Roles emergentes para el centrmero en el cromosoma I de la meiosis

segregacin
Gloria A. Brar y Angelika Amon
David H. Koch Instituto Integral de Investigacin del Cncer y el Instituto Mdico Howard Hughes
Instituto de Tecnologa de Massachusetts, E17-233 40 Ames Street Cambridge MA 02139 EE.UU.
Abstracto
Centrmeros son una caracterstica esencial y conservada de los cromosomas eucariticos, sin
embargo, investigaciones recientes indican que estamos empezando a entender los numerosos papeles
que desempean los centrmeros en la segregacin cromosmica. Durante la meiosis I, aparecen
centrmeros, en particular para funcionar en muchos procesos, adems de su funcin cannica en los
cinetocoros de montaje, los sitios de microtbulos
adjunto archivo. A continuacin se resumen los avances recientes que colocan a los centrmeros en el
centro de la meiosis I, y discuten cmo estos estudios de impacto de una variedad de campos de
investigacin bsica y por lo tanto son prometedores para aumentar nuestra comprensin de los
defectos reproductivos humanos y estados de enfermedad.
Introduccin
Una propiedad fundamental de la vida es la capacidad de reproducirse. La mitosis permite a los
organismos unicelulares reproducirse asexualmente y permite a los organismos multicelulares a
desarrollar complejo de planes corporales. Mientras la mitosis es esencial para el desarrollo y la
supervivencia de organismos multicelulares, no es el nico mecanismo utilizado por los organismos de
transmitir su informacin genetica. La meiosis permite que los organismos se reproduzcan al mismo
tiempo que la creacin de nuevas combinaciones genticas que permiten la creacin de cada vez ms
robusta o especializada descendencia. Mitosis por lo tanto, no es slo un mecanismo alternativo por el
cual los organismos pueden reproducirse; se trata de un proceso de central para la diversidad
biolgica.
En un solo vistazo resumen:
Meiosis, el proceso por el cual los productos haploides se crean a partir de precursores diploides, es
central para la reproduccin sexual.
Meiosis se puede pensar que es como una divisin mittica modificada, con modificaciones notables
incluyendo el emparejamiento y el acoplamiento de
homlogos, co-orientacin de los cinetocoros hermanos en la meiosis I, y la prdida gradual de la
cohesin.
Centrmeros, los sitios de ensamblaje de los microtbulos del cinetocoro y el apego, varan
ampliamente en secuencia y tamao entre los diferentes
organismos, pero que conservan las propiedades estructurales similares.
Estudios recientes indican que los centrmeros son fundamentales para la segregacin cromosmica
meitica all de su papel como la cannica
los sitios de unin del husillo.
Centrmeros cromosmicos actan como organizadores para promover la vinculacin, en el que el
acoplamiento centrmero no homloga parece
servir como un primer paso.
Centrmeros organizan un dominio de cromatina que se encarga de la proteccin de la cohesin
centromrica en la meiosis I.
Los centrmeros sirven como base para la meiosis I hermana kinetochore co-orientacin.
Los errores en la segregacin meitica en los humanos provoca infertilidad y sndrome de Down. Una
parte de estos errores resulta de cruces centrmero-proximales y prdida prematura de la cohesin
centromrica, apuntando a defectos en centrmero meitica funcionan como una de las causas de las
enfermedades humanas y la infertilidad.
Autor Manuscrito
Nat Rev Genet. Autor manuscrito; disponible en PMC 2009 10 de julio.
Publicado en forma editada final como:
Nat Rev Genet. 2008 diciembre; 9 (12): 899-910. doi: 10.1038 / nrg2454.
Los factores y mecanismos que regulan la progresin a travs de la mitosis y la meiosis bsicamente
son las mismas (ver las revisiones de 1-3). Por lo tanto, es probable que la meiosis se desarroll como
una divisin mittica modificada.
Con el fin de reducir a la mitad el genoma en la meiosis, una fase de replicacin del ADN es seguido por
dos fases de segregacin de ADN, en lugar de la etapa de segregacin solo se ve en la mitosis (Figura
1).
La segunda divisin meitica, meiosis II, se asemeja a la mitosis en las que el material gentico
duplicado, las cromtidas hermanas, estn separados unos de otros. La primera divisin meitica, la
meiosis I, es el nico en el que los cromosomas homlogos segregan unos de otros. Para lograr esto, la
divisin mittica se debe modificar de tres maneras. Estas modificaciones son las siguientes:

1. apareamiento meitico, en el que los cromosomas homlogos se alinean para facilitar

(principalmente) los vnculos basados en la recombinacin entre homlogos
2. La prdida gradual de la cohesin, en el que las clulas quitan poblaciones separadas de cohesinas,
las molculas que contienen cromtidas hermanas juntas, en la meiosis I y meiosis II.
3. hermana cinetocoro coorientacin, en el que pares de homlogos unidos a travs de la
recombinacin (tambin conocido como bivalentes) modulan sus cinetocoros hermanos, para que
conceden a los microtbulos que emanan del mismo polo del huso. Estudios realizados durante los
ltimos aos han demostrado que todas las tres modificaciones de la meiosis I son especficos de cada
influenciado por el centrmero. Aqu nos centraremos en el papel que desempean en los centrmeros
de emparejamiento, escalonando la prdida de la orientacin y la cohesin del cinetocoro. Vamos a
describir la investigacin de la levadura, de moscas, nematodos, plantas y mamferos para resaltar la
naturaleza esencial y conservada de estos papeles centrmero. Vamos a terminar hablando de la
importancia potencial de esta investigacin para
la comprensin y luchando contra la enfermedad humana.
Lo que define a un centrmero?
Los centrmeros son regiones cromosmicas que se definieron originalmente citolgicamente por su
capacidad para mediar la unin a los microtbulos a travs de grandes estructuras de protenas
conocidas como cinetocoros (vase 4). Funcionalmente, se caracterizaron primero en la levadura en
ciernes S.
cerevisiae como secuencias del ADN que confieren, herencia estable a origen de replicacin (ARS)
llevan plsmidos. El centrmero de la S. cerevisiae es una secuencia bien conservadas de solamente
120 pares de bases con poca, si alguna, secuencia repetitiva que lo rodea (Figura 2A; 5, 6). Este
llamado "Punto de centrmero" es el ms simple identificado hasta la fecha. Incluso otras especies de
levaduras, tales como la levadura de fisin Schizosaccharomyces pombe, tienen un centrmero
dramticamente ms complejo de estructura. Los centrmeros
S. pombe van desde 35 a 110
kilobases de longitud con una central, no regin repetitiva rodeado a ambos lados por elementos
repetidos denominados repeticiones interiores y exteriores (Figura 2B; 7). Estas repeticiones interiores
y exteriores juntas representan una regin que se denomina "Pericntrico", y que no est bien
conservada entre los cromosomas. Los centrmeros en animales y vegetales a su vez son mucho ms
complejos que los centrmeros de la S. pombe, que abarcan megabases de ADN y que consiste casi en
su totalidad de secuencias repetidas, especialmente los llamados ADN satlite (Figura 2C; 7). Aunque
los centrmeros no se conservan en la secuencia, la estructura general del ADN centromrica con
kinetechores montados en ella es muy similar en todas las especies (Figura 2). En clulas de
mamferos, los centrmeros se han observado microscpicamente como estructuras alargadas que se
extienden hacia los polos celulares durante la mitosis 8. Esta observacin dio lugar a la hiptesis de que
las secuencias de ADN centromricas se pliegan en una estructura basada en un bucle que media la
unin de los microtbulos. Los datos bioqumicos y genticos en la S. pombe apoyar la existencia de
una estructura tal 9. Estudios recientes en S. cerevisiae tambin apuntan hacia la existencia de
centrmeros doblada a cabo en este organismo, a pesar de la secuencia de centrmero notablemente
simple en levadura en ciernes. Yeh et. al (2008) 10 La estructura del centrmero investigado en la
mitosis a travs del uso de GFP fusiones del componente complejo cohesinas Smc3. En las cohesinas se
ha demostrado la presencia a lo largo de los cromosomas, con aumento de la densidad en la
proximidad de centrmeros 11, 12. Yeh y sus colegas encontraron que las clulas forman una matriz en
forma de Smc3-GFP cilndrica que se extiende hacia afuera
a partir de los cromosomas durante la metafase. El uso de una fragmentacin del ADN y ensayo basado
en PCR demostraron que las regiones centromricas forman bucles que se extienden desde los ejes de
cromosomas y que estos bucles son estabilizados por enlaces de cohesina intracromosomal 10. Dado el
bajo nivel de similitud de secuencias todava de alto nivel de conservacin estructural entre
centrmeros dentro de los organismos y entre especies, se cree que la identidad del centrmero
principalmente es determinada epigenetically, con un estado de la cromatina dado que conduce a la
asamblea de los microtbulos con captura de cinetocoros. Todos los centrmeros centrales analizados
hasta la fecha reclutan nucleosomas que contienen la variante de la histona H3 CENP-A. Estos
nucleosomas especializados sirven como marcador primario de la identidad centrmero (revisado en
13), En la que una estructura de una protena grande compuesta de subunidades de decenas, se
ensambla en una unidad que se estima en al menos 5 megadaltons en masa, ms grande que incluso
el ribosoma 14. Las protenas que se unen a la secuencia de centrmero (kinetochore componentes
internos) no se conserva a travs de las especies, pero las protenas que facilitan la captura de los
microtbulos y vinculante, as como los componentes de la vigilancia de los mecanismos que controlan
la captura de los microtbulos. Su descripcin est ms all del alcance de esta revisin, pero
queremos dirigir a los lectores a varias revisiones recientes excelentes sobre el tema 15-18.
Adems de las histonas-centrmero especfican que slo pueden estar presentes en la regin del
nucleo del centrmero, otras marcas epigenticas cubren grandes regiones alrededor de los
centrmeros bsicos en muchos organismos. En S. pombe la maquinaria RNAi es central para el control
del estado de la cromatina de los pericentrmeros, al menos parcialmente a travs de la promocin de
la actividad Clr4, lo que resulta en dimetilacin de la histona 3 en la lisina 9 (H3K9me2). La H3K9me2

