fora cardaca. Alm de importante efeito no metabolismo das gorduras, aumentando a
concentrao de cidos graxos livres no plasma e acelerando acentuadamente a oxidao
desses cidos graxos livres pelas clulas.
A forma ativa, ou seja, T3 tambm aumenta a sntese protica e, com isso, a
sntese de enzimas, aumentando a atividade contrtil do corao, promovendo a absoro
rpida de glicose pelas clulas e, conseqentemente aumento na gliclise, gliconeognese
e mobilizao de lipdios, aumentando a disponibilidade de cidos graxos livres para
oxidao como forma de obteno de energia. O T3 tem papel importante na maturao,
estimulando a ossificao endocondral, o crescimento linear do osso e a maturao dos
centros sseos epifisrios. Alm disso, o T3, especificamente, pode acelerar o crescimento
facilitando a sntese e secreo do (hormnio gonadotrfico) GH.

4 RECEPTORES DOS HORMONIOS TIREOIDIANOS


O receptor de TSH (TSH-R) uma glicoprotena de 764 aminocidos, sendo uma
seqncia de 744 aminocidos e 20 aminocidos sinalizadores. O TSH-R caracterizado
por uma poro extra-membranosa, sete alas trans-membrana e um domnio intra-celular
que se liga a subunidade GS da adenilciclase. Segmentos do domnio extra-celular
comportam a subunidade A, incluindo aminocido 12-30 e 324-344 envolvidos na ligao
do TSH.
Existem dois genes distintos que codificam os receptores dos hormnios
tireoideanos, TRa e TRb, que, nos humanos, localizam-se nos cromossomos 17 e 3,
respectivamente. Cada um destes genes codifica vrias protenas, que so o resultado do
processamento alternativo do RNA mensageiro (splicing alternativo) ou da utilizao de
promotores alternativos. A expresso dos mRNAs dos TRs varia com o desenvolvimento e
com a diferenciao celular. Os mRNAs do TRa, TRa e TRb so expressos em quase

todos os tecidos, ainda que em nveis diferentes. Assim, o TRa abundante nos msculos
esquelticos, gordura marrom e no corao, o TRa particularmente abundante no
crebro e o TRb expresso em grande quantidade no fgado, rim e crebro. J o TRb
expresso principalmente na glndula pituitria e em outras reas do crebro. Em ratos, o
TRb expresso no fgado, rim e pulmo, enquanto que o TRb no msculo esqueltico,
corao, bao e crebro.
Essa expresso variada dos TRs pode constituir um mecanismo usado pelo T3
para a regulao da transcrio de forma seletiva para alguns tecidos. Os receptores TR
possuem papis funcionais distintos na fisiologia hormonal tireoideana.
Conforme mencionado anteriormente, os efeitos do TR na regulao da expresso
gnica so inicialmente obtidos com a ligao do receptor a seqncias de DNA
especficas, presentes na regio regulatria dos genes alvo. Aproximadamente 30 TREs
naturais j foram identificados. A importncia fisiolgica da ligao de TR como
homodmero ainda no est clara, principalmente na ativao da transcrico, pois, foi
demonstrado que a adio de T3 promove a dissociao de homodmeros de TR
favorecendo, subseqentemente, a formao de heterodmeros com o RXR. Em contraste,
o T3 no altera a ligao de homodmeros de TR. Dessa forma, o T3 em concentraes
fisiolgicas modifica o equilbrio entre os TRs que se ligam ao DNA como homodmeros e
heterodmeros.Os produtos secretados pela tireide so iodotironinas, uma srie de
compostos

resultantes

da

ligao

de

duas

molculas

de

tirosina

iodadas.

Aproximadamente 90% do dbito hormonal tireoidiano so de 3,5,3,5-tetraiodotironina


(tiroxina ou T4); 10% so 3,5,3-triiodotironina (T3); e menos de 1% 3,3,5-triiodotironina
(T3 reverso ou rT3). No entanto, o T3 a molcula responsvel pela maioria das aes
tissulares do hormnio tireoidiano.

5 HIPERTIREOIDISMO E HIPOTIREOIDISMO
As principais doenas relacionadas tireide so o hipertireoidismo e o
hipotireoidismo. Uma , quase sempre, o oposto da outra.
O Hipotireoidismo uma doena da tireide que caracterizada pela baixa
produo dos hormnios tireoidianos. A falta desses hormnios ocasiona o baixo
metabolismo caracterstico dos portadores dessa doena. mais comum em mulheres,
principalmente as de mais idade.

Hipertireoidismo uma doena que, ao contrrio do hipotireoidismo,


caracterizada pela produo excessiva dos hormnios tireoidianos. Essa alta produo
leva ao chamado hipermetabolismo. Tambm mais comum em mulheres, porm de
idade entre 20 e 40 anos.
SISTEMA RESPIRATRIO
HIPERTIREOIDISMO:

HIPOTIREOIDISMO:

frequncia respiratria

aumenta (taquipnia)

diminui (bradipnia)

profundidade da respirao

aumenta (hiperpnia)

diminui (hipopnia)

SISTEMA CARDIOVASCULAR
HIPERTIREOIDISMO:

HIPOTIREOIDISMO:

tnus vascular

vaso-dilatao

vaso-constrio

fluxo sanguneo tecidual

aumenta

diminui

temperatura corporal

aumenta

diminui

frequncia cardaca

aumenta (taquicardia)

diminui (bradicardia)

fora de contrao do corao

aumenta

diminui

dbito cardaco

aumenta

diminui

presso arterial (sistlica)

aumenta

diminui

presso arterial (diastlica)

diminui

aumenta

SISTEMA NEURO-MUSCULAR:
HIPERTIREOIDISMO:

HIPOTIREOIDISMO:

Contraes musculares

mais fortes, mais rpidas

mais fracas, mais lentas

Reflexos

hiper-reflexia

hipo-reflexia

Sono

reduzido (insnia)

aumentado

ansiedade,
Manifestaes psicolgicas

depresso
tendncias psiconeurticas

bradipsiquismo

taquipsiquismo

SISTEMA REPRODUTOR:

Masculino

Feminino

HIPERTIREOIDISMO:

HIPOTIREOIDISMO:

disfuno ertil

reduo da libido

amenorria

menorragia

oligomenorria

polimenorria
reduo da libido

CAPTULO 4
FISIOLOGIA SEXUAL
1 FISIOLOGIA REPRODUTOR MASCULINO
As funes reprodutivas masculinas podem ser divididas em trs subnveis: a
espermatognese, o ato sexual masculino e a regulao das funes sexuais masculinas
por diversos hormnios. A espermatognese ocorre em todos os tbulos seminferos
durante a vida sexual ativa, como consequncia da estimulao pelos hormnios
gonadotrpicos da hipfise anterior.
A espermatognese comea por volta dos 13 anos e continua pelo resto da vida.
Os tbulos seminferos contm grande nmero de clulas epiteliais germinativas
denominadas espermatognias. Uma parte delas se diferencia para formar os
espermatozides. Aps sua formao os espermatozides passam para o epiddimo e uma
parte deles ficam armazenados e uma parte fica no canal deferente. As vesculas seminais
so glndulas secretoras de material mucide contendo muita frutose, cido ctrico e
outros nutrientes.
Durante o processo da ejaculao, cada vescula seminal lana seu contedo no
ducto ejaculatrio logo aps o canal deferente ter expelido os espermatozides. Isso
aumenta muito o volume do smen ejaculado. A glndula prosttica secreta um lquido
importante para a fertilizao eficaz do vulo.
O smen, que ejaculado durante o ato sexual masculino, constitudo pelos
lquidos oriundos do canal deferente, das vesculas seminais, da prstata e das glndulas
mucosas, especialmente as glndulas bulbouretrais.
Antes de poder fertilizar o vulo, o espermatozide deve primeiro, atravessar a
camada de clulas da granulosa e, depois, penetrar no espesso revestimento do vulo
propriamente dito, a zona pelcida. O acrossomo do espermatozide libera, ento, a
enzima hialuronidase que abre espao entre as clulas da granulosa de modo que o
espermatozide possa chegar at o vulo.

Os sinais nervosos para desencadear o ato sexual masculino originam-se na


glande, pois ela contm um sistema altamente organizado de rgos terminais sensitivos,
que transmitem para o sistema nervoso central assim conhecido como sensao sexual.
A ao sobre a glande estimula os rgos terminais sensitivos, enquanto os sinais
sexuais, por sua vez, transitam pelo nervo pudendo, e da para a poro sacra da medula
espinhal, por meio do plexo sacro, subindo, por fim, pela medula, at reas no
determinadas do crebro.
A estimulao do escroto e das estruturas perineais, por exemplo, pode enviar
medula impulsos que aumentam a sensao sexual. A medula atravs de mecanismos
reflexos prprios integrados suficiente para a realizao do ato sexual. A ereo a
primeira consequncia da estimulao sexual masculina. Ela ocorre atravs dos nervos
parassimpticos.
Os sinais parassimpticos dilatam as artrias do pnis, assim permitindo que o
sangue arterial flua com alta presso para o tecido ertil do pnis. A ejaculao uma
funo nervosa simptica. Quando o estmulo sexual se torna extremamente intenso, os
centros reflexos da medula espinhal comeam a emitir impulsos simpticos, que deixam a
medula atravs de L1 e L2 e chegam aos rgos genitais. Os testculos secretam vrios
hormnios sexuais masculinos, que so coletivamente denominados andrognios.
O mais significativo a testosterona, responsvel pelos efeitos hormonais
masculinos. A testosterona formada pelas clulas intersticiais de Leydig, situada nos
interstcios entre os tbulos seminferos. Em geral, a testosterona responsvel pelas
caractersticas distintivas do corpo masculino. Os testculos geralmente descem para o
escroto durante os ltimos dois ou trs meses de gravidez, quando esto secretando
quantidade adequada de testosterona.
A glndula hipfise anterior secreta dois hormnios gonadotrpicos principais: o
hormnio folculo-estimulante (FSH) e o hormnio luteinizante (LH). Ambos desempenham
papis importantes no controle da funo sexual masculina. O LH estimula as clulas
intersticiais de Leydig a produzirem testosterona. A gonadotrofina corinica, produzida pela
placenta, estimula a formao de clulas de Leydig durante a gestao. A converso das
espermatognias em espermatcitos nos tbulos seminferos estimulada pelo FSH. A
regulao da secreo hipofisria de LH e FSH feita pelo hipotlamo atravs do
hormnio liberador de gonadotrofinas (GnRH).

