Você está na página 1de 43

IMUNOLOGIA

(Abbas)

INTRODUO AO SISTEMA IMUNOLGICO (captulo 1)


IMUNIDADE: resistncia a doenas, mais especificamente as infecciosas.
SISTEMA IMUNOLGICO: conjunto de clulas, tecidos e molculas que medeiam
a resistncia s infeces.
RESPOSTA IMUNOLGICA: reao coordenada dessas clulas e molculas aos
microrganismos infecciosos.
A funo fisiolgica do sistema imunolgico prevenir as infeces e erradicar
as infeces estabelecidas.
FUNES DA RESPOSTA IMUNE
Reconhecimento imunolgico: a presena de uma infeco deve ser detectada
atravs de clulas brancas do sistema imune inato e de linfcitos do sistema
imune adquirido.
Efetuao da resposta: conter infeco e, se possvel, elimin-la.
Regulao da resposta: capacidade do sistema imune se autorregular para
evitar doenas autoimunes e alergias.
Memria imunolgica: proteo contra um patgeno que j infectou o
organismo.
IMUNIDADE INATA E IMUNIDADE ADQUIRIDA
Imunidade inata: proteo inicial contra as infeces capaz de bloquear a
entrada de microrganismos e eliminar aqueles que conseguem atingir os
tecidos. A primeira linha de defesa iniciada com as barreiras epiteliais,
clulas especializadas e antibiticos naturais dos epitlios. Suas principais
clulas so: fagcitos e clulas natural killer. Protenas plasmticas tambm
podem agir alm de protenas do sistema complemento. Reconhecem
estruturas comuns a classe de microrganismos (exemplo: LPS). Ativa a
imunidade adquirida uma vez que muitos patgenos evoluram para resistir a
esses mecanismos.
Imunidade adquirida: desenvolvimento lento e defesa tardia e mais eficaz
contra as infeces. Defesa estimulada pelos microrganismos que invadem os
tecidos. formado por linfcitos e seus produtos (anticorpos) que apresentam
receptores que reconhecem especificamente substncias produzidas pelos
microrganismos (antgenos) e at molculas no-infecciosas. A resposta imune
adquirida s ser desencadeada a partir de que o patgeno atravesse as
barreiras epiteliais, atinjam a circulao e alcancem os rgos linfoides nos
quais sero reconhecidos pelos linfcitos. Apresentam mecanismos
especializados para os diferentes tipos de infeco.
TIPOS DE IMUNIDADE ADQUIRIDA
Imunidade Humoral: mediada por protenas chamadas de anticorpos,
produzidas pelos linfcitos B. Esses anticorpos (Ac) so secretados na

circulao e nos lquidos das mucosas, neutralizando e eliminando os


microrganismos e as toxinas microbianas presentes fora da clula do
hospedeiro, no sangue e no lmen dos rgos mucosos (TGI e trato
respiratrio) para impedir que esses patgenos colonizem clulas e tecidos,
reconhecendo tanto molculas de protenas, carboidratos e lipdios. Assim, os
Ac evitam que as infeces se instalem.
Imunidade Celular: mediada pelas clulas conhecidas como linfcitos T. Esses
ativam fagcitos para destruir os microrganismos ingeridos pelas clulas
fagocitrias ou podem tambm destruir a clula que apresente microrganismos
infecciosos em seu citoplasma. Clulas T reconhecem apenas antgenos
proticos.
O indivduo pode adquirir imunidade de determinado patgeno atravs da
prpria infeco ou atravs da vacinao (imunidade ativa imunidade que
demora para iniciar uma vez que precisa produzir os prprios anticorpos, mas
duradoura) ou at pela transferncia de Ac ou linfcitos de um indivduo
imunizado ativamente (imunidade passiva confere imunidade rapidamente,
mas por pouco tempo j que os linfcitos tm curto tempo de vida).
PROPRIEDADES DA RESPOSTA IMUDE ADQUIRIDA
Especificidade e Diversidade: especfico por apenas um tipo de linfcito
reconhece determinado Ag e diverso porque existem milhes de tipos de
linfcitos a fim de combater todos os Ag que j se entrou em contato apenas
uma vez.
Memria: desenvolvimento de respostas mais acentuadas e mais eficazes a
exposies repetidas a determinado Ag. Linfcitos virgens (naive) tero o
primeiro contato com o Ag estranho e criar a resposta imunolgica primria.
Nas prximas vezes que o indivduo entrar em contato com esse Ag, a resposta
imunolgica ser secundria, ou seja, mais rpida e mais eficaz na eliminao
do Ag uma vez que resulta da ativao dos linfcitos de memria.
Expanso clonal: eleva o nmero de linfcitos antgeno-especficos para
acompanhar o aumento dos microrganismos.
Tolerncia: no reage contra o prprio indivduo porque reconhece ser dele
mesmo.
CLULAS DO SISTEMA IMUNOLGICO
Linfcitos: so as nicas clulas que possuem receptores especficos para Ag,
logo, so os principais mediadores da imunidade adquirida. Seus diferentes
tipos so diferenciados pelas protenas de superfcie.
Linfcito B o nico capaz de produzir anticorpos (imunidade humoral) e
estes ficam em sua membrana para o reconhecimento de Ag e iniciam o
processo de ativao das clulas.

Linfcitos T so responsveis pela imunidade celular uma vez que


reconhecem fragmentos peptdicos ligados a molculas do complexo
maior de histocompatibilidade (MHC) presentes na superfcie de clulas
apresentadoras de Ag (APC).
Clulas T CD4+ so auxiliares (ajudam os linfcitos B a produzirem
Ac e as clulas fagocitrias a ingerir microrganismos)
Clulas T CD8+ so citolticos ou citotxicos (destroem lisam as
clulas infectadas por microrganismos intracelulares)
Clulas natural killer (NK) tambm destroem as clulas infectadas, mas
no expressam o receptor antignico e so componentes da imunidade
inata (atacam rapidamente).
So originados de clulas tronco na medula ssea. Os linfcitos B amadurecem
na medula mesmo enquanto os linfcitos T amadurecem no timo. (Medula
ssea e timo so rgos linfoides geradores). Saem desses rgos e vo pela
circulao at os rgos linfoides perifricos onde encontram o Ag para o qual
expressam receptores especficos, gerando imunidade.
Os linfcitos virgens circulam entre os rgos linfoides perifricos a procura de
Ag para assim responder a ele. Se no foram ativados pelos Ag, os linfcitos
virgens morrem por apoptose e so substitudas por novas clulas, mantendo a
homeostasia. A diferenciao de linfcitos virgens em clulas efetoras e clulas
de memria iniciada pelo reconhecimento do Ag.
Clulas de memria: so geradas a partir de linfcitos estimulados pelo Ag e
sobrevivem por muito tempo mesmo na ausncia do Ag. Assim, a frequncia
das clulas de memria aumenta com a idade devido exposio a
microrganismos do meio ambiente. Essas clulas so funcionalmente
silenciosas (no apresentam funo efetora a menos que sejam estimuladas
pelo Ag). Quando encontram o Ag que induziu seu desenvolvimento,
respondem rapidamente (respostas imunolgicas secundrias).
Clulas apresentadoras de antgeno (APC): principal tipo celular a clula
dendrtica que capturam os Ag proteicos dos patgenos que entram pelo
epitlio (do TGI, trato respiratrio e boca) e os levam at os linfonodos para
que haja o reconhecimento pelo linfcito T. Se o microrganismo atravessou o
epitlio, os macrfagos podem fagocit-lo e levar at os linfonodos para
apresentar ao linfcito T. Essas clulas especializadas para apresentar Ag aos
linfcitos T respondem aos microrganismos produzindo protenas de superfcie
e protenas secretadas que so necessrias, juntamente com o Ag, para ativar
os linfcitos T virgens para proliferao e diferenciao das clulas efetoras.
Clulas dendrticas: iniciao da resposta de clulas T.
Macrfagos: iniciao e fase efetora da imunidade mediada por clula.
Clulas dendrticas foliculares: exposio dos Ag aos linfcitos B na
exposio imunolgica humoral.

