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31 de Enero de 2016
Referencias Bibliogrficas.
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Tarea1.Enzima alosterica glutamato deshidrogenasa 1
Introduccin
La enzima glutamato deshidrogenasa cataliza reversiblemente la desaminacin oxidativa
del glutamato -cetoglutarato. Est implicada en la regulacin de los aminocidos. En el
ser humano se sabe que existen dos iso-enzimas de la glutamato deshidrogenasa, la
GLUD1 y GLUD2, ambas son hexmeros y se localizan en la matriz mitocondrial
Clasificacin
-Glutamato deshidrogenasa 2
La GLUD2 es la segunda glutamato deshidrogenasa humana que se expresa
principalmente en la retina, testculos y en un menor nivel en el cerebro. Es importante
para reciclar el principal neurotransmisor excitatorio, el glutamato, durante la
neurotransmisin. El gen de la GLUD2 se encuentra en el cromosoma X y al contrario que
la GLUD1 es un gen sin intrones.
-Glutamato deshidrogenasa 1 (GLUD 1)
Est localizada en el cromosoma 10q23,3 y posee 13 exones. Esta enzima se encuentra
en altos niveles en el hgado, cerebro, pncreas y riones y tiene un rol fundamenta en el
metabolismo del nitrgeno, glutamato y de la homeostasis energtica. En las clulas
pancreticas participa en los mecanismos de secrecin de insulina. En los tejidos
nerviosos participa en el catabolismo de glutamato y en la detoxificacin del amoniaco,
est relacionada con el aprendizaje ya que incrementa la produccin del neurotransmisor
glutamato.
Estructura
Propiedades
La glutamato deshidrogenasa utiliza tanto los cofactores del nucletido de nicotinamida;
NAD+ en la direccin de la liberacin del nitrgeno y NADP + para la incorporacin del
nitrgeno. En la reaccin haca adelante como se muestra la glutamato deshidrogenasa
es importante en la conversin de amonaco libre y -KG a glutamato, formando uno de
los 20 aminocidos requeridos para la sntesis de protenas. Sin embargo, se debe
reconocer que la reaccin reversa es un proceso crucial anapletrico que enlaza el
metabolismo del aminocido con la actividad del ciclo del acido tricarboxilico . En la
reaccin reversa, la glutamato deshidrogenasa proporciona una fuente de carbono
oxidable usada para la produccin de energa as como un reducido portador de
electrones, NADH. Segn lo esperado para un punto de ramificacin de la enzima con un
importante acoplamiento al metabolismo energtico, la glutamato deshidrogenasa es
regulada por la carga de energa celular. El ATP y el GTP son efectores alostricos
positivos de la formacin de glutamato, mientras que el ADP y el GDP son efectores
alostricos positivos de la reaccin reversa. As, cuando el nivel de ATP es alto, la
conversin de glutamato a -KG y a otros intermediarios del ciclo del TCA es limitada;
cuando la carga de energa celular es baja, el glutamato es convertido a amoniaco y a
intermediarios oxidables del ciclo cido tricarboxilico . El glutamato es tambin un principal
donante amino para otros aminocidos en reacciones de transaminacin subsecuentes.
Los mltiples papeles del glutamato en el balance del nitrgeno lo convierten en una
puerta entre el amonaco libre y los grupos aminos de la mayora de los aminocidos.
Funcin enzimtica
La GLUD1 cataliza la desaminacin oxidativa del glutamato a 2-oxoglutarato
e ion amonio (NH4) usando NAD+ o NADP+ como cofactor. La reaccin se desarrolla con
la transferencia de un ion hidruro desde el carbono del glutamato al NAD (P) +,
formndose 2-iminoglutarato, que es hidrolizado a 2-oxoglutarato y NH 4. El equilibrio de
reaccin en condiciones standard favorece la formacin de glutamato frente al NH 4. Por
esta razn, se piensa que la enzima tiene un papel importante en la detoxificacin del
amoniaco; esta posicin de equilibrio ayuda a mantener la concentracin de NH4 baja.
Aplicacin medica
La glutamato deshidrogenasa, adems de los sitios de unin para sustratos y productos,
tiene sitios alostricos. La unin de leucina, ADP y succinil CoA a los sitios alostricos
incrementa la actividad de la enzima y la polimerizacin de la cadena polipeptdica;
mientras que la unin a estos sitios de GTP, palmitoil CoA y algunas drogas
antiesquizofrnicas como el haloperidol disminuye la actividad enzimtica y causa la
disociacin de las cadenas polipeptdicas. Se ha sugerido que la GLUD1 asume en su
estado basal una configuracin (ranura cataltica abierta) que permite la actividad
cataltica con independencia de si sus sitios alostricos son funcionales. La regulacin de
la GLUD1 es de particular importancia biolgica, ejemplificado por las observaciones de
que las mutaciones regulatorias de la GLUD1 estn asociadas con manifestaciones
clnicas en los nios.
La deficiencia en GLUD1 es causa del Sndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia
(HHS), caracterizado por una elevada velocidad de oxidacin de glutamato a alfacetoglutarato que estimula la secrecin de insulina en las clulas beta pancreticas,
mientras que no existen una detoxificacin adecuada del amonio en el hgado.
La concentracin GLDH en la sangre puede aumentar en las siguientes enfermedades:
La enfermedad heptica asociada con la destruccin de las clulas hepticas, por
ejemplo, Hepatitis. La ictericia, que es debido a un cierre de los pequeos conductos
biliares
en
el
hgado
(ictericia
obstructiva
llamada)
intoxicacin aguda, el dao del tejido del hgado, por ejemplo, una intoxicacin con
hongos Amanita. Circulatoria aguda trastornos del hgado, por ejemplo con una trombosis
de las venas hepticas o debilidad aguda del ventrculo derecho (en este caso, la no
producida por el hgado a la sangre del corazn que fluye hacia atrs y se acumula en el
hgado)
Referencias