CAPTULO 1.

A LEI DE HARDY E WEINBERG

Oito anos depois da redescoberta das leis de Mendel (1908), Wilhelm Weinberg
e Godfrey Harold Hardy chegaram independentemente, e quase que simultaneamente,
s mesmas concluses a respeito daquilo que considerado o fundamento da Gentica
de Populaes, isto , o ramo da Gentica que visa investigao da dinmica dos
genes nas populaes naturais, buscando a elucidao dos mecanismos que alteram a
sua composio gnica (efeito de fatores evolutivos, isto , mutaes, seleo natural,
deriva gentica e fluxo gnico de populaes migrantes) ou apenas a freqncia
genotpica pelo aumento da homozigose (efeito dos casamentos consangneos ou da
subdiviso da populao em grandes isolados). As concluses concordantes a que
chegaram esses dois autores passaram a ser conhecidas como a lei do equilbrio de
Hardy e Weinberg ou, mais simplesmente, lei de Hardy e Weinberg .
Hardy foi um importante matemtico ingls (1877-1947), mas sua contribuio
Gentica restringiu-se ao assunto deste captulo. Em oposio, Weinberg (1862-1937),
alm de ter sido um dos criadores da Gentica de Populaes, deu contribuies
notveis e pioneiras ao estudo de gmeos, correo de distores causadas pelo tipo de
averiguao, e soluo de numerosos problemas de estatstica mdica. O espantoso
que Weinberg conseguiu harmonizar seu duro trabalho de clnico geral e obstetra (mais
de 3.500 partos), que exerceu durante 42 anos em Stuttgart, Alemanha, com suas
atividades de criao cientfica original, reunidas em mais de 160 publicaes.

PREMISSAS PARA O ESTABELECIMENTO

DA LEI DE HARDY E WEINBERG
Weinberg e Hardy perceberam que se no existissem fatores evolutivos atuando
sobre uma populao, as freqncias gnicas permaneceriam inalteradas e as
propores genotpicas atingiriam um equilbrio estvel, mostrando a mesma relao
constante entre si ao longo do tempo.
Para demonstrar esse princpio, imaginemos uma populao terica que no
esteja sujeita a fatores evolutivos nem queles que alteram as freqncias genotpicas
aumentando a homozigose, isto , uma populao que obedea s seguintes premissas:
1. A populao infinita.
2. Existe o mesmo nmero de homens e de mulheres na populao.

3. A populao est em panmixia, isto , todos casam e os casamentos ocorrem

aleatoriamente, no existindo, por conseguinte, casamentos preferenciais entre
indivduos por causa de seu gentipo, fentipo, estratificao social ou
consanginidade. Alis, por serem os casamentos realizados aleatoriamente,
os

casamentos

consangneos

podem

existir,

desde

que

ocorram

aleatoriamente.
4. Todos os casais da populao so igualmente frteis e geram o mesmo nmero
de filhos.
5. No h sobreposio de geraes na populao, isto , elas no se imbricam ao
longo do tempo, porque todos os indivduos devem ter a mesma idade ao
casar.
6. Os genes da populao no sofrem mutao.
7. A populao no est sob presso de seleo natural, porque todos os
indivduos so igualmente viveis, no existindo fatores que aumentem ou
diminuam a sobrevivncia de indivduos com determinado gentipo.
8. A populao no recebe nem emite um fluxo gnico capaz de alterar a sua
composio gnica original, porque ela no sofre miscigenao com uma
populao imigrante que apresenta freqncias gnicas diferentes da dela, nem
h emigrao diferencial, isto , a sada de grupos de indivduos com
freqncia gnica distinta do resto da populao.
Consideremos, agora, que, nessa populao terica, os gentipos AA, Aa e aa,
decorrentes de um par de alelos autossmicos A,a, se distribuem com a mesma
freqncia nos indivduos de ambos os sexos. As freqncias dos alelos A e a podem ser
calculadas facilmente se tomarmos como ponto de partida os gametas que produziram
os indivduos da gerao atual dessa populao. Assim, o nmero de gametas com o
alelo A deve ser igual ao dobro do nmero de indivduos homozigotos AA dessa gerao
somado ao nmero de indivduos heterozigotos Aa, pois cada indivduo AA foi
originado por dois gametas com o alelo A e cada indivduo Aa foi formado por um
gameta com o gene A e outro com o seu alelo a. Por raciocnio anlogo conclui-se que o
nmero de gametas com o alelo a que produziram os indivduos da gerao em estudo
igual ao dobro do nmero de indivduos aa somado ao nmero de indivduos
heterozigotos Aa.
Em vista do exposto, se chamarmos as freqncias dos alelos A e a na populao
respectivamente de p e q =1 - p, e simbolizarmos as freqncias dos indivduos com
2

gentipos AA, Aa e aa por AA, Aa e aa, poderemos escrever que as freqncias p e q

dos alelos A e a na gerao em estudo so:
p=

2AA + Aa
(2AA + Aa) + (2aa + Aa)

q=

2aa + Aa
(2AA + Aa) + (2aa + Aa)

