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Granulacin continua de polvo farmacutico usando un

granulador de doble husillo


Por Kai Teck Lee
Resumen
Doble husillo de granulacin en hmedo se est volviendo popular en la
granulacin continua como el proceso aporta ventajas significativas sobre los
procesos convencionales. Extrusoras de doble husillo se han estudiado
ampliamente como un granulador continuo desde FDA implementa el concepto de
Calidad by Design (QbD) en la industria farmacutica que enfatiza la calidad de un
producto debe ser construido con la comprensin del producto y el proceso (FDA
2003). El concepto debe ser ejecutado junto con la utilizacin de la tecnologa
analtica de procesos para asegurar la consistencia de la calidad del producto en
el tiempo (Yu 2008). En los sistemas de QbD, el rendimiento del producto deseado
por adelantado necesita ser identificado y la formulacin y el proceso necesita ser
diseado para satisfacer el producto crtico para los atributos de calidad (CQAs).
La comprensin del impacto de los materiales y los parmetros del proceso en la
calidad del producto es esencial y las fuentes de variabilidad en los materiales y
procesos deben ser identificados. Por ltimo, el proceso requiere seguimiento y
actualizacin para asegurar una calidad constante continua.
Un estudio preliminar se llev a cabo y se demostr que los mecanismos del doble
husillo proceso de granulacin hmeda implicar humectantes, nucleacin, la
compactacin, la elongacin y rotura con la ausencia de la etapa de consolidacin
que existe en los mtodos de granulacin convencionales. PEPT se utiliz con
xito para estudiar el comportamiento de flujo de material en el sistema opaco y se
revel que la corriente de flujo del material en las zonas de mezcla no es slo
debido a la capacidad de transporte, sino tambin el relleno granulador, en
particular para la zona de mezcla 90 que se cree que es un tipo de dispersin de
mecanismo accionado por el gradiente de llenado granulador.
Distribucin del tiempo de residencia, que es esencial para caracterizar la mezcla
y el flujo en un proceso se midi y se simula mediante el ajuste de los datos
experimentales usando un modelo de reactor continuo de tanque agitado. El
modelo describe las curvas experimentales bien cuando una fraccin de flujo de
pistn se consider en el modelo. Generalmente, el tiempo de residencia medio
del sistema es proporcional al ngulo zona de mezcla y es inversamente
proporcional a las velocidades de los tornillos y caudal. Sin embargo, tanto la
forma RTD y los parmetros del modelo (N y P) muestran similitud para diferentes
configuraciones y condiciones de proceso que sugieren que la extensin axial de

la mezcla en el granulador sigue siendo similar independientemente de geometras


de tornillo, velocidad de avance y el tornillo de velocidades del proceso.
Otro enfoque se utiliza para estudiar el comportamiento de mezcla en el
granulador es Varianza relacin de reduccin que mide la capacidad de un
sistema para eliminar la inestabilidad flujo de entrada. La convolucin de la seal
de flujo de entrada y el RTD demuestra que el granulador de doble tornillo utilizado
en el presente estudio es capaz de eliminar la inestabilidad de alimentacin dado
que la relacin de la frecuencia de la fluctuacin de la corriente de entrada para el
tiempo medio de residencia es alto.
La granulacin de una formulacin placebo comn usando un granulador de doble
husillo muestra que los grnulos son coherentes y tienen una calidad aceptable.
Con las condiciones de formulacin y de procesos adecuados, granulacin de
doble tornillo podra producir grnulos libres de distribucin de flujo y mono-modal
con rendimiento relativamente alto. Adems, los comprimidos compactados
usando estos grnulos tienen una calidad aceptable. Los comprimidos se prev
que tenga la fuerza para resistir la fuerza del impacto externo durante el
transporte. La velocidad de disolucin de los comprimidos se considera rpido
(menos de 1 hora) y se espera que la distribucin de API a ser homognea como
se indica por la observacin de la cafena bien dispersado en la superficie de las
tabletas utilizando espectroscopia Raman.
Extrusora de doble husillo est demostrado tener la capacidad de ejecutar el
proceso de granulacin en hmedo de manera eficiente. La caracterstica de autolimpieza que mantiene los tornillos inherentemente limpio y la flexibilidad de las
geometras de los tornillos que da diferentes acciones de composicin estn entre
las muchas ventajas que impulsan consecutivamente el desarrollo de la
herramienta para ejecutar la granulacin en hmedo de forma continua.

CAPTULO 1: INTRODUCCIN TESIS


1.1 ANTECEDENTES DEL ESTUDIO
El material que se encuentra en forma granular es uno de los productos que
existen comnmente en nuestra vida cotidiana y son la segunda mayor cantidad
de material manipulado en la industria despus del agua (Richard, Nicodemi et al.
2005). Algunos ejemplos de materiales granulares que se pueden encontrar en la
vida diaria son de arena, caf, arroz y fertilizante. Forma granular es popular
porque es conveniente, fcil de almacenar, seguro y facilita el proceso de manejo
de materiales. En muchas industrias, la existencia de materiales en forma granular
es importante sobre todo en la elaboracin de productos farmacuticos. En la
industria farmacutica, la forma granular se puede encontrar como un producto
intermedio o producto final en forma de grnulos o tabletas.
La tableta es la forma de dosificacin slida ms comn para la administracin de
frmacos a travs de una ruta oral. Esto es generalmente debido a que la tableta
es fcil de tomar y que es conveniente en trminos de almacenamiento, manejo y
administracin. La tableta tambin es popular debido a su dosis exacta y la
facilidad de controlar la liberacin del frmaco. Adems, los comprimidos tienen
una vida til larga, donde pueden ser hechos para ser estables qumica y fsica. La
compresin directa se utiliza generalmente para la produccin de tabletas, ya que
es rpido y sencillo y la tcnica minimiza las operaciones necesarias durante el
proceso de fabricacin. Sin embargo, no todos los ingredientes son adecuados
para la compresin directa.
Por ejemplo, material cohesivo que no fluye libremente causar problemas durante
el proceso de llenado del dado (Wu, Ruddy et al 2005;. Wu, Best et al 2006;. Wu,
Hancock et al., 2008); materiales que son bajos en compactibilidad producir
fcilmente tabletas con baja resistencia a la traccin; y la segregacin material
podra conducir a la dosificacin inexacta como una mezcla homognea de los
componentes no se puede obtener con un simple procesos de mezcla. Debido a
estas razones, se necesita antes de un proceso de granulacin adicional a la
compresin para asegurar una distribucin uniforme de los ingredientes activos en
el comprimido final. Un proceso de fabricacin de la tableta farmacutica tpica
que implica la granulacin se muestra en la Figura 1-1.

El proceso de granulacin se puede realizar hmedo o seco, dependiendo de la


seleccin de materiales.
Granulacin en seco es normalmente seguido por molienda y tamizado antes de la
mezcla con el lubricante y siendo compactado. La granulacin en hmedo, por
otro lado implica la adicin de un aglutinante lquido durante la granulacin
seguido por un proceso de secado antes de ser lubricado y compactado. La
cantidad de lquido aadido necesita ser muy bien controlada en proceso de
granulacin hmeda como el exceso de humectacin har que ms de la
produccin de grandes y duras grnulos que no son compresibles, mientras que
bajo mojar la granulacin dar lugar a grnulos suaves y frgiles. Muchos tipos de
equipos se pueden utilizar para realizar el proceso de granulacin en hmedo, por
ejemplo, un mezclador de alto cizallamiento, de lecho fluidizado y el tambor
giratorio. Estas tcnicas son generalmente bien establecidos y el proceso
predecible permite la produccin de comprimidos de calidad.

