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Revista de Cincias

Farmacuticas
Bsica e Aplicada

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2010;31(1):75-81


ISSN 1808-4532

Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences

Controle estatstico de processo aplicado ao


monitoramento de envase da tintura de iodo
Nunes Neto, P.A.1*; Souza, T.P.2; Lira, R.G.P.3; Severo, A.A.L.3; Dutra, R.C.C.3
Departamento de Cincias Farmacuticas, Universidade Federal de Pernambuco, UFPE, Recife, PE, Brasil.
2
Departamento de Engenharia Qumica, Universidade Federal de Pernambuco, UFPE, Recife, PE, Brasil.
3
Indstria Farmacutica Lapon Qumica e Natural Ltda., Limoeiro, PE, Brasil.

Recebido 23/10/2009 / Aceito 27/04/2010

RESUMO
A aplicao do controle estatstico para monitorar o
desempenho da etapa de envase de formas farmacuticas
lquidas consiste em obter informaes e estabelecer
estratgias para a validao do processo, assim como
possibilitar o gerenciamento deste a partir da percepo
do comportamento das variveis crticas do produto
durante a produo. Esta etapa do processo possui
como varivel crtica o volume de envase. Variaes
neste parmetro fora dos limites de qualidade prestabelecidos pela legislao refletem ineficincias
durante o processo podendo ocasionar a reprovao
do produto. Para demonstrar de forma objetiva o grau
de segurana requerida para este tipo de processo
foram utilizadas ferramentas do controle estatstico de
processo (CEP) para estudar e validar o desempenho
da etapa de envase da tintura de iodo fabricada pela
indstria farmacutica Lapon Qumica e Natural
Ltda. (Limoeiro - PE, Brasil), bem como verificar
a estabilidade estatstica e capacidade do processo.
As atividades de melhoria, atravs da identificao e
eliminao das causas especiais de variao do processo,
permitiram a reduo de sua variabilidade, assegurando
uma melhoria contnua da qualidade nos resultados da
produo.
Palavras-chave: Controle estatstico de processo.
Monitoramento de envase. Validao de processo. Tintura
de iodo.

INTRODUO
O setor farmacutico um dos mais competitivos
e inovadores do mercado, caracterizando-se por um forte
dinamismo centrado em pesquisa e desenvolvimento,
investimentos elevados e estratgias competitivas fundadas
na diferenciao. O atendimento ao regulamento das Boas

Autor correspondente: Paulo Alexandre Nunes Neto - Departamento de Cincias


Farmacuticas Universidade Federal de Pernambuco - UFPE - Av. Prof Arthur
de S, s/n - Cidade Universitria - CEP. 50740-521 Recife - PE - Brasil - telefone
(81) 3628-0862 - e-mail:paulo_nunesnt@hotmail.com

Prticas de Fabricao (BPF) de medicamentos requisito


imprescindvel para sobrevivncia da indstria farmacutica,
uma vez que so aplicveis a todas as operaes envolvidas
na fabricao de medicamentos. O cumprimento das BPF
est dirigido primeiramente para a diminuio dos riscos
inerentes a qualquer etapa da produo de uma forma
farmacutica, os quais nem sempre podem ser detectados
atravs da realizao dos ensaios nos produtos acabados
(Brasil, 2003). De acordo com a RDC n 210, de 04 de
agosto de 2003 a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
(ANVISA) determina que sejam realizadas verificaes
durante a produo, a fim de monitorar e, se necessrio,
ajustar o processo de forma a assegurar que o produto esteja
em conformidade com as suas especificaes.
O controle estatstico de processo (CEP), embora
pouco utilizado na indstria farmacutica, uma ferramenta
de grande utilidade, pois tambm incorpora o conceito
de BPF, alm de fornecer informaes imprescindveis
para a validao de processos, uma vez que permite a
investigao detalhada de todos os pontos crticos de
controle, diagnosticando as possveis no conformidades
em todas as etapas do processo (Lima et al., 2006). Na
estratgia do CEP, processos so controlados efetuando-se
medies de variveis de interesse em pontos espaados
no tempo, em seguida esses resultados so registrados em
grficos de controle. usual monitorar tanto o valor mdio
das variveis quanto a sua variabilidade (Martins et al.,
2008).
O grfico de controle uma ferramenta que
disponibiliza graficamente os dados de um determinado
item de controle coletados durante o processo, permitindo
a visualizao de seu estado de controle. Quando adotados
no CEP buscam monitorar as caractersticas que se deseja
controlar, entretanto, somente devem ser utilizados depois
de um amplo aprendizado sobre o processo e promoo de
melhorias (Alencar et al., 2004).
Neste contexto, destacam-se os grficos de controle
propostos por Shewhart. Estes grficos so amplamente
utilizados para o monitoramento de processos produtivos
e melhoria da qualidade, principalmente, em virtude de
suas facilidades computacionais e por exigir treinamento
mnimo em estatstica (Pylro, 2008). Consiste em trs linhas
paralelas: a central ou linha mdia, que representa a mdia

