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Antivirales

Dr. Monge
Resumen por: Abigail Gonzlez

Principios bsicos

Los virus son parsitos intracelulares obligados.


La replicacin viral depende de los procesos de sntesis en la clula humana.
Los antivirales pueden tener actividad:
o A nivel de la entrada del virus a la clula
o A nivel de la salida del virus a la clula
o A nivel del interior de la clula

Los inhibidores no selectivos de la replicacin viral pueden interferir con la funcin celular del husped y
producir toxicidad, mostrando efectos adversos. Se debe considerar el caso especfico de cada paciente
ponderando riesgo vs. beneficio en la administracin.
La investigacin farmacolgica busca compuestos qumicos que inhiban funciones especficas de los virus y que
posean las siguientes caractersticas:
o Selectividad
o Estabilidad in vivo
o Carencia de efectos txicos


Estos son los pasos de la replicacin viral en los que se trata de interferir:
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Unin del virus a la clula del husped


Adsorcin y penetracin celular
Descubrimiento del cido nucleico del virus
Sntesis temprana de protenas regulatorias
Sntesis de ARN o ADN
Sntesis tarda de protenas estructurales (proteasas)
Ensamblaje de protenas estructurales
Liberacin de partculas virales

Medicamentos
A continuacin se citan algunos de los medicamentos usados para el tratamiento de infecciones por virus del herpes
simple (HSV) y virus varicela zoster (VZV).

Aciclovir (Oral, IV, tpico)


Valaciclovir (VO)
Famciclovir (VO)
Penciclovir (Tpico)
Docosanol (Tpico)
Trifluridina (Tpico)

Aciclovir (ACV) (Zovirax)

VO, IV, tpico


Presenta actividad contra:
o HSV-1
o HSV-2
o VZV
Presenta menor actividad contra:
o CMV
o Virus Epstein-Barr (EBV)
o HHV-6

Timidin cinasa viral

Mecanismo

Necesita fosforilacin en 3 pasos para su activacin.


La timidin cinasa viral realiza la fosforilacin inicial.
Tiene una gran selectividad por las clulas infectadas.
Finalmente se forma el Trifosfato de Aciclovir, este
inhibe la sntesis del ADN viral. Ver imagen a mano
derecha.

Trifosfato de Aciclovir

Farmacocintica

Biodisponibilidad oral es del 15-20%. Este es el motivo por el cual se deben utilizar tantas dosis y su principal
inconveniente.
No se modifica con la ingesta de alimentos.
Tiene excrecin por filtracin glomerular y secrecin tubular, tiene ndice teraputico bastante amplio.
Distribucin amplia en lquidos y tejidos.

El LCR alcanza concentraciones del 50% de la concentracin srica.

Usos Clnicos

Herpes Genital Primario


Herpes Genital Recurrente
o Se acorta el cuadro clnico.
o No cambia la frecuencia o gravedad de las recurrencias.
o Disminuye la transmisin sexual.

Herpes labial: Mnimo efecto.


Varicela
o Disminucin en el nmero total de lesiones.
o Menor duracin de la enfermedad.
o Iniciar tx dentro de las primeras 24 horas de la erupcin. Si se inicia despus de 48 horas de iniciado el
cuadro la efectividad vara de manera importante.
o No afecta la adquisicin de la inmunidad contra varicela.
Zoster
o Disminucin en el nmero total de lesiones
o Menor duracin de la enfermedad
o Iniciar tx dentro de las primeras 72 horas
Profilaxis en transplante de rganos (HSV)

Uso parenteral:

Encefalitis por herpes simple


Infeccin neonatal por VHS
Varicela o zoster en husped inmunocomprometido
Herpes mucocutneo en husped inmunocomprometido.

Dosis segn cada caso:

Herpes zoster: 400mg VO 5 veces al da, durante 5-10 das.


Herpes simple: 400 mg VO TID, durante 5-10 das.
Uso parenteral: 5 mg/kg c/8 horas.
o Si se est tratando una encefalitis (o mielitis transversa): 10 mg/kg IV cada 8 horas por 14-21 das.

Mecanismos de resistencia

Alteracin a nivel de la cinasa de timidita viral. No se da la fosforilacin inicial y se genera la resistencia.


Alteracin a nivel de la polimerasa de ADN.
Puede hacer resistencia cruzada con: ganciclovir, famciclovir, valanciclovir.
Foscamet, cidofovir y trifluridina, no requieren activarse por timidin cinasa, por lo cual son una alternativa para
la resistencia.

Efectos adversos

Generalmente es bien tolerado.