1.2 RETOS EN proceso de granulacin hmeda


En las ltimas dcadas, ha habido un gran avance en la comprensin de los
mecanismos del proceso de granulacin hmeda. Entre ellos, la humectacin y la
etapa de nucleacin donde se forman los ncleos y el lquido se distribuyen en el
lecho de polvo es uno de los aspectos ms importantes. Distribucin y la
inmersin son los tipos de mecanismo de nucleacin ser distinguido y est
fuertemente controlada por el tamao de las gotitas de aglutinante lquido, la
tensin superficial y la concentracin. La redistribucin de aglutinante lquido es
posible ya que la coalescencia de partculas y rotura durante el proceso y por lo
tanto el proceso de ampliacin que incluye la interaccin tamao de partculapartcula tambin se entiende bien. El nivel de saturacin, la energa cintica, por
ejemplo, la velocidad punta del impulsor mezclador de alto cizallamiento, y la
viscosidad de aglutinante fueron muy bien evaluado y un mapa rgimen tambin
se ha creado para predecir el comportamiento del proceso de granulacin. Sin
embargo, el proceso de granulacin hmeda sigue siendo un reto y hay mucho por
hacer. Entre ellos, uno de los principales retos en la granulacin hmeda es
ejecutar el proceso continuamente.
En la industria en la actualidad, el proceso de granulacin en hmedo se ejecuta
principalmente en el modo por lotes. El procesamiento por lotes aporta ciertas
ventajas en la industria farmacutica, por ejemplo, diversos productos pueden ser
producidos a partir de la misma lnea de produccin y tambin es muy til para la
pequea escala de produccin. Sin embargo, hay un inconveniente importante
para el procesamiento por lotes, ya que es ineficiente ya que el equipo debe ser
detenido para su limpieza y reconfiguracin entre los lotes.
Adems de esto, la calidad de los productos necesita ser determinado despus del
proceso antes de que el siguiente lote se puede iniciar. Aunque el proceso de
granulacin se entiende bien y predecible, existe todava un gran potencial para la
inconsistencia en la calidad del producto como una ligera variacin todava estn
de lote a lote durante la operacin. Adems de esto, tambin es necesario trabajar
ms mano de obra para operar procesos por lotes y hay numerosas etapas de
pruebas durante la fabricacin. Si la calidad del producto al final de un lote no
cumple con la especificacin requerida, ser desechado como Fuera de
Especificacin, resultando en una prdida de recursos y dinero.
Con la implementacin de la Calidad por Diseo (QbD) conceptos por la FDA en la
industria farmacutica, el proceso de granulacin hmeda se vuelve ms
desafiante como los conceptos cientficos sistemticos, basados en el riesgo
destacan que la calidad debe ser incorporado en un producto con la comprensin
de el producto y el proceso a partir del cual se desarrolla y fabrica (FDA 2003).
Adems, el control de proceso de procesos de fabricacin, por ejemplo, usando
tecnologa analtica de procesos (PAT), es necesario para asegurar la consistencia
de la calidad del producto en el tiempo (Yu 2008).

En los ltimos aos, la granulacin de doble husillo se ha considerado como


potencial tcnica alternativa para lotes tradicionales procesos de granulacin en
hmedo. El proceso se puede ejecutar en el modo continuo controlado con la
aplicacin potencial de PAT y es muy complementaria a QbD. A diferencia de
procesamiento por lotes, no hay variacin entre lotes en doble husillo de
granulacin en hmedo y el riesgo de exposicin en polvo y la contaminacin es
pequea como se minimiza la manipulacin de materiales durante el proceso. En
trminos de proceso a escala hacia arriba, proceso de doble husillo se considera
que es sencillo, ya que se puede hacer mediante la ejecucin del proceso para un
perodo ms largo.
1.3 OBJETIVO PRINCIPAL Y TRABAJO DE ESTUDIO
El objetivo principal de este estudio es tratar de comprender el mecanismo de
doble proceso de granulacin hmeda tornillo, as como la evaluacin del
desempeo de mezcla del granulador de doble husillo. Como granulacin continua
con un granulador de doble husillo es relativamente nuevo en el procesamiento de
granulacin hmeda; slo informacin limitada est disponible en la literatura. Por
lo tanto, la granulacin de alta mezclador de cizallamiento que est bien estudiada
en trminos de su mecanismo se utiliza como la comparacin proceso. La
comparacin de los dos procesos, as como los grnulos se considera como un
paso para entender fundamentalmente el mecanismo de de doble husillo de
granulacin en hmedo.
Tomografa por Emisin de rastreo de partculas, que es ideal para estudiar un
sistema opaco, tambin se utiliza para estudiar el proceso de granulacin en
hmedo de doble husillo. Una partcula se primera marcada con istopo radiactivo
y se realiza un seguimiento para revelar el detalle cuantitativa del movimiento de
una partcula que luego refleja el flujo de material en el extrusor de doble tornillo.
Adems de esto, la distribucin del tiempo de residencia del sistema se mide para
obtener una visin de la actuacin de mezcla de la extrusora. El nivel de llenado a
lo largo de Tambin se estima la extrusora para predecir el mecanismo de flujo y la
fuerza de compactacin de la extrusora.
La homogeneidad de los productos es esencial en la industria farmacutica, ya
que determina la precisin de una forma de dosificacin slida. Por consiguiente,
el rendimiento de la mezcla de la extrusora de doble husillo se estudi mediante la
verificacin de la capacidad del sistema para eliminar la variabilidad de
alimentacin.
Relacin de Varianza de reduccin que se puede calcular a partir de la distribucin
de tiempo de residencia se utiliza como un parmetro para representar el
rendimiento de mezcla de la extrusora.

Finalmente, una formulacin de frmaco modelo bien estudiado se utiliza para


producir grnulos y comprimidos para estudiar la validez y la robustez de de doble
husillo de granulacin en hmedo. Las propiedades de los grnulos (incluyendo la
distribucin de tamao de partcula, la morfologa, el coeficiente de embalaje y la
fuerza evaluada) y las tabletas (de disolucin y resistencia a la traccin) se
evalan, as como la homogeneidad de la distribucin del frmaco modelo en una
tableta.
Captulo 2 revisa el mecanismo de granulacin hmeda junto con los estudios
anteriores sobre la granulacin continua utilizando una extrusora de doble husillo.
Una breve descripcin de un granulador de de doble husillo y la formulacin de los
grnulos se discuten en el captulo 3, seguido de los resultados experimentales y
el debate con una conclusin final de este estudio.

