Farmacocintica

DESCRIPCIN GENERAL
Farmacocintica es el estudio de la disposicin de frmacos en el cuerpo y se centra en los
cambios en la concentracin plasmtica del frmaco. Para cualquier frmaco y la dosis
dada, la concentracin plasmtica del frmaco se suben y bajan de acuerdo a las tasas de
tres procesos: absorcin, distribucin y eliminacin. La absorcin de un frmaco se refiere
al movimiento de frmaco en el torrente sanguneo, con la tasa depende de las
caractersticas fsicas del frmaco y su formulacin. Distribucin de un frmaco se refiere
al proceso de un frmaco dejando el torrente sanguneo y entrar en los rganos y tejidos.
Eliminacin de un frmaco a partir de la sangre se basa en dos procesos:
biotransformacin (metabolismo) de un frmaco a uno o ms metabolitos, principalmente
en el hgado; y la excrecin del frmaco original o sus metabolitos, principalmente por los
riones. La relacin entre estos procesos se muestra en la Figura 2-1.
ABSORCION DEL FARMACO
La absorcin del frmaco se refiere al paso de molculas de frmaco desde el sitio de
administracin en la circulacin. El proceso de absorcin del frmaco se aplica a todas las
vas de administracin, excepto por la ruta tpica, donde los frmacos se aplican
directamente sobre el tejido diana, y la administracin intravenosa, donde la droga ya est
en la circulacin. La absorcin del frmaco requiere que los medicamentos se cruzan una o
ms capas de clulas y las membranas celulares. Drogas inyecta en el tejido muscular y
subcutnea de derivacin de la barrera epitelial y se absorben ms fcilmente a travs de
espacios entre las clulas endoteliales capilares. En el intestino, pulmones y la piel, las
drogas primero deben ser absorbidas a travs de una capa de clulas epiteliales que
tienen uniones estrechas. Por esta razn, las drogas se enfrentan a una mayor barrera a la
absorcin tras la administracin oral que tras la administracin parenteral.
Procesos de absorcin
La mayora de los frmacos son absorbidos por difusin pasiva a travs de una barrera
biolgica y en la circulacin. La velocidad de absorcin es proporcional al gradiente de
concentracin del frmaco a travs de la barrera y el rea de superficie disponible para la
absorcin en ese sitio, conocida como la ley de Fick. Las drogas pueden ser absorbidos
pasivamente a travs de las clulas, ya sea por la difusin de los lpidos o por difusin
acuosa. Difusin de lpidos es un proceso en el que el frmaco se disuelve en los
componentes lipdicos de las membranas celulares. Este proceso se ve facilitado por un
alto grado de solubilidad en lpidos de la droga. Difusin acuosa se produce por el paso a
travs de los poros acuosos en las membranas celulares. Debido a la difusin acuosa se
limita a frmacos con pesos moleculares bajos, muchos medicamentos son demasiado
grandes para ser absorbidos por este proceso.
Algunos medicamentos se absorben por transporte activo o por difusin facilitada. El
transporte activo requiere una molcula portadora y una forma de energa, proporcionado

por la hidrlisis del enlace fosfato de alta energa terminal del ATP. El transporte activo
puede transferir frmacos contra un gradiente de concentracin. Por ejemplo, el frmaco
antineoplsico, 5-fluorouracilo, experimenta transporte activo. La difusin facilitada
tambin requiere una molcula portadora, pero no se necesita energa. As drogas o
sustancias no pueden ser transferidos en contra de un gradiente de concentracin, pero
se difunden ms rpidamente que sin una molcula portadora presente. Algunos
antibiticos de cefalosporina, como cefalexina, se someten a la difusin facilitada por una
protena transportadora oligopptido localizados en clulas epiteliales intestinales.
Efecto del pH sobre la absorcin de cidos y bases dbiles
Muchos frmacos son cidos dbiles o bases que existen en ambas formas ionizadas y no
ionizadas en el cuerpo. Slo la forma no ionizada de estos frmacos es suficientemente
soluble en los lpidos de membrana para cruzar las membranas celulares (recuadro 2-1).
La relacin de las dos formas en un sitio particular influye en la velocidad de absorcin y
es tambin un factor en la distribucin y eliminacin.
Los cidos dbiles (HA) donar un protn (H +) para formar aniones (A-), mientras que las
bases dbiles (b) aceptar un protn para formar cationes (HB +).
Slo la forma no ionizada de un frmaco puede penetrar fcilmente las membranas
celulares.
El pKa de un cido dbil o base dbil es el pH al que hay cantidades iguales de la forma
protonada y la forma nonprotonated. La ecuacin de Henderson-Hasselbalch se puede
utilizar para determinar la relacin de las dos formas:

Para el cido saliclico, que es un cido dbil con un pKa de 3, log [HA] / [A-] es 3 menos el
pH. A un pH de 2, a continuacin, log [HA] / [A-] = 3 - 2 = 1. Por lo tanto, [HA] / [A-] =
10/1.
Para la anfetamina, que es una base dbil con un pKa de 10, log [HB +] / [B] es 10 menos
el pH. A un pH de 8, a continuacin, iniciar la sesin [HB +] / [B] = 10-8 = 2. Por lo tanto,
[HB +] / [B] = 100/1.
Las siguientes son las proporciones de la forma protonada a la forma nonprotonated a
diferentes niveles de pH:
La forma protonada de un cido dbil es no ionizada, mientras que la forma protonada de
una base dbil se ioniza. La relacin de la forma protonada a la forma nonprotonated de
estos medicamentos pueden ser calculados usando la ecuacin de Henderson-Hasselbalch
(vase el recuadro 2-1). El pKa es el logaritmo negativo de la constante de ionizacin,
particular para cada frmaco cido o bsico. A un pH igual al pKa, cantidades iguales de
las formas protonadas y nonprotonated estn presentes. Si el pH es menor que el pKa,

predomina la forma protonada. Si el pH es mayor que el pKa, predomina la forma

nonprotonated.
En el estmago, con un pH de 1, cidos y bases dbiles son muy protonados. En este sitio,
la forma no ionizada de los cidos dbiles (pKa = 3-5) y la forma ionizada de bases dbiles
(pKa = 8-10) predominarn. Por lo tanto, los cidos dbiles se absorben ms fcilmente
desde el estmago que son bases dbiles. En los intestinos, con un pH de 7, bases dbiles
son tambin principalmente ionizados, pero mucho menos que en el estmago, y dbiles
bases se absorben ms fcilmente a partir de los intestinos que desde el estmago.
Sin embargo, los cidos dbiles tambin pueden ser absorbidos ms fcilmente a partir de
los intestinos que desde el estmago, a pesar de su mayor ionizacin en los intestinos,
debido a que los intestinos tienen un rea superficial mayor que el estmago para la
absorcin de la forma no ionizada de un frmaco, y este es mayor que la influencia de una
mayor ionizacin en los intestinos.
DISTRIBUCIN DE DROGAS
Los frmacos se distribuyen a los rganos y tejidos a travs de la circulacin, se difunde
en el lquido intersticial y las clulas de la circulacin. La mayora de las drogas no se
distribuyen uniformemente por todo el agua corporal total, y algunos medicamentos estn
restringidas al compartimento de fluido extracelular o plasma. Los frmacos con suficiente
solubilidad en lpidos pueden simplemente difundir a travs de membranas en las clulas.
Otros frmacos se concentran en las clulas por el fenmeno de atrapamiento de iones,
que se describe ms adelante. Las drogas tambin pueden ser transportados activamente
en las clulas. Por ejemplo, algunos medicamentos son transportados activamente en las
clulas hepticas, donde pueden sufrir biotransformacin enzimtica. En los intestinos, el
transporte del frmaco por P-glicoprotena (Pgp) en la direccin de sangre a lumen
conduce a una secrecin de diversos frmacos en el tracto intestinal, sirviendo de este
modo como un mecanismo de desintoxicacin. Las protenas Pgp tambin eliminan
muchos frmacos a partir de los tejidos de todo el cuerpo, incluyendo agentes
anticancergenos. La inhibicin de la Pgp por amiodarona, eritromicina, propranolol, y
otros agentes puede aumentar los niveles tisulares de estos frmacos y aumentar sus
efectos farmacolgicos.
Factores que afectan la distribucin
Flujo sanguneo de rganos
La velocidad a la que un frmaco se distribuye a los diversos rganos despus de que se
administr una dosis del frmaco depende en gran medida de la proporcin del gasto
cardaco recibida por los rganos. Los frmacos se distribuyen rpidamente a los tejidos
altamente perfundidos, a saber, el cerebro, el corazn, el hgado y rin, y esto permite un
rpido inicio de accin de los frmacos que afectan a estos tejidos. Los frmacos se
distribuyen de manera ms lentamente a los tejidos menos perfundidos, tales como el