2 - FISIOLOGIA FEMININA ANTES DA GRAVIDEZ E OS


HORMNIOS FEMININOS
Nos meados de cada ciclo mensal, um nico vulo expelido para a cavidade
abdominal por um folculo ovariano. Esse vulo segue, ento, at o tero passando por
uma das tubas uterinas e, caso tenha sido fertilizado por um espermatozide, implanta-se
no tero, onde se transforma num feto, com placenta e membranas fetais.
Durante todo o perodo reprodutivo da mulher, apenas cerca de 400 dos folculos se
desenvolvem o suficiente para expelir seus vulos, enquanto os demais se degeneram.
poca do final do perodo reprodutivo, que denominado menopausa, apenas alguns
folculos primordiais permanecem nos ovrios e degeneram-se logo depois. No sistema
hormonal feminino, o hipotlamo produz o hormnio liberador de gonadotropinas que
estimulam a hipfise anterior a produzir o hormnio folculo-estimulante (FSH) e o
hormnio luteinizante (LH).
No incio de cada ms do ciclo sexual feminino, imediatamente aps a
menstruao, as concentraes dos hormnios hipofisrios FSH e LH aumentam. Na
mulher que apresenta um ciclo sexual normal, a ovulao ocorre 14 dias aps o incio da
menstruao. Aproximadamente dois dias antes da ovulao a secreo de LH pela
hipfise

anterior

aumenta

acentuadamente

elevando-se

de

10

vezes.

Simultaneamente, o FSH aumenta cerca de duas vezes. A massa de clulas da granulosa


que permanece no ovrio no local da ruptura do folculo transforma-se no corpo lteo.
Ele

ento

secreta

grandes

quantidades

de

progesterona

estrognio,

principalmente progesterona. Aps vrios dias da fase ltea do ciclo ovariano, a grande
quantidade de estrognio e progesterona secretada pelo corpo lteo causa efeito de
feedback sobre o hipotlamo, reduzindo a secreo de LH e FSH. Segue-se ento um
novo ciclo ovariano. Os estrgenos e as progestinas constituem os dois tipos de hormnios
sexuais ovarianos.
Sem dvida, o mais importante dos estrgenos o estradiol, e a progestina mais
importante a progesterona. Os estrgenos promovem principalmente a proliferao e o
crescimento de clulas corporais especificamente ligadas ao sexo, sendo responsveis
pelo desenvolvimento da maioria das caractersticas sexuais secundrias femininas. Por
outro lado, as progestinas destinam-se quase totalmente preparao final do tero para a
gravidez e das mamas para a amamentao.

3 - GRAVIDEZ E AMAMENTAO
Quando ocorre a ovulao, o vulo expelido diretamente para a cavidade
peritoneal e entra numa das tubas uterinas. A fertilizao do vulo ocorre normalmente
logo depois que ele penetra na tuba uterina. Em seguida, so normalmente necessrios
trs a quatro dias para que o ovo seja transportado ao longo da tuba at a cavidade do
tero. Esse demorado transporte pela tuba uterina permite que ele passe por vrias etapas
de diviso, transformando-se em mrula e blastocisto logo aps a chegada ao tero.
Aps chegar ao tero, a mrula e, depois, o blastocisto em desenvolvimento
permanecem na cavidade uterina por mais dois a cinco dias antes de ocorrer a
implantao no endomtrio, o que significa que a implantao se d normalmente no
stimo ou oitavo dia aps a ovulao. A implantao decorre da ao das clulas
trofoblsticas que se desenvolvem na superfcie do blastocisto.
Aps ocorrer a implantao, as clulas trofoblsticas e as clulas blastocsticas
subjacentes proliferam rapidamente; juntamente com clulas do endomtrio materno, elas
formam a placenta e as diversas membranas prprias da gravidez. A principal funo da
placenta a de possibilitar a difuso de substncias alimentares do sangue da me para o
do feto e a difuso dos produtos de excreo do feto para a me. Alm disso, ela tambm
realiza o transporte de oxignio da me para o feto e de dixido de carbono do feto para a
me.
Na gravidez, a placenta forma grande quantidade de gonadotrofina corinica
humana,

estrognios,

progesterona

somatomamotropina

corinica

humana.

gonadotrofina corinica humana provoca a persistncia do corpo lteo e o impedimento da


menstruao.
A presena no tero de um feto em crescimento significa para a me uma carga
fisiolgica extra. Entre os efeitos incluem-se o aumento do dbito cardaco devido ao
aumento do fluxo sanguneo atravs da placenta, o aumento do fluxo sanguneo da me e
a presena do lquido amnitico.
Parto: O aumento da contratilidade uterina prximo ao termo pode ser explicado por
alteraes hormonais progressivas que causam maior excitabilidade da musculatura
uterina e, segundo, alteraes mecnicas progressivas causadas pelo aumento do beb. O
principal hormnio responsvel pelo aumento das contraes uterinas a ocitocina,
produzida pela hipfise posterior. Durante a maior parte da gravidez, o tero apresenta
episdios peridicos de contraes rtmicas fracas e lentas, denominadas contraes de

Braxton Hicks. Essas contraes tornam-se cada vez mais fortes no perodo que antecede
o parto e durante o parto.
O trabalho de parto dividido em trs perodos: perodo de dilatao, perodo
expulsivo e perodo de dequitao ou secundamento. Durante as primeiras quatro a cinco
semanas que se seguem ao parto, o tero involui. Nesse perodo de involuo so
produzidos os lquios, corrimento vaginal inicialmente sanguinolento e depois seroso, que
persiste por cerca de uma semana e meia. O hormnio prolactina estimula o incio da
lactao.
A ocitocina estimula a descida do leite atravs de estmulos neurognicos que
terminam por provocar a contrao das clulas mioepiteliais que circundam as paredes
externas dos alvolos.

UNIDADE II FARMACOLOGIA
ENDCRINA

CAPTULO 1
FARMACOLOGIA DO EIXO HIPOTLAMO-HIPFISE
1 HORMNIO DO CRESCIMENTO
A deficincia de hormnio do crescimento resulta mais comumente da liberao
hipotalmica deficiente de GHRH (doena terciria) ou de insuficincia hipofisria (doena
secundria). A sermorrelina (GHRH sinttico) pode ser administrada por via parenteral
para determinar a etiologia da doena. Se um paciente apresenta uma liberao deficiente
de GHRH pelo hipotlamo, porm somattrofos da adeno-hipfise normalmente
funcionantes, a administrao de GHRH exgeno resulta em liberao aumentada de GH.
Os casos de retardo do crescimento dependente de hormnio do crescimento so
tratados, em sua maioria, atravs de reposio com hormnio do crescimento humano
recombinante, designado pelo nome genrico de somatropina. Um congnere da
somatropina, denominado somatrem, quimicamente idntico, exceo de uma
metionina N-terminal adicional. Os esquemas tpicos de doses envolvem uma injeo
subcutnea ou intramuscular, trs vezes por semana. Para superar essa inconvenincia,
foram desenvolvidos mtodos de liberao alternativos para o hormnio do crescimento,
incluindo uma injeo de depsito de hormnio do crescimento de liberao lenta, que s
exige uma injeo uma vez por ms. Entretanto, no momento atual, essa formulao no
est sendo produzida comercialmente, visto que provoca reaes locais no local de
injeo. Os peptidomimticos do hormnio do crescimento, que so biodisponveis por via
oral, constituem uma rea ativa de pesquisa.
O IGF-1 recombinante, conhecido pelo nome genrico de mecasermina, constitui
um tratamento efetivo para pacientes com insensibilidade ao hormnio do crescimento (o
denominado nanismo de Laron). A mecasermina tambm foi aprovada para uso em
pacientes com deficincia de hormnio do crescimento e anticorpos dirigidos contra o
hormnio do crescimento. A administrao de mecasermina est associada a hipoglicemia
e a hipertenso intracraniana rara.