CAPTULO 2: INTRODUCCIN AL PROCESO DE GRANULACIN,


EXTRUSORA DE DOBLE HUSILLO Y GRANULACIN HMEDA CON DOBLE
HUSILLO.
RESUMEN
Un proceso de granulacin en hmedo convencional consta de tres etapas
principales que son, humectacin y la nucleacin, la consolidacin y la
coalescencia y la rotura y el desgaste. Humectacin es la primera etapa del
proceso donde el lquido de granulacin se pulveriza o se vierte en el lecho de
polvo que es seguido por la formacin de ncleos. Los ncleos se consolidarn en
el equipo y las partculas vecinas para forzar el lquido hacia la superficie que
luego permite que los grnulos a crecer cuando la superficie humedecida
partculas coalescencia. La rotura de los grnulos slo se producir cuando el
grnulo no es lo suficientemente fuerte como para soportar la fuerza que existe de
la agitacin o colisin durante el proceso. Estas tres etapas se producen
simultneamente y decidirn las propiedades finales de los grnulos producidos.
Las extrusoras de doble husillo se usan comnmente en la industria de los
polmeros para la composicin y fines de mezclado y para generar pasta en la
industria alimenticia. Un extenso trabajo ha sido llevado a cabo para estudiar la
distribucin del tiempo de residencia y la mezcla de la extrusora, pero hay una
falta de un consenso general sobre el efecto de las condiciones de funcionamiento
y de la geometra en la mezcla.
Doble husillo granulacin hmeda, lo que se est haciendo popular en la
granulacin hmeda farmacutica, que tambin ha sido estudiada por muchos
grupos de investigacin (vase el cuadro 2.2). La investigacin se centra en la
caracterizacin de los grnulos y tabletas propiedades producidos utilizando
diferentes formulaciones y condiciones de proceso. Es escasa la obra publicada
sobre estos estudios y entendimiento limitado de los mecanismos del proceso de
granulacin hmeda de doble husillo.
2.1 OBJETIVO
El objetivo de este captulo es describir las bases tericas del proceso de
granulacin hmeda. Adems de esto, el fondo del mecanismo de flujo y la
eficiencia de mezcla en una extrusora de doble husillo se describe tambin con un
resumen de los trabajos publicados en los ltimos aos. Por ltimo, los estudios
anteriores sobre doble husillo en el proceso de granulacin hmeda tambin se
resumen en este captulo.
2.2 INTRODUCCIN AL PROCESO GRANULACIN

El trmino "granulacin" se define por Ingeniera Qumica de Perry (Perry, Green


et al., 1998) como el proceso en el que las partculas pequeas se aglomeran,
compactan o puesto de otro modo juntas en grandes masas relativamente
permanentes en el que las partculas originales todava se pueden distinguir. La
granulacin es una de las operaciones unitarias ms importantes en la industria
qumica de hoy. Es ampliamente utilizado en industrias como la formulacin
farmacutica, fabricacin de alimentos, fabricacin de productos agrcolas, y la
industria del plstico.
Los objetivos generales de granulacin son;

Para reducir al mnimo los residuos mediante la produccin de partculas de


mayor tamao que son ms fciles de manipular. Explosiones de polvo
tambin se pueden reducir mediante la incorporacin de polvo en partculas
ms grandes a travs de los procesos de granulacin.
Para mejorar propiedades de los materiales que facilitan la medicin
controlados por ejemplo fluidez. Las partculas pequeas son cohesivas
debido a sus fuertes fuerzas inter-partculas y zonas que fluyen estancados
son comunes. Esto se puede evitar mediante granulacin.

2.3 Granulacin en seco


La granulacin en seco es un proceso para hacer grnulos sin utilizar cualquier
solucin lquida como los materiales que se granulan son sensibles a la humedad
y el calor. Sin el contenido de lquido, los materiales en partculas pueden
agregarse cuando se comprime a alta presin a causa de las fuerzas de unin
desarrollados por el contacto directo entre las superficies slidas (Miller y Parikh
2005). Tablet presin es un tipo de granulacin en seco llevado a cabo mediante el
uso de una herramienta de slugging o compactador de rodillo. Esta tcnica est
influenciada externamente por propiedades primarias materiales tales como polvo
de cohesin, la densidad, fluidez, compresibilidad y la distribucin de tamao de
partcula. Si el polvo no posee suficiente flujo natural para ser alimentado de
manera uniforme en una matriz, los grados de la densificacin se pueden variar
dentro del producto.
Adems de la prensa de comprimidos, en polvo se puede enviar sistemticamente
utilizando un sistema de tornillo sin fin de alimentacin entre dos rodillos de
presin. El polvo se compacta en cintas o pellets entre estos rodillos presionados
que giran en direccin opuesta. Las cintas o pellets producidos fueron molidos
usando un molino de baja cizalladura para formar agregados ms pequeos para
una mezcla final antes de la compresin de la tableta. Esta tcnica ha sido popular
en las ltimas dcadas como el equipo puede ofrecer una amplia gama de presin
que permite varias densificaciones en los productos finales. Sin embargo, la
compresibilidad del material se reducir en el extremo que da lugar a una
disminucin en la resistencia a la traccin de la tableta (Freitag y Kleinebudde

2003). Adems, el tamizado de una gran cantidad de finos es comn a la


compactacin con rodillos, dependiendo de la naturaleza de los materiales
primarios. Un anlisis ms detallado de los finos eliminados, es necesario
examinar los materiales que se eliminan.
2.4 Granulacin en hmedo
La granulacin hmeda es otro popular tipo de mtodo de granulacin que puede
realizarse utilizando una amplia gama de equipos. Un mezclador de alto
cizallamiento es el tipo ms general de granulador que produce grnulos densos y
uniformes. Un lecho fluidizado es una opcin para la granulacin con un grnulo
ms poroso. Un tambor giratorio es otro ejemplo de la granulacin de cizallamiento
bajo que produce grnulos porosos. Extrusin de masa hmeda que normalmente
es seguido por esferonizacin tambin se utiliza comnmente para producir
grnulos esfricos.
La granulacin en hmedo que implica el uso de un aglutinante lquido para la
ampliacin de partculas requerir un proceso ms complejo. El aglutinante lquido
se aade en primer lugar en el lecho de polvo pre-mezclado por vertido o
pulverizacin directamente en el lecho. Tambin se puede aadir como un
componente slido que se funde por calentamiento de la embarcacin hasta el
punto del aglutinante slido de fusin. El aglutinante lquido se distribuye en el
lecho de polvo agitados y la partcula humedecida ser formar ncleos que se
deforman y densificadas al chocar con la pared del vaso, la cuchilla y las
partculas vecinas. El proceso de densificacin forzar el lquido a migrar a la
superficie ncleo que permite la coalescencia y la unin con otras partculas para
formar un agregado ms grande. La rotura tambin se produce durante el proceso
cuando la fuerza de colisin excede el valor crtico un grnulo puede soportar.
Generalmente, el proceso de granulacin en hmedo se puede clasificar en tres
etapas como se muestra en la Figura 2-1.

Figura 2-1 Mecanismo de granulacin en hmedo; (a) la humectacin y la


nucleacin, (b) la consolidacin y la coalescencia, (c) la rotura y el desgaste
(Iveson, Beathe et al 2002;.. Hapgood, Iveson et al 2007)
2.4.1 Los humectantes y nucleacin
Humectacin es la primera etapa de granulacin en hmedo donde se aade el
lquido en el lecho de polvo y se distribuye a travs del polvo para formar ncleos
de partculas o hmedo. Los humectantes y distribucin de lquidos es importante
como pobre sea la humectacin dar un tamao muy amplio de distribucin de
ncleos que conduce a una amplia distribucin de tamao de los grnulos. La
segregacin de componentes tambin puede ocurrir si hay una distribucin
preferencial entre cada ingrediente.
Generalmente, hay dos tipos de mecanismo de nucleacin basados en el tamao
de partcula primaria relativa y el tamao de las gotitas de lquido. Si el tamao de
las gotitas es ms pequea que la partcula primaria, la nucleacin se producir
mediante la distribucin de las gotas en la superficie de la partcula que permitir
la partcula hmeda a la coalescencia con otras partculas secas. Este tipo de
nucleacin puede producir ncleos y grnulos con aire atrapado en el interior
(Hapgood, Iveson et al. 2007) y la estructura de aglomerado ms abierto
(Abberger, Seo et al. 2002). Por otro lado, cuando la gotita de lquido es mayor

que la partcula primaria, el tipo de inmersin de la nucleacin se produce y se


producen los ncleos con poros saturados. El tipo inmersin de nucleacin dar
lugar a una estructura ms compacta.
Figura 2-2 resume los posibles mecanismos de nucleacin como una funcin del
tamao de partcula primaria y el tamao de gotitas de lquido. Estos mecanismos
de nucleacin tambin dependen de parmetros como el ngulo de contacto y
coeficientes de dispersin que se discuti en detalle por (Litster, Ennis et al. 2004).