msculo esqueltico y an ms lentamente para aquellos con el flujo de sangre ms bajo,

tal como la piel, el hueso y el tejido adiposo.
Unin a protenas plasmticas
Casi todas las drogas son reversiblemente a las protenas plasmticas, principalmente a la
albmina, sino tambin las lipoprotenas, glicoprotenas, y globulinas beta. El grado de
unin depende de la afinidad de un frmaco en particular para los sitios de unin a
protenas y oscila desde menos de 10% a tan alto como 99% de la concentracin
plasmtica. A medida que el (no unida) libre de drogas se difunde en el lquido intersticial
y clulas, molculas de la droga se disocian de las protenas plasmticas para mantener el
equilibrio entre el frmaco libre y drogas enlazado. En general, los frmacos cidos se
unen a la albmina y medicamentos bsicos a las glicoprotenas y globulinas beta.
Unin a protenas plasmticas es saturable, y un frmaco puede ser desplazado desde
sitios por otros frmacos que tienen una alta afinidad por estos sitios de unin. Sin
embargo, la mayora de las drogas no se utilizan a concentraciones plasmticas elevadas
suficientes para ocupar el gran nmero de sitios de unin de protenas plasmticas. Hay
unos pocos agentes que pueden causar interacciones medicamentosas al competir por los
sitios de unin de protenas plasmticas, como se destaca en el Captulo 4.
Tamao Molecular
El tamao molecular es un factor que afecta a la distribucin de molculas
extremadamente grandes, tales como los de la heparina anticoagulante. La heparina se
limita en gran medida al compartimento de plasma, aunque no se someten a alguna
biotransformacin en el hgado.
solubilidad en lpidos
Solubilidad en lpidos es un factor importante que afecta la extensin de la distribucin de
medicamentos, en particular para el cerebro, donde la barrera sangre-cerebro limita la
penetracin de molculas polares y ionizadas. La barrera est formada por uniones
estrechas entre las clulas endoteliales de los capilares y tambin por las clulas gliales
que rodean los capilares, que inhiben la penetracin de molculas polares en neuronas
cerebrales.
BIOTRANSFORMACIN DE MEDICAMENTOS
Biotransformacin y excrecin de drogas son los dos procesos responsables de la
disminucin de la concentracin plasmtica del frmaco en el tiempo. Ambos de estos
procesos contribuyen a la eliminacin de frmaco activo desde el cuerpo, y como se
discute ms adelante en el captulo, el aclaramiento es una medida de la velocidad de
eliminacin. Biotransformacin, o el metabolismo de frmacos, es la conversin catalizada
por enzimas de medicamentos para sus metabolitos. La mayora de la biotransformacin
del frmaco tiene lugar en el hgado, pero las enzimas metabolizadoras de frmacos se

