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Micotoxinas y Aflatoxina B1, un problema en

salud animal
Micotoxins and Aflatoxin B1, a animal health problem
Hansen Wilber Murcia Rodrguez1

Resumen
Las micotoxinas son metabolitos secundarios producidos por algunas cepas de hongos micotoxignicos
que crecen sobre diferentes tipos de granos utilizados en alimentacin de animales de produccin.
Al momento de ser ingeridas estas toxinas son metabolizadas por un tipo de enzimas llamadas
citocromo P450 (CYP450), una familia de enzimas relacionadas con la biotransformacin de productos
endgenos y xenobiticos. Una de las ms importantes micotoxinas se conoce como aflatoxina
B1 (AFB1). El producto de biotransformacin de la AFB1 es una molcula altamente reactiva
conocida como AFB1-8,9-epxido (AFBO). Este producto es capaz de reaccionar con protenas y ADN
produciendo efectos citotxicos y mutagnicos. Esto se ve representado en problemas en la salud
animal y humana.
Palabras clave: Aflatoxina B1, micotoxinas, salud animal, hongos micotoxignicos, Aflatoxina B1
epxido.
Abstract
Mycotoxins are secondary metabolites produced by some fungi mycotoxigenic strains that are able to
grow on different kinds of production animal feedstuff. When ingested, these toxins are metabolized
by cytochrome P450 enzymes (CYP450), a family of enzymes related with biotransformation of
endogenous and xenobiotic molecules. One of the most important mycotoxins is known as aflatoxin
B1 (AFB1) and its biotransformation product is known as AFB1-8,9-epoxide (AFBO). This enzymatic
product is able to react with cellular proteins and DNA causing cytotoxic and mutagenic effects,
producing great animal and human health consequences.
Key words: Aflatoxin B1, micotoxins, animal health, micotoxigenic fungi, epoxic Aflatoxin B1.

hmurcia@areandina.edu.co

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INTRODUCCIN
Las Micotoxinas
Las micotoxinas surgen como compuestos de inters
toxicolgico luego de descubrirse su rol como agentes etiolgicos de la enfermedad X de los pavos
reportada en los aos 60. Esta enfermedad asociada
al consumo de una harina de man procedente de
Brasil caus la muerte de ms de 100.000 pavitos
en Inglaterra. Con el tiempo se descubri que ciertas sustancias txicas aisladas del alimento causaron
dicha enfermedad. Estas sustancias se denominaron
aflatoxinas ya que el principal hongo productor de
estas result ser Aspergillus flavus (Sargeant, Sheridan, O`Kelly & Carnaghan, 1961). Despus de las
aflatoxinas se descubrieron otras micotoxinas entre
las cuales se incluyen los tricoticenos, la ocratoxina
A, la zearalenona y hacia finales de la dcada de los
noventa un grupo de micotoxinas producidas por
hongos del gnero Fusarium a las cuales se les dio el
nombre de fumonisinas (Bezuidenhout et al, 1988).
La habilidad de las micotoxinas para inducir varios
tipos de cncer en animales domsticos y de experimentacin constituye una gran preocupacin para la
salud pblica. En 1993 la Agencia Internacional de
Investigacin sobre el Cncer clasific las micotoxinas
de acuerdo a su carcinogenicidad, encontrando micotoxinas clasificables en el grupo 1 correspondientes
a compuestos carcingenos para humanos (como la
aflatoxina B1), en el grupo 2 correspondiente a compuestos posiblemente carcingenos para humanos
(aflatoxina M1, ocratoxina, fumonisina B1) y en el
grupo 3, correspondiente a compuestos no carcingenos para humanos (como zearalenona y tricoticenos) (Lesson et al., 1995).
Teniendo en cuenta que los metabolitos primarios
son aquellas molculas sintetizadas durante el crecimiento del hongo, las micotoxinas son metabolitos
secundarios producidos cuando la fase de crecimiento termina o cuando hay deficiencias en nutrientes
esenciales. Bajo estas condiciones los procesos de
sntesis se encaminan hacia la produccin de pigmentos, antibiticos y micotoxinas, los cuales son
excretados de manera abundante durante la fase
estacionaria de crecimiento del hongo. Cuando las
micotoxinas son producidas en granos o alimentos
destinados a la alimentacin de animales o humanos
se convierten en un peligro potencial tanto para la salud humana como para la salud y produccin animal
(Daz, 1995). Hasta el 2004 se haban detectado y
clasificado como micotoxinas ms de 300 metabolitos secundarios provenientes de hongos filamentosos. Estas sustancias son producidas principalmente
por los gneros Aspergillus, Penicillium y Fusarium.
Se conoce que estos compuestos causan enfermedades severas incluyendo ciertos tipos de cncer, dismi-