sirve entonces como un sitio de unin para el factor de Swi6 heterocromatina asociada 19-21. Esta
modificacin est bien conservada,
con
H3K9me2
tambin
se
observa
en
las
regiones
de
los cromosomas de
Drosophila pericentrico, donde SU (var) 3-9 es el encargado de dictar la modificacin y HP1 se une
H3K9me2 22, 23. Tales grandes dominios heterocromticos no se observan en la S. cerevisiae, pero el
trabajo reciente que ser discute a continuacin argumentando que incluso los centrmeros de punto
de levadura en ciernes son capaces de el montaje de las regiones epigentiaos que abarcan alrededor
de sus mismos kilobases 12, 24-26.
Centrmeros: la coordinacin de todo
Al considerar la centralidad de centrmeros a la meiosis I segregacin cromosmica, es
interesante observar que el cromosoma medio en levadura en ciernes es aproximadamente 800
kilobases de longitud, con un centrmero ncleo de slo 120 pares de bases. Esto significa que las
regiones cromosmicas que representan menos de un seis por mil del genoma de la levadura son en
gran parte responsables de la organizacin de una multitud de pasos en el programa de la segregacin
meitica. Esta relacin es mayor en organismos con secuencias centromricas nebulosas como los
seres humanos, en el que los centrmeros representan aproximadamente el 2% del genoma, pero an
apoyan la importancia desproporcionadamente grande del papel de los centrmeros en la segregacin
meitica de programacin (Figura 2). El conocimiento reciente
de la funcin central de centrmeros en todas las tres grandes especializaciones celulares en la
segregacin meiotica requiere que ampliemos la definicin de centrmeros desde el punto de vista
clsico en que slo median unin de los microtbulos. Ms bien, parece que los centrmeros son
sealizacin de los centros que pueden influir en la estructura de la cromatina a travs de grandes
extensiones de cromosomas.
Un posible papel de los centrmeros meitica en el emparejamiento homlogo
Independientemente de qu tipo de clulas de divisin se someten, el material gentico destinado a
ser segregado unos de otros deben ir unidos fsicamente para los mecanismos basados en tensin a
segregarlos (ver Cuadro 1). Durante la mitosis, la vinculacin entre cromtidas hermanas a travs la
cohesin cromtida hermana est mecnicamente vinculada a la creacin de las hermanas por la
replicacin del ADN. Un complejo de protenas conocida como el complejo cohesinas se establece entre
la hermana cromtidas durante la replicacin de ADN (Figura 1A). Durante la meiosis II, ya que durante
la mitosis, la hermanas cromtidas estn separados unos de otros y las cohesinas, montan en los
cromosomas durante la replicacin del ADN meitico, tambin funcionan como vnculos entre
cromtidas hermanas (Figura 1B). Como pares de homlogos, no se crean juntas, las clulas deben
completar una serie de eventos en la profase I meitica para lograr la vinculacin del homlogo. Una
vez que se crea un vnculo, mecanismos basados en tensin, como la operativa durante la mitosis y la
meiosis II son capaces de promover la fijacin correcta de homlogos a los husillos de la meiosis I
(vase el recuadro 1). La vinculacin de los cromosomas homlogos depende de un proceso conocido
como "emparejamiento homlogo". En el emparejamiento, los homlogos se alinean inicialmente a una
distancia de 300 nm 106. Durante la profase, esta distancia entre homlogos disminuye, culminando en
la sinapsis, el estado de la asociacin ms estrecha, con
homlogos totalmente alineados y 100 nm de distancia 106. El emparejamiento se acompaa a menudo
y mecnicamente entrelazado con la recombinacin homloga, que es necesaria para la creacin de
vnculos fsicos entre los cromosomas homlogos (Figura 3 3, 27). El emparejamiento es uno de los
grandes logros de la evolucin. A veces, entre la terminacin de la replicacin del ADN y la vinculacin
de homlogos a travs de la recombinacin, en un proceso que ocurre
con la sincronizacin reproducible en todos los organismos meiticos, los homlogos apareados
emergen de la masa relativamente desorganizada de ADN presente en el ncleo meitico temprano
(Figura 3;27). Esto es un tarea particularmente sorprendente en organismos complejos, como los
humanos, con enormes genomas y grandes extensiones de las regiones repetitivas. Cmo lo
hicieron? Por desgracia, poco se sabe acerca mecanismo de emparejamiento. Una de las principales
razones para la falta de avances en la investigacin apareamiento meitico es probable debido a la
vinculacin temporal y aparentemente mecanicista entre emparejamiento y recombinacin. En muchos
organismos, tales como en ciernes, levadura de fisin y los mamferos, la primera etapa de
recombinacin, es la rotura de la doble cadena (DSB) la formacin, tambin es necesaria para que se
produzca el emparejamiento 28-30. Otro nivel de complejidad de la investigacin de emparejamiento
surge de las variaciones en los mecanismos de emparejamiento entre organismos. En los seres
humanos y la levadura en ciernes, el emparejamiento es casi totalmente dependiente de las tempranas
etapas de recombinacin, mientras que en otros organismos, tales como D. melanogaster, el
emparejamiento es enteramente independiente de la recombinacin 31. A pesar de estas dificultades,
investigaciones recientes han ayudado en la elucidacin de la etapa de apareamiento ms temprano,
con un mecanismo que implica interacciones centrmero en este proceso.
Segregacin y los primeros pasos de distribucin en homloga de emparejamiento se basan
en el centrmero
Ideas recientes en las primeras etapas de emparejamiento homlogo y el papel de centrmeros en este
proceso vino de la investigacin en un tipo de segregacin que no est necesariamente asociada con
recombinacin. La segregacin de distribucin se emplea en muchos, si no todos, los organismos como