Clulas efetoras: produzem molculas cuja funo eliminar patgenos. As


clulas efetoras da linhagem dos linfcitos B so clulas que secretam
anticorpos (plasmcitos). J as clulas da linhagem dos linfcitos T podem ser
clulas efetoras T CD4+ (clulas T auxiliares) e produzirem protenas (citocinas)
que ativam as clulas B e macrfagos, enquanto as clulas T CD8 + possuem
engrenagens para destruir as clulas infectadas. Alm disso, a eliminao dos
patgenos requer a participao de granulcitos e macrfagos que podem
atuar tanto na imunidade inata (reconhecem os microrganismos diretamente e
j os eliminam) como na imunidade adquirida (as substancias produzidas pelos
linfcitos T e B atraem essas clulas para destruir os microrganismos).
TECIDOS DO SISTEMA IMUNOLGICO
rgos linfoides geradores (primrios ou centrais): local de amadurecimento
dos linfcitos T e B, tornando-os competentes para responder aos Ag
(CAPTULO 4).
rgos linfoides perifricos (secundrios): incluem os linfonodos, bao e os
sistemas imunolgicos das mucosas e cutneo. As APCs concentram os Ag
nesses rgos e os linfcitos localizam e respondem aos microrganismos. Os
linfcitos se dirigem para esses rgos e as clulas efetoras vo para os pontos
de infeco a fim de eliminar os microrganismos.
Linfonodos so agregados nodulares de tecido linfoide localizados ao
longo dos canais linfticos por todo o corpo e recebe a linfa deste e,
assim, as APCs analisam os Ag dos patgenos que possam ter entrado
nos tecidos. As clulas dendrticas capturam Ag do epitlio e os
transportam para o linfonodo.
Bao desempenha o mesmo papel dos linfonodos, mas se localiza na
regio abdominal de forma que drena uma grande quantidade de sangue
e o rgo os aprisiona, permitindo que as clulas fagocitrias ingiram e
destruam os patgenos.
Sistemas linfoides cutneo e mucoso esto localizados sob o epitlio
da pele e dos TGI (amgdalas na faringe e placas de Peyer no intestino) e
trato respiratrio. So locais que ocorrem respostas imunolgicas aos Ag
que penetram nos epitlios.
RECIRCULAO DOS LINFCITOS E MIGRAO PARA OS TECIDOS
Os linfcitos virgens circulam constantemente entre o sangue e os rgos
linfoides perifricos, onde podem ser ativados por antgenos para tornarem-se
clulas efetoras, e os linfcitos efetores migram para os locais de infeco,
onde os patgenos so eliminados.
Os linfcitos B efetores permanecem nos rgos linfoides e no precisam ir aos
locais de infeco, pois secretam anticorpos na circulao e estes, sim,
alcanam os patgenos e microrganismos em tecidos distantes.

J as clulas T efetoras precisam localizar e eliminar os microrganismos nos


locais de infeco. Dessa forma, as clulas T virgens amadurecem no timo e
entram na circulao a caminho dos linfonodos podendo encontrar a Ag que
entram pelos vasos linfticos. As clulas chegam ao linfonodo pelas vnulas
endoteliais altas (HEVs). As clulas T virgens apresentam L-selectina (auxilia na
adeso clula-clula) que um receptor de superfcie que se une a ligantes de
carboidratos expressos pelas clulas endoteliais das HEVs. Chegando ao
linfonodo, as clulas T virgens procuram por Ag na superfcie de clulas
dendrticas e, se encontra, a clula T presa clula dendrtica apresentadora
de Ag, formando um conjugado estvel, sendo ativada e iniciando sua
proliferao e diferenciao. Essas clulas ativadas sero dirigidas para a
circulao uma vez que aumenta sua expresso de receptores para um
fosfolipdio chamado esfingosina 1-fosfatase para alcanarem os tecidos
infectados com os microrganismos a fim de desempenharem sua funo de
erradicao da infeco.
As clulas T de memria podem ser formadas a partir de clulas que circulam
pelos linfonodos e passam a desenvolver respostas secundrias aos Ag
capturados, respondendo rapidamente para eliminar a infeco.
REVISO DA RESPOSTA IMUNOLGICA AOS MICRORGANISMOS
Resposta imune inata: principal barreira so os epitlios do TGI e trato
respiratrio. O epitlio funciona como uma barreira fsica e funcional contra
infeces, impedindo a entrada de microrganismos e interferindo seu
crescimento atravs da produo de agentes antimicrobianos naturais. Se
ainda assim, os microrganismos conseguirem ultrapassar o epitlio e atingir
tecidos, a imunidade inata passa a agir de forma rpida a fim de conter a
infeco. Os principais mecanismos para conter a infeco so:
Fagcitos (macrfagos e neutrfilos) ingerem os microrganismos e os
destroem pela produo de substncias microbicidas e, alm disso, os
macrfagos secretam citocinas que estimulam a inflamao e a resposta
linfocitria (imunidade adquirida).
Clulas NK matam as clulas infectadas por vrus e produzem a citocina
ativadora de macrfagos (interferon- IFN-).
O sistema complemento auxilia na fagocitose por macrfagos e
neutrfilos.
A imunidade inata estimula a imunidade adquirida.
Resposta imune
microrganismos:

adquirida:

principais

estratgias

para

combater

os

Anticorpos secretados se ligam aos microrganismos extracelulares,


bloqueiam sua capacidade de infectar a clula do hospedeiro e
promovem sua ingesto e subsequente destruio pelos fagcitos.
Os fagcitos ingerem os microrganismos e os matam, e as clulas T helper
(CD4+) aumentam as capacidades microbicidas dos fagcitos.