Em geral, o excesso de hormnio do crescimento resulta de adenoma


somatotrfico. Essa entidade apresenta duas formas diferentes de apresentao da
doena, dependendo da ocorrncia do excesso de hormnio do crescimento antes ou
depois do fechamento das epfises dos ossos, como j dito anteriormente. O tratamento
padro para o adenoma de somattrofos consiste na remoo cirrgica transesfenoidal do
tumor.
As opes clnicas incluem anlogos da somatostatina, agonistas da dopamina e
antagonistas dos receptores de GH. A somatostatina inibe fisiologicamente a secreo de
hormnio do crescimento, razo pela qual constitui um tratamento lgico para os
adenomas de somattrofos. Entretanto, a somatostatina em si raramente utilizada em
clnica, visto que possui uma meia-vida de apenas alguns minutos. A octreotida um
anlogo peptdico sinttico da somatostatina de ao longa, que demonstrou diminuir o
crescimento de adenomas hipofisrio em pacientes acromeglicos. Na Europa, dispe-se
de um anlogo sinttico semelhante da somatostatina, a lanreotida. Como a somatostatina
e seus anlogos afetam numerosos processos secretores, a octreotida pode ser utilizada
para diversas indicaes, incluindo tratamento de varizes esofgicas e certos tumores
secretores de hormnios. O mecanismo pelo qual a octreotida melhora as varizes
esofgicas no conhecido, porm acredita- se que envolva uma vasoconstrio seletiva
dos esfncteres arteriolares na circulao esplncnica. A administrao sistmica de
octreotida pode resultar em efeitos adversos, incluindo nusea e diminuio da motilidade
gastrintestinal. Uma frmula de liberao prolongada da octreotida, como aquela utilizada
no caso descrito na introduo, permite o uso de doses menos freqentes, porm no
parece alterar o perfil de efeitos adversos. Apesar de a dopamina estimular a liberao de
GH em condies fisiolgicas, os pacientes com acromegalia apresentam uma diminuio
paradoxal da secreo do hormnio de crescimento em resposta dopamina. Com base
nessa observao, os anlogos da dopamina, a bromocriptina e a cabergolina, so
algumas vezes utilizados como agentes adjuvantes no tratamento da acromegalia. Esses
agentes so discutidos adiante, na seo sobre o eixo hipotalmico-hipofisrio prolactina.
O pegvisomanto um anlogo do GH que foi modificado para ligar-se ao receptor
de GH transmembrana sem ativar a sinalizao intracelular subseqente; por conseguinte,
trata-se de um antagonista competitivo da atividade do GH. O pegvisomanto tambm
contm mltiplos resduos de polietilenoglicol (PEG); essa modificao qumica prolonga a
sua meia-vida e, por conseguinte, permite a sua administrao uma vez ao dia. Nos
estudos clnicos conduzidos, o pegvisomanto diminuiu significativamente os nveis sricos
de IGF-1. Os nveis de GH aumentam uma a duas vezes durante o tratamento com

pegvisomanto, devido inibio diminuda da secreo de GH mediada pelo IGF. Em uma


pequena porcentagem de pacientes, o adenoma hipofisrio subjacente pode aumentar de
tamanho durante a terapia com pegvisomanto, exigindo uma monitorizao anual por IRM.
As provas de funo heptica tambm devem ser efetuadas periodicamente, visto que
alguns pacientes podem apresentar elevaes nos nveis sricos de aminotransferase. Na
atualidade, esto sendo pesquisadas aplicaes mais disseminadas do pegvisomanto,
incluindo o seu possvel uso na preveno das complicaes tardias do diabetes melito,
algumas das quais podem ser mediadas pelo GH.

2 PROLACTINA E OCITOCINA
Nveis aumentados de prolactina suprimem a sntese de estrognio, visto que
antagonizam a liberao hipotalmica de GnRH e tambm diminuem a sensibilidade dos
gonadtrofos ao GnRH. Isso resulta em liberao diminuda de LH e de FSH e, portanto,
em diminuio da estimulao do rgo-alvo do eixo hipotalmico-hipofisrio sistema
reprodutor. Isso parece constituir um mecanismo fisiolgico para suprimir a ovulao
enquanto uma mulher estiver amamentando. A secreo cronicamente elevada de
prolactina por um prolactinoma tambm suprime o eixo hipotalmico- hipofisriosistema
reprodutor. Por esse motivo, os prolactinomas constituem uma causa comum de
infertilidade, particularmente em mulheres.
A bromocriptina um agonista sinttico dos receptores de dopamina que inibe o
crescimento das clulas lactotrficas, constituindo uma terapia clnica estabelecida para
pequenos prolactinomas (microadenomas). A bromocriptina biodisponvel por via oral. A
exemplo da octreotida, muitos dos efeitos adversos da terapia com bromocriptina resultam
de aes sistmicas do frmaco. Os efeitos adversos consistem em nusea e vmitos,
presumivelmente pelo fato de que a rea postrema na medula, que estimula a nusea,
possui receptores de dopamina. Outros membros da classe dos agonistas dos receptores
de dopamina incluem a pergolida e a cabergolina. A quinoglida um agente
estruturalmente semelhante, disponvel na Europa. A cabergolina, pelo fato de diferir
estruturalmente dos outros agonistas dos receptores de dopamina, pode causar menos
nusea e vmitos do que os outros agentes. Os estudos clnicos iniciais tambm sugerem
que a cabergolina pode ser mais efetiva do que a bromocriptina na reduo dos nveis de
prolactina, podendo induzir tambm uma remisso em longo prazo dos adenomas de
lacttrofos.

A administrao de ocitocina causa contrao uterina. A liberao de ocitocina


provavelmente no o estmulo fisiolgico para o incio do trabalho de parto durante a
gravidez; entretanto, a ocitocina utilizada farmacologicamente para induo artificial do
parto.

3 TRH, TSH, GnRH e CRH


Como a reposio de hormnio tireoidiano constitui uma terapia efetiva para o
hipotireoidismo, tanto o TRH quanto o TSH so utilizados principalmente para o
diagnstico da etiologia da doena. Se o hipotireoidismo for causado por uma ausncia de
resposta da glndula tireide, os nveis de TSH estaro elevados, devido diminuio da
retroalimentao negativa do hormnio tireoidiano. Se a adeno-hipfise for incapaz de
produzir TSH em resposta ao TRH, a administrao farmacolgica de TSH deve resultar
na produo e liberao de hormnio tireoidiano. Por fim, se o distrbio for de origem
hipotalmica (distrbio endcrino tercirio), a adio de TRH exgeno ou de TSH exgeno
ir estimular o aumento dos nveis plasmticos de hormnio tireoidiano.
O controle endcrino do processo reprodutivo discutido de modo mais
pormenorizado mais a frente, porm os anlogos peptdicos do GnRH com meias-vidas
curtas podem ser administrados de modo pulstil para estimular a liberao padronizada
de gonadotropinas, enquanto os anlogos com meias-vidas mais longas so utilizados
para suprimir a produo de hormnios sexuais atravs de dessensibilizao da hipfise
atividade estimuladora do fator de liberao.
A principal diferena farmacolgica entre os agonistas atualmente aprovados do
GnRH o mtodo de administrao. A leuprolida e a histrelina so injetadas uma vez ao
dia; a nafarrelina administrada na forma de spray nasal; e a goserrelina uma injeo
de depsito administrado uma vez por ms. Dispe-se tambm de implantes de bombas
osmticas que liberam o acetato de leuprolida numa taxa controlada por um perodo de at
12 meses. Os agonistas de ao prolongada so utilizados terapeuticamente para o
tratamento

de

diversas

condies

dependentes

de

gonadotropinas,

incluindo

endometriose, fibrides uterinos, puberdade precoce e cncer de prstata dependente de


andrognios. A principal desvantagem que a supresso dos gonadtrofos no ocorre
imediatamente; com efeito, verifica-se um aumento (exacerbao) transitrio (de vrios
dias) nos nveis de hormnios sexuais, seguido de supresso duradoura da sntese e
secreo hormonais.

O CRH utilizado clinicamente para estabelecer se a secreo excessiva de


cortisol resulta de adenoma hipofisrio ou de tumor supra-renal (ectpico ou primrio).
Quando o hipercortisolismo deriva de um adenoma hipofisrio, a administrao de CRH
aumenta habitualmente os nveis sanguneos de ACTH e de cortisol. Essa resposta no
observada no caso de um tumor ectpico, que secreta ACTH de modo autnomo e numa
taxa constante. De forma semelhante, os nveis de ACTH no aumentam aps a
administrao de CRH quando o paciente apresenta um tumor supra-renal primrio, visto
que a secreo excessiva de cortisol suprime a resposta hipofisria do ACTH ao CRH.
Pode-se utilizar uma forma sinttica do ACTH, denominada cosintropina, para
estabelecer o diagnstico de casos suspeitos de insuficincia supra-renal. A administrao
de cosintropina a um paciente com insuficincia supra-renal no consegue aumentar a
concentrao plasmtica de cortisol. As afeces que necessitam de reposio fisiolgica
de glicocorticides so habitualmente tratadas com anlogos sintticos do cortisol, mais do
que com ACTH, visto que o uso do hormnio-alvo geralmente permite um controle
fisiolgico mais preciso. A fisiologia e a farmacologia do cortisol so discutidas mais a
frente.