un mecanismo de copia de seguridad para facilitar la segregacin de los cromosomas que no estaban
vinculados a travs de la recombinacin homloga y por lo tanto carecen de quiasmas, las
manifestaciones fsicas de la recombinacin 32, 33. En la levadura, el fenmeno fue documentado por
primera vez por Guacci y Kaback, quienes observaron que las clulas diploides de la levadura en
ciernes que llevan slo una copia del cromosoma 1 y 3 (en lugar de dos) separan estos dos
cromosomas solitarios entre s con una eficiencia de aproximadamente el 90% a pesar de una falta de
homologa entre estos dos cromosomas que resulta en no recombinacin entre ellos 33. El trabajo del
laboratorio de Dean Dawson ha ampliado estos estudios utilizando cromosomas homologos. Este grupo
construida diploide S. cerevisiae cepas con una sola copia del cromosoma 5. En lugar de la falta
homlogo, este grupo ha sustituido el homlogo del cromosoma de la especie estrechamente
relacionada con S. carlsbergensis. Estas dos especies de levadura son tambin muy divergentes a
someterse a la recombinacin, sin embargo, sorprendentemente, el cromosoma 5 de la
S. cerevisiae ha
Segregado al polo opuesto del cromosoma 5 de la S. carlsbergensis ms del 90% de las veces 34.
Es probable que el mecanismo de segregacin distributiva se basa en no homloga
de los cromosomas que aparecen de forma precoz durante el emparejamiento homlogo de tipo clula
salvaje. Shirleen Roeder y sus colegas encontraron que durante la profase temprana Zip1, una protena
necesaria para el emparejamiento homlogo completo 35 se localiza a 16 focos discretos (Figura 4). Esto
es sorprendente dado que la incipiente levadura diploide con 32 cromosomas. Cada enfoque
representa los centrmeros asociados de dos cromosomas (que a su vez se componen de dos pares de
cromtidas hermanas). Estas asociaciones entre los centrmeros son dinmicos y en un principio en
gran medida no homloga 36. As parece que en la profase temprana, antes de que el emparejamiento
homlogo este en marcha, las clulas son socios de evaluacin al reunirse en centrmeros, a
continuacin, de manera reiterativa de conmutacin asociados. Es probable que en experimentos de
cromosomas homlogos de Dawson 34, los cromosomas divergentes terminaron acoplados entre s en
sus centrmeros cuando los cromosomas homlogos se vincularon a travs de quiasmas, lo que
permite el posicionamiento de los cromosomas homlogos opuestos cada otro en el husillo de la
meiosis I. De hecho, el grupo de Dawson encontr que los homlogos asociados especficamente en sus
centrmeros anteriores a la segregacin meiosis I. Adems, cuando un centrmero competitivo se
introdujo en un plsmido, que era suficiente para romper las asociaciones centrmero
entre los cromosomas homlogos y su segregacin adecuada 37. El acoplamiento del centrmero no
imparte la especificidad de la interaccin que es esencial para la alineacin precisa de homlogos. En
cambio, es probable que el acoplamiento centrmero trae posibles homlogos en alineacin
aproximada, donde los mecanismos desconocidos que dependen de las DSB dan como resultado un
bloqueo del emparejamiento homologo o la disociacin de un emparejamiento no homlogo.
En Drosophila melanogaster hembras, un mecanismo similar al acoplamiento centrmero de la
S. cerevisiae que parece ser el nico responsable de emparejamiento del cromosoma IV. Este
cromosoma, la ms pequea en el D. melanogaster genoma, no se somete a la recombinacin
meitica. Sin embargo, D.
melanogaster adecuadamente segrega todos sus cromosomas en la meiosis I con un equivalente grado
de precisin se ve en las meiosis quismica ms convencionales. Este tipo de segregacin quismica
parece ser el resultado de una estrecha asociacin de Drosophila cromosomas en regiones distintas
heterocromatnicas. La heterocromatina que rodea el centrmero es en gran parte responsable de la
segregacin quiasmica en Drosophila, como la supresin de estas regiones sobre uno de los dos
resultados mini-cromosomas en un aumento dramtico en el cromosoma mala segregacin en la
meiosis I. La S. cerevisiae no tiene heterocromatina clsica.
Los centrmeros, sin embargo, muestran algunas caractersticas similares a las de otras
heterocromatinasLos organismos, particularmente en su composicin histona alterada en esta
regin. Por lo tanto es posible que el acoplamiento centrmero meitica temprana de levadura en
ciernes es mecnicamente relacionada a apareamiento de heterocromatina mediada en las
moscas. Tambin es posible que el mecanismo de segregacin distributiva representa un sistema de
segregacin meitica ancestral que es un medio eficaz de la promocin de la segregacin de
cromosomas en organismos con pocos cromosomas, pero fue finalmente sustituido en la mayora de los
casos por la ms eficiente segregacin homloga basada en el mecanismo de recombinacin visto
ampliamente hoy en da.
Centros de sincronizacin de nematodos: una separacin de la funcin del centrmero?
La Caenorhabditis elegans no tiene centrmeros tradicionales. En lugar de ello, los microtbulos
pueden interactuar con cromosomas en cualquier punto a lo largo de toda su longitud durante la
mitosis. Durante la meiosis I y meiosis II, sin embargo, las interacciones de cromosomas - microtbulos
se limitan a regiones especficas del genoma, por lo tanto se asemeja a los centrmeros ms
tradicionales. Los sitios de interaccin de los microtbulos, sin embargo, no parecen estar implicados
en el emparejamiento homlogo, pero cada uno de los cromosomas de la C. elegans contiene una
regin por separado, denominado "centro de emparejamiento", donde el emparejamiento homlogo y
sinapsis se inician. All, la unin a ADN especfica la secuencia de protenas que median las
interacciones de homlogos, por mecanismos que an no se han dilucidado. Estos resultados plantean
la interesante posibilidad de que en el gusano redondo, de funciones centromricas diferentes pueden