Os linfcitos T citotxicos (CD8 +) destroem as clulas infectadas pelos


microrganismos que so inacessveis aos anticorpos.
Etapas nas quais ocorre a resposta imune adaptativa:
1. Captura e Exposio dos Ag microbianos: os Ag so capturados pelas
clulas dendrticas que os levam at os linfonodos para que seja possvel
expor em sua superfcie peptdios ligados a MHC para reconhecimento
dos linfcitos T virgens, iniciando sua resposta. Os linfcitos B podem
reconhecer Ag proticos e no-proticos. Quando as clulas T virgens so
ativadas para expressar co-estimuladores e secretar citocinas, elas
estimulam a proliferao e diferenciao dos linfcitos T.
2. Imunidade mediada por clula ativao dos linfcitos T e eliminao
dos microrganismos associados a clulas: medida que as clulas T
virgens so ativadas, secretam citocinas e fatores de crescimento e
respondem a outras citocinas liberadas pelas APCs. A combinao de
sinais (Ag, co-estimuladores e citocinas) estimula a proliferao de
clulas T e sua diferenciao a clulas T efetoras.
Clulas T CD4+ virgens clulas T auxiliares (produzem citocinas e
expressam molculas de superfcie que se ligam a receptores nas
clulas B e em macrfagos, promovendo a produo de anticorpos
ou a morte dos microrganismos ingeridos pelos macrfagos).
Clulas T CD8+ virgens clulas citolticas CTLs (matam as
clulas com microrganismos em seu citoplasma)
3. Imunidade humoral ativao dos linfcitos B e eliminao dos
microrganismos extracelulares: na ativao, os linfcitos B proliferam e
se diferenciam em clulas plasmticas que secretam casses de
anticorpos com diferentes funes. Ag polissacardicos e lipdicos
apresentam determinantes antignicos (eptopos) que podem ocupar
molculas receptoras em cada clula B. Ag proticos necessitam da
ajuda de clulas T CD4+ para ligar-se ao receptor antignico. Assim, as
clulas B ingerem os Ag proticos, os degradam e expe peptdios
ligados s molculas de MHC para o reconhecimento de clulas T
auxiliares, estas que expressam citocinas e protenas e superfcie celular,
as quais trabalham juntas para ativas as clulas B. Muitos dos clones das
clulas B se diferenciam em clulas produtoras de anticorpos que tm os
mesmos stios de ligao ao Ag. Polissacardeos e lipdios estimulam a
secreo de imunoglobulinas M, enquanto os Ag proticos estimulam a
secreo de imunoglobulinas de classes G, A e E. Produo de diferentes
Ac com a mesma especificidade (mudana de classe de cadeia pesada
isotipo) confere plasticidade na resposta do Ac, fazendo com que esse
tenha vrias funes. As clulas T auxiliares estimulam produo de Ac
com grande afinidade aos Ag (maturao da afinidade) aumenta a
qualidade da resposta imunolgica humoral. Os microrganismos
recobertos com Ac (opsonizados) so alvos para a fagocitose porque os
fagcitos expressam receptores para os Ac. Alm disso, os Ac ativam o

sistema complemento que promove a fagocitose e destruio dos


microrganismos.
4. Declnio da resposta imune e da memria imunolgica: a maioria dos
linfcitos efetores induzidos por um patgeno infeccioso morre por
apoptose depois que o microrganismo eliminado, mantendo a
homeostasia. Porm, a ativao inicial tambm gera clulas de memria
de vida longa que podem sobreviver por anos aps a infeco,
respondendo de modo mais rpido e eficaz contra esses Ag em uma
prxima infeco (objetivo da vacinao).

IMUNIDADE INATA (captulo 2)


RECONHECIMENTO DOS MICRORGANISMOS PELO SISTEMA IMUNOLGICO
INATO
Os componentes da imunidade inata reconhecem estruturas que so comuns a
diversas classes de microrganismos e que no esto presentes nas clulas do
hospedeiro. Um exemplo disso que os fagcitos expressam receptores para o
LPS presente em muitas espcies bacterianas. Outro exemplo que eles
respondem ao RNA de dupla hlice presente em muitos vrus, mas no
encontrados em mamferos. Esses receptores que reconhecem estruturas
semelhantes em microrganismos de mesma classe so denominados como
receptores de reconhecimento de padres.
Os componentes da imunidade inata evoluram para reconhecer estruturas que
geralmente so essenciais para a sobrevivncia e a infectividade dos
microrganismos (mecanismo de defesa altamente eficaz uma vez que os
microrganismos no sofrem mutao nessas estruturas, pois perderiam sua
capacidade de infectar e colonizar o hospedeiro, o que pode acontecer com a
imunidade adquirida uma vez que age nos antgenos e esse no so
estritamente necessrios para a infectividade do microrganismo, podendo,
assim, mut-los).
Os receptores do sistema imunolgico inato esto codificados na linhagem
germinativa, no sendo produzidos pela recombinao somtica dos genes. (?)
O sistema imunolgico inato no responde contra o hospedeiro (reconhece o
prprio).
O sistema imunolgico inato responde da mesma maneira em encontros
subsequentes com um patgeno, enquanto o sistema imune adquirido
responde de maneira mais eficaz a cada encontro sucessivo com um patgeno
devido memria imunolgica.
Receptores celulares para os microrganismos: so expressos nos fagcitos, nas
clulas dendrticas e em outros tipos celulares. Podem ser expressos em
diferentes compartimentos celulares onde os microrganismos podem estar
localizados, como por exemplo, na superfcie celular, no retculo
endoplasmtico ou no citoplasma.

Receptores do tipo toll: procurar saber mais (pag 26)

COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA


O sistema imunolgico inato consiste em epitlio que fornece barreiras s
infeces, clulas na circulao e nos tecidos e diversas protenas plasmticas,
as quais apresentam papis diversos, mas complementares, bloqueando a
entrada de microrganismos e eliminando aqueles que entram nos tecidos do
hospedeiro.
Barreiras epiteliais: pele, TGI e trato respiratrio nos quais os
microrganismos do meio externo tentam adentrar ao hospedeiro atravs
do contato fsico, ingesto ou respirao. So revestidos por um epitlio
contnuo que interfere fisicamente na entrada dos patgenos e, alm
disso, as clulas epiteliais produzem antibiticos peptdicos que destroem
as bactrias. O epitlio conta ainda com um tipo de linfcito (intraepitelial) que pertence linhagem das clulas T, mas expressa
receptores de antgenos de forma limitada.
Fagcitos (neutrfilos e moncitos/macrfagos): os dois tipos de fagcitos
circulantes, os neutrfilos (leuccitos polimorfonucleares) e os moncitos,
so clulas sanguneas recrutadas para locais de infeco, onde
reconhecem e ingerem os microrganismos para que sejam destrudos.
Neutrfilos: em resposta s infeces, a produo na medula ssea
cresce rapidamente e sua produo estimulada pelas citocinas
(fatores estimulantes de colnias). Ingerem os microrganismos na
circulao e entram rapidamente nos tecidos extravasculares nos
locais de infeco, onde tambm ingerem os patgenos, morrendo
depois de algumas horas. (alguns tipos celulares liberam citocinas
em resposta infeco e a citocina estimula a produo de
neutrfilos na medula ssea)
Moncitos: tambm ingerem microrganismos no sangue e nos
tecidos. Os moncitos que entram em tecidos extravasculares se
diferenciam em macrfagos, enquanto que aqueles que continuam
no sangue continuam sendo moncitos. Ambos formam o sistema
fagocitrio mononuclear.
Os neutrfilos e os moncitos migram para os locais de infeco
extravascular ligando-se s molculas de adeso endotelial e em
resposta a estmulos quimioatrativos que so produzidos na presena
dos patgenos. Etapas da migrao dos leuccitos:
1. Agente infeccioso penetra em um epitlio ou tecido
2. Macrfagos residentes reconhecem o patgeno e produzem
citocinas (fator de necrose tumoral TNF e interleucina-1 IL-1) em
resposta