4 HORMNIO ANTIDIURTICO (ADH)


Existem duas situaes fisiopatolgicas importantes em relao a secreo de
ADH: SIADH e diabetes inspido. Na SIADH, ocorre secreo de ADH, independentemente
do estado do volume plasmtico ou da osmolalidade. Uma das causas mais comuns de
SIADH consiste na secreo ectpica de ADH por um carcinoma de pulmo de clulas
pequenas. Isso resulta em estimulao persistente dos receptores V1 e V2, causando
hipertenso e reteno excessiva de lquido. A reteno inapropriada de lquido pode
resultar em edema significativo e em baixa concentrao extracelular de sdio.
Se no for possvel remover a fonte do excesso de ADH, a nica terapia efetiva
para a SIADH consiste em restrio da ingesto de lquidos ou administrao de soluo
salina hipertnica. Na atualidade, no se dispe de nenhum agente farmacolgico para
antagonizar especificamente a ao do ADH, e o desenvolvimento de um frmaco desse
tipo poder constituir uma terapia potencialmente valiosa para a SIADH. A demeclociclina
(um antibitico da tetraciclina) e o ltio (que possivelmente atua sobre a aquaporina 2) so
os dois tratamentos farmacolgicos atualmente utilizados para tratar a SIADH. Entretanto,
seus mecanismos de ao no esto bem elucidados, e o uso desses frmacos limitado

pelas suas aes inespecficas e pelo seu potencial de efeitos adversos. Por exemplo, o
ltio apresenta um ndice teraputico estreito e pode causar leso renal irreversvel.
Tanto o diabetes inspido quanto o diabetes melito caracterizam- se por sintomas
de sede, polidipsia e poliria. Entretanto, apesar de suas semelhanas fenotpicas, as
etiologias do diabetes melito e do diabetes inspido no esto relacionadas. O diabetes
inspido um distrbio de secreo de vasopressina ou de resposta vasopressina,
enquanto o diabetes melito causado pela produo deficiente de insulina ou por uma
insensibilidade dos tecidos-alvo insulina. preciso distinguir entre dois tipos de diabetes
inspido. O diabetes inspido neurognico resulta de uma incapacidade dos neurnios
hipotalmicos de sintetizar ou secretar ADH. O diabetes inspido nefrognico resulta de
uma incapacidade das clulas do ducto coletor renal de responder ao ADH. O diabetes
inspido nefrognico habitualmente causado por uma mutao no receptor V2, de modo
que o ADH incapaz de ligar-se ao receptor ou de estimular a sinalizao do receptor. O
diabetes inspido neurognico pode ser tratado com desmopressina, um anlogo do ADH
que estimula seletivamente os receptores V2. Como o frmaco exibe pouca reatividade
cruzada com os receptores V1, ele no aumenta a presso arterial, como a administrao
de ADH pode faz-lo. A dosagem excessiva de desmopressina pode resultar em
hiponatremia, que causada pela reabsoro excessiva de gua pelo nfron. Na
atualidade, no se dispe de nenhum tratamento farmacolgico especfico para o diabetes
inspido nefrognico; tipicamente, os pacientes so tratados atravs de restrio do aporte
de lquidos ou administrao de diurticos para evitar a diluio excessiva da urina. Uma
terapia farmacolgica hipottica para o diabetes inspido nefrognico poderia consistir em
um composto capaz de estimular diretamente a expresso dos canais de gua no ducto
coletor renal, transpondo, assim, o receptor V2 no-funcional.
Como a insuficincia cardaca est freqentemente associada a reteno hdrica, o
desenvolvimento e o uso de antagonistas da vasopressina como adjuvantes do tratamento
com bloqueadores  -adrenrgicos, inibidores da enzima conversora de angiotensina e
antagonistas da aldosterona esto sendo atualmente considerados. Recentemente, o
antagonista da vasopressina, a conivaptana, foi aprovado para o tratamento da
hiponatremia euvolmica, e esse frmaco tambm est sendo considerado como
tratamento para a hiponatremia associada insuficincia cardaca.

CAPTULO 2
FARMACOLOGIA DO PNCREAS ENDCRINO
1 INTRODUCAO
O diabetes um distrbio do metabolismo do carboidratos, protenas e lipdeos,
decorrente de desequilbrio entre a disponibilidade de insulina e a necessidade desta.
Pode constituir deficincia absoluta de insulina, distrbio da liberao da insulina pelas
clulas beta pancreticas, receptores para insulina inadequados ou defeituosos, ou
produo de insulina inativa ou de insulina destruda, antes que possa exercer sua ao.
Uma pessoa com diabetes no-controlado incapaz de transportar glicose para as clulas
adiposas e musculares; em conseqncia disso, as clulas entram em inanio e aumenta
a decomposio dos lipdeos e protenas.
O diagnstico do diabetes mellitus baseia-se nos sinais clnicos da doena
(polidipsia, polifagia, poliria e viso turva) nveis sanguneos de glicose em jejum (> 126
mg/dL), medidas ao acaso da glicose plasmtica (> 200 mg/dL) e resultados do teste de
tolerncia glicose (resultado maior de 200 mg/dL quando ingeridos 75g de glicose). Um
nvel de glicose em jejum entre 110 mg/dL e 126 mg/dL, ou teste de tolerncia com valores
entre 140 a 200 mg, so significativos, sendo definidos como distrbio da glicemia em
jejum. Atualmente, o valor normal para a glicemia em jejum de menor que 100 mg/dL.
As trs principais complicaes agudas do diabetes so a cetoacidose diabtica
(CAD), sndrome hiperglicmica hiperosmolar no-cettica (HHNC) e hipoglicemia. As
complicaes

crnicas

do

diabetes

consistem

em

neuropatias,

distrbios

da

microcirculao (neuropatias, nefropatias e retinopatias), complicaes macrovasculares e


lceras do p. H duas categorias de drogas antidiabticas: a insulina e as medicaes
orais.

2 INSULINOTERAPIA PARA DIABETES

A insulina humana, isto , insulina sinttica com estrutura idntica quela do


hormnio humano, tem em grande parte substitudo as insulinas de origem animal (bovina
+ suna ou mista, geralmente). A insulina humana produzida por sntese qumica ou por
tcnicas do DNA recombinante. Em busca de uma insulina com caractersticas de ao
mais prximas da fisiolgica, por meio da engenharia molecular, surgiram nos ltimos anos
os anlogos da insulina humana: de curta e longa-ao.O perfil de ao das insulinas
depende de: a) composio do tampo, b) estrutura protica (anlogos), c) via de
administrao.
Podem ser aplicados nas vias: endovenosa, muscular e subcutnea. Aplicados no
subcutneo, em relao insulina regular, tm absoro mais rpida, pico mais elevado e
tempo de ao mais curto (3 a 4 horas). Assim, permiteserem administrados logo antes
das refeies,com melhor controle dos picos glicmicos psprandiais, e com menor risco
de hipoglicemia no perodo ps-prandial tardio. Todavia, exigem um maior suprimento de
insulina basal (insulinas de longa ao) e so mais caras que a insulina regular.
Atualmente, dispomos de 2 destes anlogos: lispro e aspart
Geralmente de origem humana, esto contidas em soluo cristalina e so
denominadas de insulina regular (R). Podem ser aplicadas pelas vias: endovenosa,
muscular e subcutnea. Pela via subcutnea a insulina R tem incio de ao em 30
minutos, pico de ao em 120 minutos e trmino de ao em 4 a 6 horas.
A adio de protamina e zinco ou de apenas zinco em maior quantidade ao tampo
da insulina em soluo resultou na insulina protamina neutra de Hagedorn (NPH;N) e na
insulina lenta (L), respectivamente. H a formao de cristais de insulina quando aplicada
no subcutneo, o que torna sua liberao mais lenta. Embora, tenham sido usadas
comumente como substitutas da secreo basal endgena normal, apresentam pico de
ao. Tm incio de ao em 2-4 horas, pico de ao entre 6-12 horas e durao de ao
de 16-20 horas (as de origem animal tm incio de ao mais lento e durao de ao mais
longa).
Insulina mais lentamente, sendo denominadas insulinas protamina-zinco (PZI) e
ultralenta (U), respectivamente. Obviamente, s admitem aplicao no subcutneo.
So pouco utilizadas, tendo indicao maior para os pacientes que metabolizam a
insulina mais rapidamente. Tm incio de ao em 6-10 horas, pico de ao em 10-16
horas e durao de ao de 20-24 horas (para as de origem animal, so vlidas as

observaes feitas anteriormente). Anlogos: insulina glargina. O principal efeito adverso


a hipoglicemia.