CEP aplicado ao monitoramento de envase

aritmtica dos valores resultantes das medies realizadas


de forma amostral, como medida de posio do processo; e
um par de limites de controle, um dos quais se localiza abaixo
e outro acima da linha central, definindo consecutivamente
o limite inferior de controle (LIC) e o limite superior de
controle (LSC) (Vieira, 1999). No processo de construo
desses limites so usados comumente trs desvios padres,
o que pode ser justificado pelos bons resultados obtidos na
prtica (Konrath, 2002).
Quando o processo est sob controle, todos os
pontos se encontram dentro dos limites inferior e superior
de controle, sem qualquer tendncia particular e a
disposio dos pontos dentro dos limites faz-se de forma
aleatria. Entretanto, a maior parte dos processos no opera
sob controle estatstico e o uso rotineiro destes grficos
extremamente til para auxiliar na identificao das causas
de desvios. Buscando-se identificar estas causas, pode-se
atuar sobre o processo, promovendo melhorias contnuas
at que todos os pontos dos grficos estejam situados
dentro dos limites. Com isto, diminui-se a variabilidade e
aumenta-se o controle e a confiabilidade do processo (Costa
et al., 2005).
A proposta de utilizar o controle estatstico para
monitorar o desempenho da etapa de envase de formas
farmacuticas lquidas consiste em obter informaes
e estabelecer estratgias para a validao do processo,
assim como possibilitar o gerenciamento deste a partir
da percepo do comportamento das variveis crticas do
produto durante a produo. Esta etapa do processo possui
como varivel crtica o volume de envase. Variaes neste
parmetro fora dos limites de qualidade pr-estabelecidos
pela legislao refletem ineficincias durante o processo,
podendo ocasionar a reprovao do produto. De acordo
com a Farmacopia Brasileira (Brasil, 1988), o volume
mdio das determinaes no pode ser inferior ao declarado
no rtulo do produto e nenhuma unidade produzida poder
ultrapassar o ndice de desvio mximo tolerado. O presente
estudo tem como objetivo utilizar ferramentas do CEP
para estudar e validar o desempenho da etapa de envase da
tintura de iodo fabricada pela indstria farmacutica Lapon
Qumica e Natural Ltda., bem como verificar a estabilidade
estatstica e capacidade do processo.

possui tamanho de lote de 6.666 unidades do produto. Seu


processo de produo consiste primeiramente na pesagem
e medio de cada componente da formulao. A tabela
1 apresenta a formulao e a funo dos constituintes do
produto. Posteriormente, o iodo metlico e o iodeto de sdio
so dissolvidos em quantidade suficiente de lcool etlico,
em recipiente adequado. Em tambor de PVC de 200 litros,
adiciona-se parte da gua potvel e, em seguida, acrescentase o restante do lcool etlico. Sob agitao constante,
adicionam-se os constituintes dissolvidos. Completa-se o
volume do tambor com gua potvel e agita-se novamente.
Aps completa homogeneizao, deixa-se repousar por
tempo determinado e prossegue-se o envase.

MATERIAL E MTODOS

Onde v = volume em mL, m = peso do contedo


em gramas e d = densidade da tintura de iodo em g/mL. A
densidade foi obtida aps preparo do produto e posterior
anlise em picnmetro de 25mL, calibrado por rgo
credenciado ao INMETRO.