3. Essas citocinas agem no endotlio dos pequenos vasos e


estimulam as clulas endoteliais a expressarem molculas de
adeso (E-selectina e P-selectina ligam carboidrato e lipdios)
4. Neutrfilos e moncitos expressam carboidratos de superfcie
que se ligam fracamente s selectinas. Assim, iro ligar-se ao
endotlio fracamente e o fluxo de sangue ir romper essa
ligao. Essa ligao ocorre novamente adiante e sua quebra
tambm (ROLAMENTO)
5. Com esse rolamento, as clulas endoteliais em resposta ao TNF
e a IL-1 e os macrfagos que se encontraram com os patgenos
produzem quimiocinas (citocinas quimioatrativas) que iro ligarse s glicoprotenas na superfcie luminal das clulas
endoteliais.
6. Essas quimiocinas entraro em contato com os leuccitos que
esto rolando pelo endotlio e estimular um aumento da
afinidade das integrinas (molculas de adeso expressadas
pelos leuccitos que antes apresentavam baixa afinidade)
auxiliando a adeso ao endotlio, uma vez que o TNF e IL-1
estimulam o endotlio a expressar os ligantes para integrinas
7. A forte ligao das integrinas ao epitlio interrompe o rolamento
dos leuccitos no endotlio
8. O citoesqueleto dos leuccitos reorganizado e as clulas se
espalham na superfcie endotelial
9. As quimiocinas estimulam a motilidade dos leuccitos de forma
que comeam a migrar entre as clulas endoteliais atravs do
vaso, seguindo o gradiente de concentrao da quimiocina at o
local da infeco
10. O acmulo de leuccitos no local de infeco, com a
vasodilatao e o aumento do fluxo de liquido e protenas para
os tecidos a INFLAMAO
Resumo: Os macrfagos que encontram os microrganismos nos
locais de infeco produzem citocinas (fator de necrose tumoral TNF
e interleucina-1 IL-1) que ativam as clulas endoteliais das vnulas
prximas a produzir selectinas (intermedirias na fraca ligao ao
endotlio e no rolamento dos neutrfilos), ligantes para as integrinas
(estimulam a forte adeso dos neutrfilos) e quimiocinas (ativam
neutrfilos, estiulando sua migrao por meio do endotlio para o
local da infeco). Os moncitos e os linfcitos T usam os mesmos
mecanismos para migrar para os locais de infeco.
Os neutrfilos e os macrfagos usam vrios tipos de receptores para
reconhecer os microrganismos no sangue e nos tecidos
extravasculares e para iniciar as respostas que promovem a
destruio dos patgenos, ou seja, o os neutrfilos e macrfagos
apresentam inmeros tipos de receptores para que ocorra a ligao
dos microrganismos. Assim, o processo de revestimento dos

microrganismos para o reconhecimento eficiente pelas


fagocitrias OPSONIZAO.

clulas

Os neutrfilos e os macrfagos ingerem (fagocitam) patgenos e


destroem os microrganismos ingeridos em vesculas intracelulares. A
fagocitose iniciada com os receptores da membrana se ligando ao
microrganismo e, assim, o fagcito estende sua membrana em torno
deste. A membrana se fecha e a partcula internalizada em uma
vescula ligada a membrana (fagossoma) Esses se fundem com
lisossomas, formando os fagolisossomas. O receptor no momento que
entra em contato com o microrganismo manda sinais que ativam
enzimas no fagolisossoma, como, por exemplo, a oxidase
fagocitria que converte oxignio em nion superxido e radicais
livres. Essas substncias so chamadas de intermedirios reativos do
oxignio (IROs), sendo txicas para os microrganismos ingeridos.
Outra enzima (xido ntrico sintase induzida) catalisa a converso
da arginina em xido ntrico (NO) que tambm microbicida. Outras
enzimas so as proteases lisossmicas que quebram protenas
microbianas. Essas enzimas agem nos microrganismos ingeridos, sem
prejudicar o fagcito.
Alm da destruio dos microrganismos fagocitados, os macrfagos
produzem citocinas que recrutam e ativam leuccitos, secretam
fatores de crescimento e enzimas que remodelam tecidos danificados
(substitui por tecido conjuntivo), estimulam linfcitos T e aumentam
imunidade adquirida e respondem aos produtos das clulas T,
funcionando como clulas efetoras da imunidade celular.

Clulas dendrticas: respondem aos microrganismos atravs da


produo de citocinas que recrutam leuccitos e iniciam a resposta
imune adquirida. uma ponte entre a imunidade inata e imunidade
adquirida

Clulas Natural Killer: reconhecem clulas infectadas e estressadas


e respondem destruindo essas clulas e produzindo IFN- que ativa
os macrfagos. Apresentam grnulos citoplasmticos ricos em
protenas e expressam marcadores de superfcie caractersticos, mas
no expressam receptores dos linfcitos T e B. A ativao dos NK
dispara a liberao das protenas contidas nos grnulos, e essas
entram nas clulas infectadas e ativam enzimas indutoras de
apoptose. Seu objetivo eliminar reservatrios celulares de infeco
e, com isso, erradicar a infeco causada por microrganismos
intracelulares obrigatrios (p. ex: vrus).
Essas clulas tambm secretam IFN- para ativar macrfagos. NK e
macrfagos
trabalham
juntos
para
eliminar
microrganismos
intracelulares, uma vez que os macrfagos ingerem microrganismos e
produzem IL-12 que ativa NK a secretar IFN- , este que ativa
macrfagos para matar microrganismos ingeridos.

Sistema do complemento: coleo de protenas encontradas na circulao


e ligadas membrana que so importantes na defesa contra os
microrganismos. Consiste em uma cascata enzimtica que pode ser
ativada por trs vias: alternativa (quando protenas do complemento so
ativadas na superfcie dos microrganismos imunidade inata), clssica
(anticorpos se ligam a microrganismos ou outros Ag sendo um
componente do brao humoral imunidade adquirida) e via da lectina
(protena lectina ligante de manose se liga manose terminal nas
glicoprotenas da superfcie dos microrganismos imunidade inata).
As protenas ativadas do complemento so enzimas proteolticas que lisam
outras proteinas do complemento. O componente central a protena C3
e seu principal fragmento resultante C3b que se liga a microrganismos,
sendo capaz de ativar proteinas do complemento presentes na superficie
bacteriana. As principais aes so:
C3b reveste os microrganismos, ligando-os s clulas fagocitrias
por meio de receptores para C3b expressos nos fagcitos. Com
isso, os microrganismos so opsonizados com as protenas do
complemento e rapidamente fagocitados e destrudos.
Fragmentos das protenas do complemento, principalmente C5a e
C3a, so quimioatrativas para fagcitos, promovendo o
recrutamento dos leuccitos (inflamao) no local da ativao do
complemento.
A ativao do complemento forma um complexo proteico que se insere na
membrana celular microbiana, perturbando a permeabilidade da barreira
que leva lise osmtica ou morte apopttica do microrganismo.
Citocinas da imunidade inata: em resposta aos patgenos, as clulas
secretam citocinas que so intermedirias em muitas reaes
celulares da imunidade inata.
PRINCIPAIS ALVOS CELULARES E
PRINCIPAL FONTE CELULAR EFEITOS BIOLGICOS
Fator de necrose tumoral
Macrfagos, clulas T
Clulas endoteliais: ativao (inflamao
(TNF)
e coagulao)
Neutrfilos: recrutamento e ativao
Hipotlamo: febre
Fgado: sntese de protenas de fase
aguda
Msculo, gordura: catabolismo (caquexia)
Muitos tipos celulares: apoptose
Interleucina-1 (IL-1)
Macrfagos,
clulas Clulas endoteliais: ativao (inflamao
endoteliais,
algumas e coagulao)
clulas epiteliais
Neutrfilos: recrutamento
Hipotlamo: febre
Fgado: sntese de protenas de fase
CITOCINA

