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O Sacubitril e uma pro droga utilizada no tramento da hipertensao e por conseguinte em associacao com

o Varsaltan apresenta bons resultados no tratamento da insuficiencia cardiaca. Uma vez que biodisponivel, o
sacubitril ira sofrer uma de-etilacao por acao de enzimas esterazes, as quais irao produzir um metabolito ativo, o
sacubitrilado, o que e responsavel pela inibicao da enzima neprisilina. Neprilisina e uma enzima zinco
dependente ,metaloprotease, a qual cliva as ligacoes peptidicas na porcao amino proteica. Tal enzi[ma e
responsavel pela degradacao de hormonios e proteinas vasoativas, como por exemplo: atrial natriuretico
peptideo, responsavel por uma vasodilatacao atrial. Neste contexto a neprisilina promove a degradacao deste
hormonio, resultando assim numa vasoconstricao, o que eleva a pressao arterial do paciente. Devido a este
efeito, a inibicao da neprisilina se faz adequada no tratamento da hipertensao.
As propriedades fisico-quimicas do sacubritil, como descrito na literatura e em analise nas aulas praticas;
em pH 7,4 a molecula encontra-se ionizada com LogD de 0,26 e logP de 3,79; possui peso molecular de
411,491g/mol e dois estereocentros. O pKa dos grupos ionizaveis e de 15,76 para porcao amino da molecula e
de 4,18 para a porcao carboxi terminal. Alem disso obedece a regra de Lipinsk. Os pontos de fusao e ebulicao
nao sao descritos na literatura. Sacubitril e seu metabolito sacubrilato possuem cinetica linear com alto indice de
ligacao as proteinas plasmaticas (94-97%), biodisponibilidade oral acima de 60%. 52 a 68% e excretado pela
urina e 37 a 48% e excretado pelas fezes, tem alto volume de distribuicao plasmatica e pode ultrapassar a
barreira hematoencefalica. A meia vida do Sacubitril e do Sacubitrilato sao de 1,1 3,6h e 9,9 11,1h
respectivamente. Em relacao a toxicicidade, os efeitos adversos mais observados foram hipotensao,
hipercalemia, tosse, tontura e insuficiencia renal.
A REA do Sacubitril ainda nao foi muito bem estabelecida; no entando, conseguimos perceber algumas
caracteristicas estruturais que sao essenciais para a interacao no sitio ativo da enzima, por exemplo: A porcao
amino terminal ira fazer ligacoes ionicas dentro do sitio ativo, as regioes com acidos carboxilicos irao efetuar
ligacoes de hidrogenio e os aneis aromaticos presente na estrutura irao fazer interacoes hidrofobicas no sitio
ativo, na regiao da fenilalanina689A. A biossintese dos compostos dicarboxilados iniciam a partir do pfenilbenzaldeiro e em sucessivas etapas levam a producao de tais compostos, numa sintese com 21 etapas onde
a etapa final e a adicao de uma base forte para a separacao e precipitacao do composto.