3 HIPOGLICEMIANTES ORAIS
Os medicamentos para o diabete agem de duas maneiras: estimulando diretamente
o pncreas a fabricar insulina ou melhorando a ao da insulina, a diminuir a resistncia do
corpo sua ao.
* Secretagogos: agem primeiramente pelo estmulo da secreo de insulina pelas clulas
beta do pncreas. Ligam-se a receptores nessas clulas, inibindo o canal de potssio ATP
dependente (K-ATP). A estabilizao do efluxo de potssio (fechamento da sada de K+)
causa despolarizao e ativao do canal de clcio tipo L. O influxo de clcio, por sua vez,
estimula a fase 1 (rpida) de liberao de insulina.
Entre os secretagogos, temos o grupo das sulfonilurias como exemplo a clorpropamida,
glibenclamida, glipirida, glimepirida entre outros, medicamentos com os quais se tem uma
longa experincia de utilizao. Mais recentemente, com a importncia que tem sido dada
ao controle da glicemia ps prandial, secretagogos de ao curta, como as meglitinidas
(repaglinida e nateglinida), tm se destacado para o melhor controle da glicemia aps as
refeies, minimizando o problema de hiperinsulinizao proporcionado pelas drogas de
ao mais prolongadas.
* Diminuidores da resistncia insulina - tiazolidionas (glitazonas): a metformina um
antihiperglicmico oral (diminui a produo de glicose heptica, no hipoglicemiante) do
grupo das biguanidas que melhora o controle glicmico em pacientes com diabetes melito
no insulino dependente ou diabetes do tipo 2. Diminui a produo de glicose heptica
(gliconeognese) e sua absoro intestinal de glicose, aumenta a sensibilidade perifrica
insulina e a utilizao celular de glicose.
* Inibidores da alfa-glicosidase (arcabose e miglitol): o inibidor de alfaglicosidade
disponvel no Brasil a arcabose, o primeiro agente direcionado especificamente
hiperglicemia ps-prandial. Esse agente inibe a ao das glucosidases intestinais,
limitando a quebra de oligossacardeos em monossacardeos, retardando a absoro da
glicose e proporcionando uma menor excurso glicmica ps-prandial. 2.4 -Inibidores da
dipeptidil peptidase-4 (DPP-4): a vildagliptina inibe uma enzima de nome DPP-4,
resultando no aumento dos nveis de incretina. Com a inibio da DPP- 4, a vida mdia do
GLP-1 (que um dos tipos de incretinas produzidas pelo intestino) aumenta e a secreo

de insulina no pncreas fica estimulada. As incretinas so hormnios produzidos pelas


clulas do aparelho digestrio e ativam o funcionamento das clulas pancreticas
responsveis pela produo da insulina e reduzem a produo exagerada de glucagom
pelas clulas alfa das ilhotas pancreticas. Acredita-se que as incretinas desempenham
papel na preveno de mudanas estruturais que levam morte das lulas beta, o que
reduziria a progresso da disfuno do pncreas.
* Incretinas (sintticas): o fosfato de sitagliptina uma forma sinttica da prpria incretina
GLP-1. Atua imitando sua ao no organismo e no substrato da DPP-4. A origem desse
princpio ativo inusitada: o composto foi sintetizado de uma substncia derivada da saliva
do Monstro de Gila.
Observao: o glucagon utilizado no tratamento de emergncia das reaes
hipoglicmicas graves que ocorrem em pacientes com diabetes tipo-1, pois ele estimula o
fgado a liberar glicose na corrente sangunea. A disfuno progressiva das clulas beta
responsvel pela deteriorao do controle da glicemia em pacientes com diabetes tipo-2. O
declnio de aproximadamente 4% ao ano, independentemente do tratamento.

CAPTULO 3
FARMACOLOGIA DO METABOLISMO DO
COLESTEROL E DAS LIPOPROTENAS
1 INTRODUO
Dislipidemia a alterao nos nveis plasmticos dos lipdeos, tais como o
colesterol,

triglicerdeos

fosfolipdeos.

As

lipoprotenas

(que

so

complexos

macromoleculares de lipdeos e protenas) transportam os lipdeos e o colesterol atravs


da corrente sangunea. Esse tipo de sistema de transporte essencial vida, porm
concentraes excessivas no plasma de uma importante classe de lipoprotenas,
conhecida como lipoprotenas de baixa densidade LDL, aumenta o risco de cardiopatia
isqumica e aterosclerose.
As lipoprotenas se dividem segundo as suas dimenses e densidades em:
lipoprotena de alta densidade (HDL); lipoprotena de baixa densidade (LDL); lipoprotena
de densidade muito baixa (VLDL); e quilomicrons. As lipoprotenas de maior interesse so
a LDL, que transporta o colesterol do fgado para os vasos sanguneos e para o tecido
adiposo e muscular; e a HDL que responsvel pelo transporte de colesterol dos tecidos
perifricos de volta ao fgado.
As dislipidemias podem ser classificadas em primrias que so geneticamente
determinadas; e secundrias que representam a conseqncia de outras condies,
como o diabetes melito, alcoolismo, sndrome nefrtica, insuficincia renal crnica,
hipotireoidismo, hepatopatia e administrao de drogas, como por exemplo antagonistas
dos receptores betaadrenrgicos e diurticos tiazdicos. As dislipidemias primrias podem
ser causadas por um aumento da produo da lipoprotena pelo fgado ou diminuio do
catabolismo da VLDL, isto , reduo do processo de liplise da lipoprotena, catalisado
pela lpase. Pode ainda ser causada pela diminuio da sntese da lpase ou diminuio da
sua atividade. O acmulo de LDL no plasma resulta em hipercolesterolemia, devido a
defeito no gene do receptor de LDL, diminuindo o catabolismo da lipoprotena pelo fgado.

As dislipidemias so um fator de risco para a aterosclerose, que um processo


dinmico, evolutivo, a partir de dano endotelial de origem multifatorial, com caractersticas
de reparao tecidual. A doena aterosclertica a principal causa de morte no Brasil. Na
aterosclerose, os fatores de risco so capazes de lesar o endotlio vascular, causando
disfuno endotelial. A partir do dano vascular, ocorre a expresso de molculas de
adeso que mediaro a entrada de moncitos em direo ao espao intimal, que por sua
vez englobaro lipoprotenas modificadas, originando clulas espumosas. Diferentes
mediadores inflamatrios so liberados no espao intimal, perpetuando e ampliando o
processo, levando finalmente formao da placa aterosclertica. As placas podem ser
estveis ou instveis. O LDL-C fator causal e independente de aterosclerose sobre o
qual devemos agir para diminuir a morbidade e a mortalidade.
Classificao laboratorial das dislipidemias:
a) hipercolesterolemia isolada colesterol total (CT) maior que 240 mg/dL; e/ou LDL-C
maior que 160 mg/dL;
b) hipertriglicidemia isolada - triglicerdeo maior que 200 mg/dL;
c) hiperlipidemia mista colesterol total e triglicerdeo maiores que 240 e 200 mg/dL
respectivamente;
d) diminuio do HDL-C para menos que 40 mg/dL.

2 TRATAMENTO DAS DISLIPIDEMIAS


* Inibidores da HMG-Coa redutase Estatinas (sinvastatina, pravastatina, lovastatina,
atorvastatina):
Esses frmacos inibem a enzima HMG-Coa redutase, enzima chave na sntese do
colesterol, levando reduo na sntese do colesterol heptico e ao aumento da
expresso dos receptores da LDL na superfcie do fgado. Consequentemente, haver
menor sntese das VLDL e LDL pelo fgado, alm de aumentar a remoo dessas
lipoprotenas. As vastatinas elevam tambm o HDL-C em 5 15% e reduzem os TG em 7
30%, podendo assim tambm ser utilizadas nas hipertrigliceridemias leves a moderadas.
Podem ocorrer nveis elevados das enzimas hepticas em pacientes submetidos a
terapia prolongada com lovastatina, sendo necessrio monitorizar os resultados das provas
de funo heptica. Principais efeitos adversos das estatinas: cefalia, flatulncia,

dispepsia, dores musculares, prurido, e hepatotoxicidade. Esto conhtra-indicadas aos


pacientes portadores de doenas hepticas.
* Resinas de ligao de cidos biliares (colestiramina e colestipol):
A colestiramina e o colestipol so resinas de troca aninica, e so utilizadas para o
tratamento da hipercolesterolemia. Quando administradas por via oral, seqestram cidos
biliares do intestino e impedem sua absoro e recirculao enteroheptica. O resultado
consiste em reduo da absoro do colesterol exgeno e no aumento do metabolismo do
colesterol endgeno em cidos biliares no fgado. Este processo resulta em maior
expresso dos receptores de LDL nos hepatcitos e, portanto, em aumento na remoo
das LDL do sangue e reduo das concentraes plasmticas de LDL-C. Essas drogas
so utilizadas em associao com uma estatina.
As resinas interferem na absoro das vitaminas lipossolveis (A, D e K) e de
certas drogas, como clorotiazida, digoxina e varfarina que por conseguinte devem ser
ingeridas pelo menos uma hora antes ou 4-6 horas depois da resina. As resinas no
devem ser usadas quando j houver hipertrigliceridemia pois elas agravam essa situao.
As resinas so as nicas drogas permitidas para crianas e adolescentes que apresentam
hipercolesterolemia resistente s medidas de restrio alimentar.
* Fibratos (clofibrato, bezafibrato, fenofibrato, genfibrosila, etofibrato e ciprofibrato):
So frmacos derivados do cido fbrico. No se conhece ainda seu mecanismo
exato de ao. Eles estimulam a sntese de PPAR-alfa via ativao de um receptor nuclear
de transcrio gnica (receptor PPAR - peroxisome proliferator activated receptor), a
atividade de betaoxidao de lpideos dos peroxisomas celulares. Estimulam a enzima
lipase das lipoprotenas, destruindo os VLDL e libertando os lpidos para consumo nos
msculos. Os derivados de cido fbrico produzem um risco aumentado de sangramento
quando administrados com um anticoagulante oral. Principais efeitos adversos dos fibratos:
efeitos gastrintestinais, diminuio da libido, fraqueza muscular, distrbios do sono,
alterao nos nveis das enzimas hepticas e creatinina.
* cido nicotnico - Niacina, acipimox:
Inibe a atividade das lipases hormnio-sensveis, diminuindo a liberao de cidos
graxos livres para o fgado e a sntese de VLDL; estimula a sntese e secreo de HDL e
de apo A1, o que contribui para o aumento dos valores de HDLcolesterol. A administrao
VO e a eliminao urinria. A tolerncia baixa devido seus para-efeitos: rubor facial,