Quimiocinas

Interleucina-12 (IL-12)

Interferon- (IFN-)

IFNs de tipo I (IFN-,


)
Interleucia-10 (IL-10)

Interleucina-6 (IL-6)

Interleucina-15 (IL-15)
Interleucina-18 (IL-18)

aguda
Macrfagos,
clulas Leuccitos: aumento da afinidade da
dendrticas,
clulas integrina, quimiotaxia, ativao
endoteliais, linfcitos T, Neutrfilos: recrutamento
fibroblastos e plaquetas
Clulas
dendrticas
e Clulas T e NK: produo de IFN- e
macrfagos
aumento da atividade citotxica
Clulas T: diferenciao de TH1
Clulas NK e linfcitos T
Ativao dos macrfagos
Estimulao de algumas respostas dos
anticorpos
IFNIFN-: cels dendrticas e Todas as clulas: estado antiviral, aumen
macrfagos
da expresso de MHC classe I
IFN- : fibroblastos
Clulas NK: ativao
Macrfagos,
cels Macrfagos e cels dendrticas: inibio da
dendrticas e cels T
produo de IL-12, reduo da expresso
de co-estimuladores e molculas de MHC
classe II
Macrfagos,
cels Fgado: sntese de protenas da fase
endoteliais e cels T
aguda
Clulas B: proliferao de clulas
produtoras de anticorpos
Macrfagos
Clulas T e NK: proliferao
Macrfagos
Clulas T e NK: produo de IFN-

PAPEL DA IMUNIDADE INATA NA ESTIMULAO DAS RESPOSTAS DA IMUNIDADE


ADQUIRIDA
A resposta imunolgica inata gera molculas que funcionam como segundos
sinais que, junto com os Ag, ativam os linfcitos T e B: a ativao completa
dos linfcitos necessita de dois sinais. O primeiro o contato com o prprio Ag
e o segundo pode ser fornecido por microrganismos, respostas imunolgicas
inatas aos patgenos e dano s clulas do hospedeiro pelos microrganismos.
Essa necessidade do segundo sinal ser dependente do patgeno garante que
os linfcitos respondam a agentes infecciosos e no a substncias inofensivas.
Em vacinaes, alm do Ag necessrio tambm que se induza substncias
(adjuvantes) que desencadeiam as reaes imunolgicas inatas que o
patgeno em si desencadearia.
Ex: Os microrganismos (ou o IFN- produzido pelo NK em resposta aos
patgenos) estimulam as clulas dendrticas e os macrfagos a produzirem coestimuladores (molculas de superfcie que se ligam a receptores nas clulas T
virgens e ativam-nas) e a citocina IL-12 (estimula a diferenciao das clulas T
virgens em clulas efetoras) que funcionam como segundos sinais.
Ex2: os patgenos do sangue ativam o sistema do complemento pela via
alternativa e a protena C3d produzida durante a ativao se liga ao

microrganismo. Quando os linfcitos B reconhecem os Ag e o C3d, inicia-se o


processo de diferenciao das clulas secretoras de Ac.

CAPTURA E APRESENTAAO DOS ANTGENOS AOS LINFCITOS


(captulo 3)
A resposta imunolgica adquirida inicia-se com os receptores antignicos dos
linfcitos reconhecem Ag e os linfcitos B e T diferem em relao aos Ag que
reconhecem.

Linfcitos B: seus receptores so os anticorpos ligados membrana


que
reconhecem
diferentes
macromolculas
(protenas,
polissacardios, lipdios e cidos nucleicos) e at mesmo pequenas
substncias qumicas. Respostas humorais geradas contra vrios
tipos de Ag da membrana celular dos microrganismos e Ag solveis.
Linfcitos T: reconhecem apenas fragmentos peptdicos de Ag
proticos e somente quando so apresentados por molculas
especializadas nas cels do hospedeiro (MHC)

A induo das respostas imunolgicas pelos Ag precisa superar algumas


barreiras: baixa quantidade de linfcitos virgens especficos para qualquer Ag
uma vez que essa baixa quantidade precisa localizar e reagir ao Ag; diversos
tipos de patgenos precisam ser combatidos por tipos diferentes de resposta
imunolgica adquirida (o sistema imunolgico precisa reagir de diversas
maneiras at mesmo para o mesmo microrganismo em diferentes estgios de
vida).
ANTGENOS RECONHECIDOS PELOS LINFCITOS T
A maioria dos linfcitos T reconhece Ag peptdicos que esto ligados e so
apresentados pelas molculas do complexo maior de histocompatibilidade
(MHC) das clulas apresentadoras de Ag (APC). Os produtos principais do MHC
desempenham o papel de molculas apresentadoras de peptdios no sistema
imunolgico. As clulas T s podem reconhecer os peptdios quando eles so
apresentados pelas molculas do MHC (RESTRIO PELO MHC). As clulas T
apresentam especificidade dupla: o receptor da clula T (TCR) reconhecem
alguns aa de Ag peptdicos e tambm reconhece os resduos da molcula do
MHC que est apresentando o peptdio.
Os linfcitos T virgens precisam ver os Ag proticos apresentados pelas APC
para iniciar a expanso clonal e a diferenciao das clulas efetoras as
clulas T efetoras diferenciadas precisam reconhecer outra vez os Ag
apresentados pelas APCs para ativar as funes efetoras das clulas T nas
respostas imunolgicas humorais e mediadas para clulas.
CAPTURA DOS ANTGENOS PROTICOS PELAS APC
Os Ag proticos dos patgenos que entram no corpo so capturados pelas APC
e concentradas nos rgos linfoides perifricos, onde a resposta imunolgica
iniciada. Todas as interfaces entre o corpo e o ambiente externo so revestidas

por um epitlio contnuo que fornece uma barreira fsica contra a infeco.
Esse epitlio contm clulas dendrticas, porm, so imaturas porque no so
eficazes na estimulao dos linfcitos T. Essas clulas expressam receptores de
membrana que se ligam aos microrganismos e capturam-nos, fazendo a
endocitose dos Ag microbianos. Os microrganismos estimulam a ativao da
imunidade inata lingando-se aos receptores tipo toll, o que resulta em
produo de citocinas inflamatrias (TNF e IL-1). A liberao de citocinas e a
sinalizao do TLR ativa a clula dendrtica.
As clulas dendrticas ativadas perdem sua adesividade e passam a expressar
receptores de superfcie que so especficos para quimiocinas produzidas nas
zonas de clulas T dos linfonodos, direcionando as clulas dendrticas at os
linfonodos atravs dos vasos linfticos. Durante essa migrao, as clulas
dendrticas amadurecem e passam a ser APC capazes de estimular linfcitos T.
Esse amadurecimento resulta no aumento da sntese e na expresso estvel de
MHC que apresentam os Ag s clulas T e de co-estimuladores.
Assim, os Ag proteicos dos microrganismos que entram no corpo so
transportados pelas clulas dendrticas para os linfonodos a fim de que as
clulas T virgens encontrem esses Ag.
Tipos diferentes de APC desempenham funes distintas nas respostas
imunolgicas dependentes das clulas T. As APCs, alm de iniciar a resposta
das clulas T, podem influenciar na natureza da resposta. Ex: clulas
dendrticas podem direcionar a diferenciao das clulas T CD4 + virgens para
atuarem na defesa contra diversos tipos de microrganismos. J os macrfagos
fagocitam os patgenos e apresentam seus Ag s clulas T efetoras que
ativam macrfagos para que destruam os microrganismos.
As clulas dendrticas tambm podem estar envolvidas no desencadeamento
da resposta dos linfcitos T CD8+ contra os Ag dos patgenos intracelulares. O
sistema imune, principalmente os linfcitos T CD8 +, deve ser capaz de
reconhecer e responder aos Ag de microrganismos, porm, os vrus podem
infectar qualquer clula e pode ser que esta cel infectada no produza os sinais
necessrios para a ativao das clulas T. Assim, as cels dendrticas fagocitam
as cels infectadas e apresentam os Ag presentes nessas cels para serem
reconhecidos pelos linfcitos T CD8+ (APRESENTAO CRUZADA). As cels
dendrticas tambm apresentam os Ag para os linfcitos T CD4+, que
importante para auxiliar a diferenciao de linfcitos T CD8+ em CTLs efetoras.
Aps se diferenciarem em CTLs, destroem as cels infectadas.
ESTRUTURA E FUNO
HISTOCOMPATIBILIDADE