Visto que o denominador dessas frmulas, que representa a freqncia total dos
alelos, isto , A + a, pode ser escrito como 2(AA+Aa+aa), e considerando que
AA+Aa+aa = 1 ou 100%, pode-se escrever, tambm, que:
2AA + Aa
1
= AA + Aa
2
2
2aa + Aa
1
= aa + Aa ou q = 1 - p
q=
2
2
Assim, por exemplo, se na gerao inicial dessa populao terica os gentipos

p=

em discusso tivessem freqncias AA = 0,30, Aa = 0,50 e aa = 0,20, as freqncias p

do gene A e q de seu alelo a, nessa gerao, seriam iguais, respectivamente, a 55% e
45%, pois:
p = 0,30 + 0,25 = 0,55
q = 0,20 +0,25 = 0,45 ou q = 1 0,55 = 0,45
Evidentemente, a freqncia do alelo A tambm pode ser obtida pela simples
contagem dos indivduos estudados. Assim, se somarmos o dobro do nmero de
indivduos que so homozigotos AA ao nmero de indivduos que so heterozigotos Aa
e dividirmos o resultado pelo dobro do total de indivduos estudados (AA+Aa+aa), pois
estamos contando genes, tambm obteremos a freqncia p do alelo A. A freqncia q
do alelo a poder ser obtida por intermdio de q = 1 - p ou, claro, pela soma do dobro
do nmero de indivduos homozigotos aa ao nmero de heterozigotos Aa, que deve ser
dividida pelo dobro do total de indivduos estudados. Tomemos um exemplo numrico,
considerando uma amostra de 100 indivduos dos quais 30 tm gentipo AA, 50
gentipo Aa e 20 gentipo aa. As freqncias p e q dos alelos A e a tambm poderiam
ser calculadas por intermdio de:
(2 30) + 50
= 0,55
200
(2 20) + 50
q=
= 0,45
200
Consideremos, agora, uma populao que, na gerao inicial, tem os gentipos

p=

AA, Aa e aa, respectivamente, com as freqncias 30%, 60% e 10%, o que significa

que, nessa gerao inicial, A = p = 0,60 e a = q = 0,40. Considerando, ainda, que, por
hiptese, a populao terica em apreo est em panmixia, as freqncias dos diferentes
tipos de casais segundo os gentipos AA, Aa e aa sero aquelas calculadas na segunda
coluna da Tabela 1.1-A. Por outro lado, levando em conta que todos os casais dessa
populao so, por hiptese, igualmente frteis, as propores genotpicas esperadas
entre os filhos dos diferentes tipos de casais so aquelas expressas nas trs ltimas
colunas da Tabela 1.1-A, as quais mostram um total de 36% de indivduos AA, 48%
de indivduos Aa e 16% de indivduos aa. Esses totais permitem concluir pela validade
de uma parte da lei de Hardy e Weinberg, isto , daquela que diz que as freqncias
gnicas se mantm constantes ao longo das geraes de uma populao terica como a

que estamos considerando.

Tabela 1.1. Demonstrao da equao do equilbrio de Hardy e Weinberg partindo de
uma populao terica panmctica na qual, na gerao inicial, os gentipos AA, Aa e aa
ocorrem com freqncias iguais, respectivamente, a 30%, 60% e 10%.
1.1.A .Distribuio genotpica aps uma gerao de panmixia.
Casais (gerao inicial)
Tipo
Freqncia
0,30 0,30 = 0,09
AA AA
2 0,30 0,60 = 0,36
AA Aa
2 0,30 0,10 = 0,06
AA aa
0,60 0,60 = 0,36
Aa Aa
2 0,60 0,10 = 0,12
Aa aa
0,10 0,10 = 0,01
aa aa
Total
1,00

AA
0,09
0,18
0,09
0,36

Primeira gerao filial

Aa
aa
0,18
0,06
0,18
0,09
0,06
0,06
0,01
0,48
0,16

1.1.B. Distribuio genotpica na segunda gerao filial em panmixia.

Casais (1a. gerao filial)
Tipo
Freqncia
0,36 0,36 = 0,1296
AA AA
2 0,36 0,48 = 0,3456
AA Aa
2 0,36 0,16 = 0,1152
AA aa
0,48 0,48 = 0,2304
Aa Aa
2 0,48 0,16 = 0,1536
Aa aa
0,16 0,16 = 0,0256
aa aa
Total
1,0000

Segunda gerao filial

AA
Aa
aa
0,1296
0,1728
0,1728
0,1152
0,0576
0,1152
0,0576
0,0768
0,0768
0,0256
0,36
0,48
0,16

Lembrete: Para o clculo da freqncia de casais com gentipos diferentes (AA Aa, AA aa e
Aa aa), multiplicamos por dois o produto das freqncias desses gentipos porque temos que levar em
conta o sexo dos cnjuges. Assim, por exemplo, no caso dos casais AA Aa temos que levar em conta a
probabilidade de o casal ser composto por marido AA e mulher Aa, bem como a probabilidade de o casal
incluir marido Aa e mulher AA.

De fato, fcil verificar que na gerao filial as freqncias p e q dos alelos A e

a continuam iguais s da gerao inicial, apesar de as freqncias genotpicas terem sido

alteradas. Assim, as freqncias dos gentipos AA, Aa e aa que eram, respectivamente,

iguais a 30%, 60% e 10% passaram a ser iguais a 36%, 48% e 16%. Entretanto, as
freqncias gnicas continuaram com os valores iniciais de 60% e 40%, pois:
1
2
1
= aa + Aa = 0,16 + 0,24 = 0,40
2

p = AA + Aa = 0,36 + 0,24 = 0,60

q

Os resultados da Tabela 1.1.A no permitem concluir pela validade da outra

parte da lei de Hardy e Weinberg, ou seja, daquela que afirma que as propores
genotpicas atingiro equilbrio estvel, mostrando uma relao constante entre si
atravs dos tempos. Entretanto, em relao a um par de alelos autossmicos simples

demonstrar que tal equilbrio atingido aps uma nica gerao de panmixia,
mantendo-se constante, da por diante, as freqncias genotpicas alcanadas na
primeira gerao filial, as quais se distribuem segundo:

(p + q)2 = p2 +2pq + q2
sendo p e q =1 - p as freqncias dos alelos A e a. A distribuio p2 +2pq + q2 tambm
conhecida como a equao do equilbrio de Hardy e Weinberg.
Numa populao em equilbrio de Hardy e Weinberg tudo se passa, portanto,
como se os espermatozides com o alelo A, cuja freqncia p, e os espermatozides
com o alelo a, cuja freqncia q, fertilizassem os ovcitos, respectivamente, com
probabilidades p e q. Visto que os ovcitos com o alelo A tambm tm freqncia p e
aqueles com o alelo a tambm tm freqncia q e considerando que estamos lidando
com acontecimentos independentes, as probabilidades dos gentipos originados do
encontro dos gametas devem ser o produto das probabilidades desses gametas. Tudo se
passaria como no quadro abaixo onde as probabilidades esto assinaladas entre
parnteses:
ESPERMATOZIDES
OVCITOS

A
(p)
a
(q)

A
(p)
AA
(p2)
Aa
(pq)

a
(q)
Aa
(pq)
aa
(q2)

Realmente, na Tabela 1.1.A constata-se, de imediato, que os gentipos AA, Aa e

aa se distribuem na gerao filial como (p+q)2 = 1, isto ,

AA+Aa+aa = p2+2pq+q2 = 1, pois:
AA = p2 = 0,60 0,60 = 0,36

Aa = 2pq = 2 0,60 0,40 = 0,48

aa = q2 = 0,40 0,40 = 0,16

Do mesmo modo imediato possvel verificar na Tabela 1.1.B que a distribuio

AA : Aa : aa :: p2 : 2pq : q2 se mantm inalterada na segunda gerao filial, pois nessa

gerao AA = 0,26, Aa = 0,48 e aa = 0,16.

Tabela 2.1. Distribuio das famlias de uma populao terica que est em equilbrio
de Hardy e Weinberg em relao aos gentipos determinados por um par de alelos
autossmicos A,a com freqencias iguais respectivamente a p e q = 1 - p.

Casais
Tipo
Freqncia
2 2
= p4
AA AA p .p
2
3
AA Aa 2(p .2pq) = 4p q
2 2
= 2p2q2
AA aa 2(p .q )
2 2
Aa Aa 2pq.2pq = 4p q
2
3
Aa aa 2(2pq.q ) = 4pq
2 2
= q4
aa aa q .q
Total
(p+q)4 = 1

AA
p4
2p3q
2 2
pq
p2

Filhos
Aa
2p3q
2p2q2
2p2q2
2pq3
2pq

aa
2 2
pq
2pq3
q4
q2

A Tabela 2.1, por sua vez, generaliza a distribuio das famlias em uma
populao terica que est em equilbrio de Hardy e Weinberg em relao aos gentipos
determinados por um par de alelos autossmicos A,a cujas freqncias so iguais,
respectivamente, a p e q = 1 - p. Nessa tabela fcil constatar que a soma das
freqncias dos diferentes tipos de casais da populao igual a 1 ou 100%, pois
sabemos que p+q = 1 e que essa soma pode ser escrita como (p+q)2(p+q)2 = (p+q)4 = 1.
Tambm no difcil verificar na Tabela 2.1 que as somas das freqncias dos
indivduos com gentipos AA, Aa e aa na gerao filial resultam, respectivamente, em

p2, 2pq e q2. De fato, lembrando que p2+2pq+q2 = 1, tem-se nas somas das trs ltimas
colunas da Tabela 2.1:

p4 + 2p3q + p2q2 = p2(p2 + 2pq +q2) = p2

2p3q + 4p2q2 + 2pq3 = 2pq(p2 + 2pq +q2) = 2pq
p2q2 + 2pq3+ q4 = q2(p2 + 2pq +q2) = q2
AS POPULAES HUMANAS E A LEI DE HARDY E WEINBERG
Se uma populao humana, ou qualquer outra populao de indivduos com
reproduo cruzada, obedecesse as oito premissas apresentadas no tpico anterior, ela
apresentaria uma estabilidade gentica que permaneceria inalterada atravs dos tempos.

Em outras palavras, se houvesse essa obedincia, as populaes humanas mostrariam

uma fixidez gentica, isto , uma inrcia evolutiva, pois no estariam sujeitas a uma
srie de fatores que sero estudados em detalhe em captulos vindouros. Tais fatores so
os fatores evolutivos, ou seja, aqueles capazes de alterar as freqncias gnicas
(mutaes, seleo natural, fluxo gnico de populaes migrantes e deriva gentica) e
os fatores que causam o aumento de homozigose (endocruzamento ou, como nos
referimos na espcie humana, casamentos consangneos, e subdiviso da populao

em grandes isolados).
Evidentemente, as oito condies estabelecidas para a obteno do equilbrio de
Hardy e Weinberg no so satisfeitas completamente por nenhuma populao real, seja
ela humana ou no. Alis, o que torna possvel explicar o processo evolutivo dos seres
vivos em termos mendelianos , justamente, essa desobedincia ao modelo terico
apresentado no tpico anterior. Apesar de nenhuma populao humana obedecer s
premissas enumeradas no tpico anterior, a prtica tem demonstrado, num aparente
paradoxo, em numerosas populaes humanas e em relao a um grande nmero de
caracteres monognicos que no suscitam casamentos preferenciais, como o caso dos
grupos sangneos, que os gentipos se distribuem de acordo com a lei de Hardy e
Weinberg. Para exemplificar, tomemos os dados obtidos em amostras de cinco
populaes humanas a respeito dos grupos sangneos M (gentipo MM), MN (gentipo

MN) e N (gentipo NN) do sistema MNS (Tabela 3.1).