nucin de la respuesta inmune, e hiperestrogenismo,

entre otras (Bnger et al., 2004).
Despus de haberse descubierto el efecto carcinognico de las aflatoxinas, la bsqueda de micotoxinas
ha llevado a la identificacin de ms de 10 tipos de
hongos toxignicos, cuya gentica y metabolismo
han sido descritos recientemente. Debido a esto se
han generado diferentes estrategias para inactivar o
disminuir el impacto de la presencia de micotoxinas,
en especial de las aflatoxinas, en los lugares de almacenamiento (Tabla 1) (Groopman, Kensler & Wild,
2008).
Diferentes factores afectan el crecimiento de los hongos toxignicos, clasificndose estas condiciones en
intrnsecas y extrnsecas. Las condiciones intrnsecas
hacen referencia a las condiciones del sustrato sobre
el cual crece el hongo e incluyen la composicin de
carbohidratos, grasas, protena, macro y microelementos, entre otros. Adems de la composicin del
grano existen otros factores como la actividad del
agua (Aw), pH y potencial de xido-reduccin (Daz,
1996a).
Los factores extrnsecos estn relacionados con la atmsfera en la cual se encuentra almacenado el grano
y puede crecer un hongo toxignico como humedad
de la atmsfera de almacenamiento (ptima >70%),
temperatura atmosfrica la cual varia de acuerdo al
hongo y adecuado suministro de oxgeno, el cual no
es un factor limitante en condiciones normales de
almacenamiento (Daz, 1996a). Por lo general se
afectan sustratos como el maz, el trigo, el sorgo, la
torta de algodn, la cebada y el man (Daz, 1996b).
Los hongos toxignicos se clasifican de acuerdo con
el momento de infeccin en hongos de campo (fitopatognicos) que infectan las plantas antes de la cosecha y hongos de almacenamiento (saprofticos) que
invaden los granos almacenados. Dentro del primer
grupo se encuentran los gneros Fusarium (el ms
comn), Alternaria, Cladosporium, Helminthosporium, Pullaria y Aspergillus. Entre los hongos saprofticos los gneros ms importantes son Aspergillus y
Penicillium (Daz, 1996a).
Es importante anotar que la presencia del hongo
toxignico en un sustrato no implica por necesidad
la existencia de micotoxinas. Esto se debe a que generalmente solo un pequeo porcentaje de las cepas
de hongos posee la capacidad gentica de sintetizar
micotoxinas y a que la produccin de estos metabolitos ocurre solo bajo estrictas condiciones ambientales
que no siempre se cumplen (Daz, 1996a).

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Tabla 1(VWUDWHJLDVSDUDUHGXFLUODH[SRVLFLyQ\HOULHVJRGHSUHVHQFLDGH

DIODWR[LQDV$GDSWDGRGH*URRSPDQHWDO
Tipo de intervencin

Enfoque

Resultado

3ULPDULR

&RQGLFLRQHVGH
DOPDFHQDPLHQWRSRV
FRVHFKD

5HGXFFLyQHQODH[SRVLFLyQ
DDIODWR[LQDVPHGLGRSRUOD
UHGXFFLyQGHORVQLYHOHVGH

DGXFWRVDIODWR[LQDDOE~PLQD

3ULPDULR

$JHQWHVDGVRUEHQWHV
DOXPLQRVLOLFDWRV

5HGXFFLyQHQODH[SRVLFLyQ
DDIODWR[LQDHQDQLPDOHV
PRGHOR\HQVD\RVFOtQLFRV

3ULPDULR

&ORURILOLQD

(ILFDFLDGHPRVWUDGDHQ
PRGHORVH[SHULPHQWDOHV\
XQGHUHGXFFLyQHQ
DGXFWRVDIODWR[LQD$'1
XULQDULRVHQHQVD\RVFOtQLFRV
KXPDQRV

6HFXQGDULR

3ROLIHQROHVGHWpYHUGH

3UHYHQFLyQGHFiQFHU
GHPRVWUDGRHQUDWDV\
UHGXFFLyQGHELRPDUFDGRUHV
GDxRR[LGDWLYRDO$'1HQ
HQVD\RVFOtQLFRV

6HFXQGDULR

'LWLROHWLRQHVROWLSUD]