DAS

MOLCULAS

DO

COMPLEXO

MAIOR

DE

As molculas do MHC so protenas presentes na membrana das APCs que


apresentam Ag peptdicos para reconhecimento pelos linfcitos T. As protenas
do MHC humanas so chamadas de antgenos leucocticos humanos (HLA). O
MHC contem dois conjuntos de genes altamente polimrficos que so os genes

do MHC da classe I e da classe II. Esses genes codificam as molculas do MHC


de classe I e classe II que apresentam os peptdios s cels T.
As molculas do MHC das classes I e II so protenas da membrana que
contm, na sua poro aminoterminal, uma fenda que liga peptdios. Cada
molcula da classe I consiste em uma cadeia ligada a uma protena ( 2microglobulina). Os domnios aminoterminais 1 e 2 da molcula dos MHC da
classe I formam uma fenda de ligao de peptdios. Nessa fenda, seu assoalho
a regio que liga o peptidio para apresent-lo aos linfcitos T, enquanto as
laterais e a poro superior entram em contato com o receptor da clula T. O
domnio 3 constante e contem o local de ligao para o receptor CD8 da
clula T (as clulas T CD8+ s podem responder aos peptdios apresentados
pelas molculas do MHC da classe I).
Cada molcula do MHC de classe II consiste em duas cadeias e . As regies
aminoterminais das duas cadeias formam uma fenda maior. O domnio 2
contm o local de ligao para o co-receptor CD4 da clula T (as clulas T
CD4+ s podem responder aos peptdios apresentados pelas molculas do
MHC de classe II).
Os genes do MHC so altamente polimrficos, ou seja, existem muitos alelos
diferentes entre os diversos indivduos da populao. Isso assegura que a
populao ser capaz de lidar com a grande diversidade de microrganismos e
no sucumbir a um patgeno novo ou que tenha sofrido uma mutao, pois
pelo menos alguns indivduos sero capazes de gerar uma resposta
imunolgica eficaz aos peptdios antignicos desses microrganismos.
As molculas da classe I se expressam em todas as clulas nucleadas, mas as
molculas da classe II se expressam principalmente nas clulas dendrticas,
nos macrfagos e linfcitos B.
Cada molcula do MHC pode apresentar apenas um peptdio de cada vez,
porque possui apenas uma fenda, mas cada molcula do MHC capaz de
apresentar diversos tipos de Ag.
As molculas do MHC ligam apenas peptdios e no outros tipos de Ag e, por
isso, as clulas T CD4+ e T CD8+ s podem reconhecer e responder a Ag
proticos.
As molculas do MHC adquirem sua carga peptdica durante sua biossntese e
montagem dentro das clulas. Assim, as molculas do MHC apresentam
peptdios provenientes de microrganismos que esto dentro das clulas do
hospedeiro, sendo por isso que as clulas T restritas pelo MHC reconhecem
microrganismos associados s clulas e so os mediadores da imunidade
contra os patgenos intracelulares. O MHC de classe I adquire peptdeos
provenientes de protenas citoslicas, enquanto que o MHC de classe II adquire
peptdios provenientes de protenas presentes nas vesculas intracelulares.
Apenas molculas que estejam expressando peptdeos para reconhecimento
so expressos na membrana celular.

Em cada indivduo, as molculas do MHC podem apresentar peptdios


derivados de protenas estranhas, ou seja, microbianas, assim como peptdios
derivados das protenas do prprio indivduo. Assim, a grande produo de
molculas do MHC acaba recebendo, muitas vezes, peptdios do prprio
indivduo porque, mesmo que no seja peptdio de um corpo estranho,
eficiente para se iniciar uma resposta imunolgica uma vez que tem um Ag
ligado molcula.
PROCESSAMENTO E APRESENTAO DOS ANTGENOS PROTICOS
As protenas extracelulares que so internalizadas pelas APCs profissionais
(cels dendrticas, macrfagos e cels B) so processadas em vesculas e
apresentadas por molculas do MHC da classe II, enquanto as protenas no
citosol de clulas nucleadas so processadas e apresentadas por molculas do
MHC da classe I. Essas duas vias de processamento antignico envolvem
organelas e protenas celulares diferentes.
Processamento dos Ag internalizados para apresentao pelas molculas
do MHC da classe II: as APCs internalizam microrganismos ou protenas
microbianas atravs de receptores de superfcies especficos para
determinados produtos microbianos ou atravs de receptores que
reconhecem anticorpos ou produtos da ativao do complemento que
esto ligados aos patgenos. Aps a internalizao por qualquer uma
dessas vias, as protenas microbianas entram nas vesculas intracelulares
(endossomas ou fagossomas) que se fundem com lisossomas para que
as protenas sejam degradadas por enzimas proteolticas, gerando
peptdios variados. As APCs sintetizam molculas de MHC de classe II no
reticulo endoplasmtico e cada nova molcula transporta com ela uma
protena chamada de cadeia constante (CLIP) que se liga fortemente
sua fenda. Com isso, a fenda da molcula recm-sintetizada est
ocupada e vai em direo superfcie celular em uma vescula exoctica
que se funde com o endossoma contendo peptdios resultantes da
digesto de protenas extracelulares. O endossoma possui uma protena
capaz de remover o CLIP para que a fenda da molcula fique disponvel
para aceitar peptdios. Se a molcula se liga aos peptdios ela fica estvel
e continua seu trajeto at a superfcie celular. Se no se ligar a peptdios,
a molcula fica instvel e degradada por proteases dos endossomas.
Os peptdios oriundos de Ag intactos estimulam respostas imunolgicas
nos indivduos e esses peptdios so chamados de eptopes
imunodominantes.
Processamento dos Ag citoslicos para apresentao pelas molculas do
MHC de classe I: as protenas antignicas podem ser produzidas no
citoplasma de vrus que vivem em clulas infectadas, de microrganismos
fagocitados que podem sair das vesculas e entrar no citoplasma e de
genes do hospedeiro que sofreram mutao. Essas protenas so alvos de
destruio pela protelise e, por isso, so desdobradas, marcadas com
ubiquitina e passam pela organela proteoltica (proteassoma) em que so
degradadas. Esses proteassomas clivam protenas citoslicas em