ser delegadas a distintos loci durante la meiosis, con una regin genmica de mediacin a la funcin
de adjuntar los microtbulos del centrmero, mientras que otra regin media su
funcin de emparejamiento homlogo.
Evidencia para el emparejamiento centrmero mediada en multiploids
Los estudios de la meiosis multiploide sugieren que los centrmeros y regiones no son
heterocromatnicas slo son importantes para promover la alineacin homloga, sino que tambin
desempean un papel en la exclusin de la asociacin de cromosomas homologos. El locus Ph1 del
trigo fue el primer genmico de regin implicada en el cromosoma de emparejamiento en cualquier
organismo. El locus es necesario para favorecer al apareamiento meitico de homlogos ms
homeologos mediante la regulacin de estructura de la cromatina a travs de un mecanismo
desconocido, estableciendo paralelismos interesantes a Drosophila y C. emparejamiento elegans
y S. acoplamiento centrmero cerevisiae. El locus Ph1 se estima en alguna parte entre 2,5 Mb y 450 Mb
de tamao. Todava no est claro qu genes dentro de esta regin
son importantes para la actividad Ph1, aunque el tamao de la regin ha conducido a la especulacin
de que mltiples genes contribuyen a los efectos de emparejamiento promovidas por este
locus. Curiosamente, la actividad Ph1 se correlaciona con una estructura distinta centromrica. Las
variedades de trigo que exhiben un alto nivel de emparejamiento homologos tambin carecen
de Ph1, y la citologa de sus centrmeros parece difusa. En contraste, las variedades de trigo con
un locus Ph1 intacto y bajo el emparejamiento espectculo homlogos
citolgicamente densos, estructuras del centrmero bien definidas.
Trigo hexaploide, con 42 cromosomas diploides, adems, utilizar un acoplamiento centrmero
mecanismo temprano en la meiosis, que parece ser muy similar a la descrita en la levadura en ciernes.
Aqu, sin embargo, los centrmeros comienzan la meiosis asociado en siete grupos distintos sobre la
meitica de entrada, lo que representa siete conjuntos de cromosomas homlogos. A medida que los
avances de las clulas en la meiosis, estos grupos estn ordenados en pares de centrmeros que
representan asociaciones homlogas. El locus Ph1 afecta a la capacidad de las clulas para someterse
adecuadamente a la transicin de los grupos centrmero a pares centrmero homlogos. En conjunto,
estas observaciones citolgicas apoyan un enlace conservado entre la estructura de la cromatina, la
funcin del centrmero y el emparejamiento.
Los centrmeros facilitar la prdida gradual de la cohesin
Las cromtidas hermanas replicadas se mantienen unidas por cohesinas complejas, que estn
compuestos de cuatro subunidades bsicas que se asocian en una estructura en forma de anillo. La
cohesina es similar en la mitosis y meiosis aunque algunas de las subunidades estn sustituidos por
variantes especfico de meiosis. El ms destacado entre ellos es la subunidad kleisin. La sustitucin de
la subunidad kleisin por una forma especfica de la meiosis, llamado Rec8 en la mayora de los
organismos, permite un cambio en la manera en que las cohesinas se eliminan de cromosomas. En la
mitosis, las cohesinas se pierden de los cromosomas en la transicin de metafase a la anafase, lo que
permite la segregacin de cromosomas a ocurrir (figura 1A). En contraste, las clulas meiticas solo
eliminan la poblacin de cohesinas a lo largo de los brazos cromosmicos en la meiosis I, al tiempo que
conserva la cohesin en torno centrmeros hasta la meiosis II (Figura 1B,Figura 5). Una proteasa
conocida como la que separa o elimina cohesinas de los cromosomas. Durante la mitosis, separa la
subunidad kleisin a lo largo de toda la longitud de los cromosomas para lograr el movimiento de
anafase de los cromosomas (Figura 1A). Un mecanismo de vigilancia conocido como el husillo el
montaje puesto de control (SAC) impide separarse de la activacin mediante la estabilizacin de la
separacin inhibidor Securin. El SAC no permite la escisin y posterior segregacin de cohesinas en el
cromosoma hasta que todos los cromosomas alcanzan la bi-orientacin en el huso mittico, que es
cinetocoros estn asociadas a los microtbulos que emanan de los polos opuestos y estn bajo tensin
(vase el recuadro 1; revisado en la mitosis).
Durante la meiosis I, bivalentes se alinean en el husillo de la meiosis I. En esta etapa, son las cohesinas
distal a los quiasmas que mantienen los cromosomas homlogos juntos y proporcionan la resistencia a
la fuerza de traccin necesaria para el correcto alineamiento de los bivalentes en el husillo de la
meiosis I (Figura 1B; Recuadro 1). Hasta que esto ocurre, el SAC mantiene las clulas en metafase I.
Una vez que todos bivalentes son correctamente conectados, el SAC se silencia y permite la escisin de
cohesinas complejas situadas a lo largo
brazos cromosmicos. La prdida de esta poblacin de cohesinas permite a los homlogos a
desplazarse frente a los extremos del husillo de la anafase I. La retencin simultnea de cohesinas
alrededor de centrmeros evita que las cromtidas hermanas se separen prematuramente y, de una
manera similar a la mitosis, permite a las cromtidas hermanas que se unan a ser segregados y por el
eje de la meiosis II con exactitud. De qu manera la clula regula diferencialmente cohesinas en los
brazos cromosmicos y en todo el
centrmeros? Ahora sabemos que los componentes clave de este proceso son asociados con
cinetocoros, y que las clulas establecen un dominio grande alrededor del ncleo del centrmero que
media la proteccin de la cohesin centrmero-proximal de cromtidas hermanas durante la meiosis I.
Mecanismos de proteccin cohesinas

La retencin de la cohesin centrmero-proximal implica una serie de factores kinetochorelocalizada. MEI-S332, una protena localizada en kinetechore-D. melanogaster, fue el primero de estos
factores demostrado que se requiere para la prdida gradual de la cohesin. Recientemente, los
homlogos han sido identificados en otros organismos, as, donde se le conoce como Sgo1. Asociados
con regiones Sgo1 pericentricas y es esencial para el mantenimiento de Rec8 en estos lugares ms all
de la anafase I. Sgo1 parece proteger a la Rec8 de la meiosis I divisin parcialmente a travs del
reclutamiento de la fosfatasa PP2A a cohesinas centrmero-proximal. Este hallazgo es intrigante a la
luz de la evidencia de que Rec8 es altamente fosforilada y que dicha fosforilacin puede promover su
escote. El agotamiento del polo quinasa Cdc5 da como resultado hipo-fosforilados Rec8 y un retraso en
la escisin Rec8. Adems, la mutacin de la fosforilacin in vivo Rec8 sitios conduce a un defecto en el
brazo de escisin cohesinas en la meiosis I. Estos datos apoyan un modelo en el que la PP2A
localizacin a las regiones centromricas resultados en la desfosforilacin de centrmero-Rec8
proximal, lo que inhibe la escisin especficamente en esta regin y que resulta en etapas de la prdida
de la cohesin.

Establecimiento de un rango de proteccin cohesinas

El anlisis del genoma de localizacin de ancho ha sido utilizado para identificar las regiones en los
cromosomas donde la Rec8 est protegido de eliminacin durante la meiosis I. En la levadura en
ciernes, Kiburz et al. (2005) encontraron que las clulas en metafase II estaban detenidas o retenidos
por la Rec8 en un dominio de aproximadamente 50 kilobases
alrededor de cada centrmero. Adems, mostraron que Sgo1 se localiza precisamente en el mismo
lugar en los que se enriquecen cohesinas dentro de este dominio 50 kilobases. Lo ms notable sin
embargo, es que este estudio demostr que el punto centrmero 120 pb fue suficiente para establecer
un rango de proteccin de aproximadamente 50 kb alrededor de s mismo durante la meiosis I. La
integracin del centrmero 120 pb a un nuevo sitio en el cromosoma era suficiente para contratar a un
Sgo1 50 dominio kb que rodea el nuevo centrmero. Este resultado indic que el centrmero, y
presumiblemente el cinetocoro que recluta, son capaces de crear un dominio de epigentico en torno a
lo que influye en el patrn de segregacin de los cromosomas. Cmo se logra estos restos a
determinar, pero el hallazgo de que en clulas que carecen de los componentes del cinetocoro Iml3 o
Chl4 o las subunidades cohesinas asociados Rec8, Sgo1 con el centrmero 120 pb pero no a los 50 kb
regin que rodea el centrmero, plantea la posibilidad de que las funciones centrmero como una de
carga del sitio desde el que los diferenciales de cohesinas dominio de proteccin (Figura 5).
En S. pombe y eucariotas superiores, la regin que rodea el centrmero es heterocromatnico en la
naturaleza y en estos sistemas parece que factores importantes para el establecimiento de la
heterocromatina estn involucrados en el establecimiento del rango de proteccin cohesinas. En la
levadura de fisin, el reclutamiento y mantenimiento de complejos cohesinas a heterocromatina
pericentromericas depende de la creacin heterocromatina factores de Swi6 y Clr4 y es esencial para la
persistencia de la cohesin centromrica a lo largo de la meiosis I. La retencin de los complejos de
cohesina en el ncleo central del centrmero de levadura de fisin, sin embargo, es independiente de
Clr4 o Swi6, lo que sugiere que los complejos de cohesinas localicen a los centrmeros y regiones
pericentromericas a travs de diferentes mecanismos.
Un trabajo reciente en clulas de mamferos indica que los homlogos Clr4 y Swi6, Suv39h y HP1, no
estn involucrados en cualquiera de enriquecimiento o retencin de la cohesin centromrica, dejando
a los factores responsable de la creacin del dominio cohesinas centromricas un misterio. En
Drosophila, el cinetocoro s parece prescindible para mantener cohesinas alrededor de los centrmeros
ms all de la meiosis I, pero los sitios pericntricos son importantes para esta funcin. MEI-S332
localizacin depende de la cromatina centromrica funcional, pero es separable del cinetocoro. La
levadura de fisin y de mamferos contienen adicionalmente un paralog Sgo1, Sgo2. En S. pombe, Sgo2
slo se expresa en las clulas vegetativas y no est implicado en la proteccin meitica de la cohesin
centromrica, mientras que en las clulas de mamferos la Sgo2 se expresa ms altamente que Sgo1
en ovocitos y parece desempear un papel importante en la proteccin de la cohesin centromrica en
meitica estas clulas. El maz, como la levadura en ciernes, tiene un nico homlogo Sgo1, que es
meiosis-especfico y es responsable de la proteccin de la cohesin en la meiosis I. A pesar de las
variaciones entre las organismos en los detalles de la expresin Sgo y el establecimiento del dominio
centromrica protegido de cohesin, la notable conservacin de molculas Sgo1 similares y Rec8 de la
levadura a plantas para los mamferos indica un mecanismo general bien conservada de regulacin de
cohesinas meiticas que se basa en gran medida en funcin del centrmero.
Centrmeros en la hermana cinetocoro coorientacin
Los quiasmas y los cohesinas distales a quiasmas no son suficientes para dirigir la segregacin
homlogo durante la anafase I. Para cada cromosoma de segregar aparte de su homlogo, su hermana
cinetocoro tambin deben coordinarse a moverse juntos al mismo polo. Si los cinetocoros hermanos se
adjuntan a los microtbulos que emanan de los polos opuestos del huso en la meiosis I, como lo hacen
en la mitosis y la meiosis II, los cinetocoros estaran bajo tensin y por lo tanto, la eliminacin de