(ILFDFLDGHPRVWUDGDHQOD
SUHYHQFLyQGHWXPRUHV
KHSiWLFRVHQUDWDV\PRGX
ODFLyQGHELRPDUFDGRUHV
SDUDDIODWR[LQDSUHGLFLHQGR
HOHIHFWRSURWHFWRUVHJ~Q
HQVD\RVFOtQLFRV

%URWHVGHEUyFROL
VXOIRUDIDQR

3UHYHQFLyQGHFiQFHUHQ
PRGHORVPXULQRV5HGXF
FLyQGRVLVGHSHQGLHQWHGH
DGXFWRVDIODWR[LQD$'1HQ
HQVD\RVFOtQLFRVKXPDQRV

6HFXQGDULR

Aflatoxinas
Las aflatoxinas (AF) son un grupo de metabolitos
heterocclicos sintetizados por algunas cepas de Aspergillus flavus y Aspergillus parasiticus. La palabra
aflatoxina se deriva del principal hongo productor de
esta (Aspergillus flavus) y del sufijo toxina. Los Aspergillus son generalmente hongos de almacenamiento
y por lo comn no contaminan los granos antes de
la cosecha, sin embargo, condiciones de estrs en las
plantas y dao producido por insectos pueden dar
lugar a la infeccin a nivel de campo y a la produccin de AF en los granos an no cosechados (Daz,
1996b).
Estudios realizados por el Laboratorio de Toxicologa
de la Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia de
la Universidad Nacional de Colombia demostraron la
presencia de varias especies del gnero Aspergillus
spp. en muestras de maz y mazorca tomadas en la
regin del atlntico colombiano, donde se encontraron niveles muy altos de aflatoxinas, en especial la B1
y la B2. Al parecer la gran produccin de estas micotoxinas y gran incidencia de hongos aflatoxignicos
se encontraron relacionadas con aspectos medioambientales como elevadas precipitaciones, plagas y di-

versidad de hongos aflatoxignicos y cepas presentes

con gran capacidad de sntesis de aflatoxinas (Acua,
Daz & Espitia 2005), demostrando la importancia de
las condiciones tanto macro como microambientales
para el crecimiento de hongos micotoxignicos y la
produccin de micotoxinas. En otro estudio se corrobor la prevalencia del gnero Aspergillus spp. en
granos de maz y algodn, en especial las especies A.
flavus y A. parasiticus, este ltimo capaz de producir
las cuatro aflatoxinas de ocurrencia natural (B1, B2,
G1 y G2) (Daz, Lozano & Acua, 2009). Hasta el
momento se han identificado cerca de 18 tipos de
aflatoxinas, siendo las nicas que se presentan de
manera natural la B1, B2, G1 y G2, mientras las dems aflatoxinas como M1, M2, P1, Q1, aflatoxicol,
etc. se presentan como productos del metabolismo
(productos de biotransformacin) de sistemas microbianos o animales. La existencia de cepas aflatoxignicas de Aspergillus spp. y presencia de aflatoxinas
ha sido reportada en los cinco continentes (Daz,
1996b) donde se han hecho grandes esfuerzos por
controlar tanto el crecimiento del hongo toxignico
como de la produccin de la micotoxina (Daz et al.,
2009; Felix D` Mello, Macdonald, Postel, Dijksma,
Dujardin, & Placinta., 1998).

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Efectos De La Afb1 En La Salud Animal

Adems de los efectos carcingenos se conocen
efectos adversos de las micotoxinas en la salud en
general tanto de animales de produccin como mascotas. Dentro de los sntomas se encuentran la reduccin en la ganancia de peso, efectos adversos en
la reproduccin, dao al sistema inmunolgico, sntomas severos de intoxicacin e incluso muerte cuando la dosis de micotoxina es demasiado alta (Hussein
& Brasel, 2001; Leeson , Diaz & Summers, 1995).
Diferentes estudios han demostrado los efectos adversos sobre el sistema inmune de pollos en estadios
tempranos del desarrollo (Qureshi, Brake, Hamilton,
Hagler, & Nesheim, 1998) y efectos hematolgicos
y hepticos significativos a altas concentraciones en
adultos (Del Bianchi, Oliveira, Albuquerque, Guerra
& Correa, 2005) y durante el desarrollo, evaluando su efecto en enzimas sricas, renales y hepticas (Quezada, Cuellar, Jaramillo-Jurez, Valdivia &
Reyes, 2000). Tambin se han presentado efectos

