Complicaciones Micro y Macrovasculares

HIPERGLICEMIA

Farmacologa de la
Diabetes Mellitus

COMPLICACIONES
MICROVASCULARES

SINDROME
METABOLICO

COMPLICACIONES
MACROVASCULARES

RETINOPATIA
ENFERMEDAD
ENFERMEDAD
NEUROPATIA
ARTERIAL
CORONARIA
CEGUERA
PERIFERICA
IAM
20 veces
NEFROPATIA
ESTENOSIS 2-5 veces
CAROTIDEA
IRC TERMINAL
ACV
25 veces
PIE DIABETICO
2-3 veces
AMPUTACION
40 veces

DEFINICIN

Mortalidad por Diabetes

DIABETES MELLITUS (DM)

Desorden metablico crnico de etiologa
mltiple, caracterizado por una elevacin
persistente de los niveles de glucosa en sangre
(hiperglucemia) junto a alteraciones en el
metabolismo de los hidratos de carbono, grasas
y protenas, todo como consecuencia de
alteraciones de la secrecin y/o en la accin de
la insulina.
McKinlay J, et al. Lancet 2000; 356: 757.

Diabetes Mellitus Tipo 2

Insulina y Captacin de Glucosa

Algunas cel.
perdidas

Pncreas
TGI

Adipositos

Insulina

glucosa
Plasmtica

Receptores
Insulina
Colesterol
Triglicridos

Msculo

Hgado
Cerebro

Corazn

Shepherd PR, et al. N Engl J Med. 1999; 341: 248.

Insulina - fisiologa

Pncreas

Pncreas

TGI

No Insulina

Insulina
Glucosa

Adipositos

TGI
Lipasas
1. Glucosa

Msculo

2. Acidos
grasos

3. acido acetoacetico
Colesterol
Trigliceridos

Hgado
Cerebro

Corazn

Adipositos

Usados
como
energa

Msculo

Cerebro
Receptores
Insulina

Corazn

Hgado

Objetivos del Control de la Diabetes

Objetivos de control de la Diabetes
(European NIDDM Policy Group, 2 edicin, 1993)
(European IDDM Policy Group, 1 edicin, 1993)

Bueno* Aceptable
Glucemia (mg/dl)
. Ayunas
. Postprandial
HbA1 (%)
HbA1c (%)
Glucosuria (%)
Colesterol total (mg/dl) HDLcolesterol(mg/dl)**
Trigliceridos (mg/dl)
Indice masa corporal
H:
M:
Tensin arterial (mm Hg)
Tabaco (n cig/da)

Malo

80 - 110 < 140

80 - 145 < 180

> 140
> 180

<8
< 6.5
0
< 200
> 40
< 150

< 9.5
< 7.5
< 0.5
< 250
> 35
< 200>

> 9.5
> 7.5
> 0.5
> 250
< 35
> 200

< 25
< 24

< 27
< 26

> 27
> 26

< 140/90 < 160/95 > 160/95

0
0
0

* Esta es la meta ideal, pero en algunos pacientes puede ser difcil, imposible o innecesaria alcanzarla (p.e.
en ancianos). Deben establecerse objetivos individuales para cada paciente.
** En mujeres los valores son 10 mg/dl ms elevados. Si el HDL-colesterol es > 60 mg/dl debe calcularse el
LDL-colesterol, y no ser tan estricto el objetivo de colesterol total si el cociente LDL-colesterol/HDL-colesterol
es < 5. Esto es lo ms probable en las mujeres postmenopasicas

TRATAMIENTO

Control de la liberacin de insulina

Cl. pancreticas

INSULINO-SECRETORES
Sulfonilureas
Meglitinidas

Ca+
K+
Depolarizacin +

Metformina
Tiazolidinedionas

GLUCOSA
INHIBIDORES ABSORCIN DE CARBOHIDRATOS
INSULINAS
Cristalina
NPH
Anlogos

TERAPIAS EMERGENTES

AMINOCIDOS

METABOLISMO

INSULINO-SENSIBILIZADORES

K+
cierra
(ATP)
(ADP)

(Ca++ )

PROINSULINA

INSULINA + PEPTIDO - C

Comienzo de Falla de la liberacin de insulina

Cl. pancreticas
Ca+

K+

GLUCOSA

AMINOCIDOS

METABOLISMO

Depolarizacin

Su absorcin g.i. es buena

Se sugiere su administracin 30 min antes de las comidas para ayudar a
controlar la hiperglucemia postprandial precoz.