cohesinas cromosoma armas tendran lugar, pero los cromosomas no seran capaces de moverse
aparte. Todas las cuatro hermanas permaneceran en el centro del ncleo, con la cohesin centromrica
opuestas de las fuerzas de husillo. Para asegurarse de que cromtidas hermanas se segregan al mismo
polo en la meiosis I, los mecanismos estn en su lugar para co-orientar los cinetocoros hermanos. Una
vez que se consigue co-orientacin y los cinetocoros hermanos operan como una sola, la tensin
tradicional basados en mecanismos puede ser empleado para cromosomas homlogos bi-orientar el
husillo en la meiosis I. La microscopa electrnica indica que en la levadura en ciernes nico
microtbulos media en la unin del husillo de cada homlogo a la meiosis I, pero no es claro si dos
cinetocoros hermanos se fusionan para crear una sola kinetochore funcional o si el cinetocoro de una
hermana es bloqueado de la asociacin con los microtbulos. Observaciones citolgicas en varias otras
especies sugieren que los cinetocoros hermanos se fusionan en una sola unidad durante la meiosis I en
el momento de unin de microtbulos, pero que resuelven en dos estructuras distintas antes de la
aparicin de la anafase I segregacin cromosmica. Las bases moleculares de la prientacon de la cohermana cinetocoro est empezando a ser entendido, con estudios que implican estructuras
cinetocricos como sitios de atraque para los componentes que participan en este proceso de
sealizacin.
El complejo monopolin facilita hermana cinetocoro co-orientaton en S. cerevisiae
Un gran avance en la comprensin de la hermana cinetocoro coorientacin vino con la identificacin de
las tres protenas MAM1, Lrs4 y CSM1 de la levadura en ciernes, que en conjunto forman el "complejo
monopolin". En ausencia de los complejos monopolin, los cromosomas se adjuntan al husillo de la
meiosis I como lo hacen en mitosis y meiosis II, con cinetocoros hermanos la captura de los
microtbulos que emanan de los polos opuestos del huso. Esto conduce a un fenotipo peculiar. Los
cinetocoros son hermanas en la meiosis I husillo biorientado, pero no pueden segregarse debido a la
cohesin centromrica que impide la segregacin de las cromtidas hermanas durante la meiosis I.
Otros eventos meiticos, tales como la meiosis I husillo de desmontaje, la meiosis II cuerpo polo del
huso la duplicacin y la reforma del husillo de la meiosis II, sin embargo, continan sin
interrupcin. Durante la meiosis II a continuacin, vuelva a colocar bivalentes al husillo meiosis II con
cromosomas ahora a interactuar con los microtbulos que emanan de los cuatro polos del huso. La
divisin que se produce conduce a una catstrofe meitica, con la mayora de las esporas que surgen
de esta divisin ser inviable. La MAM1 es una protena especfico de meiosis que asocia con los
cinetocoros durante la profase I, mientras CSM1 y Lrs4 se expresan tanto durante la mitosis y la
meiosis. Durante la mitosis, las dos protenas residen en el nuclolo hasta anafase, cuando son
liberados y se extendieron por todo el ncleo y el citoplasma. Durante la divisin celular meitica,
CSM1 y Lrs4 dejan el nuclolo antes, durante la profase cuando asocian con cinetocoros, junto con
MAM1. Estos resultados indican que se forma un complejo monopolin en cinetocoros especficamente
durante la meiosis I y suprime la bi-orientacin de los cinetocoros hermanos. El monopolin localizacin
complejo est regulada por al menos dos protenas quinasas; la quinasa Polo Cdc5 y la protena quinasa
conservadas Cdc7. La Cdc7 es requerido para MAM1 para asociarse con cinetocoros; Cdc5 para Lrs4 y
CSM1 para dejar el nuclolo durante la fase G2 y para que el monopolin complejo se asocie con
cinetocoros. Recientemente, se ha demostrado que la liberacin de Lrs4 / CSM1 y la presencia de MAM1
son de hecho suficiente para la orientacin de co-hermana kinetochore.
Monje-Casas y sus colegas (2007) mostraron que la sobreexpresin de Cdc5 durante la mitosis es capaz
de promover la liberacin de Lrs4 y CSM1 del nucleolo temprano en el ciclo celular. Cuando tales
clulas tambin expresan MAM1, los cinetocoros segregan a la misma vez de una manera que depende
de Lrs4 y CSM1. El factor de Spo13 especfico de meiosis es prescindible para la hermana kinetochore
co-orientacin en este sistema. Durante la meiosis sin embargo, la Spo13 es necesario para el
mantenimiento del complejo monopolin en los cinetocoros. En su ausencia, los monopolins inicialmente
asocian con cinetocoros pero se disocian de la estructura prematuramente. Cmo llevar a cabo
monopolins hermana cinetocoro coorientacin? El complejo monopolin aparece para sostener
fsicamente cromtidas hermanas entre s en sus centrmeros de forma independiente de las
cohesinas, tal vez utilizando este papel para influir en la posicin relativa de los dos cinetocoros entre s
y restringir el movimiento de la hermana cinetocoros con respecto a la otra. Los monopolins tambin
reclutan a la casena quinasa HRR25 a cinetocoros, donde la asociacin de HRR25 con MAM1, as como
su actividad quinasa, son necesarios para la co- hermana kinetochore orientacin que se produzca. Uno
de los objetivos de HRR25 es la subunidad Rec8 cohesinas en S. cerevisiae. En S. pombe, la geometra
cinetocoro, la casena quinasa y homlogo HRR25 CK1 /
, y Rec8 tambin se han demostrado ser esenciales para la hermana kineochore co-orientacin. Esta
plantea la posibilidad de que ciertos aspectos de la orientacin cinetocoro se conservan a travs de
especies. En conjunto, los datos de la levadura en ciernes apoyan un modelo en el que sirven como
centrmeros centros de sealizacin en la meiosis I, en la integracin de las seales de un nmero de
factores en los resultados de coorientacin.
Geometra cinetocoro establece hermana cinetocoro coorientacin en S. pombe

En S. pombe , hermana cinetocoro coorientacin est vinculada a la regulacin de cohesin, como