Nusea, diarrea y cefalea.
Administracin intravenosa relacionada con nefropata cristalina (insuficiencia renal reversible). Pueden cursar
con obstruccin renal.
Toxicidad neurolgica:
o Temblores
o Delirio
o Convulsiones
Se previene con adecuada hidratacin y administracin lenta.

Valaciclovir (Rapivir)

Administracin nicamente oral.


Se convierte en Aciclovir despus de su administracin oral.
Logra concentraciones sricas de 3 a 5 veces mayores que con Aciclovir.
Tiene mejor biodisponibilidad oral: 54%.

La CCSS no lo tiene, pero se puede solicitar.

Usos clnicos

Herpes genital primario o recurrente.


Supresin de recurrencias frecuentes de herpes genital.
Herpes zoster
Herpes orolabial (tx de 1 da)

Prevencin de CMV en trasplante de rganos.


Las ventajas del valaciclovir sobre el aciclovir en infecciones por herpes zoster:
1. Hay menor duracin del dolor asociado a Zoster.
2. Menor frecuencia de neuralgia post-herptica.
3. Los ndices de curacin son similares. La eficacia clnica es similar a Aciclovir.

Efectos adversos

Es bien tolerado.
Nusea, vmito o erupciones cutneas.
Agitacin, mareo, cefalea, aumento de enzimas hepticas, anemia, neutropenia (raro)
A dosis elevadas: confusin, alucinaciones y crisis convulsivas.
En pacientes con SIDA:
o Intolerancia gastrointestinal
o Prpura trombocitopnica
o Sndrome hemoltico urmico


A continuacin se mencionan algunos antivirales usados para el tratamiento de las infeciones por CMV:

Ganciclovir (IV, VO, inyeccin intra-ocular)


Valganciclovir (VO)
Foscarnet (IV)
Cidofovir (IV)

Ganciclovir (Cymevene)

Fue introducido a finales de 1980.


Requiere de tres fosforilaciones para activarse y ello ocurre gracias a la enzima fosfotransferasa UL97 viral.
Tiene gran predisposicin para entrar a las clulas que presentan el CMV.

El ganciclovir inhibe la polimerasa de ADN viral.

Tiene actividad para:

CMV
Virus Herpes Simple

Virus Varicela Zoster


Virus Epstein-Barr
Virus Herpes Humano tipo 6 (HHV-6)
Herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV)

Es importante destacar que el ganciclovir es un anlogo del Aciclovir pero su actividad es 100 veces mayor que la del
Aciclovir.

Farmacocintica

Vas de administracin: VO, IV, implantes intraoculares (en caso de los que tienen afectacin ocular).
Tiene pobre biodisponibilidad oral: 6-9% (menor que el Aciclovir).
Su concentracin en LCR alcanza 50% de la concentracin srica.

Es de eliminacin renal.

Usos clnicos

Retinitis por CMV en pacientes con SIDA.


Colitis, esofagitis, neumonitis por CMV.
Reduccin de riesgo de sarcoma de Kaposi.
Reduccin del riesgo de infeccin por CMV en receptores de transplante de rgano.
Va intraocular en retinits por CMV, remplazo quirrgico en 5-8 meses.

Tratamiento combinado (IV, oral) para CMV en implantes oculares para dar proteccin sistmica.

Mecanismo de resistencia

La resistencia incrementa con el tiempo de uso.


El mecanismo ms comn de resistencia es la mutacin de la fosfotransferasa UL97.

Se deben realizar pruebas de susceptibilidad antiviral sobre todo si se sospecha de resistencia clnica.

Reacciones adversas

Por administracin intravenosa: mielosupresin es el ms comn. Se debe solicitar leucograma cada dos das
para vavlorar al paciente.
Nuseas, diarrea, fiebre, erupcin cutnea, cefalea, insomnio, neuropata perifrica.
En implantes oculares: desprendimiento de retina.
Toxicidad del SNC: confusin, crisis convulsivas, alteraciones psiquitricas.

Hepatotoxicidad

Valganciclovir (Valcyte)

Es una prodroga que se hidroliza a ganciclovir, que sera la molcula activa.


Participan enzimas intestinales y hepticas.
Tiene una mejor biodisponibilidad oral del 60%.
Se debe consumir con alimentos.
Unin a protenas mnima.

Va de eliminacin renal: filtracin glomerular y secrecin tubular.

Usos clnicos

Retinitis por CMV en SIDA.

Prevencin de enfermedad por CMV en pacientes de alto riesgo con transplante renal, de corazn y de rinpncreas.

Eventos adversos
Mismos que ganciclovir.

Foscarnet (cido fosfonofrmico)

Se utiliza cuando el CMV tiene resistencia al ganciclovir.