Fallo primario (20%) y fallo secundario (3-5%).

La efectividad se deteriora con el tiempo, pues depende de cierta funcin

residual secretora de insulina por parte de la clula beta.

Efectos adversos:
Hipoglucemia.
Ganancia de peso

Consideraciones al tratamiento:
Funcin renal
Enfermedades cardiovasculares (relacin con infarto de miocardio, estudio
UGDP)

K+ NO
cierra
(ATP)
(ADP)

SULFONILUREAS:

(Ca++ )

PROINSULINA

INSULINA + PEPTIDO - C

Efecto de Sulfonilureas
No es Dosis-Dependiente

SULFONILUREAS

Diabetes

Estimulan la secrecin de insulina actuando sobre la clula beta del pncreas,

adems potencian la accin de la misma al aumentar el nmero de sus
receptores o su unin a los mismos.
Son de eleccin en pacientes con DM2 no obesos

Abraira C, et al. Diabetes Care 1998; 21: 574.

Cardioselectividad
Insulino-Secretores

GLITINIDAS: repaglinida/nateglinida
Estimula la secrecin de la insulina a nivel de la clula beta
pancretica.
350

Indicado en el paciente con DM2 no obeso.

Su eficacia es similar a las sulfonilureas, slo o en combinacin con

la metformina.
Efectos adversos:
Hipoglucemia
La posibilidad de infarto de miocardio no se ha confirmado, pero
puede existir por su estrecha relacin con las sulfonilureas.

Relacin (-cell/ACP)

Accin ms rpida y corta que las sulfonilureas, es de inters

especial para corregir las glucemias postprandiales.

300

Cambios desde la lnea de base en rea bajo la curva AUC (08 semanas de tratamiento

Insulina (pmol/l)

300

12 horas) luego de

200
150
100

Glibenclamida 10 mg q.i.d. (n=47)

Placebo (n=47)

200

50
0
50 Meal

Meal

Area Incremental de insulina AUC: glibenclamida 2

nateglinida y glibenclamida > placebo (p<0.05)

Meal

10

17

Glibenclamida Glimepirida Repaglinida Nateglinida

BIGUANIDAS:

Actan principalmente disminuyendo la liberacin heptica de glucosa.

Tienen efectos favorables sobre los lpidos, no producen aumento de peso,

hiperinsulinemia, ni hipoglucemia.

Son de eleccin en pacientes obesos o dislipmicos con DM2.

Algunos principios activos han estado cuestionados por su relacin con cuadros
de acidosis lctica (FENFORMINA, BUTFORMINA), pero el riesgo con la
METFORMINA es muy bajo (0.03 por 1000).

Se suele asociar a las comidas para mejorar la tolerancia digestiva.

La efectividad, al igual que las sulfonilureas, disminuye con el tiempo.

Contraindicaciones: IR, IH, I respiratoria, embarazo, lactancia y alcoholismo.

150
100

50
0

Nateglinida 120 mg a.c. x 3 (n=48)

250

311

250

Es ms cara que las sulfonilureas y no ofrece ventajas teraputicas

frente a las mismas.

Secrecin Insulnica:
Nateglinida vs. Glibenclamida

Dosis relativa requerida para cerrar

los canales de K+ ATP-dependientes
en arteria coronaria porcina

-fold > nateglinida (p<0.05);

Hollander P, et al. Diabetes Care 2001; 24: 983.

Metformina y Glibenclamida
Glibenclamida

Glicemia en Ayunas (mg/dl)

Accin de Metformina en Hgado y Msculo

Metformina

Glicemia
en Ayunas

Metformina + Glibenclamida

Semanas de Seguimiento

HbA1c

Hb Glicosilada A1c

Glibenclamida

Metformina

Metformina + Glibenclamida

Semanas de Seguimiento

DeFronzo RA, et al. N Engl J Med. 1995; 333: 541.

Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2002; 137: 25.

