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cincia

Quando
o t imo
no
vai bem
50 janeiro DE 2012

_I munodeficincias primrias

Cpia extra de gene


prejudica o amadurecimento
das clulas de defesa na
sndrome de Down
texto

Ricardo Zorzetto e Francisco Bicudo

fotos leo ramos e eduardo cesar

ilustrao Mariana

Coan

omea-se a conhecer melhor a razo


por que as pessoas com sndrome
de Down, que atinge uma em cada
700 crianas, so mais suscetveis
a desenvolver doenas autoimunes do que o restante da populao.
Nelas, um sofisticado mecanismo que ensina as
clulas de defesa a reconhecer e combater o que
estranho ao organismo encontra-se desregulado, mostraram pesquisadores brasileiros em
um estudo publicado em setembro no Journal of
Immunology. A consequncia desse desequilbrio
que as clulas que deveriam proteger o corpo
passam a atac-lo, levando ao desenvolvimento de
enfermidades autoimunes como o diabetes tipo 1,
o hipotireoidismo ou a doena celaca.
A pediatra Magda Carneiro-Sampaio e sua
equipe no Instituto da Criana (ICr) da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
(FMUSP) verificaram que algo no andava bem
com o amadurecimento das clulas de defesa das
crianas com sndrome de Down quando puderam comparar a atividade do timo delas com a do
timo de crianas sem o problema. rgo pequeno
e achatado em forma de borboleta, o timo se situa no trax, atrs do osso esterno e frente do
corao, e funciona como uma escola de treinamento de guerra. ali que um grupo especial de
clulas de defesa os linfcitos T, responsveis
por orquestrar o combate a infeces e a eliminao de clulas doentes aprende a distinguir
o que integra o prprio corpo e deve ser preservado daquilo que vem de um organismo estranho
e deve ser exterminado.
Quando o timo funciona bem, os linfcitos que
passam por esse treinamento e se mostram capazes de reconhecer e atacar as clulas do prprio
organismo so destrudos ali mesmo a morte
o destino de 95% a 97% dos linfcitos T. S saem
do timo para a circulao sangunea e a linftica os
3% a 5% restantes dos linfcitos, que demonstram
ter a habilidade de identificar e atacar apenas os
agentes infecciosos, os compostos estranhos ao
corpo ou as clulas defeituosas. Na sndrome de
Down, porm, esse rigoroso sistema de preparo e
seleo celular encontra-se desbalanceado.
O desajuste no amadurecimento dos linfcitos s comeou a ficar evidente nos ltimos
anos, quando o grupo de Magda usou tcnicas
de biologia molecular para estudar o timo de 60
crianas (14 com sndrome de Down e 46 sem)
com idade entre 4 meses e 12 anos. Todas elas
haviam passado por uma cirurgia para corrigir
defeitos cardacos graves que exigiu a retirada do

Imunologia

pediatria

pESQUISA FAPESP 191 51

Treinamento de guerra
Timo prepara clulas de defesa para identificar
agentes infecciosos e compostos estranhos ao corpo

Multiplicao
Amadurecimento
No timo, os linfcitos
aprendem a identificar
o que estranho ao
organismo e deve ser
destrudo. Uma seleo
rigorosa elimina os
linfcitos (em preto)
defeituosos ou capazes
de atacar o prprio corpo

timo. Ao comparar o funcionamento do


timo, os pesquisadores constataram que,
em mdia, esse rgo era menos ativo
nas crianas com sndrome de Down do
que naquelas sem o problema (ver infogrfico acima).

geneticista Carlos Alberto Moreira Filho e a psiquiatra e especialista em bioinformtica Helena


Brentani avaliaram o nvel de ativao de
quase 22 mil genes nas clulas do timo e
verificaram que cerca de 400 desses genes, muitos deles responsveis pela multiplicao celular e pelo amadurecimento
das clulas de defesa, se encontravam
menos ativos nas crianas com Down.
Um em especial chamou a ateno. o
gene autoimmune regulator (AIRE). Esse
gene codifica a produo de uma protena
essencial para a seleo apropriada dos
linfcitos T. Sem essa protena, os linfcitos nocivos ao prprio organismo no
so exterminados no timo, como deveriam, e se espalham pelo corpo.
A patologista Maria Irma Seixas Duarte e a biomdica Flavia Afonso Lima observaram que havia duas vezes mais clulas com o gene AIRE ativo no timo das
crianas sem Down do que no daquelas
com a sndrome. Em mdia, 155 clulas
por milmetro quadrado expressavam o
AIRE no timo das crianas do primeiro
grupo e apenas 70 no daquelas do segundo. O baixo nvel de expresso do