O estudo foi desenvolvido na indstria farmacutica


Lapon Qumica e Natural Ltda., localizada no municpio de
Limoeiro-PE, no perodo compreendido entre abril e julho
de 2009.
Descrio do produto e seu processo de fabricao
O produto avaliado trata-se de um medicamento de
notificao simplificada (oficinal) designado tintura de iodo
fraca. Este medicamento indicado como antissptico,
aplicado topicamente em curativos no tratamento de feridas.
Em sua composio tem-se 2% de iodo, sendo apresentado
na forma de soluo e comercializado em frascos de vidro
mbar, com volume nominal rotulado de 30 mL (Brasil,
2009).
A tintura de iodo fraca um dos medicamentos
mais produzidos pela indstria farmacutica Lapon e

76

Tabela 1. Frmula e funo dos componentes da tintura de iodo


fraca.
COMPONENTES FUNO QUANTIDADE
Iodo metlico Princpio Ativo 2g
Iodeto de sdio Estabilizante 1,5g
lcool diludo qsp Veculo 100mL
Fonte: Brasil (1959)

Determinao do volume de envase


A determinao do volume de envase foi realizada
segundo as orientaes da Farmacopia Brasileira (Brasil,
1988) para formas farmacuticas lquidas com dose
mltipla, entretanto com algumas adaptaes.
Inicialmente foi feita a pesagem de 10 frascos de
vidro mbar vazios e tampados para a determinao do peso
mdio da embalagem vazia. Este valor foi necessrio para
subtra-lo dos frascos com o produto envasado e tapado,
que seriam retirados da linha de produo (amostragem). A
diferena dos pesos entre o produto envasado e a embalagem
vazia representa o peso do contedo. Para obter os volumes
de cada unidade do produto utilizou-se a equao 1.
Equao 1.

Controle Estatstico de Processo


A aplicao do Controle Estatstico de Processo
para monitorar a etapa de envase da tintura de iodo baseouse na construo dos grficos de controle da mdia (grfico
x) e do desvio-padro (grfico S), para a varivel volume
de envase.
Supondo-se que a caracterstica da qualidade
avaliada (volume de envase) tenha uma distribuio normal
e seja x a mdia amostral com base em uma amostra de
tamanho n extrada do processo. Ento, para a construo
do grfico da mdia, grfico x, foi preciso obter o limite
superior de controle (LSC) e o limite inferior de controle
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CEP aplicado ao monitoramento de envase

(LIC), com trs desvios-padro, e a linha mdia (LM)


estabelecidos atravs das equaes 2, 3 e 4.
Equao 2.

Equao 3.

Equao 4.

Onde x a mdia do processo e S o desvio padro


mdio do processo, dados respectivamente pelas equaes
5, 6 e 7. A constante A3 um valor tabulado para vrios
tamanhos de amostra e depende exclusivamente de n. O
nmero total de amostras utilizadas para construir o grfico
de controle designado m.
Equao 5.

Equao 6.

importante destacar que o grfico de controle


do desvio-padro foi construdo antes do grfico para o
controle das mdias, visto que aquele fornece a estimativa da
variabilidade do processo, a qual usada para a construo
do grfico x. Evidentemente, essa estimativa s deve ser
usada quando o processo estiver sob controle em relao
variabilidade (Soares et al., 2003).
Na fase I do estudo, utilizou-se 1 lote produzido em
abril de 2009, para avaliao da estabilidade do processo.
Com a finalidade de assegurar a deteco das ocorrncias de
causas atribuveis da mudana do processo, o tamanho da
amostra n foi definido pelo nmero de pistes da mquina
de envase utilizada no estudo (marca Erli, mod. EL-8 semiautomtica), realizando-se a coleta de 4 frascos a cada 10
minutos, perfazendo um total de 25 amostras (100 frascos)
por lote.
Foram calculados os limites de controle tentativos
para os grficos x e S do primeiro lote. Aps a construo
dos grficos de controle foi feita sua interpretao
analisando cada um dos pontos. Caso determinados
pontos se apresentassem fora dos limites de controle, estes
seriam reexaminados a procura de uma causa atribuvel.
Identificada a causa, os pontos seriam descartados e os
limites de controle recalculados, usando apenas os pontos
restantes.
Definidos os limites de controle foram construdos
novos grficos x e S, utilizados para o monitoramento
de mais 3 lotes produzidos em junho e julho de 2009,
completando a segunda fase do estudo.
Na ltima fase, o processo sob controle estatstico,
foi avaliado quanto a sua capacidade em atender as
especificaes farmacopicas do produto, atravs do ndice
de capacidade do processo Cpk, obtido pela equao 11.