Accin Dosis-dependiente de Metformina

Dosis de Metformina

Reacciones Adversas a Metformina

Frecuentes (20%)

500 mg 1000 mg 1500 mg 2000 mg 2500 mg

Cambio en HbA1c vs.
Placebo

0,0

Gastrointestinales
diarrea, molestias abdominales, nuseas, sabor
metlico, anorexia
Menor absorcin de vitamina B12 y Acido Flico

-0,5
-1,0
-1,5

Acidosis Lctica (< 0.1/1000 pacientes-ao)

-2,0
-2,5

p<0.001

vs. placebo

Garber AJ, et al. Am J Med. 1997; 102: 491.

Otras
Davis SN, et al. , en Goodman & Gilman Las Bases Farmacolgicas de
la Teraputica, 9na Ed p 1581. McGraw-Hill Interamericana, 1996.

Efectos Adversos Gastrointestinales

segn Dosis de Metformina

Progresin de la DM 2 a Largo Plazo

9

Frecuencia de Efectos Adversos GI

Discontinuacin por Efectos Adversos GI

Hemoglobina A1c (%)

% Pacientes

30

20

10

0
Placebo

500

1000

1500

2000

Convencional
Insulina
Clorpropamida
8 Glibenclamida
Metformina

6
0

2500

Dosis de Metformina (mg/da)

ukpds

Garber AJ, et al. Am J Med. 1997; 102: 491

Efectos Adversos Digestivos en Pacientes

cambiados de Glafornil a Glafornil XR

10

% pacientes

p = 0.0055
20

Glafornil XR
205
1383

Variacin de Peso (kg)

p = 0.0004
30

Glafornil

N 205
Dosis 1235
Media
(mg/da)

10

Cambio de Peso segn Tratamiento

Primer ao de Glafornil vs. primer ao

despus de cambiar a Glafornil XR
40

2
4
6
8
Aos desde Randomizacin

10

Insulina
Convencional
Clorpropamida Metformina
Glibenclamida

0%

0
Cualquier
evento

Diarrea

Nuseas Dispepsia

ConstiDolor
pacin abdominal

Dailey G, et al. Diabetes 2003; 52 (Suppl 1): A444 (1924-PO).

Distensin
abdominal

Flatulencia

-5

ukpds

2
4
6
8
Aos desde Randomizacin

10

Hipoglicemias segn Tratamiento

Insulina
Clorpropamida
Glibenclamida
TOTAL

Porcentaje de Pacientes

50
40

Convencional
Metformina
GRAVES

30
4
20
2

10
0

0
0

ukpds

TIAZOLIDINEDIONAS

10

10

Aos desde Randomizacin

Yki-Jrvinen H. N Engl J Med. 2004; 351: 1106.

TIAZOLIDINEDIONAS (Sensibilizadoras de la insulina):

Aumenta la respuesta a Insulina

Incrementa entrada de glucosa
Reduce la liber. de ac. grasos

TIAZOLIDINEDIONAS (Sensibilizadoras de la insulina):

Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel muscular y heptico; en menor

medida disminuyen la produccin heptica de glucosa.

TROGLITAZONA, se han presentado casos de toxicidad heptica por lo que se

han retirado del mercado.

ROSIGLITAZONA:
La FDA ha aprobado su utilizacin en monoterapia y en combinacin con
METFORMINA, tambin puede darse junto con sulfonilureas o INSULINA.

El hecho de que su eliminacin sea renal, hace que no se asocie a alteraciones

de la funcin heptica.

Se aconseja monitorizacin cada 2 meses.

Insulino-Sensibilizadores
Actan en Distintos Niveles

Inhibidores de -Glucosidasas:
Efecto en la Glicemia Post-prandial
Absorcin normal de carbohidratos
Sin Acarbosa
Acarbosa bloquea la absorcin proximal

Glicemia (mg/dl)

Con Acarbosa

Duodeno

140

Alimentacin

Ilen

Placebo
Acarbosa

*
120
100

80
30 0
* P <.05

Inzucchi SE, et al. N Engl J Med. 1998; 338: 867.

Yeyuno

60

120

180

240

Tiempo (min)

Dimitriadis, et al. Metabolism 1982; 3: 841.

INHIBIDORES DE LAS ALFA-GLUCOSIDASAS:

Acarbosa Miglitol Voglibosa
Actan inhibiendo las alfa-glucosidasas intestinales, provocando
una demora en la digestin de los hidratos de carbono y una
disminucin de los picos hipoglucmicos postprandiales.
Tambin disminuyen la secrecin de polipptidos intestinales.
Indicadas en la correccin de hiperglucemias postprandiales, solas
o con insulinas o sulfonilureas.
(OJO, en caso de hipoglucemia dar glucosa pura).