52 janeiro DE 2012

Apenas de 3% a 5% dos linfcitos


gerados no timo (linfcitos T)
vo para a corrente sangunea.
Eles se espalham pelo corpo
e permanecem prontos para
combater agentes infecciosos
e clulas doentes

gene AIRE permite compreender por


que as doenas autoimunes so mais
frequentes em quem tem sndrome de
Down, conta Magda.
O padro de acionamento dos genes
nas clulas do timo ajuda tambm a explicar os sinais clnicos observados em
crianas com Down, a anomalia cromossmica mais comum em seres humanos, causada pela presena de uma cpia
extra do cromossomo 21 no ncleo das
clulas. Desde muito cedo na vida, boa
parte das pessoas com Down apresenta
problemas autoimunes desencadeados
pelo ataque das clulas de defesa a rgos especficos. O risco de desenvolver
hipotireoidismo, diabetes tipo 1 ou doena celaca respectivamente 4 vezes, 6
vezes e de 10 a 40 vezes maior entre as
crianas com sndrome de Down do que
no restante da populao. H quase trs
dcadas tambm se sabe que o timo dessas crianas menor do que o daquelas
sem a anomalia cromossmica.
Ante os resultados de agora, Magda e
sua equipe propem uma reinterpretao
da origem dos problemas autoimunes frequentes na sndrome de Down. As enfermidades autoimunes que essas crianas
apresentam so decorrentes de uma imunodeficincia primria, e no secundria
como se classifica atualmente, afirma.
O que essa reavaliao significa? Em
primeiro lugar, que a causa das doenas
autoimunes nas pessoas com Down di-

ferente do que se pensava. A origem do


mau funcionamento do sistema de defesa delas gentica e aparece durante
a formao do embrio, conta Magda.
At ento, a explicao mais aceita pelos
especialistas era que esses problemas
autoimunes decorriam da degenerao
do timo causada pelo envelhecimento
precoce. Em segundo lugar, que essas
crianas podem no estar recebendo medicao adequada.
A fim de aprimorar o tratamento dessas crianas, a equipe de Magda e a do
pediatra Zan Mustacchi iniciaram em
dezembro no Hospital Infantil Darcy
Vargas, em So Paulo, a triagem daquelas
que tm sndrome de Down e apresentam infeces recorrentes mesmo depois
de vacinadas contra doenas virais e bacterianas. Eles pretendem verificar se essa
suscetibilidade maior a infeces elas

O Projeto
Autoimunidade na criana: investigao das
bases moleculares e celulares da autoimunidade
de incio precoce n 2008/58238-4
modalidade
Projeto Temtico
Coordenadora
Magda Carneiro-Sampaio FMUSP
investimento
R$ 1.470.770,68 (FAPESP)

fonte magda carneiro-sampaio / usp

Precursoras dos
linfcitos, clulas-tronco vindas
do fgado e da
medula dos ossos
penetram no timo
e comeam a se
multiplicar

Vigilncia

Ataque
Alteraes no
funcionamento do
timo prejudicam o
processo de seleo
e deixam escapar
linfcitos T que
atacam rgos como
a tireoide, causando
doenas autoimunes

podem agravar os problemas cardacos,


frequentes nas crianas com Down
tambm decorre do mau funcionamento
do timo. Se for confirmado, poderemos
programar uma vacinao complementar na tentativa de melhorar a resposta
imunolgica dessas crianas e, em certos
casos, indicar o uso preventivo de antivirais e antibiticos para aquelas com
cardiopatia congnita, diz Zan.

nos atrs o grupo do Instituto da


Criana decidiu investigar a atividade do timo na sndrome de
Down porque o padro de problemas
imunolgicos apresentados por essas
crianas lembrava o de outra enfermidade rara associada disfuno desse
rgo: a poliendocrinopatia autoimune
tipo 1 (APECED). Comum em italianos
da Sardenha, finlandeses e judeus iranianos, essa poliendocrinopatia, tambm
se caracteriza pela atividade anormal do
timo. Em ambas, linfcitos que deveriam ser destrudos escapam seleo
e atacam o prprio corpo por causa da
atividade anormal do gene AIRE, que
se encontra no cromossomo 21.