Figura 2-2: La nucleacin cuando (a) de gotitas de lquido es ms pequea que las
partculas y (b) de gotitas de lquido es ms grande que la partcula. Obtenido de
(Hapgood, Iveson et al. 2007)

Figura 2-3: proceso de nucleacin de granulacin hmeda (. Hapgood, Litster et al


2002; Hapgood, Iveson et al., 2007)

Figura 2-3 muestra es el proceso de nucleacin durante el proceso de granulacin


en hmedo. El proceso de nucleacin se puede clasificar en cuatro etapas, que
son (Hapgood, Litster et al 2002;.. Hapgood, Iveson et al 2007),
i.
ii.
iii.

iv.

La formacin de las gotitas de lquido desde un aerosol con una distribucin


de tamao determinado.
Las gotitas de lquido formadas tendrn un impacto en el lecho de polvo, la
coalescencia y la superposicin con la superficie del lecho de polvo.
La gotita de lquido ser luego se extendi sobre la superficie a mojar las
partculas primarias y penetra en el lecho de polvo por la accin capilar para
formar ncleos.
Estos ncleos se rompen para formar pequeas entidades debido a las
fuerzas de cizallamiento existentes en el proceso. En otras palabras, el
aglutinante lquido se distribuye a fondo dentro de la cama.

El proceso de nucleacin es considerado como una etapa importante en el


proceso de granulacin hmeda como granulacin menudo retiene una "memoria"
de la etapa de nucleacin (Hapgood, Iveson et al. 2007). Si se obtiene una amplia
distribucin de tamao de los ncleos durante la etapa de nucleacin,
normalmente conducir a una distribucin de tamao de grnulo de ancho para el
producto final. Por lo tanto, (Hapgood, Litster et al 2002;. Hapgood, Litster et al
2003;. Litster 2003) propusieron la importancia del tiempo de penetracin de la
gota, tp, y la superposicin gota en el proceso de nucleacin.
La cintica de tiempo de penetracin de la gota, tp, se estudi previamente por el
rodaje de cadas individuales de varios fluidos diferentes al penetrar en un lecho
de polvo sin apretar (Hapgood, Litster et al. 2002). La caida de tiempo de
penetracin o bien se puede medir directamente o estimado por adelantado de las
propiedades de los materiales que utilizan la ecuacin propuesta por (Hapgood,
Litster et al., 2002),

eq..1
Reff es el radio del poro; es la viscosidad aglutinante; cos es la tensin de
adhesin; Vd es el tamao de gota y R eff es porosidad del lecho. Al incluir un
tiempo de circulacin, tc el tiempo tomado por un paquete de polvo para volver a
la zona de pulverizacin, el tiempo de penetracin adimensional est dada por

eq..2
El solapamiento gota est controlado por el flujo de pulverizacin adimensional,
a, que es la relacin del rea proyectada de gotas desde la boquilla de
pulverizacin a la zona de flujo de la superficie de polvo a travs de la zona de
pulverizacin y se expresa como (Litster 2003)

eq..3
La superficie del polvo atraviesa la zona de pulverizacin con un flujo A (m 2 / s), V
es la velocidad de pulverizacin volumtrica y dd es el dimetro de la gota. A baja
flujo de pulverizacin adimensional, el sistema no es lo suficientemente hmedo y
las gotitas no se solaparn como el polvo humedecido se sustituye rpidamente
por una partcula no mojada debido a la accin de mezcla para formar unos
ncleos individuales separados. Cuando el flujo de pulverizacin adimensional es
alta, no es significativo de solapamiento gotita o el lecho de polvo se convierte
localmente humedece conduce a la formacin de ncleos ms grandes.

Figura 2-4: La nucleacin mapa rgimen (Hapgood, Litster et al., 2003)


La Figura 2-4 muestra el mapa rgimen propuesto por la nucleacin (Hapgood,
Litster et al., 2003). Nucleacin controlada La caida de se produce cuando hay un
flujo de pulverizacin adimensional baja (no hay gotas de solapamiento) y un
tiempo de penetracin gota rpido. Dado que cada gotita produce un ncleo, el
control de este rgimen es el tamao de gota. Cuando no se cumple este criterio,
la nucleacin cae en rgimen de dispersin mecnica donde la mezcla en polvo
domina y la dispersin de lquido depende de la mezcla mecnica y agitaciones. Si
la dispersin mecnica es pobre, en el momento de la penetracin lenta y las
condiciones de alto flujo de pulverizacin, se producir una amplia distribucin del
tamao de los ncleos. El rgimen intermedio es la zona donde el proceso de
nucleacin es extremadamente sensible a pequeas variaciones en las
condiciones de la zona de nucleacin (Hapgood, Litster et al. 2003).
El mapa rgimen de nucleacin es una herramienta til en el diseo de partculas,
por ejemplo si el tiempo de penetracin de la gota es grande, un ajuste del flujo de
pulverizacin puede conducir a una distribucin de tamao estrecho. Durante el
proceso de escalado, el flujo de pulverizacin adimensional debe mantenerse
constante (Litster 2003).

2.4.2 crecimiento de grnulos y consolidacin


Despus de que el proceso de humectacin y la nucleacin, las partculas
cualquiera existen como partculas individuales recubiertas con una capa de
grnulos de ncleos lquidos o sueltos, parcial o totalmente saturado. Los grnulos
densificar cuando chocan con las partculas vecinas o la pared del vaso. Esta es
tambin la etapa en la que los grnulos comienzan a crecer ms grande. La
consolidacin de grnulos y el crecimiento es importante como las propiedades de
los grnulos finales (tamao y densidad) se decidirn en esta etapa. Dos de los
principales tipos de crecimiento de grnulos que se producen normalmente son el
crecimiento constante y el crecimiento de induccin. El crecimiento constante se
describe como cuando la tasa de crecimiento es aproximadamente constante y se
observa normalmente en partcula relativamente gruesa con aglutinante no
viscosa y alta intensidad de agitacin. El tipo de induccin del crecimiento se
describe como cuando hay un tiempo de induccin sin crecimiento seguido de un
rpido crecimiento que normalmente se produce en el sistema con alimentacin
fina y aglomerante viscoso con baja intensidad de agitacin.
Los dos parmetros fundamentales que determinan el comportamiento del
crecimiento de grnulo es la saturacin de los poros y la cantidad de deformacin
de grnulos durante el proceso (Iveson y Litster 1998; Iveson, Wauters et al.,
2001). Un rgimen de crecimiento de grnulos (ver Figura 2-5) tambin fue
propuesto por (Iveson y Litster 1998;. Iveson, Wauters et al 2001) para predecir el
crecimiento de grnulo basado en la saturacin de los poros y la deformacin
grnulo.

Figura 2-5: Granulado mapa rgimen de crecimiento propuesto por (Iveson y


Litster 1998; Iveson, Wauters et al., 2001).