Incretinas

Caractersticas de Anlogos GLP-1

e Inhibidores DPP-4
Incretin mimticos: anlogos GLP-1 y el Exenatida
(Byetta, Lilly)

Inyectable
Hipoglicemias (+ SU)
Baja de peso significativa
Nuseas leves a moderadas, dosis-dependientes

los inhibidores DPP-IV, gliptinas : SITAGLIPTINA

(Januvia, MSD) SAXAGLIPTINA, VILDAGLIPTINA

Secrecin e Inactivacin de
GLP-1

Sistema Endocanabinoide (SEC)

Normalmente est apagado.
Se activa para:

Alimento
Liberacin
Intestinal de
GLP-1

Oral
Baja incidencia de hipoglicemias
No baja de peso
No nuseas

GLP-1 (7-36)
Activo

T1/2 = 1 a 2
min

DPP-4*
* Dipeptidil
Peptidasa 4
Drucker DJ. Diabetes Care 2003; 26: 2929.

GLP-1 (9-36)
Inactivo
(>80% del pool)

RELAJARSE
DESCANSAR
OLVIDAR
PROTEJERSE
COMER
Pagotto U, 2004.

10

Efectos de la Activacin del ECS

Pagotto U, 2004.

Acciones de Antagonistas CB1

Rimonabant (Acomplia)

Pagotto U, et al. Endocrine Reviews 2006; 27: 73.

11

DIABETES MELLITUS TIPO 1

Forma imuno-mediada (destruccin autoimune)
Forma idioptica: etiologia desconocida
Diabetes tipo 1= destruccin de la clula beta
(deficiencia absoluta de insulina)

ESTRUCTURA de la INSULINA
Pro-Insulina

Preproinsulina: cadena nica

de 110 aa.
Proinsulina: translocacin en
RER, 86 aa. Plegamiento y
enlaces disulfuro.
Insulina: Golgi, se elimina
pptido C (PC2 y PC3). SU A
(21 aa) y SU B (30 aa). 1
enlace disulfuro intra SU A y 2
enlaces inter SU.

Endoproteasas

INSULINA
Descubierta
Estructura
Sntesis

1922
1960
1963

12

Sntesis y Secrecin de la Insulina

Insulina NPH (Neutral Protamine Hagerdon)

Introducida en 1946. La ms usada en el mundo
0,4 mg de Protamina por 100 U de insulina
(equimolar). Zinc, Fosfato (buffer), metacresol
(preservante)

Insulina

- puede estar como monmero, dmero y hexmero (trimero de dimeros)

- dos Zn2+ estn coordinados en el hexmero
- as se almacenara en las cel. Beta
Zinc
- facilitara la formacin de cristales de pro-insulina y su posterior conversin a
insulina
Hexmero - representa una alta concentracin de insulina en los preparados comerciales
- una vez adsorbidos se disocia en monmeros, los que son biolgicamente
activos

Protamina se extrae de espermios de salmones

y truchas (alergias)

150

70

125

50

100

30

75

10

8am

12pm

12am

Insulinemia (uU/ml)

Glicemia (mg/dl)

Correlacin Glicemia-Insulinemia

glicemia
insulinemia

Modificado de Service FJ. Diabetes Care 1980; 3: 58.

13

Insulina Glargina: Accin Prolongada

Modificacin de las cadenas A y B de la insulina humana
Sustitucin de glicina en posicin A21
Adicin de 2 argininas en posicin B30
Liberacin gradual desde el sitio de inyeccin
Sin peak, perfil prolongado
Gly

10

10

15

15

Insulina Lispro: Accin Ultra-rpida

Modificacin de la cadena B de la insulina humana
Inversin de secuencia Prolina - Lisina en posicin
28-29
Rpida absorcin desde el sitio de inyeccin
Menor frecuencia de hipoglicemias postprandiales