prurido, arritmia atrial, dores abdominais, aumento das enzimas hepticas, da glicemia e
da uricemia e raramente acantose nigricans. indicado na hipertrigliceridemia endgena,
nas hiperlipidemias mistas e tambm na hipercolesterolemia isolada, como alternativa as
vastatinas e fibratos.
* Omega-3 e Orlistat:
Reduz a concentrao plasmtica de triglicerdeos, porm aumenta o colesterol,
alm de aumentar o tempo de sangramento.
O orlistat atua exclusivamente na luz intestinal ligando-se covalentemente aos stios
catalticos das lpases gstrica e pancretica. Com a inibio da lpase, a liplise do
triglecerdeo diettico substancialmente reduzida e, como conseqncia, cerca de 30%
dos triglicerdeos ingeridos so excretados inalterados nas fezes.
* Inibidores da absoro de colesterol Ezetimibe:
O ezetimibe diminui o tranmsporte de colesterol das micelas para os entercitos
atravs da inibio seletiva da captao de colesterol por uma protena da borda em
escova, denominada NPC1L1.
Em concentraes teraputicas, o ezetimibe diminui em cerca de 50% a absoro
intestinal de colesterol, sem reduzir a absoro de triglicerdios ou de vitaminas
lipossolveis. O resultado final consiste na reduo das concentraes plasmticas de
colesterol LDL. A reduo da absoro de colesterol diminui o contedo de colesterol dos
quilomicrons e, portanto, reduz o moviemnto do colesterol do intestino para o fgado. No
interior do fgado, o colesterol derivado dos remanescentes de quilomicrons contribui para
o colesterol acondicionado nas partculas de VLDL. Por conseguinte, a inibio da
absoro de colesterol diminui a sua incorporao em VLDL e tambm diminui as
concentraes plasmticas de colesterol LDL. Alm disso, o contedo heptico diminudo
de colesterol leva supra-regulao do receptor de LDL, que tambm contribui para o
mecanismo de reduo das LDL por inibidores da absoro de colesterol.
O ezetimibe, em dose diria nica, reduz as concetraes de colesterol LDL em
cerca de 15 a 20%, alm de diminuir as concentraes de triglicerdios em cerca de 8% e
eleva em pequeno grau (cerca de 3%) o colesterol HDL. A associao do ezetimibe com
uma estatina aumenta em 15% a eficcia da teraputica farmacolgica, em relao
administrao somente de estatinas.

CAPTULO 4
FARMACOLOGIA DA GLNDULA TIREIDE
1 INTRODUO
A fisiopatologia das doenas da tireide pode ser compreendida como um distrbio
do eixo fisiolgico hipotalmico-hipofisrio tireide. Por exemplo, uma diminuio
fisiolgica dos hormnios tireoidianos normalmente ativa a sntese e a liberao de TSH,
resultando em liberao aumentada dos hormnios tireoidianos pela glndula tireide e em
normalizao dos nveis de hormnios tireoidianos. A patologia da glndula tireide
tambm pode causar insuficincia de hormnio tireoidiano, que tambm diminui a
retroalimentao negativa do hormnio tireoidiano sobre a liberao de TSH. Embora os
nveis de TSH estejam conseqentemente elevados, no h aumento na liberao de
hormnios tireoidianos, uma vez que a glndula tireide incapaz de responder.
As doenas da tireide so, em sua maioria, mais bem classificadas em afeces
que resultam em aumento (hipertireoidismo) ou diminuio (hipotireoidismo) da secreo
de hormnios tireoidianos. A doena de Graves e a tireoidite de Hashimoto so duas
doenas comuns da tireide. Acredita-se que ambas tenham uma origem auto-imune;
entretanto, a doena de Graves provoca hipertireoidismo, enquanto a tireoidite de
Hashimoto resulta finalmente em hipotireoidismo.

2 TRATAMENTO DO HIPOTIREOIDISMO
O tratamento farmacolgico da fisiopatologia da glndula tireide envolve a
reposio do hormnio tireoidiano deficiente ou um antagonismo do hormnio tireoidiano
presente em quantidades excessivas. A reposio evidente por si prpria, enquanto os
antagonistas atuam em mltiplas etapas na sntese e ao do hormnio tireoidiano. Alm
disso, diversos agentes farmacolgicos utilizados para indicaes de doenas notireoidianas exercem efeitos importantes sobre o metabolismo perifrico dos hormnios da
tireide.

O hormnio tireoidiano constitui uma terapia bem estabelecida e segura para


tratamento a longo prazo do hipotireoidismo. A terapia tem por objetivo repor a falta de
hormnio tireoidiano endgeno com administrao regular de hormnio tireoidiano
exgeno. O hormnio tireoidiano exgeno, que produzido por sntese qumica,
estruturalmente idntico ao hormnio tireoidiano endgeno (geralmente T4).
Os primeiros estudos clnicos com reposio hormonal questionaram se seria mais
eficaz efetuar uma reposio com T3 ou com T4. A T3 a forma metabolicamente mais
ativa do hormnio tireoidiano, e seria possvel prever que a reposio do hormnio
tireoidiano deficiente com T3 poderia normalizar de modo mais efetivo a homeostasia da
tireide. A disponibilidade de um grande reservatrio de pr-frmaco tireoidiano (T4) no
plasma pode ser importante, talvez como tampo efetivo para normalizar o metabolismo
em uma ampla variedade de condies. Em segundo lugar, a meia-vida da T4 de 6 dias,
em comparao com a meia-vida de 1 dia da T3. A meia-vida prolongada da T4 permite ao
paciente tomar apenas uma plula de reposio de hormnio tireoidiano por dia. Por essas
razes, a levotiroxina, o L-ismero de T4, constitui o tratamento de escolha para o
hipotireoidismo.
A eficcia da reposio de hormnio tireoidiano monitorada atravs de ensaios
dos nveis plasmticos de TSH e de hormnio tireoidiano. O TSH um marcador acurado
da atividade do hormnio tireoidiano, visto que a liberao de TSH pela adeno-hipfise
extremamente sensvel ao controle de retroalimentao pelo hormnio tireoidiano no
sangue. Quando o paciente est tomando uma dose estvel de levotiroxina, a monitorao
dos nveis de TSH geralmente pode ser efetuada a cada 6 meses a um ano.
A ocorrncia de sbitas alteraes nos nveis de TSH, apesar do uso constante de
levotiroxina, pode ser devido a interaes medicamentosas afetando a absoro e o
metabolismo. Por exemplo, certas resinas, como o polistireno sulfonato de sdio
(Kayexelate) e a colestiramina, podem diminuir a absoro de T4. Os frmacos que
aumentam a atividade de certas enzimas P450 hepticas, incluindo rifampicina e fenitona,
aumentam a excreo heptica de T4. Nesses casos, pode ser necessrio aumentar a
dose suplementar de T4 para manter um estado eutireoideo.

3 TRATAMENTO DO HIPERTIREOIDISMO
Existem agentes farmacolgicos direcionados para cada etapa na sntese dos
hormnios tireoidianos, desde a captao inicial de iodeto, a organificao e o
acoplamento, at a converso perifrica de T4 em T3. Clinicamente, dispe-se de iodeto

radioativo e de tioaminas para o tratamento do hipertireoidismo. Algumas vezes, so


tambm utilizados antagonistas -adrenrgicos para melhorar alguns dos sintomas do
hipertireoisdismo.
O iodeto transportado at a clula folicular da tireide atravs de um simportador
de Na+/I. Certos nions com raio atmico aproximado do iodeto, como o perclorato, o
tiocianato e o pertecnetato, competem com o iodeto pela sua captao na clula folicular
da glndula tireide. Isso resulta em diminuio da quantidade de iodeto disponvel para a
sntese dos hormnios tireoidianos. Em geral, os efeitos dos inibidores da captao de
nions no so imediatamente aparentes, devido grande reserva de hormnio tireoidiano
pr-formado no colide.
Os inibidores da captao de nions podem ser utilizados no tratamento do
hipertireoidismo; esses agentes reduzem o suprimento intratireoidiano de iodeto disponvel
para a sntese dos hormnios da tireide. Todavia, o seu uso incomum, devido ao
potencial de anemia aplsica, e as tioaminas (ver adiante) so, em geral, mais efetivas.
Como muitos desses inibidores da captao so tambm empregados como meios de
contraste radiopacos, importante ter em mente esse antagonismo fisiolgico sempre que
um paciente tiver sintomas de hipotireoidismo aps exames radiogrficos extensos que
utilizam meio de contraste.

CAPTULO 5
FARMACOLOGIA DA REPRODUO
1 - FISIOPATOLOGIA
No processo fisiopatolgico no sistema reprodutor podem ocorrer trs mecanismos
de rupturas. O primeiro consiste na ruptura no mecanismo hipofisrio-hipotalamico podem
levar a infertilidade. O segundo o crescimento indevido dependente de hormnios
sexuais como estrgeno ou testosterona.Neste caso podem levar ao cncer de mama ou
prstata, ou distrbios benignos como endometriose ou as hiperplasias.