La saturacin mxima grnulo de poros, S Max, se utiliza como una medida de la


cantidad de lquido disponible en un grnulo usando la siguiente ecuacin (Iveson
y Litster 1998),

eq..4
Donde w es la relacin de masas de lquido a slido, s es la densidad de las
partculas slidas, L es la densidad del lquido y min es la porosidad mnimo la
formulacin alcanza para ese conjunto particular de condiciones de
funcionamiento.
Stokes nmero de deformacin, (Stdef), (Tardos, Khan et al. 1997) es una medida
de la relacin de la energa cintica del impacto a la energa absorbida por cepa
de plstico unidad. Se tiene en cuenta tanto la intensidad de la agitacin de
proceso y el grnulo propiedades mecnicas y se describe como la siguiente
ecuacin (Tardos, Khan et al. 1997).

eq..5
Donde Uc es la velocidad de colisin en el g granulador es la densidad de
grnulos Yd grnulo lmite dinmico de elasticidad.
Cuando el contenido de lquido es muy bajo, la partcula primaria est seca y de
flujo libre. Un incremento en la saturacin de poro mximo dar lugar a la
formacin de ncleos. Sin embargo, hay una cantidad insuficiente de lquido para
un mayor crecimiento en este rgimen. La partcula ms grueso tiende a formar
migas con unos pocos grnulos que continuamente se rompen y reforma debido a
la formacin de grnulos ms dbiles (Iveson y Litster 1998). Para condiciones
muy hmedas, un sistema muy dbil (alto agitacin mecnica y baja resistencia
grnulo) formar suspensin. En la alta saturacin de poros, el crecimiento de
estado estacionario se produce cuando el sistema tiene un grado intermedio y la
tasa de crecimiento aumenta con el aumento S max. Cuando el Stdef es baja (sistema
fuerte), el tipo de induccin del crecimiento se produce.
La consolidacin se produce cuando hay colisin entre dos grnulos, un grnulo y
una partcula de polvo o un grnulo y el equipo. Se hace que la compactacin o
densificacin de grnulos debido a la deformacin de los grnulos (Darelius 2007)
y como resultado, el lquido interior y el aire del interior estn siendo exprimidos a
la superficie y forman entonces una pelcula de lquido. Esto puede ser seguido

por un rpido crecimiento y por lo tanto un crecimiento de induccin como se


describe anteriormente.
La consolidacin de grnulos determina la porosidad del grnulo y densidad. Los
grnulos pueden consolidar sobre tiempos prolongados y lograr una alta densidad
si no hay secado simultneo para detener el proceso de consolidacin (Parikh
2005). Por lo tanto, la etapa de consolidacin tambin es importante ya que afecta
a las propiedades de los grnulos finales y el mecanismo de crecimiento de
grnulo.
2.4.3 Grnulos rotura y el desgaste
Grnulos rotura y el desgaste es la ltima etapa de las tres etapas en el proceso
de granulacin en hmedo. Grnulos rotura se refiere a los fenmenos donde
grnulos hmedos se rompen debido a fuerzas de cizallamiento elevadas se
exhiben en granuladores (normalmente se refiere a la granulacin de alto
cizallamiento). La rotura de grnulos hmedos pueden controlar los grnulos
mximos y finales de los tamaos, as como para dispersar aglutinante lquido
highlyviscous dentro del lecho de polvo. Vonk observ que la rotura se produce en
un mezclador de alto cizallamiento como trazador de color fue fragmentado para
formar ms pequea fraccin de las multas (Vonk, Guillaume et al. 1997).
Para predecir la rotura de grnulos hmedos, (Tardos, Khan et al. 1997) consider
que un grnulo se romper si la energa cintica aplicada durante un impacto
supera la energa necesaria para la rotura. Este anlisis conduce a un Stokes
criterios numricos deformacin por rotura, Stdef> St * def donde St * def es el
valor crtico de nmero Stokes que se debe superar para que se produzca la
rotura (Tardos, Khan et al. 1997). Esto sugiere que la rotura aumentar con el
aumento de velocidad de la punta o en las otras palabras, la velocidad de colisin
entre las partculas o con la pared de granuladores (Tardos, Khan et al. 1997). El
control de la rotura grnulo hmedo da la oportunidad de una distribucin de
tamao de los grnulos estrecha por la creciente grnulos hasta un lmite de
rotura.
Es importante tener en cuenta que el control de la distribucin del tamao
depender tambin de la distribucin de velocidad de impacto y la rotacin de
grnulos a travs de la regin de alto impacto (impulsor o chopper) (Salman,
Hounslow et al. 2007).
Comprensin de los procesos de granulacin en hmedo es importante ya que el
comportamiento de granulacin de una formulacin puede predecirse
directamente. El proceso de granulacin tambin se puede escalar directamente si
el mecanismo de granulacin en hmedo est bien establecido, por ejemplo, la
condicin de nucleacin podra mantenerse manteniendo el adimensional
constante flujo de pulverizacin. Por lo tanto, el presente estudio tambin se

centra en la comprensin del proceso de granulacin en hmedo doble husillo y la


comparacin con los otros procesos de granulacin establecidos.
2.5 Extrusora de doble husillo
Las extrusoras se utilizaron originalmente en la industria de procesamiento de
polmeros para la mezcla, lo que agrava o de reaccionar de los materiales
polimricos. Tambin son populares en el procesamiento de alimentos, por
ejemplo, en la produccin de diversos productos tales como aperitivos, cereales y
alimentos para mascotas. La popularidad de extrusoras de doble husillo se
atribuye a su versatilidad y aplicabilidad a una muy amplia gama de materiales.
Adems de esto, las extrusoras permiten el procesamiento continuo y son capaces
de ofrecer un alto valor, productos de alta calidad en grandes cantidades. El
creciente nmero de aplicaciones industriales de la tecnologa de extrusin en las
ltimas dcadas ha dado lugar a un creciente inters en la comprensin del
proceso de extrusin. Sin embargo, la complejidad del proceso de extrusin, tales
como la cizalla, mezcla, rendimiento de flujo y la interaccin material de hacer el
estudio muy difcil y enfoques empricos han avanzado poco contribucin a la
comprensin fundamental del proceso.
2.5.1 caracterstica de flujo en extrusora de doble husillo
Los modelos matemticos se ha utilizado ampliamente para la interpretacin
cuantitativa de los fenmenos de transporte en una extrusora de doble husillo.
Booy deriva un modelo matemtico para el anlisis de flujo isotrmico de un
lquido newtoniano a travs de una extrusora de doble husillo co-rotante (Booy
1980). El estudio incluy el anlisis del flujo en la rea de retencin y se inform
de que la tasa de flujo volumtrico a travs de la regin de garganta es
proporcional a la velocidad del husiillo y que este flujo es independiente del
gradiente de presin. La ecuacin utilizada para este estudio tiene una forma
similar a como en la ecuacin 2-6.

eq.. 2-6
Donde Q es el caudal volumtrico, N representa la contribucin de flujo de
arrastre, es una constante compuesto nicamente de trminos geomtricos y N
es la velocidad del husiillo. P representa la contribucin a fluir desde el flujo de
la presin, b es una constante que contiene tanto los trminos geomtricos y
reolgicas P es el gradiente de presin.
La ecuacin Eq. 2.6 especifica las caractersticas de una extrusora de doble
tornillo modular cuando los elementos de disco de amasado husillo y estn
completamente llenos. Sin embargo, en la prctica, algunas secciones en
extrusoras de doble husillo estn en las condiciones de hambre donde los tornillos
no estn completamente cubiertas por material.