Tabela 3.1. Comparao entre as propores genotpicas do sistema sangneo MNS
observadas com o emprego de dois anti-soros (anti-M e anti-N) em vrias amostras de
populaes e as esperadas em equilbrio de Hardy e Weinberg. Os valores percentuais
foram registrados entre parnteses.
GENTIPOS
AMOSTRA
NorteAmericanos
Holandeses
Ingleses
Xavantes
Brasileiros

MM
125
(31,7)
52
(27,1)
363
(28,4)
41
(51,9)
30
(30)

MN
193
(49,0)
88
(45,8)
634
(49,6)
30
(38,0)
50
(50)

NN
76
(19,3)
52
(27,1)
282
(22,0)
8
(10,1)
20
(20)

FREQNCIAS
GNICAS
Total
p
q

394 0,562 0,438 0,018

(100)
192 0,500 0,500 0,026
(100)
1279 0,532 0,468 0,010
(100)
79
0,709 0,291 0,036
(100)
100 0,550 0,450 0,035
(100)

No. ESPERADO
np2 n2pq
124,5 193,8

nq2
75,7

48

96

48

362

637

280

39,7

32,6

6,7

30,25

49,5

30,25

2(1)

Ref.*

0,006
0,90<P<0,95
1,354
0,20<P<0,30
0,031
0,80<P<0,90
0,501
0,30<P<0,50
0,011
0,90<P<0,95

* 1- Wiener e Wexler, 1958; 2- Saldanha et al., 1960; 3-Race e Sanger, 1962; 4- Neel et
al., 1964; 5- Beiguelman, dados no publicados.

2
3
4
5

As freqncias dos alelos M e N das cinco amostras reunidas na Tabela 3.1

podem ser estimadas a partir dos percentuais assinalados nessa tabela ou por contagem
dos indivduos. Assim, por exemplo, no caso da populao norte-americana mencionada
nessa tabela, a freqncia p e q dos alelos M e N pode ser obtida por intermdio de:

p = MM + MN = 0,317 + 0,245 = 0,562

q= NN + MN = 0,193 + 0,245 = 0,438 ou q = 1 0,562 = 0,438
ou, por intermdio de:

p=

(2 125) + 193
= 0,562
2 394

q=

(2 76) + 193
= 0,438
2 394

O desvio padro desses alelos calculado por intermdio de =

pq
onde n
2n

o nmero de indivduos, sendo, portanto, 2n o total de alelos.

Obtidas as freqncias esperadas de indivduos com grupos sangneos M, MN e
N na hiptese de equilbrio de Hardy e Weinberg por intermdio de p2, 2pq e q2,
respectivamente, pode-se calcular o nmero esperado de pessoas com cada um desses
grupos sangneos. Para tanto, basta multiplicar cada percentual pelo tamanho da
amostra (n), ou seja, calcular np2, n2pq e nq2 e aplicar um teste de qui-quadrado (2)
para averiguar se a diferena entre os nmeros observados e os esperados significativa
ou no. Assim, por exemplo, no caso da amostra de ndios xavantes da Tabela 3.1
faramos o clculo abaixo:

Valores
Observados (o)
Esperados (e)

(o e) 2
e

MN

41
39,7
0,042

30
32,6
0,207

8
6,7
0,252

Total
79
79
2
(1) = 0,501
0,30<P<0,50

Os valores de 2 calculados para cada uma das amostras da Tabela 3.1 tornam
evidente que as diferenas entre nmeros observados e esperados no so significativas,
podendo todas as amostras serem consideradas como extradas de populaes em
equilbrio de Hardy e Weinberg quanto aos gentipos MM, MN e NN.
Aqui importante chamar a ateno do leitor para o fato de os qui-quadrados da
Tabela 3.1 terem apenas um grau de liberdade, apesar de existirem trs classes
esperadas. que para o clculo das classes esperadas so necessrias duas informaes,
isto , o tamanho da amostra e a freqncia de um dos alelos. Sabendo-se que o nmero
8

de graus de liberdade do qui-quadrado igual ao nmero de classes esperadas menos

o nmero necessrio de informaes da amostra para o clculo das propores
nessas classes, tem-se, no caso presente, que esse nmero igual a um, pois 3 - 2 = 1.

Os exemplos apresentados nas Tabela 3.1, aliados a uma infinidade de outros

mencionados na literatura pertinente, servem para demonstrar de modo inequvoco que,
apesar de a lei de Hardy e Weinberg ser baseada em um modelo terico, ela descreve
suficientemente bem o que ocorre com grande nmero de gentipos nas populaes
reais, pelo menos em um determinado intervalo de tempo. Evidentemente, quando no
se consegue demonstrar que uma amostra representa uma populao em equilbrio de
Hardy e Weinberg, somos obrigados a investigar a(s) causa(s) desse desvio entre os
fatores evolutivos e entre aqueles que alteram as freqncias genotpicas, como o caso
dos casamentos consangneos.
O aparente paradoxo da aceitao da hiptese de equilbrio de Hardy e Weinberg
nas populaes humanas, apesar de elas estarem sabidamente expostas a fatores que
deveriam afetar esse equilbrio, encontra explicao na acomodao relativamente
rpida dessas populaes em um novo equilbrio gentico, toda a vez que elas so
expostas atuao de fatores evolutivos. Por outro lado, considerando que as taxas de
mutao so bastante baixas, de se prever que, durante um intervalo relativamente
longo, a maioria das caractersticas monognicas que no servem para estimular
casamentos preferenciais deve mostrar equilbrio de Hardy e Weinberg em grandes
populaes, que vivem em um ambiente relativamente estvel, no sujeitas a migraes
intensas, nem apresentando alta taxa de casamentos consangneos.

