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REVISIONES
SUMMARY
In spite of the advancement of pain research in the last
decade, the therapy of neuropathic pain is still an unresolved
issue. Available treatments only adequately improve only a
third of patients. Experimental models may contribute to the
knowledge of its pathophysiology, as well as to the development of new drugs. Basically, two types of animal models are
available: those that cause a lesion in the peripheral nerves
and those that injury the central nervous system. Beyond these limitations, animal models may help to improve the knowledge of neuropathic pain and some of them have predictive
value on the usefulness of analgesic efficacy of new drugs. Obviously, only well-designed, controlled clinical trials will permit to establish their actual efficacy in the clinical setting.
Sociedad Espaola del Dolor. Published by SED.
Key words: neuropathic pain, experimental models, basic
research.
RESUMEN
Pese a los avances realizados en los ltimos aos, el do-
Recibido: 24/04/2006
Aceptado: 15/08/2006
INTRODUCCIN
Hay pocas dudas de que el modelo ms vlido de
una enfermedad es la propia enfermedad. En otras palabras, ninguna simulacin experimental podr ser
idntica a la propia realidad por mucho que se reproduzcan al detalle todas las circunstancias que concurren en una determinada situacin clnica. Dicho esto,
debe recordarse que, hasta el momento, no existen demasiadas alternativas al estudio de la fisiopatologa
de las lesiones experimentales en animales para intentar discernir lo que sucede en las afecciones que
desgraciadamente sufren los pacientes. Quiz en un
futuro prximo sea posible investigar qu est ocurriendo en los confines del sistema nervioso para que
una lesin de un nervio perifrico genere dolor crnico. Pero en el momento de escribir estas lneas, esta
esperanzadora posibilidad es slo un deseo y no una
realidad. Dada, pues, la ineludible necesidad de recu-
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Consideraciones generales
La primera consideracin es el hecho de la produccin implcita de dolor en los animales. Dada la
situacin actual de normativas especficas de proteccin animal en la mayora de los pases, los investigadores deben explicar con mucha claridad qu van a
hacer, por qu lo van a hacer, qu justificacin tiene
y qu salvaguardas van a seguir para evitar que los
animales sufran ms all de lo razonable. En nuestra
experiencia, los comits ticos de investigacin animal de los centros implicados no se oponen a tal investigacin siempre que sta sea rigurosa y se aporten
pruebas de que va a realizarse con seriedad. Como
mnimo, los investigadores debern seguir los principios ticos para la investigacin en dolor promulgados por la Internacional Association for the Study of
Pain (IASP) (7) y que recoge la Tabla I. Asimismo deber establecerse qu intensidad de dolor se considera aceptable y cul no, y cmo va a realizarse la
Tabla I. Principios ticos para la investigacin experimental del dolor del Committee for Research and Ethical Issues de
la International Association for the Study of Pain7
La investigacin debe justificar de manera clara su importancia potencial y su beneficio para los seres humanos.
Un comit tico en investigacin animal de la institucin formado por cientficos y legos debe evaluar los objetivos del
estudio y la idoneidad de la metodologa.
El protocolo debe establecer el procedimiento para reconocer la desviacin de la conducta del animal de los patrones
normales de comportamiento.
Cuando sea posible, el investigador debera probar en s mismo el estmulo doloroso.
El modelo debe emplear los mnimos estmulos dolorosos en intensidad y duracin que sean necesarios para los objetivos del estudio.
El empleo de frmacos o procedimientos analgsicos debe ser obligatorio a menos que interfiera con el objetivo de la
investigacin.
La duracin del estudio debe ser lo ms corta posible y el nmero de animales debe mantenerse en el mnimo compatible con la certeza experimental.
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Freund, factor de necrosis tumoral, factor de crecimiento nervioso). Los ms relevantes se comentan en
las secciones siguientes, pero se recomienda la lectura de las revisiones de Bennett (2,6) para aquellos lectores que deseen ms detalles.