Hipotticamente, el hambre se produce cuando el no hay gradiente de presin y


esta regin se puede determinar mediante el clculo de la matriz de vuelta hacia el
elemento de tolva por el elemento. En general, un elemento de disco de amasado
puede reducir lentamente la presin y un elemento del husillo es capaz de reducir
la presin rpidamente.
La investigacin se ha llevado a cabo utilizando modelos modificados basados en
la ecuacin 2.6 para modelar el flujo en la regin de lnea de contacto de la zona
de transporte y amasado de la zona de diversos tipos de fluido. Sin embargo, un
inconveniente principal de la mayora de los trabajos de modelizacin es que la
verificacin experimental publicada de los modelos es insuficiente y las
suposiciones hechas en relacin con el flujo, en particular en la lnea de contacto y
secciones de amasado no son bien justificado. Bakalis et. al comenz a estudiar el
flujo de un co-rotativos engranados extrusoras de doble husillo mediante la
medicin de la tasa de flujo volumtrico a travs de la rea de retencin utilizando
anemometra Doppler (Bakalis y Karwe 1999; Bakalis y Karwe 2002; Yerramilli y
Karwe 2004). La distribucin de la velocidad medida experimentalmente en la
regin de lnea de contacto mostr una caracterstica de desplazamiento positivo.
Tambin se inform de que los bloques de amasado tienen un flujo de fuga
sustancial. Estos estudios muestran que los resultados experimentales estn en
un buen acuerdo con las predicciones tericas.
2.5.2 Prediccin de la mezcla en la extrusora doble husillo
Distribucin del tiempo de residencia, que surge del hecho de que todas las
partculas de un material no siguen el mismo camino a travs de un recipiente es
ampliamente utilizado para caracterizar la mezcla en una extrusora de doble
husillo. Aunque hay muchos trabajos de investigacin sobre la axial y la mezcla
transversal en un extrusor de doble husillo usando el enfoque de distribucin de
tiempo de residencia, no hay resultados consistentes de esos estudios. La tabla 21 muestra algunos estudios con respecto a la distribucin del tiempo de residencia
de la extrusora doble husillo llevado a cabo previamente por diferentes autores. La
distribucin de tiempo de residencia se informa que se obtiene mediante la
inyeccin de un trazador de pulso en el sistema y se tomaron muestras en la
corriente de salida en cierto intervalo de tiempo para la medicin de la
concentracin de trazador. Algunos autores informaron que la eficiencia de mezcla
de una extrusora de doble husillo vara con geometras de los husillos y las
condiciones de funcionamiento pero algunos inform de que slo se ve afectada
por la geometra husillo. Hay otros enfoques para medir la distribucin del tiempo
de residencia en un nico y extrusora de doble husillo que no se revis en esta
seccin. Sin embargo, hay todava una falta de un consenso general sobre el
efecto de las condiciones de funcionamiento y de la geometra en la mezcla.

2.6. GRANULACIN doble husillo


La extrusora de doble tornillo (TSE) se utiliza ampliamente en polmeros y
procesamiento de alimentos. Se est volviendo popular en las operaciones de
granulacin en hmedo, ya que permite el procesamiento continuo. Desde el
granulador tiene un pequeo volumen de retencin, sino que tambin puede
reducir al mnimo las prdidas de material durante el arranque y apagado debido a
tareas de mantenimiento. El extrusor de doble husillo tambin es popular debido a
su flexibilidad, por ejemplo, la opcin de donde localizar los orificios de
alimentacin, la flexibilidad en configuraciones husillo que dan diferente de mezcla
y efectos combinados y calefaccin y refrigeracin mediante la introduccin de una
chaqueta alrededor del can. Adems de esto, los husillos son auto-limpieza que
minimizan la acumulacin y la posible degradacin de los materiales que mantiene
la superficie de los husillos inherentemente limpios. Por otra parte, las
granulaciones de doble husillo puede conducir a un proceso mas econmico
(ahorro de costes y tiempo de mano de obra) y permitir una lnea de produccin de
24 horas con control automatizado. Por lo tanto, para la granulacin por extrusin
es actualmente uno de la tcnica ms estudiadas para la granulacin hmeda
continua (Vervaet y Remn 2005).
La extrusora de doble husillo se aplic por primera vez en la investigacin
farmacutica por Gamlen y Eardley en 1986 para producir extruidos (Gamlen y
Eardley 1986). A Raker Perkins MP50 (Multipurpose) Extrusora se utiliz para
producir paracetamol / Avicel / extruidos lactosa con alta carga de frmaco en el
estudio. Se evalu la calidad de los productos extruidos de paracetamol para
investigar la influencia de la formulacin y contenido de humedad. Se inform de
que la calidad de los productos extruidos de paracetamol no fue tan bueno como
se predijo y que tena una piel de tiburn o una superficie muy spera. La adicin
de hidroxipropilmetilcelulosa podra mejorar la capacidad de extrusin pero fue
muy limitado en la mejora de la calidad de los productos extruidos. Lindberg
entonces lleva a cabo unos estudios que utilizan La extrusora similares creados en
1987 (Lindberg, Tufvesson et al. 1987) para caracterizar el proceso para una
formulacin de granulacin efervescente, as como para investigar la idoneidad y
las ventajas de la extrusora como un granulador instantneo . El tiempo de
residencia medio del proceso de granulacin por extrusin se determin mediante
la inyeccin de una pequea cantidad de trazador de color en el puerto de entrada
y midiendo el tiempo para llegar a la salida de la extrusora. El tiempo medio de
residencia fue significativamente influenciada por la velocidad del husiillo y el polvo
de avance como se inform en el estudio de Linberg (Lindberg, Myrenas et al.
1988). Un segundo objetivo de los estudios era investigar el efecto de las
condiciones del proceso de la porosidad intragranular grnulo y la saturacin de
lquido. Los grnulos fueron producidos con cido ctrico anhidro, bicarbonato de
sodio y etanol como lquido de granulacin utilizando el mismo extrusor. Se
inform de que la porosidad de los grnulos producidos se vio significativamente

influenciada por la configuracin del husillo y la concentracin de etanol, as como


la descomposicin de bicarbonato de sodio. Temperatura de funcionamiento ms
alta (debido a la mezcla intensa) mejorar la formacin de dixido de carbono y en
consecuencia la produccin de un grnulo ms poroso. Sin embargo, la porosidad
de los grnulos disminuy cuando se utiliz una mayor cantidad de etanol y esta
es la esperada como la fase lquida ocupada los grnulos.
Keleb, Vermeire et al. (2001) comenz a estudiar la granulacin doble husillo
utilizando un extrusor de doble husillo co-rotante (Modelo MP 19 TC 25, APV
Baker, Newcastle-under-Lyme, Reino Unido). Inicialmente se investig el potencial
de una extrusin en fro como una tcnica de granulacin / formacin de
comprimidos continua. Extruidos se hicieron con una formulacin que contiene
monohidrato- lactosa como excipiente, polivinilpirrolidona (PVP) como
aglutinantes, hidroclorotiazida como frmaco modelo y agua como lquido de
granulacin y se cortaron manualmente en tabletas a temperatura ambiente. Se
inform que la formulacin (contenido de agua y el aglutinante) y las condiciones
del proceso (velocidad de los husillos y de avance en polvo) tuvieron slo un
efecto menor sobre las propiedades de la tableta. Tambin se inform de que la
tcnica produce tabletas porosas con una calidad aceptable a las condiciones
ptimas por extrusin. Keleb, Vermeire et al. (2002) estudia a continuacin, la
idoneidad de la extrusora doble husillo para producir grnulos de manera continua.
Un mapa de las posibles condiciones de funcionamiento se produjo como se
muestra en la Figura 2-6 y se demostr que la variacin en las condiciones de
formulacin y proceso tuvo un gran impacto en la viabilidad del proceso. Las
propiedades de los grnulos producidos eran ni afectado por la velocidad del
husiillo y la velocidad de entrada ni la formulacin utilizada. Sin embargo, la
adicin de PVP como aglutinante en la formulacin tuvo un impacto importante en
la resistencia a la traccin de la tableta.