ESTIMATIVA DAS FREQNCIAS GNICAS E DE HETEROZIGOTOS DE

GENES AUTOSSMICOS QUANDO EXISTE RELAO DE DOMINNCIA
ENTRE OS FENTIPOS
A comprovao da validade da lei de Hardy e Weinberg para numerosos
caracteres mendelianos sem relao de dominncia permite admitir que aqueles com
esse tipo de relao tambm devem obedecer essa lei em grandes populaes que vivem
em um ambiente relativamente estvel, no sujeitas a migraes intensas e que no
apresentam alta taxa de casamentos consangneos. Tal extrapolao tem um valor
prtico notvel, pois, com base nela, se conhecermos a freqncia populacional de
indivduos com fentipo recessivo, poderemos estimar as freqncias gnicas e, por

conseguinte, a freqncia com que ocorrem nessa populao os indivduos com fentipo
dominante que so heterozigotos. Vejamos como isso pode ser feito.
Consideremos um par de alelos autossmicos A,a e que, em uma amostra
aleatria de n indivduos, x apresentam o fentipo recessivo determinado pelo gentipo

aa, enquanto y apresentam o fentipo dominante determinado pelos gentipos AA ou

Aa, o qual pode ser, por isso, representado por A_. Se aceitarmos que a populao da
qual foi extrada a amostra est em equilbrio de Hardy e Weinberg em relao aos
gentipos AA, Aa e aa, ou seja, se admitirmos que AA = p2, Aa = 2pq e aa = q2 teremos
que

x
= aa = q2.
n
Nesse caso, a raiz quadrada dessa proporo estimar a freqncia q do alelo a,

podendo-se escrever, portanto, ser q =

intermdio de =

x
e calcular o desvio padro de q por
n

1- q2
, de acordo com Neel e Schull (1954) e Li (1972). Visto que
4n

p+q = 1, a freqncia p do alelo A ser estimada a partir de p = 1-q e as freqncias dos

heterozigotos Aa e dos homozigotos AA sero facilmente obtidas, j que Aa = 2pq e
AA = p2.

Para demonstrar a aplicao dessas frmulas tomemos um exemplo numrico a

respeito dos grupos sangneos D-positivo e D-negativo do sistema Rh, tambm
conhecidos como Rh-positivo e Rh-negativo. A presena do antgeno D condicionada
por um gene D do loco RHD situado no brao superior do cromossomo nmero 1, mais
precisamente em 1p36.2-p34.3 (Cherif-Zahar et al., 1999). Em conseqncia de
deficincias (deletions, em ingls) ou de outras alteraes no gene D (Colin et al.,
1991), tem-se como resultado a ausncia de atividade desse gene, a qual pode ser
simbolizada pelo alelo d. Os indivduos com gentipo DD ou Dd possuem fentipo
dominante D-positivo ou Rh-positivo, enquanto que aqueles com gentipo dd possuem
o fentipo recessivo D-negativo ou Rh-negativo.
Uma amostra da populao do Estado de So Paulo, constituda de 2.039
indivduos cujas hemcias foram testadas com um anti-soro anti-D (anti-Rho) revelou
que, dentre os indivduos examinados, 1.848 eram D-positivo e 191 D-negativo
(Beiguelman, 1963). Em vista disso, podemos dizer que, nessa amostra,

191
= 0,0937
2..039

10

ou 9,37% eram homozigotos dd e que

1.848
= 0,9063 ou 90,63% tinham gentipo
2..039

D_, isto , os homozigotos DD e heterozigotos Dd constituam 90,63% da amostra.

Com base nesses dados, para estimar a freqncia de heterozigotos Dd na
populao da qual procede a amostra em questo, estimamos, inicialmente, a freqncia
q do alelo d como abaixo:
dd = q2 = 0,0937
d = q = 0,0937 = 0,306

1 0,0937
= 0,011
4 2.039

e, a partir da, resolvemos:

D = p = 1- 0,306 = 0,694
Dd = 2pq = 2 0,694 0,306 = 0,4274 ou 42,47%.

Se, em vez de querer estimar qual a freqncia de heterozigotos Dd quisssemos

saber qual a proporo de indivduos D-positivo que so heterozigotos Dd, o clculo
teria que ser diverso, pois agora estamos diante de um problema de probabilidade
condicional. Visto que queremos saber qual a frao de indivduos heterozigotos (2pq)

dentre aqueles que so D-positivo (p2+2pq), temos que calcular a probabilidade de um

indivduo ser heterozigoto Dd, dado que ele D_, ou seja, temos que calcular:
P( Dd| D_ ) =

2pq
2

p + 2pq

2q
p + 2q

Lembrando que p pode ser substitudo por 1- q, pode-se escrever, tambm, que:
P( Dd| D_ ) =

2q
1+ q

Usando os dados numricos de nosso exemplo, tem-se que, na populao

estudada, a freqncia de heterozigotos dentre aqueles que so D-positivo pode ser
estimada em 46,86%, pois

2 0,306
= 0,4686.
1 + 0,306

Em vista do exposto, se quisermos estimar qual a probabilidade de um casal

constitudo por cnjuges D-positivo gerar uma criana D-negativo, teremos que
considerar a probabilidade de tais cnjuges serem heterozigotos Dd, dado que eles so
D-positivo (D_). Considerando que os casais heterozigotos Dd Dd tm probabilidade
igual a de gerar uma criana D-negativo (dd), tem-se que a probabilidade de um casal
constitudo por cnjuges D-positivo gerar uma criana D-negativo calculada a partir
da expresso:
11

P(Dd|D_).P(Dd|D_).