Equao 11.
Equao 7.

A variabilidade do processo pode ser monitorada


plotando-se os valores dos desvios-padro amostrais no
grfico S. A linha mdia e os limites de controle, com
trs desvios-padro, so calculados pelas equaes 8, 9 e
10. Onde B3 e B4 so valores tabulados que dependem do
tamanho da amostra.

Equao 8.

Equao 9.

Equao 10.

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Onde Cpk definido pelo menor valor obtido na


equao; LSE e LIE so os limites superior e inferior
de especificao do produto, dados respectivamente
por 30,75mL e 29,25mL. Com auxlio do programa
computacional Minitab verso 15, foram gerados
os grficos de controle necessrios para a anlise do
processo.
RESULTADOS
O grfico para controle do desvio-padro do
processo de envase do primeiro lote da tintura de iodo est
representado na figura 1. Quando se constroem grficos
de controle x e S, aconselhvel comear com o grfico
S. Como os limites de controle no grfico x dependem
da variabilidade do processo, tais limites no sero
significativos, a no ser que a variabilidade esteja sob
controle.
A partir da anlise do grfico do desvio-padro
pode-se afirmar que a variabilidade do processo est sob
controle, pois, alm de todos os pontos plotados no grfico
estarem situados entre os limites de controle, no surgem

77

CEP aplicado ao monitoramento de envase

evidncias de uma situao fora de controle. O desviopadro mdio do processo foi 0,120 e os limites superior e
inferior de controle foram 0,272 e 0, respectivamente.
Grfico S
0,30

LSC = 0,272

Desvio Padro

0,25

0,20

0,15

_
S = 0,120

0,10

0,05

LIC = 0

0,00
1

11

13

15

17

19

21

23

25

Amostra

Figura 1. Grfico de controle do desvio-padro (S) para o lote 1

Grfico X
LSC = 30,43
30,4

Mdia

30,3

_
_
X = 30,24
30,2

Dentre os fatores descritos acima, dois deles


foram apontados como os principais responsveis pelo
desvio da mdia do processo. Primeiro, a variao da
temperatura durante o processo associada volatilidade
do produto (soluo hidroalcolica) influencia diretamente
na sua densidade e, consequentemente, nas variaes de
volume. Segundo, a oscilao e desregulagem dos bicos
dosadores durante o processo pode ter ajudado a provocar
considerveis variaes no volume.
Na tentativa de eliminar as causas especiais do
processo, foram tomadas as seguintes aes corretivas:
Treinamento do pessoal para controle da temperatura
do laboratrio de produo atravs do cumprimento dos
procedimentos operacionais, verificao e preenchimento
dos registros;
Realizao da anlise da densidade do produto e
do volume mdio das amostras no prprio laboratrio de
produo, a fim de evitar variaes na temperatura;
Manuteno do equipamento de envase, regulagem
fina dos bicos dosadores e treinamento dos operadores para
a realizao de ajustes peridicos necessrios durante o
processo.
Aps a implementao das aes corretivas, os
pontos que levaram o processo a um estado fora de controle
foram descartados e os limites de controle recalculados,
usando apenas os pontos restantes. Os novos grficos x
e S, dispostos nas figuras 3 e 4, mostraram os valores de
30,26mL para a mdia do processo e 0,121 para o desviopadro mdio do processo, respectivamente.