encuentran en muchos otros tejidos, incluyendo el intestino, los riones, el cerebro, los
pulmones y la piel.
Papel de Drogas Biotransformacin
El papel fundamental de las enzimas que metabolizan la droga es para inactivar y
desintoxicar las drogas y otros compuestos extraos (xenobiticos) que pueden daar el
cuerpo. Metabolitos de drogas son generalmente ms solubles en agua que es la molcula
parental y, por tanto, que se excretan ms fcilmente por los riones. No existe ninguna
relacin particular entre la biotransformacin y la actividad farmacolgica. Algunos
metabolitos de drogas estn activos, mientras que otros estn inactivos. Muchas
molculas de frmaco se someten a unin de grupos polares, un proceso llamado
conjugacin, para la excrecin ms rpida. Como regla general, la mayora de los
metabolitos de drogas conjugados estn inactivos, pero existen algunas excepciones.
Formacin de metabolitos activos
Muchos frmacos farmacolgicamente activos, tales como el diazepam agente hipntico
sedante (Valium), son biotransforma a metabolitos activos. Algunos agentes, conocidos
como profrmacos, se administran como compuestos inactivos y luego biotransforma a
metabolitos activos. Este tipo de agente se desarrolla por lo general debido a que el
profrmaco se absorbe mejor que su metabolito activo. Por ejemplo, el agente
antiglaucoma dipivefrina (Propine) es un profrmaco que se convierte en su metabolito
activo, la epinefrina, por las enzimas de la crnea despus de la administracin ocular
tpica. Profrmacos administrados por va oral, tales como el enalapril agente
antihipertensivo (Vasotec), se convierten a su metabolito activo por las enzimas hepticas
durante su primera pasada a travs del hgado.
Primera-Pass Biotransformacin
Los medicamentos que son absorbidos desde el intestino llegan al hgado a travs de la
vena porta heptica antes de entrar en la circulacin sistmica (Fig. 2-2). Muchos
frmacos, como el felodipino agente antihipertensivo (Plendil), son ampliamente
convertidos en metabolitos inactivos durante su primer pase a travs de la pared
intestinal y el hgado, y tienen baja biodisponibilidad (ver ms abajo) despus de la
administracin oral. Este fenmeno se denomina efecto de primer paso. Medicamentos
administrados por la sublingual o rectal sufrir menos metabolismo de primer paso y tienen
un mayor grado de biodisponibilidad que consumir drogas administradas por va oral.

Fases de Drogas Biotransformacin

La biotransformacin del frmaco se puede dividir en dos fases, cada llevadas a cabo por
un conjunto nico de enzimas metablicas. En muchos casos, la fase I reacciones
enzimticas crear o desenmascarar un grupo qumico requerido para una reaccin de fase
II. En algunos casos, sin embargo, las drogas eludir biotransformacin de fase I y van

directamente a la fase II. Aunque algunos metabolitos de drogas de fase I son

farmacolgicamente activos, la mayora de la fase II de metabolitos de drogas estn
inactivos.
Fase I Biotransformacin
Fase I incluye biotransformacin oxidativa, hidroltica, y las reacciones reductoras (Fig. 23).
Reacciones oxidativas
Reacciones oxidativas son el tipo ms comn de la fase I de biotransformacin. Ellos son
catalizadas por enzimas aisladas en la fraccin microsomal de hgado homogeneizado (la
fraccin derivada del retculo endoplsmico) y por las enzimas citoplasmticos.
El sistema de monooxigenasa citocromo P450 microsomal (CYP) es una familia de enzimas
que cataliza la biotransformacin de frmacos con una amplia gama de estructuras
qumicas. La reaccin monooxigenasa microsomal requiere lo siguiente: CYP (un
hemoprotena); una flavoprotena que se reduce por la nicotinamida adenina dinucletido
fosfato (NADPH), llamada NADPH CYP reductasa; y lpidos de membrana en el que est
incrustado el sistema. En la reaccin oxidante de drogas, un tomo de oxgeno se utiliza
para formar un metabolito hidroxilado de un frmaco, como se muestra en la Figura 2-4,
mientras que el otro tomo de oxgeno forma agua cuando se combinan con los electrones
aportados por NADPH. El metabolito hidroxilado puede ser el producto final de la reaccin
o servir como un intermedio que conduce a la formacin de otro metabolito.
Las reacciones qumicas ms comunes catalizadas por enzimas CYP son hidroxilacin
aliftica, hidroxilacin aromtica, N-desalquilacin, y O-desalquilacin.
Muchos isoenzimas CYP se han identificado y clonado, y su papel en el metabolismo de
frmacos especficos dilucidado. Cada isoenzima cataliza un espectro diferente, pero la
superposicin de las reacciones oxidativas. La mayora de biotransformacin de drogas es
catalizada por tres familias CYP nombrados CYP1, CYP2 y CYP3. Las diferentes familias CYP
estn probablemente relacionados por duplicacin de genes y cada familia se divide en
subfamilias, tambin claramente relacionadas por secuencias de protenas homlogas. La
subfamilia CYP3A cataliza ms de la mitad de todas las oxidaciones drogas microsomal.
Muchos frmacos alteran el metabolismo de frmacos mediante la inhibicin o induccin
de las enzimas CYP, y las interacciones entre medicamentos pueden ocurrir cuando estos
frmacos se administran simultneamente con otros frmacos que son metabolizados por
el CYP (vase el captulo 4). Dos ejemplos de inductores de CYP son los barbitricos,
fenobarbital, y la droga antituberculosa, rifampicina. Los inductores estimulan la
transcripcin de genes que codifican enzimas CYP, resultando en un aumento de ARN
mensajero (ARNm) y la sntesis de protenas. Los frmacos que inducen las enzimas CYP
activan la unin de los receptores nucleares para potenciador de dominios de genes CYP,
aumentando la tasa de transcripcin de genes.