2
1
1
q
2q
2q
q2

=
=
.
.
=
(1 + q) 2
4 1+ q 1+ q 4
1+ q

de modo que, em relao populao em apreo, essa probabilidade igual a 5,49%,

2

0 ,306
pois
= 0,0549.
1,306
Se quisssemos saber qual a probabilidade de um casal constitudo por um
cnjuge D-positivo e outro D-negativo gerar uma criana D-negativo, teramos que
levar em conta a probabilidade de o cnjuge D-positivo ser heterozigoto Dd dado que
ele D-positivo (D_). De fato, sabemos que entre os casais D-positivo D-negativo
somente podem gerar crianas D-negativo (dd), com probabilidade

1
, aqueles cujo
2

cnjuge D-positivo heterozigoto Dd. Portanto, a probabilidade de um casal composto

por um cnjuge D-positivo e outro D-negativo gerar uma criana D-negativo estimada
a partir da expresso:
1
2

P(Dd|D_). =

2q 1
q
=
1+ q 2 1+ q

de sorte que, em relao populao de nosso exemplo, essa probabilidade igual a

23,4%, pois

0 ,306
= 0,234.
1,306

Quando lidamos com caracteres recessivos raros, como o caso das

heredopatias recessivas com transmisso monognica, e sabemos que a taxa de
casamentos consangneos na populao em estudo to pequena que pode ser
desprezada, o clculo da probabilidade de encontro de um indivduo heterozigoto nessa
populao ou entre os indivduos normais a ela pertencentes bem mais simples.
Tomemos um exemplo para demonstrar a veracidade dessa afirmao. Consideremos
que, dentre 100.000 nascimentos ocorridos em um determinado perodo em uma certa
populao caucaside, com taxa de casamentos consangneos desprezvel, 5 foram de
crianas com o erro inato do metabolismo decorrente da falta de hidroxilase de
fenilalanina, ou seja, com fenilcetonria clssica. Como se sabe, esse erro inato do
metabolismo recessivo autossmico, quando no detectado e tratado precocemente com
uma dieta pobre em fenilalanina provoca deficincia mental grave.
Pode-se, pois, estimar que a freqncia da fenilcetonricos entre os recmnascidos da populao estudada (incidncia) de 5:100.000 ou 1:20.000. Visto que a

12

fenilcetonria recessiva autossmica, podemos simbolizar o gentipo por aa e

escrever:
1
20.000
1
1

0,0071
20.000 141

aa = q2 =
q=

o que permite estimar a freqncia p do alelo normal como sendo p = 1 q =

140
e
141

obter um desvio padro muito pequeno ( = 0,0016).

140
Levando em conta que
semelhante unidade, a freqncia de
141
heterozigotos Aa poder ser estimada pelo dobro da estimativa da freqncia do alelo a,
1
. Em outras palavras, por causa da freqncia muito alta do alelo A,
isto , Aa = 2q
70
140 1
no necessrio calcular 2pq = 2

para estimar a freqncia de heterozigotos,

141 141
1
j que, calculando Aa = 2q = 2
o resultado que se obtm , praticamente, o mesmo,
141
1
.
isto , semelhante a
70
O valor obtido por intermdio de 2q tambm serve para estimar a probabilidade
de um indivduo normal da populao ser heterozigoto de um gene raro que, em
homozigose, determina uma anomalia. Em outras palavras, para estimar essa
probabilidade no necessrio calcular a probabilidade condicional P(Aa|A_) =

2q
,
1+ q

porque, por intermdio dessa frmula, chegar-se- a uma estimativa semelhante quela
que dada por 2q. De fato, empregando os dados de nosso exemplo sobre fenilcetonria
clssica, tem-se que, se a probabilidade de um indivduo normal da populao for
calculada a partir de P(Aa|A_) =

2q
1
, obter-se- um nmero muito semelhante a
:
70
1+ q
2
141 = 2 = 1
1
142 71
1+
141

AS RELAES ENTRE AS FREQNCIAS ALLICAS E GENOTPICAS EM

POPULAES EM EQUILBRIO DE HARDY E WEINBERG
A discusso feita no tpico anterior a respeito da estimativa da freqncia de
heterozigotos de genes autossmicos serve, tambm, para ressaltar que, medida que

13

diminui a freqncia do alelo determinador do fentipo recessivo, maior se torna a razo

entre a freqncia de heterozigotos e homozigotos recessivos, isto , a razo

Aa
aa

Realmente, no exemplo sobre a freqncia de fenilcetonricos podemos verificar

que a proporo de heterozigotos do gene da fenilcetonria clssica , praticamente, 286
vezes maior do que a de fenilcetonricos, pois, dentre cada 70 indivduos da populao
em estudo, um heterozigoto, enquanto que a proporo de fenilcetonricos de um em
cada 20.000 indivduos. J em relao aos indivduos D-positivo e D-negativo de nosso
outro exemplo pode-se constatar que a freqncia de heterozigotos Dd apenas cerca de
4,5 vezes maior do que a de homozigotos dd, pois os primeiros ocorrem com freqncia
igual a 42,47% e os ltimos com freqncia igual a 9,37%.
A Fig.1.1 mostra, graficamente, as relaes entre as freqncias p e q de dois
alelos autossmicos designados por A e a, e as freqncias genotpicas (AA, Aa e Aa)
em populaes em equilbrio de Hardy e Weinberg. Essa figura deixa claro que, se uma
populao estiver em equilbrio de Hardy e Weinberg, a freqncia mxima de
heterozigotos (Aa) de 50% ou 0,5, e que isso ocorre quando os dois alelos tm a
mesma freqncia, isto , p = q = 0,5. Nessa situao, os homozigotos tm a mesma
freqncia, que igual a 25% (AA = aa = 0,25). Por a se v que, a respeito da gerao
inicial do exemplo dado na Tabela 1.1, podemos dizer, de imediato, que ela no
representa uma populao em equilbrio de Hardy e Weinberg, j que nela, os
heterozigotos Aa aparecem com freqncia igual a 60%. Nesse exemplo da Tabela 1.1,
a distribuio dos gentipos AA : Aa : aa :: 30% :60% :10% foi proposital, para deixar
claro que uma nica gerao de panmixia suficiente para que a populao passe a
mostrar equilbrio de Hardy e Weinberg.

14

p
q

0
0

0
1 , 0

, 5
, 5

1
0

, 0

a a

, 0

, 0

, 5

, 5

p
q

0
1 , 0

0
0

, 5
, 5

1
0

, 0

Fig.1.1 Grfico das relaes entre as freqncias p e q de um par de alelos autossmicos A, a e

as freqncias genotpicas AA, Aa e aa em populaes em equilbrio de Hardy e Weinberg.