Na APECED alteraes na estrutura


desse gene, como a encontrada em 2007
pelo grupo de Magda em uma famlia de
brasileiros descendentes de italianos, prejudicam a expresso do AIRE e a seleo
dos linfcitos T. Na sndrome de Down
trechos muito pequenos de material gentico os micro-RNAs, encontrados em
abundncia no cromossomo 21 podem
interferir na atividade do AIRE e de outros genes. Pretendemos investigar o
papel desses micro-RNAs na prxima
etapa do trabalho, conta Magda.
Ela e os pesquisadores da USP planejam ainda usar testes que permitam
avaliar o tamanho e a atividade do timo
para identificar, se possvel antes mesmo
do nascimento, essas e outras imunodeficincias primrias graves. Consideradas
raras, essas enfermidades se manifestam
muito cedo na vida e deixam as crianas
mais suscetveis a infeces ou a problemas autoimunes. Calcula-se que uma em
cada 10 mil crianas apresente alguma
forma de imunodeficincia grave (parte
dos casos com alterao no timo), quase
sempre fatal sem o tratamento correto.
Uma das imunodeficincias que os
pesquisadores esperam detectar cedo
a sndrome de DiGeorge, que afeta uma
em cada 4 mil crianas. Consequncia da
perda de um pedao do cromossomo 22,
essa sndrome causa defeitos no corao
e na face e impede o desenvolvimento
normal do timo. De 1% a 2% das crianas

rgo. Mas o teste gentico ainda caro


para ser adotado pelo sistema pblico de
pases como o Brasil seriam necessrios
a cada ano US$ 2,4 milhes para aplicar
o teste s 600 mil crianas que nascem
no estado de So Paulo. Por esse motivo,
o grupo da USP pensa em aproveitar a
ultrassonografia do feto, feita durante a
gestao, para avaliar o tamanho do timo. Esse seria apenas um item a mais
a ser verificado durante a avaliao de
anomalias fetais por ultrassom, diz Luiz
Antonio Nunes de Oliveira, chefe do Servio de Radiologia do ICr.

omo o timo proporcionalmente


grande no feto, possvel identific-lo por meio desse exame de
imagem. Os casos em que o timo for
menor que o normal ou no estiver visvel seriam considerados suspeitos e os
mdicos poderiam solicitar um leucograma logo aps o nascimento, explica
Oliveira. A obstetra Roseli Nomura, do
Departamento de Obstetrcia e Ginecologia da FMUSP, trabalha agora para
descobrir as melhores condies tcnicas para avaliar o timo por ultrassom no
ltimo exame pr-natal, sem aumentar
muito a durao e o preo do exame.
Identificar mais cedo a atividade anormal do timo importante para a sobrevivncia do recm-nascido. As crianas com imunodeficincias graves, por
exemplo, no devem receber a vacina
BCG, aplicada logo aps o
nascimento. Essa vacina antituberculose produzida com
bacilos vivos, que podem causar uma infeco grave e at
Pesquisadores buscam
fatal nesses bebs. Quanto
condies tcnicas para
antes se fizer o diagnstico,
cedo se pode programar
avaliar o timo no pr-natal mais
a imunizao mais adequada para a criana, afirma a
pediatra Cristina Jacob, checom a sndrome podem at mesmo nascer fe da Unidade de Alergia e Imunologia
sem o timo, o que impede a formao do do ICr. Nos casos de imunodeficincia
sistema imunolgico e s corrigido por combinada grave, o diagnstico precomeio do transplante do rgo. A equipe ce permite o encaminhamento rpido
do ICr quer identificar ainda os casos de da criana para o transplante de clulas
imunodeficincia combinada grave, que hematopoiticas, a nica opo teraputica possvel por ora. n
atinge 1 em cada 40 mil bebs.
Nos ltimos anos alguns estados norteamericanos incluram na triagem neoArtigo cientfico
natal o teste do pezinho um exame
LIMA, F. A. et al. Decreased AIRE expression and
que mede o nmero de linfcitos recmglobal thymic hypofunction in Down Syndrome.
-liberados pelo timo, que funcionam coThe Journal of Immunology. v. 187 (6), p. 3.42230. 15 set. 2011.
mo indicador no sangue da atividade do
pESQUISA FAPESP 191 53