O terceiro

diminuio dos hormnios como: estrgeno na menopausa feminina e nos homens idosos
na diminuio do andrgeno.
Mecanismos
Ruptura eixo hipofisrio-hipotalamico

Crescimento dos tecidos autodependentes


de hormnios

Secreo diminuda

Patologias associadas
Sndrome do ovrio policstico
Prolactinoma
Cncer de mama
Cncer de prstata
Hiperplasias: Endomtrio e prstata
Hipogonadismo
Menopausa

Como dissemos anteriormente a ruptura do eixo hipofisrio-hipotalamico podem


levar a infertilidade. E umas das principais patologias associadas a esta ruptura a
sndrome do ovrio policstico. Caracteriza por ser uma sndrome complexa, caracterizada
por anovulao e nveis plasmticos elevados de andrognio. Seu principal diagnstico
pode ser clnico que associam a achados como a percepo da anovulao e
concomitantemente o excesso de crescimento de pelos sobre o corpo (Hisutismo).
A secreo aumentada dos hormnios deste eixo e como consequncia o aumento
de andrgeno e supresso dos ciclos ovulatrios normais. Este aumento da secreo de

andrgeno resulta em masculinizao ainda comum a ocorrncia de calvcie de padro


masculino e crescimento inapropriado de pelos faciais.
O principal tratamento para estes casos uso de contraceptivos contendo
hormnios como estrgeno e progestina para suprir a produo ovariana de testosterona,
ainda como um agente andrognio para suprimir os efeitos masculinos.
Alguns autores citam hipteses para explicar o desenvolvimento desta sndrome.
Uma delas que em muitas mulheres h um aumento de LH circulante e como
consequncia deste aumento estimular as clulas do ovrio a aumentar a produo dos
andrgenos. Esse aumento de andrgeno e LH impedem a secreo folicular de
estrgenos. A ausncia de um estmulo de estrgeno impede o surto de LH e a ovulao,
leva a infertilidade da mulher.
Uma outra hiptese em muitas mulheres obesas so resistentes a insulina e
secretam grandes quantidades. O aumento da insulina diminui a produo da globulina de
ligao de hormnios sexuais (SHBG), resultando em maiores concentraes de
testosterona livre e, portanto, em maior efeito andrognico sobre os tecidos perifricos. Foi
tambm observado que a insulina tem a capacidade de exercer um efeito sinrgico direto
com o LH, aumentando a produo de andrgeno.
Outra patologia associada a ruptura do eixo so os prolactinomas. Esses tumores
benignos podem causar infertilidade, uma vez que o aumento dos nveis de prolactina
suprime a sntese de estrgeno, visto que isso tem por efeito antagonizar a liberao hipo
talmica de GnRH e diminuir a sensibilidade dos gonadtrofos. Isso leva a diminuir a
liberao de LH e FSH. Um segundo mecanismo tem efeito expansivo, pois como a
hipfise est encerrada na sela trcica ssea, a proliferao dos lacttrofos na adenohipfise leva a uma compresso de outros tipos celulares, inibindo conseqentemente a
funo das clulas gonadotrpicas adjacentes. Sendo assim, os tumores secretores de
prolactina permanecem responsivos ao efeito inibidor dos agonistas da dopamina.
Neste casos citados necessrio administrao de agonistas da dopamina, como a
cabergolina ou a bromocriptina, suprimea secreo de prolactina e resulta em contrao
das

clulas

tumorais,

com

conseqente diminuio

restabelecimento da funo normal dos gonadtrofos.


b) Crescimento Inapropriado

do

tamanho

do

tumor

O crescimento das mamas principalmente est associado a muitos hormnios como


estrgenos, progesterona, andrgenos. Os cnceres de mama (mas nem todos)
expressam o receptor de estrgeno, e o crescimento desses cnceres freqentemente
estimulado por nveis endgenos de estrgeno e inibido por antiestrognicos. Quando este
detectado comum a administrao de um antagonista do receptor, como fulvestranto
ou tamoxifeno, ou um inibidor de sntese de estrgeno tambm poder ser administrado,
para tentar diminuir a velocidade de crescimento do tumor.
O crescimento da prstata, que depende de andrgeno, exige a converso local da
testosterona em diidrotestosterona nas clulas estromais da prstata; essa converso
mediada pela isoforma tipo II da 5-redutase. So utilizadas estratgias de inibio
enzimtica (finasterida) e de antagonismo do receptor (flutamida) para o tratamento de
distrbios em que ocorre perda da regulao do crescimento do tecido prosttico, como a
hiperplasia prosttica benigna e o cncer de prstata metasttico.
c) Secreo diminuda
A secreo dimunda pode ocorrer o hipogonadismo se a produo de hormnios
sexuais for comprometida antes da adolescncia. Os pacientes com hipogonadismo no
sofrem maturao sexual; entretanto, a reposio hormonal apropriada pode, em muitos
casos, propiciar o desenvolvimento das caractersticas sexuais secundrias.
Porm secreo diminuda mais observada a menopausa que decorrncia de
uma resposta fisiolgica normal em decorrncia da exausto da produo dos folculos
ovarianos. Os ciclos menstruais cessam quando h depleo de todos os folculos dos
ovrios. A depleo dos folculos leva a uma diminuio do estrgeno e das inibinas e
aumento do LH e do FSH. A falta de estrgeno nas mulheres em decorrncia da
menopausa podem levar aos sintomas clssicos que sensao de calor, ressecamento
vaginal e diminuio do libido.

2 CLASSES E AGENTES FARMACOLOGICOS


a) Agonistas e Antagonistas do GnRH
Nas condies fisiolgicas do Hipotlamo ele libera o GnRH e conforme a liberao
pulstil do hormnio ele tambm controla a liberao de LH e de FSH. Porm quando h
liberao contnua de GnRH suprime a atividade dos gonadtrofos hipofisrios, em lugar
de estimul-la. possvel suprimir o eixo hipotalmico-hipofisriognada atravs da
administrao contnua de um agonista do GnRH, ou seja, leuprolida, gosserrelina ou

nafarrelina ou atravs de um antagonista do receptor de GnRH cetrorrelix ou ganirrelix.


Este tipo de tratamento usado no cncer de prstata ou em menor escala no cncer de
mama.
b) Inibidores de 5 alfa - redutase
A droga neste caso mais conhecida a finestrida que consiste em um inibidor da 5
alfa e transforma a testosterona em diidrotestosterona. Esta redutase esta expressa em
clulas epiteliais da prstata. Quando as clulas esto em velocidade aumentada de
crescimento e h grande quantidade de testosterona e este inibidor impede a velocidade
contnua da multiplicao celular.
O frmaco constitui uma terapia alternativa antes da RTU (resseco transuretral
da prstata) que tratamento comum para o tratamento de cncer benigno da prstata. O
tratamento com finestrida pode reduzir em ate 25% o tumor no tratamento no primeiro ano.
c) Inibidores da aromatase
A drogas conhecidas como inibidoras da aromatase so anastrozol e o letrozol que
so drogas competitivas da aromatase, porm h drogas que ligam de modo covalente a
aromatase so elas exesmetano e formestano.
Necessrio lembrar que os estrgenos so sintetizados a partir de andrgenos que
so sintetizados quando ao da aromatase. O bloqueio deste enzima pode levar a
inibio da formao do estrgeno. Esta ao de bloquear a aromatase faz com as drogas
sejam utilizadas no combate ao cncer de mama. Estudos clnicos recentes sugerem que
os inibidores da aromatase so mais efetivos do que os antagonistas dos receptores de
estrgeno, como o tamoxifeno, no tratamento do cncer de mama.
d) Antagonistas de Receptores - Estrgeno
Alguns frmacos so antiestrognicos e modulam e chgam at inibir a liberao de
estrgenos. Porm essas drogas podem ser antogonistas para alguns tecidos e agonistas
para outros tecidos no corpo. Esta base seletiva ocorre pois h receptores nas clulas
conhecidas como alfa e beta para os estrgenos. As trs drogas de uso clnico atual so o
tamoxifeno, o raloxifeno e o clomifeno. O tamoxifeno a nica droga moduladora de
receptor de estrgeno atualmente aprovado para uso no tratamento e na preveno do
cncer de mama. nodulectomia. O tamoxifeno um antagonista dos receptores de
estrgeno no tecido mamrio, porm um agonista parcial no endomtrio e no osso. Esses
efeitos farmacodinmicos resultam em inibio do crescimento do cncer de mama

dependente de estrgeno, mas tambm na estimulao do crescimento endometrial. Em


virtude deste ltimo efeito, a administrao de tamoxifeno est associada a um aumento de
quatro a seis vezes na incidncia de cncer endometrial e para minizar o risco recomenda
a administrao at 5 anos.
O raloxifeno uma droga mais recente, que possui atividade agonista no receptor
de estrgeno no osso, porm atividade antagonista tanto no tecido mamrio quanto no
tecido endometrial. A atividade agonista do raloxifeno no osso diminui a reabsoro ssea
e, portanto, retarda ou impede a progresso da osteoporose em mulheres psmenopusicas.
J o clomifeno utilizado para induzir a ovulao.O frmaco atua como antagonista
do receptor de estrgeno no hipotlamo e na adeno-hipfise e como agonista parcial nos
ovrios. A atividade antagonista do clomifeno no hipotlamo e na adeno-hipfise resulta
em alvio da inibio de retroalimentao negativa imposta pelo estrgeno e, portanto, em
liberao aumentada de GnRH e de gonadotropinas. Sendo assim, os nveis de FSH
aumentam um sinal de surto de LH e ovulao
e) Antagonistas de Receptores - Andrgeno
Os antagonistas dos receptores de andrgenos incluem a flutamida e a
espironolactona. Ambas as drogas inibem competitivamente a ligao dos andrgenos e
seus recptores e bloqueiam a ao da testosterona sobre os tecidos.
A flutamida foi aprovada apenas para o tratamento do cncer de prstata
metasttico, porm o frmaco tambm utilizado terapeuticamente no tratamento da
hiperplasia prosttica benigna. A espironolacton tambm possui atividade antagonista
significativa no receptor de andrgenos.
f) Antagonistas de Receptores Progesterona
A mifepristona um antaonista dos receptores de progesterona, utilizada para
induo de aborto no primeiro trimestre. A mifepristona inibe a ao da progesterona
atravs de sua ligao competitiva ao receptor de progesterona. O bloqueio da ao da
progesterona resulta em deteriorao e morte da decdua, e a falta de nutrio proveniente
da decdua leva morte do blastocisto, que se desprende do tero. A mifepristona
comumente administrada em associao com misoprostol.
g) Contraceptivos Associao Estrgeno e Progestina