COMPARAO DE VRIAS AMOSTRAS

Quando estudamos amostras de vrias populaes quanto a caracteres
determinados por um par de alelos autossmicos, muito comum que se queira
comparar essas amostras, a fim de investigar se elas podem ser reunidas em uma nica
ou se isso no deve ser feito, em decorrncia de uma diferena significativa entre elas.
No caso de os alelos autossmicos no mostrarem relao de dominncia e
recessividade entre si, a comparao entre as diferentes amostras pode ser feita,
facilmente, levando em conta a distribuio gnica. Se as amostras representarem
populaes em equilbrio de Hardy e Weinberg poder-se- usar a alternativa de
comparar as distribuies genotpicas dessas amostras.
Para exemplificar, tomemos os dados da Tabela 3.1, que permitem fazer a
contagem dos genes M = 2MM + MN e N = 2NN + MN como na Tabela 4.1 e aplicar um
teste de qui-quadrado para esses dados. O valor do qui-quadrado com 4 graus de
liberdade (2(4) = 22,896; P<0,001) assinalado abaixo dessa tabela indica que as cinco
amostras no podem ser reunidas em uma nica por diferirem significativamente quanto
s propores dos alelos M e N. Entretanto, se retirarmos da comparao feita na Tabela
4 a amostra de ndios xavantes, verificaremos que as outras quatro amostras podem ser
reunidas em uma nica, j que, nelas, a proporo dos alelos M e N no diferem
significativamente (2(3) = 4,521; 0,20<P<0,30).

15

Tabela 4.1. Comparao das cinco amostras da Tabela 3.1 quanto s propores dos alelos
M e N.

AMOSTRA
M
N
TOTAL
N.- americanos 443
345
788
Holandeses
192
192
384
Ingleses
1.360 1.198 2.558
Xavantes
112
46
158
Brasileiros
110
90
200
Total
2.217 1.871 4.088
2(4) = 22,896; P <0,001
Visto que todas as amostras da Tabela 3.1 esto em equilbrio de Hardy e
Weinberg, chegaramos a um resultado semelhante ao da anlise feita na Tabela 4 se
tivssemos comparado a distribuio genotpica dessas amostras. Assim, tambm
concluiramos que as cinco amostras no podem ser reunidas em uma nica
(2(8) = 25,897; P<0,01), mas que retirando os xavantes da comparao, as outras quatro
amostras no mostrariam diferena significativa entre elas (2(6) = 5,710; 0,30<P<0,50).
Nos casos em que queremos comparar vrias amostras quanto a fentipos
resultantes de um par de alelos que mostram relao de dominncia e recessividade no
temos alternativas, pois o nico modo de compar-las em relao distribuio
fenotpica. Assim, por exemplo, se quisssemos comparar amostras de caucasides,
afro-descendentes e descendentes de japoneses quanto freqncia de indivduos Rhpositivo (D_) e Rh-negativo (dd) apresentadas na Tabela 5.1, teramos que comparar as
propores ali apresentadas e concluir, em vista do alto valor do qui-quadrado com dois
graus de liberdade, que elas diferem significativamente.

Tabela 5.1. Freqncia de indivduos D-positivo e D-negativo do sistema sangneo Rh

em brasileiros caucasides, afro-descendentes e descendentes de japoneses. Entre
parnteses foram assinalados os valores em porcentagem.

AMOSTRA
Caucasides
Afros
Japoneses

D-positivo D-negativo
2247 (87,4) 324 (12,6)
216 (91,5) 20 (8,5)
293 (97,7)
7 (2,3)
2
(2) = 30,343; P < 0,001

TOTAL
2571
236
300

16

QUESTES E RESPOSTAS
Q 1. O sangue de 200 indivduos coletados aleatoriamente em uma populao foi
estudado eletroforeticamente no intuito de determinar os tipos de haptoglobina, tendo-se
observado as seguintes freqncias genotpicas:

Hp1Hp1 = 32%; Hp1Hp2 = 46%; Hp2Hp2 = 22%

Com base nesses dados estimar as freqncias dos alelos autossmicos Hp1 e
Hp2 na populao representada por essa amostra e o desvio padro.

R 1. Hp1 = p = 0,32 + 0,23 = 0,55

Hp2 = q = 1 0,55 = 0,45

= 0,025

Q 2. A amostra da questo anterior pode ser considerada como representativa de uma

populao em equilbrio de Hardy e Weinberg?

R 2. Sim, porque 2 (1) = 0,999; 0,30<P<0,50.

Q 3. Qual o percentual de casais heterozigotos Hp1Hp2 Hp1Hp2 que devemos esperar
na populao representada pela amostra da questo nmero 1?

R 3. 24,5%, pois:
Hp1Hp2 = 2pq = 2 0,55 0,45 = 0,495
Hp1Hp2 Hp1Hp2 = 0,495 0,495 = 0,245

Q 4. Em uma populao 70% dos indivduos apresentam o gentipo AA e 30% o

gentipo aa, sendo os alelos A e a genes autossmicos. Com base nesses dados
pergunta-se:
a) Qual a freqncia dos alelos A e a ?
b) A populao est em equilbrio de Hardy e Weinberg?
c) Qual a distribuio genotpica esperada em equilbrio de Hardy e Weinberg?

R 4.

a) A = p = 0,70; a = q = 0,30

b) No e nem preciso fazer qualquer teste para demonstrar isso, porque essa populao
no apresenta heterozigotos.
c) AA = 0,49; Aa = 0,42 ; aa = 0,09.