10

15

20

10

15

20

20Asp Sustitucin

20

25

28 29
30

Lys Pro

30

Extensin

25

Arg Arg

Insulina Glargina
Mecanismo de liberacin
The mechanics of sustained release1,2

Injection of an acidic solution

(pH 4.0)3

Microprecipitation of insulin glargine

in subcutaneous tissue (pH 7.4)3

Slow dissolution of free insulin

glargine hexamers from
microprecipitates (stabilised
aggregates)3

Protracted action3

1. Lantus (insulin glargine) Approved Product Information

2. McKeage K et al. Drugs. 2001; 61: 1599.
3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999; 107(suppl 2): S52.

14

Insulina Asprtica: Accin Ultra-rpida

Modificacin de la cadena B de la insulina humana
Substitucin de Prolina por Asprtico en posicin B28
Rpida absorcin desde el sitio de inyeccin
Menor frecuencia de hipoglicemias postprandiales

Accin de Distintos Tipos de Insulinas

Asprtica, Lispro, Glulisina (46 horas)
Niveles Plasmticos de
Insulina

Cristalina (610 horas)

NPH (1220 horas)
Ultralenta (1824 horas)
Glargina (20-26 horas)

10

12

14

16

18

20

22

24

Horas
Adaptado de Hirsch IB. N Engl J Med. 2005; 352: 174.

15

Complicaciones del Uso de

Insulinas

Insulinas
ACCIN, HORASb
Apariencia

Proteina
agregada

ZINC
mg/100 U

BUFFERa

Inicio

Peak

Duracin

Regular
(cristalina)

Clara

No

0.01-0.04

No

0.3-0.7

2-4

5-8

Semilenta

Turbia

No

0.2-0.25

Acetato

0.5-1.0

2-8

12-16

NPH (isofana)

Turbia

Protamina

0.016-0.04

Fosfato

1-2

6-12

18-24

Lenta

Turbia

No

0.2-0.25

Acetato

1-2

6-12

18-24

Tipo

Rapida

Intermedia

Lenta
Ultralenta

Turbia

No

0.2-0.25

Acetato

4-6

16-18

20-36

Protamina zinc

Turbia

Protamina

0.2-0.25

Fosfato

4-6

14-20

24-36

RELACIONADAS CON SU ACCIN

Hipoglicemia
Modificaciones de refraccin
Edema insulnico
Hipertrofia insulnica
INMUNOLOGICAS
Alergia a la insulina
Insulino-resistencia
Lipoatrofia insulnica

OBJETIVO TERAPEUTICO
Conseguir un buen control de la diabetes, basndose en los siguientes
criterios:
energa, bienestar, fuerza y peso normales;
ausencia de hipoglucemia;
no debe existir glucosuria o sta debe ser mnima despus de las
comidas;
los niveles de glucemia en ayunas y despus de las comidas han
de ser los apropiados:
4-6 mmol/l en ayunas,
8-12 mmol/l 1-2 horas despus de las comidas,
6-8 mmol/l 3-4 horas despus de las comidas
los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) deben estar
en el intervalo normal.

16

Insulina Inhalada (Exubera, Pfizer)

Consenso ADA/EASD 2006

Nathan D, et al. Diabetes Care 2006; 29: 1963. Diabetologia 2006; 49: 1711.

Drugs that Cause Hypoglycemia or Hyperglycemia

POSSIBLE SITE OF ACTION
DRUG
Pancreas Liver Peripher
Other
y
Drugs with Hypoglycemic Effects
b-Adrenergic receptor antagonists
+
+
+
Salicylates
+
Indomethacina
Naproxen
Ethanol
+
+
Clofibrate
+
Angiotensin converting-enzyme
+
inhibitors
Li+
+
+
Theophylline
+
Ca2+
+
Bromocriptine
+
Mebendazole
+
Sulfonamides
+
Sulbactam/ampicillin
Tetracycline
Pyridoxine
+
Pentamidine
+

17

Drugs that Cause Hypoglycemia or Hyperglycemia

POSSIBLE SITE OF ACTION
DRUG
Pancreas Liver
Periphery
Other
Drugs with Hyperglycemic Effects
Epinephrine
+
+
+
Glucocorticosteroids
+
+
Diuretics
+
+
Diazoxide
+
Oral contraceptives
+
+
b2-Adrenergic receptor agonists
+
+
+
Ca2+-channel blockers
+
Phenytoin
+
Clonidine
+
+
H2-receptor blockers
+
Pentamidineb
+
Morphine
+
Heparin
+
Nalidixic acid
?
Sulfinpyrazone
Marijuan
+
Nicotine

18