hepatotxicos a altas concentraciones en codornices

(Oliveira et al. 2002), adems de afectar la produccin de huevos (Ogido et al., 2004).
Dentro de las aflatoxinas, la AFB1 se encuentra como
un compuesto altamente txico para la mayora de
las especies y en especial aquellas muy susceptibles
como la trucha arco iris, los gatos o los patos. En
ensayos in vitro la toxicidad de la aflatoxinas G1, B2
y G2 es aproximadamente 50, 20 y 10% de la que
presenta la AFB1, respectivamente. Existen diferencias de susceptibilidad entre animales de diferentes
especies frente a la AFB1. Los animales ms susceptibles son el pato, el conejo y el gato, mientras que
los ms resistentes son el pollo, ratn, hmster y rata
(Tabla 2). En las aves la susceptibilidad vara teniendo
como ms susceptibles a los patos, seguido de los
pavos, gansos, faisanes y los pollos como la especie
aviar menos afectada. A su vez los animales jvenes
son ms susceptibles que los adultos y las hembras
ms resistentes que los machos (Daz, 1996b).

Tabla 2. '/RUDODJXGDGH$)%HQGLIHUHQWHVHVSHFLHV$GDSWDGRGH'tD]E

Especie

&RQHMR

DL50
(mg/kg)



3DWLWR



*DWR



&HUGR



7UXFKDDUFRLULV
LQWUDSHULWRQHDO

3HUUR



&RED\R



2YHMD



0LFR



3ROOLWR



5DWyQ



+iPVWHU



5DWD



Alteracin del Adn y Carcinogenicidad

La AFB1 se bioactiva a travs de las citocromos
P450 a un metabolito electroflico altamente reactivo e inestable que una vez formado reacciona con
macromolculas, especialmente con el ADN (produce alquilacin del ADN). Este metabolito, conocido
como aflatoxina-8,9-epxido (AFBO) es capaz de
unirse a los residuos de guanina de los cidos nucleicos causando alteraciones irreversibles que pueden



llevar a carcinogenicidad, mutagenicidad y teratogenicidad (Do & Choi, 2007; Eaton & Gallager, 1994;
Ferguson & Philpott, 2008; Verma, 2004). La biotransformacin de la AFB1 se inicia en las enzimas
citocromo P450 (CYP450) donde sufre oxidacin a
AFBO. La forma epxido puede conjugarse con glutatin para continuar con la va de detoxificacin o
ser hidrolizada por una epxido hidrolasa para generar un hidrodiol (AFB1-8,9-dihidrodiol o dhd-AFB1),
el cual puede reaccionar fuertemente con protenas

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y tener efectos citotxicos. En los casos en que el

epxido llega a conjugarse con glutatin, o la AFB1
no sufre epoxidacin sino adicin grupos OH- y pos$IODWR[LQD%

terior conjugacin con acido glucurnico o sulfato,

los efectos txicos de la molcula se ven neutralizados (Figura 1) (Eaton & Gallagher, 1994).

0HWDEROLWRVKLGUR[LODGRV
&<3V
/LSR[LJHQDVDV
3+6

8'3*767
*OXFXUyQLGRV\FRQMXJDGRV
FRQVXOIDWR

$IODWR[LQD%HSy[LGR
H[RHQGRHVWHURLVyPHURV
*67V

$GXFWRV
GH$'1

5HSDUDFLyQ
GHO$'1

(Sy[LGR
KLGURODVD"
0XWDFLRQHV

&RQMXJDGRV*6+

'LKLGURGLRO

8QLyQDSURWHtQDV
&$1&(5

0XHUWHFHOXODU

7R[LFLGDG


Figura 1. 5XWDVGHELRWUDQVIRUPDFLyQGHOD$)%0RGLILFDGRGH(DWRQ\
*DOODJKHU&<3VFLWRFURPR3V3+6SURVWDJODQGLQD+VLQWDVD
*67VJOXWDWLyQ6WUDQVIHUDVDV8'3*7V8'3JOXFXURQRVLOWUDQVIHUDVDV67
VXOIRWUDQVIHUDVDV

tratos ptimos para epoxidacin, como la AFM1,

AFQ1 (Figura 2) (Gallagher, Kunze, Stapleton &
Eaton, 1996; Guengerich et al., 1998; Guengerich,
Johnson, Ueng, Yamazaki & Shimada, 1996).

