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Flecainida
Mucho mas importante que descubrir retrospectivamente porque interaccionan dos frmacos es
conocer lo que pueden aportar las pruebas in vitro sobre la prediccin de posibles
interacciones, lo que permitira reducir los costosos estudios clnicos realizados en pacientes e
individuos sanos, asi como intervenir sin tener que esperar a que se observen las
manifestaciones clnicas de las interacciones.
Este asecto es motivo de considerables esfuerzos durante el desarrollo de nuevos frmacos.
Sin embargo, el pronstico, al igual que el metro lgico, es un algo azaroso, puesto que no
conocemos todos los factores que pueden modificar el metabolismo o interferir en el. Aunque
es demasiado simplista creer que no conocemos todas las respuestas slo por saber que
isoenzimas hepaticas intervienen en el metabolismo de un determinado frmaco, se trata de un
comienzo muy prometedor. Y las tablas muestran listas de frmacos inhibidores, inductores y
sustratos de isoenzimas del citocromo p450 clnicamente importantes.
Cada uno de ellos refiere a la monografa en la que explica el mecanismo de accin
correspondiente. Si se descubre un nuevo frmaco es inductor, Inhibidor o sustrato de una
determinada encima, las tablas pueden emplearse para prever posibles interacciones. No
obstante, lo que ocurre Invitro no siempre se cumple en la prctica clnica, porque en esta hay
otros factores implicados que no se conocen, Como la cantidad de enzima disponible, La
concentracin del frmaco en el lugar de metabolizacin o la afinidad del frmaco por la
enzima. Tambin es preciso tener en cuenta que algunos frmacos son tus trate de
varias isoenzimas del citocromo p450 (de forma que una de las isoenzimas puede ser capaz
de abarcar un mayor metabolismo para compensar la va inhibida); que algunos frmacos y sus
metabolitos puede inducir la isoenzima que los metaboliza; Y que otros frmacos y sus
metabolitos pueden inhibir una isoenzima concretar no ser sus sustratos. Debido a la variedad
de factores implicados en las consecuencias de administrar dos o ms frmacos a la vez, no es
fcil controlarlo todo (E incluso conocerlo todos), de modo que en estos casos, dos ms dos no
siempre es cuatro.
Por ejemplo ritonavir y otros inhibidores de la isoenzima CYP3A4, Y en la prctica clnica
incrementan las concentraciones de numerosos frmacos sustratos de esta. Uno de estos
sustratos la metadona, y las observaciones in Vitro muestran que el ritonavir puede incrementar
sus concentraciones en sangre. Sin embargo en los pacientes los inhibidores de la proteasa
producen las concentraciones de metadona mediante mecanismos desconocido (v. Opioides,
metadona + inhibidores de la protesta, p.103).
Otro factor que complica la prediccin de las interacciones farmacolgicas es que muchos
inhibidores, inductores o sustratos de la Glucoproteina P (una protena transportadora de
frmacos,p.8) tambin lo son de la isoenzima CYP3A4. Por consiguiente, algunas interacciones
que se atribuan nicamente a la accin sobre esta isoenzima pueden deberse tambin a los
efectos sobre la Glucoproteina P.
Con la excepcin de los anestsicos por inhalacin, la mayora de los frmacos se excreta por
la bilis o en la orina. La sangre que penetra en el rin a travs de las arterias renales llega en
primer lugar a los glomrulos, donde las molculas de un tamao suficientemente pequeo
pasan a travs de los poros de la membrana glomerular (p. Eje., agua, sales y algunos
frmacos) Y son filtradas a la luz de los tbulos. Las molculas mayores, como las protenas
plasmticas y las clulas sanguneas quedan retenidas. El flujo sanguneo pasa luego a travs
del resto de los tbulos renales, donde los sistemas de transporte activo, un gasto de energa,
son capaces de extraer frmacos y sus metabolitos de la sangre y secretarlos al filtrado tubular.
Las clulas tubulares poseen, adems otros sistemas activos y pasivos para la reabsorcin de
los frmacos. Algunos frmacos pueden alterar el pH del lquido tubular, los sistemas de
transporte activo y el flujo sanguneo renal modificando por tanto la excrecin de otros
frmacos.