Algunos medicamentos se oxidan por enzimas citoplsmicas. Por ejemplo, el etanol se

oxida a aldehdo por la alcohol deshidrogenasa, y la cafena y la teofilina el
broncodilatador son metabolizados por la xantina oxidasa. Otros oxidasas citoplsmicos
incluyen la monoaminooxidasa, un sitio de accin de algunos medicamentos psicotrpicos.
REACCIONES hidroltica
steres y amidas son hidrolizados por una variedad de enzimas. Estos incluyen la
colinesterasa y otra de plasma esterasas que inactivan steres de colina, anestsicos
locales y frmacos tales como esmolol (Brevibloc), un agente para el tratamiento de la
taquicardia que bloquea cardacos 1-adrenoceptores. Hay pocas enzimas CYP que llevan
a cabo las reacciones hidrolticas.
REACCIONES reductiva
Reacciones reductivas son menos comunes que son reacciones oxidativas y hidrolticas.
Cloranfenicol, un agente antimicrobiano, y algunos otros frmacos se metabolizan en
parte por una reductasa heptica nitro, y este proceso implica las enzimas CYP. La
nitroglicerina, un vasodilatador, se somete a hidrlisis reductiva catalizada por la
glutatin-reductasa de nitrato orgnico.
Biotransformacin Fase II
En la fase II de biotransformacin, las molculas de frmaco se someten a reacciones de
conjugacin con una sustancia endgena tal como acetato, glucuronato, sulfato, o glicina
(Fig. 2-5). Enzimas de conjugacin, que estn presentes en el hgado y otros tejidos, se
unen varias molculas de frmaco con una de estas sustancias endgenas para formar
metabolitos solubles en agua que se excretan ms fcilmente. Excepto por
glucuronosyltransferases microsomales, estas enzimas se encuentran en el citoplasma. La
mayora de los metabolitos de drogas conjugados son farmacolgicamente inactivos.
FORMACIN glucurnido

Formacin de glucurnido, la reaccin de conjugacin ms comn, utiliza

glucuronosyltransferases para conjugar una molcula de glucuronato con la molcula de
frmaco original.
ACETILACION
La acetilacin se lleva a cabo por las enzimas N-acetiltransferasa que utilizan acetil
coenzima A (acetil CoA) como fuente del grupo acetato.
sulfatacin