Inhibe la polimerasas de ADN viral.
Inhibe la polimerasa de RNA y la transcriptasa reversa de VIH, por lo que se puede utilizar tanto para CMV como
para VIH.
No requiere fosforilacin para su actividad.
Actividad viral:
o HSV
o VZV
o CMV
o EBV
o HHV-6
o HHV-8
o VIH

Farmacocintica

Slo para administracin intravenosa.


Concentracin en LCR 43-67% de la concentracin srica.
30% se deposita en hueso, con vida media de varios meses.
Excrecin renal.

Ajustar a funcin renal.

Usos clnicos

Retinitis por CMV


Colitis por CMV
Esofagitis por CMV
o Eficacia similar a ganciclovir
Infecciones por VHS resistentes a Aciclovir
Infecciones por VZV resistentes a Aciclovir
Sinergismo con ganciclovir para CMV o en caso de resistencia al mismo.

Efectos adversos

Insuficiencia renal
Hipo/hiper calcemia
Hipo/hiper fosfatemia
Nusea, vmito, anemia y fatiga
Toxicidad en SNC (cefalea, alucinaciones, crisis convulsivas)

Precauciones:
Tiene baja solubilidad necesitando de alto volumen de solucin para diluirlo.
Hidratacin previene nefrotoxicidad.

Antivirales Anti-hepatitis
Los frmacos que existen son eficaces para suprimir, no son curativos. Estos se utilizan en el manejo
principalmente de la hepatitis B y C. El sistema inmune de un paciente con hepatitis genera interfern. La produccin de
interfern por parte del sistema inmune busca proteger a las clulas vecinas. La clula afectada produce interfern.
Este provoca un cambio en los receptores de la membrana celular y el virus no puede ser incorporado a la clula. El
interfern tambin media la activacin de los linfocitos T helper, T citotxicos y la produccin de anticuerpos por parte
de las clulas B (plasmticas). La clula infiltrada por el virus anuncia su infeccin; esta se suicida exponindose
mediante el interfern. El problema se genera cuando el sistema inmune de un paciente no es capaz de contrarrestar el
ataque viral con el interfern. La respuesta del interfern no es suficiente y persiste la infeccin viral generndose lo que
conocemos como hepatitis crnica activa. Esta a largo plazo genera cirrosis y eventualmente un carcinoma.

Esto puede ocurrir tanto en pacientes con hepatitis anictrica (no sintomtica) como en pacientes con clnica
florida.

Para ilustrar un poco mejor lo que el Dr. Monge explic busqu un artculo del tema. Adjunto una imagen que explica de
manera grfica, clara y breve la historia natural de la hepatitis C y el rol que el interfern juega en el proceso. Tomado
de: Heim, M. (2013) 25 years of interferon-based treatment of chronic hepatitis C: an epoch coming to an end. Nature
reviews: Inmunology. Volume 13. Pginas 535-542.

















Slo el 10% de los pacientes que presentan una infeccin por el virus de la hepatitis B desarrolla una infeccin
crnica. Estos valores varan si la hepatitis es generada por el virus de la hepatitis C; el 70% de los pacientes que
presentan esta infeccin cronifican (tal como se ilustra en la imagen). La meta del tratamiento en estos casos es evitar
la progresin de la patologa a un proceso cirrtico.


La hepatitis B se puede prevenir mediante la vacunacin y dado que la hepatits C se podra transmitir mediante
transfusiones sanguneas, esta se prevendra mediante un control estricto de los bancos de sangre y sus donantes.

Interfern
Existen varias formas:

Interfern 2a
Interfern 2b
Interfern 2a pegilado

Interfern 2b pegilado


*Pegilado: Esto quiere decir que se le agreg una molcula de poli etilenglicol (PEG). La vida media del producto se
prolonga. Cuando utilizamos las formas NO pegiladas se debe administrar el medicamento aprox. 3-4 veces por semana,
mientras que las formas pegiladas se administran 1-2 veces por semana.

Son citoquinas endgenas con distintos tipos de actividad:

Actividad antiviral
Actividad inmunomoduladora

Actividad antiproliferativas

Adems tiene:

Unin a receptores de membrana especficos de la superficie celular.


Supresin de proliferacin celular e inhibicin de la replicacin viral.

El uso de las formas pegiladas se ha introducido en el mercado para el manejo de la infeccin crnica por HBV y HCV,
estas tienen:

Menor excrecin
Mejor absorcin
Mayor vida media
Estabilidad en la concentracin
Eliminacin renal

Va de administracin: SC, IM


Usos clnicos
Interfern 2b
Hepatitis C Aguda
Hepatitis C Crnica
Hepatitis B Crnica
Interfern 2a, 2b, 2a pegilado, 2b pegilado
Hepatitis C crnica

Efectos adversos

Sd similar a la gripa (flu-like), hasta el 30%, tienen astenia, adinamia, etc.