Recirculacin enteroheptica
Plasma
pared
pared
plasma
Tubular
filtrado
tubular acido
filtrado
tubular alcalino
tubular
El frmaco
Vuelve al
plasma
HX
H+X
X+ H
HX
Por difusin
El frmaco
Se pierde
Por la orina
(ii)
Transportadores de frmacos
Cada vez hay mas investigaciones que muestran que numerosas protenas transportadoras de
frmacos (tanto la familia ABC como la SLC; <protenas transportadoras de frmacos> estn
implicadas en la extraccin heptica de frmacos y su secrecin a la bilis. Todava se
desconoce su importancia clnica de este tipo de interacciones pero se sabe que la bomba
secretora de sales biliares (ABCB11) es inhibida por frmacos como la ciclosporina, la
glibenclamida y el bosentano.
2. Interacciones farmacodinamias
Las interacciones frmaco dinmicas son aquellas en la que los efectos de un frmaco se ven
alterados por accin de otro frmaco es un lugar de accin. En ocasiones, los frmacos
compiten directamente porque terminado receptores (p. Eje., los agonistasB2, Como el
salbutamol, y los antagonistas de los receptores beta-adrenrgicos, como el Propanolol).
Si se administran tambin tiene dos frmacos que producen el mismo efecto farmacolgico, los
efectos pueden ser adictivos. Por ejemplo, el alcohol deprime en SNC, y si se ingiere en
cantidades moderadas. Con dosis teraputicas normales y algunos frmacos (p. Eje.,
ansioliticos, hipnticos, etc) puede causar una somnolencia excesiva. En sentido estricto y
(como sea indicado anteriormente) stas interacciones no encajan en la definicin mencionada
en el apartado. Que es una interaccin farmacolgica?. Sin embargo, es conveniente incluirlas
en el amplio contexto de las consecuencias clnicas asociadas por la administracin conjunta
de dos frmacos.
Los efectos aditivos puede ser tanto los principales de los frmacos como los versos, as pues,
puede producirse una <interaccin> adictiva con los frmacos antiparkinsonianos
antimuscarnico (efecto principal) o con las Butirofenonas
(Efectos adversos colaterales) que puede originar una grave toxicidad antimuscarnica (v.
Antipsicoticos + antimuscarnicos, p.689).
En ocasiones, los efectos aditivos son exclusivamente txicos (por ejemplo ototoxicidad,
nefrotoxicidad, depresin medular, alargamiento del intervalo QT).
Sndrome Serotoninergico
En la dcada de 1950 se describi una reaccin txica grave, potencialmente mortal, que
presentaban pacientes en tratamiento con iproniazida (un IMAO) Al administrar,
Tabla 1-6 Algunos posibles inhibidores e inductores de la glucoproteina
P
Han demostrado alterar las concentraciones de los sustratos de la
glucoproteina P
En estudios clnicos
Inhibidores
Inductores
Atorvastatina
Ketoconazol Hiperico (Hypericum
Claritromicina
Porpafenona
perforatum)
Dipiridamol
Quinidina
Rifampicina
Eritromicina
Valspodar
itraconazol
Verapamilo
Resultado de la interaccion
Antihipertensivos
Hipotensores (fenotiazinas, sidenafilo)
Antipsicoticos + anticolinrgicos
Bloqueantes neuromusculares +
Broncodilatadores agonistas +
Hipopotasemia
Aumento de la nefrotoxicidad
Metotrexato + antibacterianos
Sulfametoxazol y trimetoprima
Hiperpotasemia
adems, petidina (p.1034). Inicialmente no se supo identificar la causa de este efecto adverso
grave, incluso en la actualidad sigue sin conocerse bien. Posiblemente, se trate de una
sobrestimulacion de los receptores 5-HT Y 5-HT Y, tal vez, de otros receptores centrales (en
especial, en el tronco del encfalo y la mdula espinal), a causa de los efectos de este frmaco.
Puede producir excepcionalmente al tomar slo un frmaco que sea capaz de sobrestimular
estos receptores de la serotonina, pero es mucho ms habitual que se produzca cuando dos o
ms frmacos (denominados serotoninergicos o serotoninomimeticos) actan de forma
conjunta los sntomas caractersticos (conocido actualmente como sndrome serotoninergicos)
se producen en tres reas principales: alteracin del estado mental agitacin, confusin, estado
en manaco, disfuncin vegetativa diaforesis, diarrea, fiebre, escalofros no transtornos
Neuromusculares (hiperreflexia, descoordinacin mioclona, temblores).Se trata de los
<criterios diagnsticos deSternbach>, denominados as debido a que fue el doctor Harvey
sternbach quien describi estas caractersticas clnicas y sugiri que era necesaria la
presencia de tres de ellas, como mnimo, para diagnosticar esta reaccin txica como sndrome
serotoninergico y no como sndrome neurolptico maligno.