Sulfotransferasas catalizan la conjugacin de varios medicamentos, incluyendo el

minoxidil vasodilatador y el triamtereno diurtico ahorrador de potasio, cuyos metabolitos
sulfato son farmacolgicamente activo.
Farmacogenmica
Desde la finalizacin del genoma humano, que est ahora totalmente dio cuenta de que
hay un gran grado de variacin individual, conocida como polimorfismo, en los genes que
codifican las enzimas metabolizadoras de frmacos. Estudios genticos modernos han sido
provocadas por las muertes raras en los nios que son el tratamiento de la leucemia con
el agente de tiopurina, 6-mercaptopurina (6-MP). Se descubri que los nios murieron
como resultado de la toxicidad de los medicamentos, ya que expresan una variante
defectuosa de tiopurina metiltransferasa, la enzima que metaboliza 6-MP.
Las variaciones en la actividad acetiltransferasa
Las personas que presentan la acetilacin lenta o rpida de algunos medicamentos debido
a las diferencias genticamente determinadas en la N-acetiltransferasa. Acetiladores
lentos (SAS) se identificaron por primera vez por los efectos neuropticos de isoniazida, un
frmaco para el tratamiento de la tuberculosis. Estos pacientes tenan niveles plasmticos
ms altos de la isoniazida en comparacin con otros pacientes clasificados como
acetiladores rpidos (RA). El fenotipo SA es autosmica recesiva, aunque hay ms de 20
variantes allicas del gen de la N-acetiltransferasa identificados. En los individuos con una
enzima de tipo salvaje y una variante defectuosa, se observa un fenotipo intermedio. La
distribucin de estos fenotipos vara de una poblacin a otra. Alrededor del 15% de los
asiticos, el 50% de los caucsicos y africanos, y ms del 80% de las poblaciones de
Medio Oriente tienen el fenotipo SA. Otros frmacos que pueden causar toxicidad en el
paciente SA son antibiticos sulfonamidas, la procainamida agente antiarrtmico, y la
hidralazina agente antihipertensivo.
Las variaciones en CYP2D6 y CYP2C19 Actividad
Las variaciones en la oxidacin de algunos frmacos se han atribuido a diferencias
genticas en ciertas enzimas CYP. Polimorfismos genticos de enzimas CYP2D6 y CYP2C19
estn bien caracterizados, y se han identificado las poblaciones humanas de
"metabolizadores" y "metabolizadores lentos". Estas diferencias son causadas por ms de
70 variantes identificadas en el gen CYP2D6 y ms de 25 variantes de los genes CYP2C19,
como resultado de mutaciones puntuales, deleciones o adiciones; reordenamientos del
gen, o delecin o duplicacin de todo el gen. Esto da lugar a un aumento, reduccin o
prdida completa de la actividad enzimtica y a diferentes niveles de expresin de la
enzima que resultan en tasas alterados de reacciones enzimticas.
La mayora de los individuos son metabolizadores de sustratos de CYP2D6, pero el 10% de
los caucsicos y una fraccin ms pequea de los asiticos y los africanos son
metabolizadores lentos de los sustratos de CYP2D6. Los pacientes psiquitricos que son
metabolizadores lentos de CYP2D6 drogas se han encontrado para tener una mayor tasa

de reacciones adversas a los medicamentos que hacen los que son metabolizadores
debido a mayores niveles plasmticos de drogas psicotrpicas. Adems, los
metabolizadores lentos de CYP2D6 drogas tienen una menor capacidad para metabolizar
la codena a morfina suficiente como para obtener un alivio adecuado del dolor cuando se
administra la codena para la analgesia.
Metabolizadores lentos de los sustratos del CYP2C19 tienen niveles plasmticos ms altos
de inhibidores de la bomba de protones, como el omeprazol (Prilosec), mientras que
algunos metabolizadores de frmacos CYP2C19 requieren mayores dosis de omeprazol
para el tratamiento de la lcera pptica.
Otras variaciones en Drug Metabolism Enzimas
Alrededor de 1 de 3.000 individuos exhibe un colinesterasa atpico familiar que no va a
metabolizar la succinilcolina, un agente de bloqueo neuromuscular, a un ritmo normal. Los
individuos afectados estn sujetos a la apnea prolongada despus de recibir la dosis
habitual de la droga. Por esta razn, los pacientes deben ser examinados para la
colinesterasa atpica antes de recibir succinilcolina.
Hay muchos ms polimorfismos en tanto la fase I y enzimas metablicas de fase II. Con
ms de 30 familias de enzimas que metabolizan las drogas, todas con variantes genticas,
un desarrollo importante en la farmacoterapia ser la adaptacin individual de la droga y
la dosis a la identidad genmica de cada paciente.
EXCRECIN DE MEDICAMENTOS
La excrecin es la eliminacin del frmaco a partir de fluidos corporales y se produce
principalmente en la orina. Otras vas de excrecin del cuerpo incluyen en la bilis, sudor,
saliva, lgrimas, heces, leche materna, y el aire exhalado.