30,1

Grfico S

LIC = 30,05
1

0,30

30,0

11

13

15

17

19

21

23

LSC = 0,274

25

0,25

A anlise do grfico para a mdia do processo


revela dois pontos localizados abaixo do LIC como mostra
a figura 2. A mdia amostral para este lote foi 30,24mL,
obtendo 30,43mL como limite superior e 30,05mL como
limite inferior de controle. Apesar de o processo ser
considerado fora de controle estatstico, todos os pontos
do grfico apresentaram mdias amostrais (volume mdio)
acima do valor rotulado no produto, como requerido pela
especificao farmacopica. Entretanto, os limites de
controle devem ser baseados em dados de um processo que
esteja sob controle, para serem considerados significativos
para monitoramento da produo futura (Montgomery,
2004). Portanto, foi necessria uma reviso dos limites de
controle tentativos, examinando-se os dois pontos fora de
controle, procura de uma causa especial de variao.
Reanalisando o processo de envase da tintura de
iodo foram determinadas as possveis causas de variao:
Troca de turno dos operadores durante o processo;
No cumprimento de procedimentos operacionais;
Variao da temperatura na anlise da densidade
e durante o processo de envase somados a volatilidade do
produto;
Desregulagem dos bicos dosadores;
Manuteno e operao incorreta da mquina de
envase.

78

0,20

0,15

_
S = 0,121

0,10

0,05

LIC = 0

0,00
1

11

13

15

17

19

21

23

Amostra

Figura 3. Grfico de controle do desvio-padro (S) para o lote 1


sob controle estatstico
Grfico X
30,5

LSC = 30,46
30,4

Mdia

Figura 2. Grfico de controle da mdia (x) para o lote 1

Desvio Padro

Amostra

30,3

_
_
X = 30,26

30,2

30,1

LIC = 30,07
1

11

13

15

17

19

21

23

Amostra

Figura 4. Grfico de controle da mdia (x) para o lote 1 sob


controle estatstico

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2010;31(1):75-81

CEP aplicado ao monitoramento de envase

Grfico X
30,5

LSC = 30,46
30,4

Mdia

A anlise dos grficos no revelou nenhuma evidncia


de um processo fora de controle. Todos os pontos plotados
caram dentro dos limites de controle e no se observou
qualquer comportamento sistemtico. Assim, como ambos
os grficos x e S exibiram controle estatstico, seus limites
de controle foram adotados para o monitoramento da
produo.
Trs novos lotes do produto foram monitorados
e seus grficos x e S construdos. As figuras de 5 a 10
representam os grficos de controle para os lotes 2, 3 e 4.

_
_
X = 30,28

30,3

30,2

30,1

Grfico S

LIC = 30,07
1

13

15

17

19

21

23

25

Amostra

0,30

LSC = 0,274
0,25

Desvio Padro

11

Figura 8. Grfico de controle da mdia (x) para o lote 3

0,20

0,15

Grfico S

_
S = 0,120

0,30

0,10

LSC = 0,274
0,25

0,00

LIC = 0
1

11

13

15

17

19

21

23

25

Amostra

Figura 5. Grfico de controle do desvio-padro (S) para o lote 2

Desvio Padro

0,05

0,20

0,15

_
S = 0,121

0,10

0,05

0,00

LIC = 0
1

11

13

15

17

19

21

23

25

Amostra

Grfico X
30,5

LSC = 30,46

Figura 9. Grfico de controle do desvio-padro (S) para o lote 4

Mdia

30,4

Grfico X

30,3

_
_
X = 30,24

30,5

LSC = 30,46

30,2

30,4

LIC = 30,07
1

11

13

15

17

19

21

23

25

Amostra

Mdia

30,1

_
_
X = 30,27

30,3

30,2

Figura 6. Grfico de controle da mdia (x) para o lote 2


30,1

LIC = 30,07
1

11

13

15

17

19

21

23

25

Amostra

Grfico S

Figura 10. Grfico de controle da mdia (x) para o lote 4

0,30

LSC = 0,274

Desvio Padro

0,25

0,20

0,15

_
S = 0,119

0,10

0,05

0,00

LIC = 0
1

11

13

15

17

19

21

23

25

Amostra

Figura 7. Grfico de controle do desvio-padro (S) para o lote 3

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2010;31(1):75-81

Tanto nos grficos do desvio-padro como nos


grficos da mdia dos trs lotes, foram verificados que
todos os 25 pontos situaram-se entre os limites de controle
e exibiram comportamento aleatrio, indicando que o
processo estava sob controle.
Verificada a estabilidade do processo quantificouse sua capacidade empregando o ndice Cpk, que avalia a
distncia da mdia de um processo descentrado aos limites
da especificao, tomando aquela que for menor e, portanto
mais crtica em termos de chances de serem produzidos
itens fora de especificao. Desta forma, utilizando o valor
da mdia e do desvio-padro mdio do processo, aps

79

CEP aplicado ao monitoramento de envase

controle estatstico do lote 1, o ndice Cpk obtido para o


processo de envase foi 1,35. Conforme Costa et al. (2005),
valores de Cpk acima de 1,33 representam um processo
capaz, como mostra a tabela 2.