A contracepo o mtodo que previne ou reduz deliberadamente a probabilidade


de uma mulher engravidar. O controle da natalidade tem sido possvel graas ao avano
da medicina e a uma vasta gama de mtodos contraceptivos atualmente disponveis.
Atualmente a plula e outros mtodos hormonais de contracepo tornaram-se um recurso
frequente para todas as mulheres que decidem adiar a maternidade.
A contracepo que envolvem a associao dos hormnios estrgeno e
progesterona so responsveis em suprimir a secreo de GnRH, FSH e LH e o
desenvolvimento folicular, isto faz com haja inibio da ovulao. A associao das drogas
tambm podem inibir mecanismos secundrios da gravidez incluindo alteraes no
peristaltismo das tubas, na receptividade endometrial e na secreo de muco cervical.
Essas ltimas aes poderiam, em seu conjunto, inibir o transporte apropriado do vulo e
dos espermatozides, mesmo se tivesse ocorrido a ovulao.
O estrgeno utilizado nos contraceptivos com associaes de estrgeno-progestina
consiste em etinil estradiol ou mestranol. Nos componentes contraceptivos desta
composio so utilizados numerosos componentes de progestina e todas so agonistas
de receptores de progesterona. As progestinas variam quanto sua atividade andrognica,
o norgestrel e o levonorgestrel so os que apresentam maior atividade andrognica,
enquanto a noretindrona e o acetato de noretindrona possuem atividade andrognica mais
baixa.
Os

contraceptivos

podem

ter

vrias

apresentaes

como

tratamentos

intradermicos, composies orais e at mesmo sendo incluso no anel vaginal para sua
liberao.
Os esquemas clssicos de anticoncepcionais orais combinados consistem em sua
administrao durante 21 dias, seguidos de 7 dias de plula placebo. O perodo de 7 dias
com placebo remove a estimulao hormonal exgena, simulando a involuo fisiolgica
do corpo lteo que ocorre no final de um ciclo menstrual normal. A ausncia de estrgeno
e de progestina induz a descamao do endomtrio, resultando em menstruao. Como a
administrao de progestina durante todo o ciclo inibe o crescimento proliferativo do
endomtrio, a maioria das mulheres tem perodos menstruais menos intensos.
h) . Contraceptivos Progestina
Em alguns casos a utilizao de contraceptivos contendo estrgeno podem ser
contra indicados e assim recomenda o uso de contraceptivos contendo somente
progestina. A progestina alteram a frequncia da liberao do GnRH e diminui a

reponsividade da adeno-hipofise sobre o GnRH. Sendo assim, as mulheres que tomam


estes contraceptivos frequentemente no menstruam.
Os contraceptivos s com progestinas tambm esto disponveis em formas
injetveis e implantes. Dispe-se tambm de um implante de silicone que libera
etonogestrel; essa forma mostra-se efetiva por um perodo de 3 anos. O implante
tipicamente inserido na face dorsal do antebrao.
i) Reposio Hormonal Andrgenos
A reposio andrognica constitui uma terapia efetiva para o hipogonadismo. A
testosterona oral ineficaz, devido a seu elevado metabolismo de primeira passagem pelo
fgado. Dois steres da testosterona, o enantato de testosterona e o cipionato de
testosterona,

podem

ser

administrados

por

via

intra-muscular.

Foram

tambm

desenvolvidos adesivos transdrmicos de testosterona; esse sistema de liberao do


frmaco tem a vantagem de que os nveis plasmticos de testosterona permanecem
relativamente constantes, alm de transpor o metabolismo heptico de primeira passagem.
A testosterona tambm est disponvel em uma formulao de gel tpico; com o uso uma
vez ao dia.

Para (no) finalizar


Os hormnios do hipotlamo e da hipfise podem ser utilizados como agentes
farmacolgicos para modificar os respectivos eixos endcrinos de cada hormnio. Os hormnios
hipotalmicos podem ser utilizados para determinar as causas da patologia endcrina subjacente
(CRH, GHRH, TRH) ou para suprimir um eixo (GnRH, somatostatina). Os hormnios da adenohipfise podem ser administrados como terapia de reposio nos casos de deficincia (hormnio do
crescimento) ou podem ser utilizados para fins diagnsticos (ACTH, TSH). A neuro-hipfise produz
dois hormnios, o ADH e a ocitocina, que podem ser utilizados no tratamento do diabetes inspido
neurognico e na induo do trabalho de parto, respectivamente. As perspectivas futuras para a
farmacologia do hipotlamo e da hipfise devero incluir: o planejamento de novos sistemas de
liberao de frmacos, como sprays nasais do secretagogo do hormnio do crescimento; sntese de
anlogos no-peptdicos dos hormnios hipotalmicos ativos por via oral; o desenvolvimento de
antagonistas da grelina; e novas intervenes farmacolgicas para o diabetes inspido nefrognico. O
hipotlamo tambm representa um alvo teraputico promissor para novos frmacos destinados a
controlar transtornos do apetite.
J sntese de hormnio tireoidiano consiste em uma srie complexa de etapas de sntese e
degradao. Essa via cria numerosos pontos para interveno farmacolgica, desde a captao de
iodeto at a converso perifrica de T4 em T3. A reposio de hormnio tireoidiano proporciona
uma terapia em longo prazo segura e efetiva para a deficincia de hormnio tireoidiano. Existem
numerosas terapias efetivas para a abordagem da tireotoxicose. O iodeto radioativo e as tioaminas
costumam ser utilizados para esse propsito, resultando em destruio seletiva da glndula tireide e
antagonismo da organificao/acoplamento, respectivamente. As futuras terapias potenciais para
doenas da glndula tireide podero enfocar o tratamento da etiologia das doenas auto-imunes da
tireide, como a doena de Graves e a tireoidite de Hashimoto, e definir melhor os alvos moleculares
de ao dos hormnios tireoidianos.
Diversos agentes farmacolgicos atuam em diferentes locais celulares e moleculares para
normalizar os nveis de glicemia. Os inibidores da -glicosidase retardam a absoro intestinal dos
carboidratos. A insulina exgena, as sulfonilurias e as meglitinidas aumentam os nveis de insulina,
enquanto o diazxido os diminui. As tiazolidinedionas e as biguanidas aumentam a sensibilidade dos
tecidos-alvo insulina. A octreotida, uma forma sinttica da somatostatina, possui amplos efeitos
inibitrios sobre a secreo de hormnios. O glucagon exgeno pode ser utilizado para aumentar os
nveis plasmticos de glicose. A pesquisa futura no tratamento farmacolgico do diabetes ir enfocar
uma delineao mais precisa dos mecanismos moleculares dos tratamentos atuais e uma melhor
compreenso da fisiopatologia molecular e celular do diabetes melito Tipo II. Essa pesquisa tambm
ir incluir, entre outras metas, a elucidao dos alvos de ao do PPAR, a otimizao de produtos
mimticos do GLP-1 e a inibio do papel contra-regulador do glucagon. Alm disso, os estudos

clnicos continuaro a aprimorar o papel da terapia oral de combinao para o diabetes melito Tipo
II, numa tentativa de manter a normoglicemia a longo prazo, sem qualquer episdio de hipoglicemia.
Os agentes farmacolgicos atualmente disponveis podem modificar o eixo endcrino (por
exemplo, agonistas do GnRH), inibir a sntese de hormnios ativos (por exemplo, inibidores da 5redutase, inibidores da aromatase) ou inibir os efeitos nos rgos-alvo em nvel do receptor (por
exemplo, MSRE, antiandrognicos, mifepristona). Os contraceptivos orais, como as combinaes de
estrgeno/progestina e a contracepo s com progestina, modificam a cronicidade singular do ciclo
menstrual e, portanto, suprimem a ovulao. O desenvolvimento de um contraceptivo masculino
efetivo deparou-se com diversos obstculos, porm dever representar um grande avano
farmacolgico no futuro. Notveis progressos tambm esto sendo realizados no planejamento de
novos MSRE que possuem uma variedade de atividades teciduais especficas; essa pesquisa pode levar
ao desenvolvimento de novos agentes efetivos tanto para preveno do cncer de mama quanto para
o tratamento da osteoporose ps-menopusica.

REFERNCIAS

1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;


2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2
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Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill,
2005.
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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004