Figura 2-6: Vista general de los experimentos llevados a cabo para evaluar: (a) la
influencia de la concentracin de agua en (velocidad del husillo: 250 rpm; el total
de la tasa de entrada de 5,6 kg h-1) por extrusin y desconcentracin PVP; y (b) la

influencia de la velocidad del tornillo y la velocidad de entrada total (concentracin


de agua durante la extrusin: 7,5%, w / w) en las propiedades de los grnulos de
monohidrato de -lactosa. Mtodo de adicin de aglutinante: () sin PVP; ()
Adems hmedo de PVP; (+) Adems seco de PVP. Extracto del documento
original (Keleb, Vermeire et al. 2002)
Keleb foment la investigacin del proceso de granulacin doble husillo mediante
la sustitucin de la zona de descarga con una zona de transporte as como el uso
de una boquilla ms pequea para propsitos de seleccin (Keleb, Vermeire et al.
2004). La continuidad del proceso se evalu mediante la ejecucin continuamente
el proceso en condiciones de referencia durante 8 h con una evaluacin por hora
de los grnulos y las propiedades de la tableta. El proceso de granulacin falla
cuando se utiliz ms pequeo troquel debido a un consumo de energa alta, alta
temperatura de barril, distorsin de la pantalla y el bloqueo husillo. Sin un dado los
grnulos dieron mayor rendimiento y la etapa de tamizado en hmedo se pueden
despreciar. Durante un perodo de 8 horas, la calidad de los grnulos y
comprimidos producidos mostraba que eran consistencia y reproducible en todo el
proceso. En el mismo ao, los autores repitieron el estudio de un solo paso
experimentos granulacin / tabletas pero utilizando diferentes grados de
monohidrato -lactosa.
El estudio mostr que diverso grado de polvo primaria tendr un impacto
significativo en los materiales de alimentacin que luego afectar al rendimiento del
proceso y capacidad de proceso. Adems, el tiempo de desintegracin de los
comprimidos producidos tambin fue fuertemente afectada por el polvo primaria
utilizada y la duracin de almacenamiento. Finalmente, los autores llegaron a la
conclusin de que todos los resultados obtenidos fueron indicacin de la
posibilidad de utilizar extrusor de doble husillo como una herramienta eficaz para
la granulacin continua.
Adems de granulacin en hmedo, granulacin por fusin se estudi tambin
utilizando un extrusor doble husillo similar con polietilenglicol (PEG 400 y 4000)
como los aglutinantes para el desarrollo de una formulacin de agua potable con
una liberacin inmediata del frmaco (Van Melkebeke, ahora Vermeulen et al.
2006) . Se encontr que la temperatura de granulacin fue el factor clave que
afecta el rendimiento del proceso. Una temperatura cercana al punto de fusin del
PEG dar lugar a un mayor rendimiento. Sin embargo, el frmaco (BCS clase II)
no fue liberado inmediatamente de los comprimidos producidos usando esta
tcnica y la adicin de una pequea fraccin de tensioactivo (polisorbato 80 o
Cremophor RH40) fue necesario. Adems, el PEG fundido permite que el
frmaco se dispersa finamente la creacin de un microambiente alrededor de las
partculas de frmaco que mejora la velocidad de disolucin. Un segundo intento
se llev a cabo por Van Melkebeke, ahora Vervaet et al. (2008) para validar el
procedimiento de granulacin doble husillo usando el mismo La extrusora y en las
mismas condiciones del proceso y la formulacin de proceso utilizado por Keleb,

Vermeire et al. (2004). Se considera ms tipos de geometra husillo en este


estudio y tambin se estudi la eficacia de la mezcla por primera vez. Se inform
de que la zona de transporte despus de la zona de mezcla final tiene la
capacidad de romper grnulos ms grandes. 90o zona de mezcla produce
grnulos con friabilidad inferior pero menor rendimiento. Aparte de eso, las
propiedades de los grnulos y comprimidos no se vieron afectados
significativamente por las configuraciones husillo. La eficacia de la mezcla se
determin por medio de la adicin de diferentes trazadores (0,05% de riboflavina
acuosa y 2,5% de hidroclorotiazida slido) en la zona de alimentacin y mediante
la medicin de la concentracin de los marcadores en la corriente de producto
como una funcin del tiempo. Se concluy que el bloque de amasado de la
extrusora gestionados para asegurar una distribucin homognea del frmaco
durante la granulacin. La eficacia de la mezcla fue tambin independiente del
mtodo de adicin trazador utilizado.
En los ltimos aos, cada vez es mayor el nmero de grupos de investigacin
investigar el proceso de granulacin doble husillo continua. En general las
propiedades de los grnulos y comprimidos son evaluados y tambin hay varios
estudios centrados en el proceso de formulacin y optimizacin (Dhenge, Fyles et
al 2010;. El Hagrasy y Lister 2011). Djuric y Kleinebudde (2008); Thompson y Sun
(2010) hicieron experimentos similares que investigan las influencias de
geometras de husillo en las propiedades de los grnulos utilizando un modelo de
La extrusora (Leistritz Micro 27GL / 28D Leistritz Extrusiones Technik GmbH,
Nuremberg, Alemania). Un mezclador de peinado (ver Tabla 3-1) se consider en
el estudio y los resultados fueron similares a Van Melkebeke, ahora Vervaet et al.
(2008) estudio. Los autores tambin estudiaron el impacto del avance en polvo
sobre las propiedades de los grnulos dos aos ms tarde utilizando un montaje
experimental similar (Djuric y Kleinebudde 2010). Se inform que un caudal de
material mayor dar lugar a la produccin de grnulos ms grandes con menor
porosidad y baja friabilidad debido a los mayores niveles de llenado en el barril.
Djuric, Van Melkebeke et al. (2009) llev a cabo otro estudio en la granulacin
doble husillo mediante la comparacin de fosfato diclcico y -lactosa
monohidrato grnulos producidos por dos tipos de extrusora de doble tornillo
(Leistritz Micro 27GL / 28D y APV Baker Modelo MP 19 TC 25). Para ambos tipos
de La extrusora, los grnulos se podran producir fcilmente mediante el uso de
cualquiera de los excipientes, pero haba un gran impacto en el grnulo de
dimetro y friabilidad significar. El estudio mostr entonces que los dos tipos de
extrusores no eran intercambiables para producir grnulos similares para cierta
formulacin. Dhenge, Cartwright et al. (2011) tambin investigaron las influencias
de avance en polvo sobre las propiedades de los grnulos utilizando un gemelo
granulador husillo co-giratorio para la granulacin farmacutica (Euro laboratorio
16 TSG, Thermo Fisher Scientific, Stone, Reino Unido) y los resultados similares
se obtuvieron.