ABSTRACT

TABELA 2. Classificao do processo quanto ao ndice de


capacidade

Statistical control is used to monitor the performance of


the fill phase in the manufacture of liquid pharmaceutical
forms, to obtain information and establish criteria
for process validation, as well as to enable control of
the process, by observing the behavior of the critical
variables during production. The critical variable at
this stage of the process is the filling volume. Variations
in this parameter outside the established legal quality
limits reflect inefficiency in the process that may result in
product rejection. To demonstrate objectively the degree
of security required in this type of process, statistical
process control (SPC) tools were used to study and
validate the performance of the fill phase in production
of iodine tincture by the Pharmaceutical manufacturer
Lapon Qumica e Natural Ltda. (Limoeiro - PE, Brazil),
as well as to check the statistical stability and capacity of
the process. Optimization of the process, by identifying
and removing the specific causes of variation, led to
a reduction in its variability, ensuring a continual
improvement in the quality of production.
Keywords: Statistical process control. Monitoring of the fill
phase. Process validation. Iodine tincture.

CLASSIFICAO NDICES DE CAPACIDADE DO PROCESSO (ICP)


Incapaz < 1
Razoavelmente capaz 1 ICP < 1,33
Capaz 1,33
Fonte: Adaptado de Costa et al. (2005)

DISCUSSO
A tintura de iodo fraca um lquido lmpido,
castanho-avermelhado e com odor caracterstico de iodo.
Em seu processo de fabricao foi utilizado tambor de
PVC devido a sua incompatibilidade com superfcies
metlicas. Da mesma forma, seu acondicionamento foi
realizado em frascos de vidro mbar em consequncia de
sua fotossensibilidade (Brasil, 2005). A adio de iodeto
de sdio na formulao tem grande importncia porque
alm de aumentar a solubilidade do iodo metlico, atravs
da formao de triiodeto de sdio, impede a formao de
iodeto etlico a partir da interao iodo e lcool, o que
provocaria a perda da atividade antibacteriana da tintura
(Ansel et al., 2007).
A utilizao do controle estatstico para o
monitoramento do processo de envase da tintura de iodo,
alm de estabelecer uma estratgia para sua validao,
permitiu a reduo de sua variabilidade, assegurando uma
melhoria contnua da qualidade nos resultados da produo.
Assim, como os grficos x e S dos lotes 2, 3 e 4 exibiram
controle, pode-se concluir que o processo encontra-se
estatisticamente estvel e opera sem ocorrncias de causas
especiais de variao.
vlido destacar que os limites de controle, definidos
atravs da anlise do primeiro lote sob controle estatstico,
devem ser revisados periodicamente para o monitoramento
da produo futura. Quando da reviso dos limites de
controle, Montgomery (2004) recomenda a utilizao
de pelo menos 25 amostras ou subgrupos no clculo dos
limites de controle para obter resultados significativos.
A atividade de melhoria do processo, atravs da
identificao e eliminao das causas especiais, s foi
possvel graas ao desenvolvimento de um sistema eficaz
para aes corretivas, envolvendo todo o pessoal ligado ao
processo. Isto permitiu a todos os envolvidos melhorar sua
compreenso acerca do processo de produo, no qual o
uso de tal metodologia no era aplicado, possibilitando o
conhecimento do nvel de sua variao e dos fatores que o
conduzem a um estado fora de controle.
Por fim, o estudo mostrou-se eficaz na utilizao de
ferramentas do CEP para a validao da etapa de envase da
tintura de iodo. A anlise da estabilidade e capacidade do
processo completou os resultados das anlises, revelando
de forma eficiente seu grau de segurana em atender as
especificaes farmacopicas para o volume de envase do
produto.

80

Statistical process control applied to used in monitoring


the iodine tincture fill phase

REFERNCIAS
Ansel HC, Popovich NG, Allen Jnior LV. Formas
farmacuticas e sistemas de liberao de frmacos. 8. ed.
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