peptdios de tamanho e propriedade sequenciais tpicos dos peptdios


que ligam molculas do MHC de classe I. Porm, como as molculas de
MHC esto sendo sintetizadas no retculo endoplasmtico, a molcula
transportadora TAP (transportador associado ao processamento
antignico) pega peptdios no citoplasma e os transporta ativamente at
o RE (direo oposta normal). As molculas de MHC recm-sintetizadas
se ligam frouxamente face interna da molcula TAP de modo a capturar
os peptdios. Ao encontrar um peptdio com o encaixe correto, o
complexo estabilizado e transportado para a superfcie celular.
O vrus possui estratgias para bloquear a via do MHC da classe I de
apresentao antignica, como por exemplo: remoo de molculas do
MHC recm sintetizadas do RE; inibio d transcrio dos genes do MHC;
bloqueio do transporte de peptdios pelo transportador TAP. Ao inibir a
sntese de MHC da classe I, diminui tambm a apresentao de antgenos
s clulas T CD8+. Isso contrabalanceado pela capacidade dos NK
reconhecer e destruir clulas infectadas por vrus que perderam a
expresso do MHC de classe I.
Significado fisiolgico da apresentao de antgenos associados ao MHC:
muitas caractersticas fundamentais da imunidade mediada pela clula T
esto intimamente relacionadas com a funo de apresentao de
peptdios das molculas do MHC.
A restrio do reconhecimento pelas clulas T a peptdios associados ao
MHC garante que elas s reconhecero e respondero a Ag associados a
uma cel. As molculas do MHC s podem se ligar aos peptdios das clulas
onde os Ag de patgenos fagocitados ou intracelulares esto presentes e,
assim, os linfcitos T s podem reconhecer os Ag de microrganismos
fagocitados ou intracelulares que so os tipos de patgenos que devem ser
combatidos pela imunidade celular.
Ao segregar as vias das classes I e II de processamento antignico, o
sistema imunolgico capaz de responder a microrganismos extra e
intracelulares da melhor forma para combat-los. Os patgenos
extracelulares so capturados pelas APCs e so apresentados pelas
molculas do MHC II, fazendo a associao entre eles. Assim, so
apresentados e reconhecidos pelos linfcitos T CD4 + que funcionam como
auxiliares. Essas clulas T auxiliares ajudam os linfcitos B a produzirem
anticorpos e as clulas fagocitrias e ingerir e destruir os microrganismos.
Ag citoslicos so processados e apresentados pelas molculas de MHC I
que se expressam em todas as cels nucleadas e os peptdios associados s
molculas de classe I so reconhecidos pelos linfcitos T CD8+ que se
diferenciam em CTLs que destroem cels infectadas. A segregao das vias
de apresentao de Ag de classes I e II garante a resposta imunolgica
correta e especializada contra microrganismos em diferentes localizaes.
Funes das APCs alm da apresentao dos Ag: as APCs, alm de
apresentar peptdios para que sejam reconhecidos pelos linfcitos T,
tambm expressam segundos sinais para a ativao das cels T em
resposta aos patgenos. O sinal 1 o Ag em si e o sinal 2 fornecido
pelos microrganismos ou pelas APCs reagindo aos microrganismos. Um

exemplo disso que, ao fagocitar uma bactria que apresenta LPS, essa
endotoxina atua na cel por meio de um receptor do tipo toll, estimulando
a expresso de co-estimuladores e a secreo de citocinas que atuam
juntamente com o reconhecimento de Ag pela cel T para estimular a
proliferao e a diferenciao das cels T.
ANTGENOS RECONHECIDOS PELOS LINFCITOS B E OUTROS LINFCITOS
Os linfcitos B usam anticorpos ligados membrana para reconhecer a ampla
variedade de Ag que podem se expressar na superfcie dos patgenos ou
podem ser solveis (toxinas secretadas). As clulas B se diferenciam em
clulas secretoras de anticorpos em resposta ao Ag e outros sinais. Esses Ac
secretados entram na circulao e nos lquidos das mucosas e ligam-se aos Ag,
levando sua neutralizao e eliminao. Os receptores de Ag das cels B e os
Ac reconhecem os Ag em sua conformao original, sem ser necessrio seu
processamento e apresentao por um sistema especializado. Os macrfagos
tambm podem capturar Ag e apresentar de forma intacta aos linfcitos B.
Os linfonodos ricos em clulas B apresentam uma populao de clulas
dendrticas foliculares (FDC) cuja funo apresentar Ag s clulas B ativadas.
Esses Ag que as FDC apresentam esto cobertos com Ac ou subprodutos do
complemento.

RECONHECIMENTO ANTIGNICO NO S. IMUNOLGICO ADAPTATIVO


(captulo 4)
O reconhecimento antignico o evento inicial nas respostas dos linfcitos.
Esse reconhecimento depende de protenas de superfcie dos linfcitos:
anticorpos ligados membrana das cels B e receptores de cels T (TCR) em
linfcitos T. Sua principal funo detectar estmulos externos (Ag) e estimular
a resposta das clulas nas quais os receptores esto expressos. Os receptores
de Ag dos linfcitos devem ser capazes de se ligar e distinguir entre muitas
estruturas qumicas a fim de reconhecer grande nmero e variedade de Ag.
Esses receptores so distribudos clonalmente e cada clone possui uma
especificidade particular que tem um nico receptor, diferente dos receptores
de todos os outros clones. Apesar de cada clone reconhecer um Ag diferente,
todos transmitem o mesmo sinal bioqumico em todos os linfcitos.
RECEPTORES DE AG DOS LINFCITOS
Os receptores de Ag dos linfcitos B e T reconhecem estruturas quimicamente
diferentes.
Linfcitos B (Ac ligados membrana e Ac secretados) so capazes de
reconhecer formas ou conformaes de macromolculas (protenas,
lipdios, carboidratos e cidos nucleicos). Assim os Ac reconhecem
patgenos em sua forma nativa.
Linfcitos T (TCR) reconhece apenas peptdios ligados aos MHC das APCs,
detectando apenas microrganismos associados a clulas.