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Referencia
Sistema nervioso central
Rizotoma posterior
Sndrome disestsico
Infarto medular por eritrosina activada por lser
Neurotoxicidad por administracin de cido quisqulico
Nervio perifrico
Lesin mecnica
Neuroma o sndrome de autotoma (seccin nerviosa)
Constriccin nerviosa crnica de citico (ligadura laxa)
Ligadura nerviosa parcial de citico (ligadura apretada)
Ligadura de nervios espinales
Neuropata por constriccin con manguito de polietileno
Lesin fsica
Lesin criognica (crioneurolisis)
Lesin por lser de argn
Lesin por alteracin metablica
Neuropata diabtica por estreptozocina
Courteix et al (18)
Lesin por neurotoxicidad
Neuropata por vincristina
Neuropata por paclitaxel
Neuropata por cisplatino
Lesin por neuroinflamacin
Neuropata por aplicacin local de ACF o carragenina
Neuropata por administracin de TNF
Neuropata por administracin de NGF
Wall et al (1)
Bennett y Xie (8)
Seltzer et al (13)
Kim y Cheng (14)
Mosconi y Kruger (15)
DeLeo et al (16)
Kupers et al (17)
Ahlgren y Levine (27)
Authier et al (19)
Polomano et al (21)
Authier et al (20)
Eliav et al (23)
Wagner y Myers (24)
Ruiz et al (25)
ACF: Adyuvante completo de Freund; TNF: Factor de necrosis tumoral; NGF: Factor de crecimiento nervioso.
anormales. Esta lesin se acompaaba tambin de activacin nerviosa aumentada en las neuronas somatosensoriales de la mdula espinal y del tlamo.
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Fig. 2. Evolucin temporal de la hiperalgesia trmica medida por las latencias de retiradas de las patas. Los resultados se expresan como diferencias entre las patas
ipsilaterales (operadas con constriccin) y contralaterales
(operadas sin constriccin). La puntuacin negativa indica
hiperalgesia. Los valores se expresan como media desviacin estndar de la media (adaptado de Bennett y Xie
(8) y reproducido con autorizacin).
peralgesia trmica es ipsilateral mientras que en los
otros dos aparece de forma bilateral. Adems, la dependencia del sistema simptico es substancial en los
modelos de Seltzer et al (13) y en el de Kim y Chung
(14), de forma que la simpatectoma revierte el dolor
mientras que ello no sucede en el de constriccin crnica (2). Mosconi y Kruger (15) han intentado inducir una lesin nerviosa mediante un mtodo
estandarizado que redujera la variabilidad. Para ello
colocaron un manguito de polietileno en el nervio citico lo que caus a alteraciones morfolgicas como
desmielinizacin, sprouting regenerativo y colateral,
entre otras. Asimismo, aparecieron alteraciones de la
marcha, con hiperalgesia mecnica y alodnia al fro.
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Entre los mtodos dirigidos a crear alteraciones inducidas por mtodos fsicos, DeLeo et al (16) describieron un modelo que implicaba una lesin criognica
del nervio citico (crioneurolisis) mediante la aplicacin de un sonda enfriada a 60 C en un perodo de
aproximadamente un minuto alternando dos secuencias de congelamiento y una de deshielo. Los animales presentaron alodinia mecnica bilateral y un cierto
grado de autotoma, sin hiperalgesia trmica. Kupers
et al (17) han probado un nuevo modelo realizando
una lesin nerviosa mediante lser con argn.
Una segunda posibilidad es tratar de replicar la situacin de una enfermedad que cause dolor neuroptico en seres humanos. Las dos ms frecuentes son la
neuralgia postherptica y la neuropata diabtica. Para la primera no existe an un modelo adecuado que
pueda simular la reactivacin del virus varicela-zster y la lesin nerviosa consecuente. En cambio, s
que existe posibilidad de producir una diabetes en los
animales y evaluar su repercusin neurolgica. De
hecho, la produccin de diabetes en ratas es relativamente fcil. As, la cepa albina de BB/Wistar puede
desarrollar la enfermedad de forma espontnea y algunos tipos de jerbos la presentan cuando son alimentados con pienso de rata de laboratorio que es
altamente calrico para ellos. Tambin puede causarse de forma rpida y reproducible en ratas por la
inyeccin de una dosis nica de estreptozotocina, un
frmaco que destruye los islotes de Langerhans (18).
Este ltimo modelo es quiz el ms estudiado por la
facilidad de su obtencin y su reproducibilidad. En
este modelo se ha demostrado la presencia de hiperalgesia y alodinia mecnica y trmica (Fig. 3), as
como su mejora tras la administracin de frmacos
que alivian la neuropata diabtica clnica, como los
antidepresivos. Este modelo tiene indudables ventajas para estudiar esta situacin clnica, pero ha sido
criticado cuando los animales tienen una diabetes demasiado grave pues, en esta situacin, las ratas estn
demasiado enfermas para diferenciar claramente entre las consecuencias sistmicas de la enfermedad y
la propia neuropata. Ello obliga a un control adecuado de la glucemia con administracin peridica
de insulina.