obras de teatro Rec8 un papel importante en ambos procesos. Rec8 y el complejo cohesinas sin
embargo, no son suficientes para la co-orientacin, como las clulas haploides diseados para
someterse a la meiosis no establecen co orientacin, aunque Rec8 se monta en los cromosomas. La
coorientacin hace, sin embargo, que se produczcan en estas clulas si reciben feromona de
apareamiento. Esto sugiere que el apareamiento sealizacin de feromonas, uno de los eventos
anteriores generalmente meiosis, desencadena la expresin de uno o ms genes necesarios para la
hermana cinetocoro coorientacin en la levadura de fisin. Uno de estos genes, moa1 +, fue
identificado como un factor que, cuando se suprime, permiti que las clulas de levadura de fisin
haploide que lleva una mutacin en cdc2 que produce dadas en gran medida inviable, para formar
esporas viables. Esta es el resultado y la localizacin de Moa1 en centrmeros apoya un modelo en el
que Rec8 en el interior centrmero junto con el factor especfico Moa1 la meiosis, genera una
geometra cromosmica que restringe el movimiento del cinetocoro y favorece la co-orientacin de los
cinetocoros hermanos. (Figura 6).
Factores tales como las monopolins levadura en ciernes y Moa1 en la levadura de fisin no han sido
identificados en eucariotas ms complejos. Es claro, sin embargo, que el papel de la cohesina
centromrica complejos y la geometra cromosmica estn bien conservadas, como REC8 mutantes
de Arabidopsis thaliana y Zea mays mostrar cromtidas hermanas bi-orientacin en la meiosis I. Ser
un importante objetivo de los futuros estudios para identificar factores adicionales en eucariotas
superiores que son responsable de la co-orientacin de cromtidas hermanas durante la meiosis I.
Perspectivas: Centrmero defectos en las enfermedades humanas
Los errores en la meiosis I segregacin cromosmica que conducen a aneuploida son la causa principal
de retraso, aborto involuntario y mental (a travs de Sndrome de Down) en los seres
humanos. Estudios de la causa de la aneuploida en gametos y embriones humanos apoyar un papel
principal para cruces en la meiosis I que resulta en mala segregacin de homlogos en esta
divisin. Estos cruces fuera de lugar incluyen cruces que estn demasiado cerca de los extremos del
cromosoma (Responsable de 80% de los eventos segregacin), as como los que resultan de la
recombinacin de eventos en regiones pericentricas, reas que por lo general muestran la represin de
cruzar a travs de mecanismos que todava no se entienden. Los cruces centrmero-proximales han
sido informados que aumentarse especficamente en mujeres de mayor edad y estn asociados con la
trisoma 21, la causa del sndrome de Down. Los procesos que normalmente reprimen cruce sobre
cerca de los centrmeros apenas estn empezando a ser dilucidado, con el trabajo reciente de levadura
en ciernes que implica focos Zip1 centromrica (que ya hemos hablado anteriormente por su
participacin en el emparejamiento temprano) en este fenmeno. La investigacin futura en esta rea
ser esencial para una mejor comprensin de las causas de la trisoma humana. El error de la
segregacin predominante resultante del centrmero cruce proximal ms es la separacin prematura
de cromtidas hermanas (PSSC). Los estudios de gametos humanos rechazados durante in
vitro procedimientos de fertilizacin y los primeros cuerpos polares de los ovocitos aislados han
sugerido que la PSSC es responsable de una gran fraccin de aneuploidas. PSSC ha sugerido que se
produzca como resultado de la incapacidad de mantener la cohesin centromrica en la meiosis I, lo
que indica que
el papel central que se sabe que juegan en la meiosis centrmeros en organismos modelo es tambin
importante en la meiosis de mamferos. De hecho, cuando los ratones se agotan para el meiosiscohesinas especfica Smc1, se observan incidencias PSSC que aumentan dramticamente con la edad
materna y en gran medida phenocopy la etiologa vista en los seres humanos, lo que indica un papel
central para regulacin de la cohesin en la aneuploida humana. La aneuploida se ve en un tercio de
abortos humanos involuntarios y 0,3% de los nacimientos humanos vivos, con un marcado incremento
en la incidencia como materna
que aumenta la edad, destacando la naturaleza vital y oportuna de nuevas investigaciones sobre la
relacin entre mquinas segregacin meitica y la fertilidad humana y las enfermedades.

Direcciones futuras
La segregacin de los cromosomas meiticos no slo es un proceso fundamentalmente
fascinante y nico, es de vital importancia para la fertilidad y la salud humana. En esta revisin
hemos discutido el sorprendente surgimiento de centrmeros como elemento central de varios
mecanismos fundamentales en la meiosis. Un nmero de preguntas han surgido como resultado
de algunos de los estudios discutidos aqu, que debe ser tratada para impulsar nuestra
comprensin de la meiosis adelante. Vamos a discutir slo una muestra de stos preguntas aqu.
En primer lugar, ahora sabemos que los centrmeros pueden organizar grandes dominios de la
cromatina con importancias funcionales a la segregacin meitica. Los mecanismos por los
cuales se establecen estos dominios, sin embargo, siguen siendo un misterio. Mayor resolucin

temporal y espacial de la asociacin de los factores como Sgo1 y Zip1 con cromosomas sern
informativos en esta meta. Trabajos recientes han dado lugar a niveles sin precedentes de la
sincrona de las divisiones meiticas en levadura en ciernes. El logro de tales niveles de
sincrona en las primeras etapas de la meiosis podra facilitar enormemente estos estudios.
Mientras que tanto trabajo ha comenzado a desentraar los mecanismos de kinetechore
coorientacin en la meiosis I, esta zona es rica todava con preguntas. Los homlogos de MAM1
y Moa1 an no han sido identificados en eucariotas ms complejos, lo que sugiere que tales
factores an no se han descubierto o de que existen diversos mecanismos para lograr la coorientacin. Por otra parte, aunque parece que MAM1 y Moa1 acto al menos parcialmente a
travs de la modificacin geomtrica directa de kinetechore la orientacin, la base para esto no
se entiende. Ser importante para complementar disponibles los datos genticos con estrategias
bioqumicas y microscpicas para mejorar nuestra comprensin de la cooperacin estructura de
orientacin y cinetocoro en la meiosis I. El ms misterioso proceso en el estudio de los
mecanismos bsicos de la meiosis hasta la fecha es el emparejamiento. Nosotros hemos
discutido el papel potencial de acoplamiento centrmero en el emparejamiento temprano, pero
no hay casi nada se sabe acerca de los aspectos de emparejamiento que contribuyen a las
interacciones de especificidad de los homlogos. La naturaleza de las interacciones entre
homlogo emparejado es an desconocido, ni es la base fsica para la bsqueda de homologa
que resulta en estos homlogos apareados. Es probable que el desarrollo y aplicacin de tcnicas
microscpicas ms avanzados, imgenes de clulas vivas y protocolos sncronos ms meiticos
finalmente desentraar estos misterios. Por ltimo, es de vital importancia para los
investigadores para controlar mejor el impacto de la edad materna en la segregacin
cromosmica meiotica. Por razones morales y ticas complejas, la adquisicin de material para
estos estudios ha sido difcil. Como resultado, la mayora de investigaciones de fertilidad
humana hasta ahora se ha centrado en indirectos lectura de los mecanismos meiticas
tempranas. Establecimiento de un sistema modelo en el que para investigar los efectos de la
detencin meiticas a largo plazo, como los que se producen en las hembras humanas ser
necesario abordar definitivamente este fenmeno cada vez ms importante para la fertilidad
humana y la salud pblica.
Recuadro 1: Los datos adjuntos y la tensin son las claves para la segregacin
cromosmica
Por qu es necesario para la recombinacin exacta la segregacin cromosmica en la meiosis
I? Contestar esta pregunta, la tomamos prestada una analoga planteada por Kim Nasmyth. Dos
ciegos cada uno compran ocho pares de calcetines, cada uno con un patrn
diferente. Accidentalmente ambos conjuntos de calcetines terminan en la misma bolsa. Qu los
dos hombres tienen que hacer para cada uno recibe un conjunto idntico de calcetines? La clave
de este enigma radica en el hecho de que los nuevos pares de calcetines estn unidos a travs
una grapa de plstico. Cada hombre simplemente agarra un calcetn de la pareja y tira hasta que
se rompa la grapa y luego mantiene un calcetn de cada par. Si este ejercicio se ha completado
correctamente cada uno llevar a cabo una bolsa con un complemento idntico de calcetines.
Las clulas emplean un mecanismo similar para separar las cromtidas hermanas en la mitosis y
en la meiosis II. Si pensamos en los calcetines como cromtidas hermanas, las grapas de plstico
como complejos de cohesinas, y los ciegos como husillos, con el punto de contacto entre la
mano y el calcetn se comporta como un centrmero, la situacin es casi idntica a la descrita
anteriormente. En la mitosis I, sin embargo, es ms complejo, ya que los cromosomas
homlogos no son adyacentes el uno al otro temprano en la meiosis y no son "grapado"
juntos. Las clulas meiticas abordan este problema trayendo homlogos juntos a travs de la
vinculacin, y adjuntando los homlogos travs de quiasmas como resultado de la

recombinacin. Para segregar los cromosomas durante la mitosis con precisin y la meiosis, las
clulas deben evitar estos cuatro situaciones posibles, como se muestra en la figura siguiente:

1. La fijacin de una sola cromtida hermana de ambos polos de la mitosis o la meiosis II

(Que se muestra para la mitosis, con un homlogo en azul, los husillos se muestran en verde).
2. La unin de ambas cromtidas hermanas de un homlogo al mismo polo en la mitosis o
meiosis II (que se muestra para la mitosis, con un homlogo en azul).
3. La unin de cromtidas hermanas de un homlogo a los polos opuestos en la meiosis I (que se
muestra de la meiosis I, con un par de homlogos en azul y amarillo)
4. La unin de los dos homlogos de un bivalente al mismo polo en la meiosis I (muestra de la
meiosis I, con un par de homlogos en azul y amarillo).
Situacin 3 se evita mediante el uso de factores co-orientacin. Situaciones 1, 2, y 4 manifiesto a
s mismos en la falta de tensin efectiva en el husillo. Por lo menos en la levadura en ciernes
Aurora B quinasa detecta esta falta de tensin por un mecanismo desconocido, y en respuesta,
promueve alteracin de los archivos adjuntos de husillo incorrectos. Esto lleva a la activacin de
la asamblea de control de huso (SAC). El SAC detecta sin ataduras kinetechores y, en su
presencia, no permite la activacin de separase y la la escisin de cohesins correspondiente, lo
que resulta en la inhibicin de la segregacin de cromosomas. En un sentido, Aurora B,
simplemente da a la clula otra oportunidad de hacer las cosas bien. Si la clula se une
cromosomas de forma inapropiada en otro momento, la Aurora B volver a ser necesaria para
restablecer los archivos adjuntos a los microtbulos kinetechore. El mecanismo por el que
Aurora B rompe microtbulos defectuoso - adjuntos cinetocricos recientemente se ha
iluminado a travs de estrategias bioqumica microscpica, gentica y electrnica. La
inadecuada geometra de los microtbulos del cinetocoro causa Aurora B para fosforilar la
protena cinetocoro Dam1, que media en la unin de los microtbulos-centrmero. Fosforilada
Dam1 puede entonces ya no apoyar el montaje correcto de los microtbulos, resultando en la
prdida de los archivos adjuntos a los microtbulos del cinetocoro. Aurora B y los factores
involucrados en SAC estn bien conservados entre las especies, destacando la importancia
central de estos factores al mecanismo bsico segregacin de cromosomas en mitosis y meiosis.
Biografas
Angelika Amon es un profesor en el Departamento de Biologa en el MIT y un investigador del
Instituto Mdico Howard Hughes. En su trabajo de graduacin, el Dr. Amon estudi cmo el
orden de eventos del ciclo celular se establece. En su propio laboratorio, que ha caracterizado a
los mecanismos que rigen la segregacin cromosmica precisa durante la mitosis y la meiosis,
entre los que destacan la identificacin de la importancia y la regulacin de la fosfatasa Cdc14
conservada a la salida de mitosis. Las reas de inters en curso en el laboratorio Amon incluyen
la regulacin molecular de mittico y la segregacin de los cromosomas meiticos, las
consecuencias y la importancia de la aneuploida en la levadura y mamferos, y la relacin entre
el envejecimiento y la meiosis.
Gloria Brar complet su trabajo de graduacin en el laboratorio de Amn, el estudio de la
regulacin de la meiosis eliminando cohesinas, el papel de cohesinas en la profase meitica, y el

mecanismo de emparejamiento meitica. El Dr. Brar es ahora un investigador postdoctoral en la

UCSF en el laboratorio de Jonathan Weissman, donde se planea aplicar enfoques analticos y
computacionales de todo el genoma para su continuo estudio de la meiosis.
Glosario
La divisin celular mittico, el proceso por el cual las clulas se dividen durante el desarrollo y
regeneracin. Durante el ciclo celular mittico, las clulas primero se replican su ADN, y luego
separan este material gentico igualmente para crear dos clulas con contenido de ADN
idnticos entre s y para la clula precursora.
La divisin celular meitica, el proceso por el cual las clulas se dividen para producir esporas
en la levadura y gametos en los organismos multicelulares. Durante el proceso de divisin
celular meitica, las clulas se replican primero su ADN, y luego segregan este material
gentico en dos etapas separadas para crear cuatro productos, que tienen cada uno la mitad del
contenido gentico de la clula precursora y no son generalmente genticamente idnticos el uno
al otro.
Centrmeros, son los sitios de ensamblaje cinetocoro.
Cinetocoro, grandes complejos de protenas que se ensamblan en los centrmeros y median la
unin de los cromosomas a los microtbulos, como base para la segregacin cromosmica.
Husillo, la estructura que separa los cromosomas en la mitosis y la meiosis. Los husillos
consisten de matrices de microtbulos, algunos de los que se unen a los cromosomas y algunos
de los cuales empujan polos celulares aparte como las clulas progresan a travs de la mitosis.
Los nucleosomas, complejos de protenas que sirven como bobinas de ADN, lo que contribuye a
la compactacin de cromosomas. Existen varios tipos de nucleosoma, algunos de los cuales
marcan sitios cromosmicos especficos y sirven como unidad bsica de la identidad de la
cromatina.
Heterocromatina, las regiones de ADN altamente compactado. Heterocromatina con frecuencia
consiste en secuencias de ADN repetitivas.
Cromtidas hermanas, los cromosomas que se crean a travs de la replicacin del ADN. Dos
hermanas cromtidas son, al menos inicialmente despus de la replicacin de ADN, idnticos en
secuencia.
Los cromosomas homlogos, los cromosomas de una especie dada que contienen la misma
composicin gen como entre s, pero generalmente no son idnticos. En un organismo diploide,
uno homlogo viene de "madre" y uno de "pap" por cada cromosoma, con el general mltiples
polimorfismos presentes entre los dos.
Los homeologous cromosomas (homeologs), cromosomas con su origen en diferentes especies
que por lo general contienen la misma composicin gen bsico como el uno al otro, pero
muchos secuencia polimorfismos. Homeologs pueden estar presentes en una especie debido a la
cra, molecular ingeniera, o de hibridaciones naturales, como en algunas especies de plantas
multiploides.
La vinculacin, el proceso por el cual los cromosomas homlogos se encuentran y se alinean en
la profase meitica.
Sinapsis, el proceso por el cual se monta el Sinaptonmico proteico Complejo (SC) entre los
cromosomas que conducen a la estrecha asociacin entre dos cromosomas. Synapsis siguiente
emparejamiento, sino que es un proceso distinto y pueden estar no homloga en determinadas
circunstancias.
Referencias
-Los ADN de levadura centrmero. Los autores determinan un 25 pb de secuencia de la
levadura en ciernes para ser suficiente para la segregacin de plsmido. Esta secuencia se

conserva entre los cromosomas. Este estudio representa la primera identificacin de una
secuencia de centrmero discreta.
-El complejo centrmero-cinetocoro: un modelo de repeticin subunidad.
-En este trabajo (esteno) se utiliza una estrategia microscpica elegante para revelar la estructura
en bucle de centrmeros en ciernes de levadura, que muestra cohesinas para ser un determinante
importante de esta estructura.
-El centrmero ncleo y Sgo1 establecen un dominio cohesinas-protegido 50-kb alrededor
centrmeros durante la meiosis I. Los autores utilizan el genoma amplia anlisis de ubicacin
para mostrar la ubicacin precisa de cohesinas protegidas en la meiosis I, el cual Sgo1 coincide
con la localizacin y cubre 50 Kb alrededor de cada centrmero. Los autores tambin
determinan secuencias centromricas fundamentales que es necesario y suficiente para el
montaje de este dominio protegida.
-En este estudio se utiliza levadura en ciernes cepas que han sido diseados para realizar copias
homeologous del cromosoma 5 como modelo para investigar la segregacin distributiva. Los
autores encuentran que la asociacin centrmero de los homeologs precede y es necesario para
su adecuada segregacin en la meiosis I.
-The autores realizan cruces de varias lneas de trigo, la identificacin de una general actividad
homeologous restriccin de emparejamiento que se correlaciona con la monosoma de un
cromosoma particular, ms tarde identificado como el cromosoma 5.
-Los autores identificar Sgo1 en la levadura de fisin como la protena responsable de la
proteccin de la cohesin centromrica durante meiosis I. Los autores determinan ms Sgo1 que
tiene homlogos en muchos organismos, incluyendo el Drosophila protena MEIS-332, siempre
sabe que es importante para la cohesin centromrica.
- La protena kinetochore Moa1 permite monopolar cohesin mediada unin en la meiosis I. Los
autores identifican la fisin levadura hermana factor de cinetocoro coorientacin, Moa1, que
acta parcialmente a travs de la colaboracin con cohesinas. Los autores establecen adems la
importancia de cohesinas centromricas en cinetocoro adecuada orientacin forzando la escisin
prematura de centromrica Rec8 con una proteasa atado al ncleo centrmero regin, lo que
resulta en clulas que la hermana errneamente bi-orientar kinetechores en la meiosis I.
Figura 1. Comparacin de la mitosis y la meiosis