2.2. Interacciones antagonistas u opuestas
A diferencia de las interacciones adictivas, hay algunos pares de frmacos, actividades puestas
por ejemplo, la cumarina lugar el tiempo y con una accin competitivamente defectos de la
vitamina k de la dieta. Si aumenta la Ingestin de vitamina K, est contrarresta los efectos de
los anticoagulantes orales y el tiempo de protrombina puede volver a los valores normales, lo
que anula los beneficios teraputicos del tratamiento anticoagulante (v. junto con mucarinas y
frmacos afines + sustancias con vitamina K, p.392). Otros ejemplos de este tipo de interaccin
se enumeran en la tabla 1-8.
Glucocorticoides
Antineoplsicos
Megestrol
IECA o diurticos
Del asa
Levodopa
AINE
Levodopa
Resultados de la interaccin
Oposicion de los efectos
Anticoagulantes
Oposicion de los efectos
Hiperglusemiantes
posible oposicin a los
Efectos antineoplasicos
Oposicion de los efectos
antihipotensivos
Oposicion de los efectos
Antiparkinsonianos
Oposicion de los efectos
antiparkinsonianos
Capitulo 1
MAO
Terminacin nerviosa
adrenrgica
Los
simpaticometicos
de accin
indirecta
estimulan la
Los
simpaticomimticos
de accin mixta
HIPERICO
tienen actividad
directa e indirecta
HIPERICO
Los simpaticomimticos
de accin directa actan
como la norepinefrina por
estimulacin directa de
los receptores
Los antagonistas de los receptores alfa y Badrenergicos ocupan los receptores he impiden
la actividad estimulante normal de la
norepinefrina. Los antagonistas de los
receptores alfa-adrenergicos como la
fentolamina bloquean los efectos hipertensores
de la norepinefrina. El propanolol y los
antagonistas de los receptores betaadrenergicos no selectivos similares
antagonizan los efectos broncodilatadores de
los beta-estimulantes.
Se han publicado numerosos notificaciones acerca de las interacciones del Hiperico (hypericum
perforatum) se ha demostrado que esta planta puede inducir la isoenzima CYP3A4 del
citocromo p450, as como la Glucoproteina P por tanto, reduce las concentraciones de
ciclosporina Y digoxina. Hay pruebas concluyentes que indican que tambin puede inducir las
isoenzimas CYP2E1 y CYP1A2. Y perico es serotoninergico por lo que puede producirse una
interaccin frmacodinamica si se toman junto con ISRS Y ocasionar el llamado sndrome
serotoninergico.
F. Interacciones Farmacos-alimentos
Las plantas de la familia de la Crucferas, Como las coles de Bruselas, el repollo y el brcol,
contienen sustancias que inducen la isoenzima CYP1A2 del citocromo p450. Tambin pueden
producirse este equipo de instructores durante el pasado a la parrilla de la carne. stos
alimentos no suele ocasionar interacciones clnicamente importante, pero su ingestin aade
una variable ms a los complejos mecanismos interaccin entre frmacos. Cuando se estudie
G. Conclusiones
Resulta imposible recordar todas las interacciones conocidas clnicamente importante y como
se produce, motivo que justifica la publicacin de la presente obra, pero hay ciertos principios
generales fciles de recordar:
es preciso estar atento ante cualquier frmaco cuyo intervalo teraputico sea estrecho
o que precise mantener las concentraciones sericas adecuadas o por encima de
este (ejemplo anticoagulantes, anti diabticos, anti comvulsivos , antihipertensivos,
Antineoclsicos,
antiinfecciosos
citotxicos,
glucosidos
digitalicos,
inmunodepresores, etc.
Es necesario recordar los frmacos que son inductores de enzimas importantes por
ejemplo fenitoina , barbitricos, rifampiscina, etc.). O inhibidores enzimaticos ( p
ejem. Antimicoticos azolicos, inhibidores de la proteasa del VIH, eritromicina, ISRS).
Debe recordarse tambin la farmacologa bsica de los frmacos en cuestin de modo
que no se pasen por alto los problemas fcilmente previsibles y deben preverse las
posibles consecuencias si se administran conjuntamente frmacos que actan sobre
los mismos receptores. Es preciso recordar que muchos frmacos afectan a ms de
un tipo de receptor.
Los ancianos presentan mayor riesgo por tener disminuidas las funciones hepticas y
renales, de las cuales depende el aclaramiento de los frmacos.