Se han reconocido que tanto la CYP1A2 como la

3A4 son capaces de oxidar la AFB1 tanto a formas
reactivas que incluyen la AFB1 endo-8,9-epxido y
AFB1 exo-8,9-epxido (forma mas toxica del epxido), como a productos no activos que no son sus-

2
2+
2
2

2
2

+



2
$)0

+
2+

D

2&+

2&+
2
+ D

$)%
2

2&+

2
$)4
2

2
2
2

2
2

+
2

2
+

2&+

2&+

$)%H[RR[LGH

$)%HQGRR[LGH

Figura 2.3URGXFWRVGHR[LGDFLyQGHOD$)%7RPDGRGH*XHQJHULFKHWDO

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Bioactivacin de la Afb1 En Aves y Mamferos

El hecho de que se presenten diferentes tipos de citocromos P450 capaces de transformar la AFB1 a
formas reactivas (fase I de detoxificacin), adems de
una pobre conjugacin de estas formas reactivas con
glutatin o sulfatos (fase II de detoxificacin) hace que
diferentes especies de aves y de mamferos presenten
diferentes niveles de susceptibilidad.
En la mayora de las especies de mamferos la biotransformacin de la AFB1 ocurre a travs de citocromos P450, encontrndose a las citocromo 1A1,
2A3, 2B7, 2C8, 2K1 y 3A3/4 implicadas en la activacin heptica y produccin de AFBO (Klein et al.,
2003). En humanos se han reportado estas mismas
citocromos como agentes bioactivadores de la AFB1
(Doi, Patterson, Gallagher, 2002; Omiecinski, Remmel &Hosagrahara,1999) al igual que a la CYP2A6
(Pelkonen, Rautio, A., Raunio, H. & Pasanen, 2000).
Las enzimas citocromo P450 aviares parecen ser del
mismo tipo de aquellas encontradas en mamferos,
incluyendo la especie humana. Por ejemplo, estudios
realizados por Nebbia, Dacasto, Rossetto, Giuliano
y Carletti en el 2003 demostraron la presencia de
CYP2B1, 3E1, 1A1 y 3A4 en pollos. Asi mismo,
Gorman, Walton, Sinclair y Sinclair en el ao de
1998, realizando immunoblots de microsomas
extrados de embriones de pato y pollo identificaron
otlogos aviares CYP1A1, 1A2, 1A4 y 1A5.
En pavos, especie altamente sensible a los efectos
adversos de las aflatoxinas se ha atribuido el efecto txico a la actividad de las enzimas CYP1A1 y
3A4, capaces de biotransformar la AFB1 a su forma
epxido (Klein, Buckner, Kelly & Coulombe, 2000).
En esta especie se ha demostrado que el efecto es
ms pronunciado en aves jvenes que en adultas y se
ha demostrando que cantidades relativamente bajas
de AFB1 presentes en el alimento pueden llegar a
causar efectos deletreos (Klein, Van Vleet, Hall &
Coulombe, 2002). Tambin se ha encontrado un ortlogo aviar de la citocromo 1A5 humana que ha
presentado actividad metoxiresorufin O-dealquilasa
y oxidacin del AFB1 (Yip & Coulombe Jr., 2006),
lo cual ayuda a explicar la alta susceptibilidad de los
pavos, ya que el efecto de la aflatoxina depende de su
oxidacin a la forma exo-epxido.
En embriones de pollos como de patos y pavos se
ha demostrado actividad EROD (etoxiresorufin ortodeetilasa), los cual indica la presencia de citocromos
1A que no necesariamente corresponden a ortlogos

a los de mamferos, pero que presentan una actividad

enzimtica similar (Brunstrm & Halldin, 1998). Yip
y Coulombe en el 2006 demostraron la presencia
de un ortlogo de pollos en pavos, la CYP1A5, con
capacidad tanto de oxidar la AFB1 a su forma epxido como de producir AFM1. En patos, pollos, pavos
y codornices se demostr la capacidad de biotransformacin de la AFB1 a su forma AFBO (Lozano
& Daz, 2005), pero no se determin cual o cuales
de los ortlogos aviares eran los responsables de la
transformacin de la aflatoxina a su forma epxido.
Aunque las aflatoxinas y sus efectos txicos se conocen desde los aos sesenta (Newberne & Butler;
1969; Patterson, 1973), las enzimas responsables de
su metabolismo en algunas especies de mamferos
y en muchas especies aviares (especialmente pollos,
patos, pavos y codornices) no han sido caracterizadas
de manera completa. Por esto es necesario investigar
cuales enzimas de la superfamilia de las citocromos
P450 son las responsables del metabolismo y bioactivacin de la AFB1 en especies aviares de inters
comercial.
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Revista TEORA Y PRAXIS INVESTIGATIVA, Volumen 5 - No. 2, Julio - Diciembre 2010

Centro de Investigacin y Desarrollo CID / Fundacin Universitaria de rea Andina

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