Trombocitopenia
Granulocitopenia
Transaminasemia transitoria

Artralgias y erupcin cutnea


Sntomas neuropsiquitricos
Neumonitis, mielosupresin, retinopata.

Tratamiento para Hepatitis B


Se ha intentado utilizar medicamentos que supriman la replicacin del HBV, NO ERRADICA el virus.
Algunos de los frmacos con potente actividad contra HBV son los Inhibidores nuclesidos y nucletidos de transcriptasa
reversa (NRTIs). Algunos de estos son:

Lamivudina
Emtricitabina
Tenofivir

Lamivudina

Antes se llamaba 3TC, es un anlogo de citosina.


Tiene una mejor biodisponibilidad oral que otros (80%), no guarda relacin con la ingesta de alimentos. Se
elimina a nivel renal (se reajusta en insf. renal).
Los efectos adversos son nuseas, fatiga y cefalea.
La vida media se prolonga en las clulas que tengan el virus, y se puede administrar an en hepatopata
descompensada.
Inhibe la polimerasa de ADN viral (recordando que la mayora son ARN virus, excepto el virus de hepatitis B).
La probabilidad de seroconversin negativa al antgeno HBeAg es slo del 17% (no se erradica el virus).
El tratamiento crnico puede generar resistencia, aunque el perfil de seguridad del medicamento es bueno.

*En hepatitis B crnica se suele utilizar Interfern + Lamivudina.


Adefovinir (Dipivoxil)

Est aprobado para el tratamiento de la infeccin por HBV. Se puede utilizar en caso de resistencia.
Mecanismo: Inhibicin competitiva de polimerasa ADN de HBV.
Eliminacin renal.
Se puede administrar en falla heptica descompensada.
Tratamiento prolongado por 72 semanas produce, seroconversin antiHBeAg hasta un 23% y presentan
mejora histopatolgica a nivel heptico.
Efectos adversos:
o Bien tolerado
o Nefrotoxicidad dependiente de dosis
o Acidosis lctica
o Esteatosis heptica
o Cefalea, diarrea, astenia, dolor abdominal.

Tratamiento de la Hepatitis C

Objetivo primario: Erradicar el virus, aunque generalmente no se logra.


Respuesta viral sostenida: Ausencia de viremia detectable despus de 6 meses de terminar el tratamiento.
Correlacionando con reduccin del riesgo de carcinoma hepatocelular, mejora histopatolgica y regresin de la
cirrosis.

El medicamento de eleccin en hepatitis C es:


Interfern pegilado (1 vez por semana) SC + Ribavirina VO diariamente.

Ribavirina

Mecanismo de accin desconocido.


Inhibe la ARN polimerasa viral.
Tiene un espectro viral amplio, inhibe tanto ADN como ARN:
o Influenza A y B
o Parainfluenza
o Virus sincitial respiratorio
o Paramoxivirus
o HCV
o HIV-1

Tratamiento para la Influenza


Se abordarn las posibilidades de tx ante el virus de la influenza A y B:
1. Amantadina (Kinestrel): Ms usado.
2. Rimantadina (Gabirol)

Amantidina y Rimantidina

La rimantidina es un derivado metilo de la amantadina, inhibe la denudacin del ARN viral dentro de las
clulas, inhibiendo as la replicacin viral. SOLO sirve en la influenza A.

Como no es curativo, lo que se hace es utilizarlo al inicio de los sntomas.


La rimantidina es de 4-10 veces ms activa que amantadina, se metaboliza por hgado y elimina por orina.
La amantadina se elimina por va renal sin cambios.
Ambos se deben ajustar en Ins. Renal y la rimantidina en Ins. Heptica marcada.

Usos clnicos
Prevencin de la enfermedad clnica de la influenza A (70-90%).

Dosis:
o Amantadina 100mg dos veces al da.
o Rimantidina 200mg una vez al da.
Resultados:
o Tienen buena eficacia (70-90%) si se utilizan antes de la exposicin, como preventivos.
o Profilaxis 1 a 2 das despus del inicio de la influenza, reduce la fiebre y el malestar general en 1-2 das.

Efectos adversos

Intolerancia gastrointestinal (nusea, anorexia).


Toxicidad a nivel de SNC (mareo, insomnio, nerviosismo, dificultad para concentrarse).
Mayor toxicidad con amantadina.

Zanamivir y Oseltamivir
El Dr. Monge slo mencion la existencia de estos medicamentos indicando que son inhibidores de neuroaminidasas
virales que se utilizan para infecciones por virus de influenza tipo A y B. Adjunto las diapositivas de igual manera para
efectos de examen.