Q 5. Com o emprego dos anti-soros anti-M e anti-N foram determinados os grupos

sangneos M, MN e N de uma amostra aleatria de 100 indivduos de uma populao,
encontrando-se a seguinte distribuio:
M = 20%; MN = 64%; N = 16%

17

Visto que esses grupos sangneos so caracteres autossmicos e correspondem aos

gentipos MM, MN e NN quer-se saber quais as estimativas das freqncias dos alelos
M e N a partir dessa amostra e o seu desvio padro.

R 5. M = p = 0,52;

N = q = 0,48;

= 0,035

Q 6. Pode-se considerar que a amostra da questo anterior representa uma populao em

equilbrio de Hardy e Weinberg quanto aos grupos sangneos M, MN e N?

R 6. No, porque 2(1) = 7,955; P< 0,01.

Q 7. Ao estudar a distribuio dos grupos sangneos M, MN e N em uma amostra
MN
aleatria de indivduos de uma populao verificou-se a relao
= 2. O que
MN
significa essa relao?
R 7. Essa relao significa que as freqncias observadas correspondem exatamente s
2pq
2pq
esperadas em equilbrio de Hardy e Weinberg, pois
=
= 2.
2
2
pq
p q
Q 8. Em uma amostra de 200 pacientes com tuberculose pulmonar verificou-se que 128
eram acetiladores lentos de isoniazida, que, pelos mtodos bioqumicos comuns, um
fentipo recessivo em relao ao da acetilao rpida desse medicamento empregado no
tratamento da tuberculose. Com base nesses dados estimar a freqncia do alelo que
determina a acetilao lenta da isoniazida e o desvio padro.

1 0,64
128
= 0,64, tem-se q = 0,64 = 0,80 e =
= 0,021.
200
800
Q 9. A freqncia de indivduos Rh-negativo (dd) em uma populao estimada em
R 8. Se q2 =

9%. Qual a estimativa da freqncia de mulheres Rh-positivo heterozigotas (Dd) nessa

mesma populao?

R 9. 42%, porque sendo d = q =

0,09 = 0,30 e D = p = 1 0,30 = 0,70, tem-se que

Dd = 2pq = 2 0,70 0,30 = 0,42.

Q 10. Em uma populao cuja freqncia de indivduos Rh-negativo (dd) estimada em

16%, quer-se saber qual a probabilidade de um casal Rh-positivo ter um filho Rh
negativo?

R 10. 8,16%, porque q =

0,16 = 0,40 e P(Dd|D_).P(Dd|D_).

1
=
4

0 ,40

= 0,0816.
1,40

Q 11. Em uma cidade constituda basicamente por caucasides de origem europia

mediterrnea estima-se que 1% das crianas manifestam anemia de Cooley (talassemia

homozigtica). Sabendo-se que, nessa populao, a taxa de casamentos

18

consangneos desprezvel, quer-se saber, sem fazer o rastreamento de heterozigotos,

qual a estimativa da freqncia, nessa populao :
a) do gene da talassemia ?
b) de heterozigotos desse gene?
c) de casais heterozigotos da talassemia ?

R 11. a) q =

0,01 = 0,10 ou 10%

b) 2pq = 0,18 ou 18%.

c) 4p2q2= 0,324 ou 32,4%.

Q 12. Ao estudar uma amostra de 2.520 brasileiros afro-descendentes adultos no se

assinalou nenhum caso de anemia falciforme (homozigose do gene da hemoglobina S,
isto , SS), mas constatou-se que 202 apresentavam o trao siclmico. Quer-se saber:
a) Qual a estimativa da freqncia do gene da hemoglobina S na populao
representada por essa amostra?
b) Qual a incidncia de anemia falciforme por 100.000 crianas afro-descendentes,
que se espera nessa populao, se ela estiver em equilbrio de Hardy e
Weinberg?

R 12. a) S = q =

202
= 0,04.
2 2.520

1
= 0,08 0,08 0,25 = 0,0016.
4
Q 13. A freqncia de hiperplasia congnita das supra-renais por deficincia de 11-b)160: 100.000, pois SS = q2 = 0,0016 ou P(AS AS)

hidroxilase foi estimada em 1: 10.000 entre as crianas de uma cidade. Se a taxa de casamentos
consangneos na populao dessa cidade for desprezvel, qual ser a estimativa da freqncia:
a) do gene determinador da deficincia de 11- -hidroxilase?
b) de heterozigotos desse gene?

R 13. a) q = 0,01.
b)2q = 0,02.

Q 14. Numa populao altamente miscigenada, com predomnio do componente

africano, a incidncia de anemia falciforme na populao estimada em 16 por 10.000
nascimentos. Qual o risco que correm os(as) irmos(s) clinicamente normais desses
pacientes de gerar uma criana com anemia falciforme se vierem a casar com uma
pessoa clinicamente normal da mesma populao.

R 14. O risco estimado em cerca de 1 : 78. De fato, sabemos que um(a) irmo()
clinicamente normal de um paciente com anemia falciforme tem, a priori, a

19

probabilidade igual a 2/3 de ser heterozigoto do gene da hemoglobina siclmica. Por

outro lado, tendo em mente que a freqncia q do gene da hemoglobina siclmica a
raiz quadrada de q2 = 0,0016, isto q = 0,04, conclui-se que a freqncia de
heterozigotos desse gene na populao geral igual a 2pq = 20,960,04 = 0,0768.
Finalmente, lembrando que um casal de heterozigotos corre o risco de de gerar um
filho homozigoto tem-se:
2/3 0,0768 = 0,0128 ou cerca de 1: 78
porque levamos em conta a probabilidade de um(a) irmo() de um paciente com
anemia falciforme ser heterozigoto, a probabilidade de o cnjuge clinicamente normal
oriundo da mesma populao ser heterozigoto, e a probabilidade de, sendo ambos
heterozigotos, gerarem uma criana homozigota.

REFERNCIAS
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20