2.7 CONCLUSIN
El mecanismo de granulacin hmeda convencional se discuti brevemente en
este captulo. Es claro que el proceso de granulacin en hmedo consiste en tres
etapas principales que son humectantes y nucleacin, la consolidacin y la
coalescencia y la rotura y el desgaste. Humectantes y nucleacin es uno de los
procesos clave como la distribucin del tamao de grnulo depender de la
distribucin del tamao de los ncleos formado en esta etapa. El proceso est
fuertemente controlado por el tiempo de penetracin de la gota y el flujo de
pulverizacin adimensional. Los ncleos tambin sern densificadas y el lquido se
vern obligados direccin a la superficie que permite la coalescencia de las
partculas vecinas. Esta es la etapa en la que los grnulos comienzan a crecer en
un tamao ms grande. El crecimiento del grnulo se ve afectada por la saturacin
de poro mximo y el nmero de la deformacin de la Stoke. La etapa final de la
granulacin en hmedo es la rotura que est menos estudiado por los
investigadores. La rotura se produce slo cuando agranule no es lo
suficientemente fuerte como para soportar la fuerza que existe de la agitacin o
colisin durante el proceso. Nmero crtico deformacin Stokes, St * def se utiliza
para caracterizar la condicin cuando se produzca la rotura.
Extrusoras de doble tornillo se han utilizado ampliamente en la industria de
procesamiento de polmeros y alimentos. Ha habido una gran labor realizada para
estudiar la distribucin del tiempo de residencia y la eficacia de la mezcla en un
extrusor de doble tornillo, as como en el modelado del comportamiento de flujo en
la regin de garganta. Sin embargo, hay un inconveniente importante para la
mayora de los estudios de modelado, ya que es insuficiente publicada de la
verificacin emprica del modelo y el lmite de los supuestos realizados en relacin
con el flujo, especialmente en la regin de lnea de contacto y los elementos de
amasado.
El tiempo de residencia y estudios de mezcla tambin enfrentan el mismo
inconveniente que todava hay una falta de un consenso general sobre el efecto
de las condiciones de funcionamiento y la geometra en la mezcla.
Ha habido una extensa cantidad de investigacin sobre el proceso de granulacin
en hmedo de doble husillo. Sin embargo, la atencin se ha centrado en la
caracterstica de los grnulos y comprimidos producidos usando un extrusor de
doble husillo con varias condiciones de proceso y formulaciones. El trabajo llevado
a cabo por diferentes grupos de investigacin se resume en la Tabla 2-2, Tabla 2-3
y la Tabla 2-4 en la ltima dcada. La distribucin del tamao de partcula,
porosidad, densidad, el rendimiento, la morfologa, la fuerza y la friabilidad se han
estudiado para los grnulos producidos utilizando diferentes tipos de formulacin
(diferentes grados de polvo primario y diversos contenidos de aglutinante) y las
condiciones del proceso (geometras de husillos, velocidad de avance en polvo,
velocidad de husillo). Adems, los comprimidos se hicieron a partir de los grnulos

y la resistencia a la traccin, la friabilidad, tambin se estudiaron la velocidad de


disolucin y la estabilidad de estas tabletas. Generalmente, se concluy que por
muchos investigadores, el proceso de granulacin en hmedo de doble tornillo fue
lo suficientemente robusta como para producir grnulos de manera continua. El
proceso tambin era reproducible y capaz de producir grnulos de forma
coherente.
Sin embargo, hasta la fecha no ha sido slo un poco de trabajo publicada en el
mecanismo de tornillo de granulacin hmeda con dos camas y, por tanto, la
posibilidad de describir el proceso mediante granulacin hmeda convencional
sigue siendo desconocido. El mbito de investigacin del trabajo actual consiste
en la comparacin de granulacin de doble husillo y el proceso de granulacin
mezclador de cizallamiento alto como un paso fundamental para obtener una idea
de las diferencias en estos mecanismos de procesos.
Tomografa por Emisin de Partculas tcnica se aplica con el fin de visualizar la
partcula en el sistema opaco que puede ser utilizado para observar el rendimiento
de flujo de un granulador de doble husillo. Tambin se obtiene una distribucin de
tiempo de residencia usando esta tcnica para estudiar la mezcla axial en el
granulador de doble husillo. Tambin se estudi la capacidad del proceso para
eliminar la alimentacin de ruidos y tambin se examina la viabilidad de la
granuladora para hacer grnulos.

Grnulos de evaluacin:
Prueba
Granulado: distribucin por tamao
(Keleb, Vermeire et al 2002;.
Keleb, Vermeire et al 2004;. Van
Melkebeke, ahora Vermeulen et al
2006;. Djuric y Kleinebudde 2008;
Van Melkebeke, ahora Vervaet
et al. 2008; Djuric, Van Melkebeke
et al. 2009; Dhenge, Fyles et al.
2010; Djuric y Kleinebudde 2010;
Dhenge, Cartwright et al. 2011)

Mtodo / equipo

Comentario

Difraccin lser (Rodos, Sympatec,)


Anlisis de
Sympatec,)

la

Tamiz (Retsch
Alemania)

imagen

VE

(QICPIC,

1000,

Haan,

El dimetro de volumen (dv) se utiliz


de F <250m, 250-1000m y F>
mnima se utiliza durante la med
aglomeracin y / o la desintegracin de

El rea proyectada de las partcu


cmaras de alta velocidad. El tama
utilizando el software de anlisis,
determinacin de dimetro de un
proyeccin
Separar en amplitud de 2 mm en una
minutos.

Grnulo Porosidad ()
(Keleb, Vermeire et al 2004;. Djuric
y
Kleinebudde
2008;
Van
Melkebeke, ahora Vervaet et al.
2008; Djuric, Van Melkebeke et al
2009;. Djuric y Kleinebudde 2010)

Mercurio Porosmetro (Autopore III,


Micromeritics,
Norcross,
Georgia,
EE.UU.)

Porosidad Grnulo y dimetro medio


1000m) estaban usando porosimet
intragranular se determin usando
acumulativo.

Densidad
aparente
Grnulo
(bulk) (Keleb, Vermeire et al
2002;. Keleb, Vermeire et al 2004;.
Van Melkebeke, ahora Vervaet et
al., 2008)

probeta

Volumen a granel (Vo) de grnulos (


registr en la probeta.
La densidad aparente se calcula como

Grnulo densidad compactada


(tapped) (Keleb, Vermeire et al
2002;. Keleb, Vermeire et al 2004;.
Van Melkebeke, ahora Vervaet et
al., 2008)

Mquina de impactos (J. Englesman,


Ludwigshafen, Alemania)

Volumen de peso grnulos M despus


mquina de impactos se mide la dens
entonces como M / V1500.

Fuerza del grnulo (Bouwman


2005; Dhenge, Fyles et al 2010;.
Dhenge, Cartwright et al 2011).

plataforma de micromanipulacin

del grnulo friabilidad


(Keleb, Vermeire et al 2002;.
Keleb, Vermeire et al 2004;. Van
Melkebeke, ahora Vermeulen et al
2006;.. Van Melkebeke, ahora

Friabilizador, PTF E Pharma Prueba


Hainburg, Alemania

Ejecutar a una velocidad de 25 rpm d


10 g (IWT) de grnulos (F250-1000
(4 mm) de vidrio. Fraccin de 250
amplitud de 2 mm. La friabilidad se c
TVN) x 100.

Vervaet et al 2008)

rendimiento
(Keleb, Vermeire et al 2002;.
Keleb, Vermeire et al 2004;. Djuric
y
Kleinebudde
2008;
Van
Melkebeke, ahora Vervaet et al.
2008; Djuric, Van Melkebeke et al
2009;. Djuric y Kleinebudde 2010)

El rendimiento se determina como F


-1000 m (%) / 100
Donde F <1,400 m es la fracci
pequeas que 1,400 m y F250-10
fraccin entre 250 y 1000 m.

ndice de compresibilidad (% C)
(Keleb, Vermeire et al 2002;.
Keleb, Vermeire et al 2004.

Morfologa
(Schmidt, Lindner et al 1997;.
Schmidt y Kleinebudde 1998;
Dhenge, Fyles et al 2010;..
Dhenge, Cartwright et al 2011)

Microscopio ptica (Leica,)

Superficie de los grnulos /


estructura interna
(Keleb, Vermeire et al 2002;.
Dhenge, Fyles et al 2010;..
Dhenge, Cartwright et al 2011)

Microscopa electrnica de barrido


(SEM)

Anlisis de
Sympatec)

Imgenes

(QICPIC,

Escner Micro X-Ray CT (SkyScan,)

Tabla 2-2: El trabajo llevado a cabo por investigadores anteriores en la


caracterizacin de los grnulos producidos utilizando extrusora de doble husillo
Evaluacin del comprimido:

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