En los ltimos aos ha crecido el inters por desarrollar modelos que permitan el estudio de los mecanismos por los que algunos frmacos antineoplsicos
son capaces de producir neuropata, pues su aparicin
constituye un factor limitante del empleo de tales medicamentos en la clnica humana. Existen mltiples
estudios publicados en este sentido. Authier et al (19)
han descrito la induccin de conductas dolorosas tras
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Contribucin de los modelos animales a la comprensin de las entidades clnicas de dolor neuroptico
En muchos mbitos existe una notable desconfianza entre los profesionales clnicos y los investigadores bsicos que viene de lejos. Los primeros
creen que los segundos contribuyen en el mejor de los
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casos al conocimiento biolgico general pero que raramente dan soluciones a los problemas de la clnica.
Por su lado, los segundos contemplan en la lejana a
los primeros, sorprendidos por su falta de rigor metodolgico en sus actividades habituales y por cmo los
prejuicios y las tradiciones son frecuentemente los
elementos para decidir una pauta teraputica antes
que las pruebas cientficas. Por supuesto, unos y otros
se equivocan pero sus opiniones no dejan de estar basadas en fundadas sospechas. Estos y otros problemas
impiden con frecuencia la situacin ptima que permitira avanzar ms rpidamente en el alivio del dolor neuroptico: la comunicacin sincera entre
profesionales clnicos y cientficos bsicos que permitiera dilucidar los problemas observados por los
primeros y contrastar el valor en la clnica de los conocimientos obtenidos por los segundos.
Como se recordaba en el primer apartado de este
captulo, hablar de dolor neuroptico es referirse a un
nmero sustancial de cuadros clnicos de muy diverso origen como evidencia un repaso al ndice de este
libro. Su etiologa, fisiopatologa, semiologa, pronstico y tratamiento varan considerablemente de
unos a otros. Adems, no es lo mismo tratar una situacin cuando debuta que a los meses o aos de establecerse. Aunque no se disponga de pruebas
definitivas en este sentido, es muy probable que en el
futuro se contemple el dolor neuroptico como una
entidad clnica de fisiopatologa dinmica que precise de diferentes intervenciones teraputicas segn el
momento de evolucin. Tomando el ejemplo de la
neuralgia postherptica, parece lgico pensar que el
tratamiento no debe ser el mismo cuando se pretende
Tabla III. Presencia de manifestaciones dolorosas en algunos modelos de lesin de nervio perifrico. Modificado de Bennett (2) y reproducido con autorizacin.
Modelo
Manifestacin dolorosa
Espontneo
Autotoma
Hiper M
Alod M
Hiper C
Alod F
Lat
Constriccin
nerviosa crnica
Ligadura
nerviosa parcial
Ligadura de
nervios espinales
Crioneurolisis
+*
uni**
bi
+
?
?
?
+
+
+
-
+
?
bi
bi
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Tabla IV. Eficacia de diversos frmacos en el modelo de constriccin crnica del nervio citico y en al menos algn tipo
de dolor neuroptico humano (modificado de Bennett* con autorizacin).
Frmaco
Opioides
Antidepresivos tricclicos
Antagonistas del calcio
(verapamilo, nifedipino)
Bloqueantes de los canales de sodio
(lidocana, mexiletina, tocainida)
Antagonistas de los receptores NMDA
(dextrometorfano, ketamina, memantina)
Bloqueantes de los canales N de calcio
(ziconotida)
Antiepilpticos
Gabapentina
Topiramato
Lamotrigina
Felbamato
+
+
+
+
+
+/+
+
CORRESPONDENCIA:
Josep-E. Baos
Departament de Cincies Experimentals i de la Salut
Facultat de Cincies de la Salut i de la Vida
Universitat Pompeu Fabra
Dr. Aiguader 80
08003-Barcelona
Telfono: 93 542 29 50
jbanos@imim.es
BIBLIOGRAFA
1. Wall PD, Devor M, Inbal R et al. Autotomy following
peripheral nerve lesions. Experimental anesthesia dolorosa. Pain 1979; 7:103-13.
2. Bennett GJ. Animals models of neuropathic pain. En:
Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS (eds.) Proceedings of the 7th World Congress on Pain, Progress in
Pain Research and Management, Vol. 2. Seattle: IASP
Press; 1994. pgs. 495-510.
3. Tjlsen A, Hole K. Animal models of analgesia. En:
Dickenson A, Besson JM (eds.) The pharmacology of
pain. Berln: Springer; 1997. pgs. 1-20.
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