(A) La mitosis es esencialmente un ciclo de duplicacin y la clasificacin. Las clulas duplican

su contenido gentico y luego se debe asegurar que este contenido se divide de tal manera que
cada clula resultante recibe exactamente una copia de cada cromosoma. Esto se logra a travs
de la fijacin de la hermana recin formado cromtidas, posicionamiento central de hermanas
conectados, y un husillo que tira de una hermana de cada homlogo a un poste dado. As,
podemos pensar en el ciclo celular mittico como una serie repetitiva de:
"Copia, adjuntar hermanas, posicin hermanas, Halar hermanas". Tenga en cuenta que para
mayor simplicidad, slo un par de homlogos se representa aqu, representado en amarillo y
azul.
(B) La meiosis, donde las clulas resultantes tienen exactamente un cromosoma de un par
homlogo, puede a continuacin, se describir de manera similar como: "copia, adjuntar
hermanas, adjuntar homlogos, posicin homlogos, Halar homlogos, posicin hermanas,
Halar hermanas". Con esta notacin, es evidente que la meiosis tiene tres bsicas medidas que
son nicos y requieren mecanismos nicos para lograr. El "adjuntar homlogos
"Paso que es logrado a travs de emparejamiento y recombinacin, la "posicin homlogos
"Es el paso a travs de la hermana cromtida coorientacin, y la "atraccin homlogos
"Paso se produce adecuadamente como resultado de etapas prdida de cohesin.
Figura 2. Comparacin de los centrmeros de levadura en ciernes, levadura de fisin y los
seres humanos
(A) de florecimiento cromosomas de levadura promedio 780 kilobases, con una regin
centrmero ncleo de la nica 120 pares de bases. Un trabajo reciente muestra una estructura en
bucle de salida en el centrmero que es similar a la observada en los eucariotas ms complejos.
(B) la levadura de fisin con cromosomas promedio de 4,2 megabases con un tamao medio de
70 centrmero

kilobases. El centrmero consta de una regin central

( CEN ), rodeado por repeticiones internas
( IMR ), que a su vez flanqueado por repeticiones
exteriores ( OTR ). Al igual que la levadura en ciernes,
la levadura de fisin
centrmero forma una estructura similar a un bucle que
se extiende hacia el exterior de los cromosomas.
Brar y Amon
pgina 21
Nat Rev Genet . Autor manuscrito; disponible en PMC
2009 10 de julio.
NIH-PA Autor Manuscrito
NIH-PA Autor Manuscrito
NIH-PA Autor Manuscrito
pgina 22

(C) Human cromosomas promedio de 143 megabases,

con un tamao medio de 2,5 centrmero
megabases, que consiste principalmente en tndem,
degenerar 171 repeticiones de pares de bases -satlite
(mostrado
como bandas verdes y azules). Tenga en cuenta que los cromosomas y los centrmeros se
dibujan ms o menos a escala.
Brar y Amon
pgina 22
Nat Rev Genet . Autor manuscrito; disponible en PMC 2009 10 de julio.
NIH-PA Autor Manuscrito
NIH-PA Autor Manuscrito
NIH-PA Autor Manuscrito
pgina 23

Figura 3. Cromosoma morfognesis en la profase meitica

A la entrada en la meiosis, los cromosomas se decondensa y homlogos no estn asociados.
Poco despus de que las clulas entran en el programa de la meiosis, los cromosomas se
someten a la replicacin del ADN, durante
cromtidas hermanas que se crean y se vinculan a travs de complejos cohesinas. ADN
Siguiendo
replicacin, durante las etapas conocidas como Leptoteno y zygotene, se producen una serie de
eventos
concomitantemente: los cromosomas comienzan a condensarse, se forman roturas de la doble
hebra (DSB)
por todo el genoma, y los cromosomas homlogos se asocian a travs de
emparejamiento. emparejado
homlogos a continuacin, se someten a recombinacin y montaje synaptonemal complejo (SC),
que es
completado durante la etapa pachytene como cromosomas alcanzan un nivel mximo de
condensacin. En
profase tarda, en una etapa conocida como diacinesis, homlogos estn unidos a travs de
quiasmas para formar
bivalentes, que se alinearn en el centro del ncleo en la metafase I y sirven como la base para

meiosis I reduccional segregacin. Tenga en cuenta que para mayor simplicidad, slo un nico
par de homlogos es
se muestra aqu. Para una revisin de los procesos profase temprana, vase
27, 30, 106
Brar y Amon
pgina 23
Nat Rev Genet . Autor manuscrito; disponible en PMC 2009 10 de julio.
NIH-PA Autor Manuscrito
NIH-PA Autor Manuscrito
NIH-PA Autor Manuscrito
pgina 24

Figura 4. agrupacin centrmero en la profase de levadura en ciernes

Esta figura muestra una S. cerevisiae celular con 16 focos centromricas, cada uno compuesto
de dos
cromosomas (con dos cromtidas hermanas cada uno) en la profase temprana. Los centrmeros
se visualizan
a travs del componente kinetochore Ctf19 (verde) y el componente SC Zip1 (rojo). El grande,
enfoque irregular en el canal Zip1 es un polycomplex, un complejo no ADN asociado de
SC componentes sin montar. La clula de muestra es defectuoso en la recombinacin para evitar
formacin de focos ZIP1 recombinacin dependiente que representan una funcin separable de
Zip1.
Las imgenes se suministran generosamente por Shirleen Roeder y se han impreso con el
permiso de
Ciencia
36
.
Brar y Amon
pgina 24
Nat Rev Genet . Autor manuscrito; disponible en PMC 2009 10 de julio.
NIH-PA Autor Manuscrito
NIH-PA Autor Manuscrito
NIH-PA Autor Manuscrito
pgina 25

Figura 5. Un modelo para el establecimiento de un dominio protegido de la cohesin

centromrica en ciernes
levadura
El complejo Sgo1-Bub1, el protector de la cohesin centromrica, es reclutado para el ncleo
centrmero por mecanismos desconocidos. Una vez en el centrmero, componentes del
cinetocoro
incluyendo Iml3, Chl4, y cohesins proximales centromere- promueven la difusin de Sgo1 a
pericentric regiones. Sgo1 finalmente ocupa un dominio que se extiende por 50 kilobases
alrededor de florecimiento
centrmeros de levadura, coincidiendo plenamente con la regin de la cohesin que est
protegido de la eliminacin
durante la meiosis I. Obsrvese que cohesins no estn anclados, sino ms bien son capaces de
moverse a lo largo de
cromosomas, como se muestra por las flechas a cada lado de los anillos de cohesina
107

.
Brar y Amon
pgina 25
Nat Rev Genet . Autor manuscrito; disponible en PMC 2009 10 de julio.
NIH-PA Autor Manuscrito
NIH-PA Autor Manuscrito
NIH-PA Autor Manuscrito
pgina 26

Figura 6. El papel de la geometra cinetocoro en coorientacin en la levadura de fisin

En la levadura de fisin, Moa1 y la cohesin centromricas cromtidas hermanas cooperan para
co-Oriente en
meiosis I. En ausencia de Moa1 ( moa1 ), cromtidas hermanas no estn correctamente
alineados para permitir
cohesin entre centrmeros hermanos, lo que resulta en bi-orientacin y la segregacin en
ecuacional
meiosis I. En ausencia de cohesin centromrica (falta de cohesin centromrica), no puede
Moa1
cinetocoros hermanos funcionalmente co-oriente, lo que indica que la cohesin centromrica es
clave para la hermana
cinetocoro coorientacin y que Moa1 acta principalmente para promover la colocacin correcta
de
cohesins centromricas. Esta cifra se basa en las cifras y los datos de