Molculas receptoras de Ag consistem em regies (domnios) que esto


envolvidas no reconhecimento antignico e, dessa forma, variam entre os
clones de linfcitos e outras regies que so requeridas para a integridade
estrutural e para as funes efetoras e so relativamente conservadas entre
todos os clones. As pores de reconhecimento so: regies variveis (V) e
regies constantes (C). muito comum que em curtas sequencias haja grande
variabilidade (regies determinantes da complementariedade CDR) e por isso
possvel maximizar a variabilidade, enquanto a estrutura bsica dos
receptores mantida.
Receptores de Ag so ligados a outras molculas invariveis, as quais
funcionam como transmissoras para dentro da clula dos sinais de ativao
que so desencadeados pelo reconhecimento antignico. As funes de
reconhecimento antignico especfico e o sinal de transduo so
desencadeados por diferentes polipeptdios. A coleo dos receptores de Ag e
molculas sinalizadoras nos linfcitos B chamada de complexo receptor da
clula B (BCR) e o da clula T TCR. Quando receptores de Ag dos linfcitos
prximos se ligam a duas ou mais molculas de Ag, os receptores so mantidos
juntos em um agregado (LIGAO CRUZADA) e assim mantm associadas as
protenas de sinalizao aos complexos receptores em proximidade. Com isso,
as enzimas ligadas poro citoplasmtica das protenas sinalizadoras
catalisam a fosforilao de outras protenas que desencadeia cascatas de
sinalizao que culminam na ativao transcricional de muitos genes e na
produo de molculas que medeiam a resposta dos linfcitos.
Os Ac podem ser receptores de Ag ligados membrana das cels B ou protenas
secretadas, mas TCRs existem somente como receptores de membrana das
cels T. Ac secretados esto presentes no sangue e nas secrees de mucosas
onde neutralizam e eliminam microrganismos e toxinas (so molculas efetoras
da imunidade humoral). Tambm podem ser chamados de Imunoglobulinas
(Igs). Ac secretados reconhecem Ag microbianos e toxinas por meio de seus
domnios variveis. As regies constantes de alguns Ac secretados tem a
capacidade de se ligar a outras molculas que participam da eliminao de Ag
(receptores de fagcitos e protenas do complemento). Assim, anticorpos
ligados membrana das cels B reconhecem Ag reconhecem Ag e inicial a
resposta imunolgica humoral e os Ac secretados neutralizam e eliminam Ag e
suas toxinas na fase efetora dessa resposta. J os receptores de cels T esto
envolvidos somente no reconhecimento antignico e na ativao da cel T, no
mediando funes efetoras alm de no serem secretadas.
Anticorpos: uma molcula de Ac composta de 4 cadeias polipeptdicas
(duas cadeias pesadas H idnticas e duas cadeias leves L idnticas, onde
cada cadeia contem uma regio varivel e uma regio constante. Essas
cadeias esto dispostas formando um Y e cada cadeia leve est ligada a
uma cadeia pesada as duas cadeias pesadas esto unidas por ponte
dissulfeto. Uma cadeia leve composta por um domnio V e um C,
enquanto que cada cadeia pesada composta por um domnio V e trs
ou quatro domnios C. Cada domnio se dobra em uma forma

tridimensional caracterstica (domnio de Ig). Um domnio Ig consiste em


duas folhas duplas ligadas por uma ponte dissulfeto. O filamento
adjacente a cada folha conectado por pequenas alas, essas que so
o stio de reconhecimento do Ag.
Cada regio varivel da cadeia pesada (V H) ou da cadeia leve (VL) possui
trs regies hipervariveis (CDR). A de maior variabilidade a CDR3,
localizada na juno das regies V e C, e de maior contribuio na
ligao antignica.
Fragmento de ligao do Ag (Fab) o fragmento de um Ac que contem
uma cadeia leve ligada aos domnios V e C de uma cadeia pesada
reconhecimento antignico
Fragmento do cristalino (Fc) so os demais domnios C da cadeia pesada.
Em cada molcula de Ig h duas regies Fab idnticas onde o Ag se liga e
uma regio Fc responsvel pelas atividades biolgicas e funes
efetoras. Entre as regies Fab e Fc h uma regio flexvel chamada regio
de juno, que permite duas regies Fab de ligao de Ag de cada
molcula de Ac movam-se independentemente, possibilitando a elas
ligarem-se simultaneamente a eptopos antignicos que esto separados
por distncias variadas. Apenas as cadeias pesadas so ligadas
membrana e podem estar ancoradas ou no.
H dois tipos de cadeias leves que diferem nas regies C, mas no
diferem na funo. Cada cel B expressa apenas um tipo. H cinco tipo de
cadeias pesadas que tambm diferem nas suas regies C. Cada tipo de
cadeia pode formar um complexo com qualquer cadeia pesada em uma
molcula de Ac. Ac que contm diferentes cadeias pesadas pertencem a
diferentes isotipos ou classes e so determinados de acordo com a
cadeia pesada (IgM, IgD, IgG, IgE e IgA), independentemente da cadeia
leve. Cada isotipo difere nas suas funes efetoras. Os receptores de Ag
dos linfcitos B virgens, que so cels maduras mas que ainda no
encontraram Ag, so a IgM e a IgD ligadas membrana.
Ac so capazes de se ligar a uma ampla variedade de Ag, incluindo
macro e micromolculas qumicas porque a regio de ligao do Ag das
molculas de Ac forma uma superfcie plana capaz de acomodar muitas
formas diferentes. Ac ligam-se aos Ag por ligaes no-covalentes e
reversveis. As partes dos Ag reconhecidas pelos Ac so eptopos ou
determinantes. Alguns desses eptopos esto escondidos na molcula
antignica e so expostos como resultado de alterao fsico-qumica.
Afinidade de interao: fora com a qual uma superfcie de ligao de
Ag se liga a um eptopo de um Ag. expressa pela constante de
dissociao (KD) que a concentrao molar requerida de um Ag para
ocupar metade das molculas de Ac disponveis em soluo ( K D,
afinidade). Na resposta imunolgica secundria a afinidade aumenta
(maturao da afinidade).
Avidez de interao: fora total de ligao.
Ac produzidos contra um Ag podem ligar outros Ag estruturalmente
similares (reao cruzada).

ISOTIPO DE AC
FORMA SECRETADA E
FUNES
FORMA SECRETADAQTDE DE STIOS DE LIGAO
IgA sim
Dmero quatro stios
Imunidade de mucosas
IgD no
Monmero dois stios Receptor de Ag de cels B virgens
IgE sim
Monmero dois stios Ativao
de
mastcito
(hipersensibilidade
imediata)
Defesa contra parasitas helmnticos
IgG sim
Monmero dois stios Opsonizao, ativao de complemento,
citotoxicidade mediada por cel e dependente
de Ac, imunidade neonatal, inibio por
retroalimentao das cels B
IgM sim
Pentmero dez stios
Receptor para Ag em cels B virgens, ativao
de complemento
Em linfcitos B, as molculas de Ig esto associadas a outras duas
protenas (Ig e Ig) que formam o complexo receptor da cel B e, quanto
este reconhece o Ag, Ig e Ig transmitem os sinais para o interior da cel
B que inicia o processo de ativao do linf B.
Receptores de Ag nas clulas T: heterodmero ligado membrana
composto de uma cadeia e uma cadeia , cada uma contendo uma
regio varivel e uma regio constante, homlogas s de Ig. No
apresenta Fab e Fc, mas regies semelhantes. Porm, ambas as cadeias
do TCR so ancoradas na membrana plasmtica e os TCR no so
secretados.
Tanto a cadeia como a cadeia do TCE participam do reconhecimento
especfico das molculas de MHC e peptdios ligados. Cada TCR
reconhece apenas um de trs resduos do peptdio associado ao MHC. As
clulas T podem reconhecer a diferena entre microrganismos complexos
com base na diferena entre poucos a de eptopos imunodominantes dos
microrganismos.
O TCR reconhece Ag, mas ele, como as Ig de membrana das cels B,
incapaz de transmitir sinais para a cel T. Associado ao TCR h um
complexo de protenas, chamado de molculas CD3 e protena (dzta),
que formam o complexo TCR. As cadeias CD3 e transmitem alguns dos
sinais que so iniciados quando o TCR reconhece o Ag. A ativao da cel
T requer o engajamento de molculas co-receptoras, CD4 ou CD8, que
reconhecem as pores no-polimrficas das molculas de MHC e
tambm transmitem sinais de ativao.
Diferenas entre receptores de Ag de linf B e T: anticorpos ligam-se com
alta afinidade a uma ampla variedade de Ag e, por isso, podem ligar-se e
neutralizar diferentes microrganismos e toxinas que podem estar
presentes em baixas concentraes na circulao. A afinidade dos TCRs
baixa, razo pela qual a ligao das cels T s APCs tem de ser fortalecida
pelas molculas acessrias.
DESENVOLVIMENTO DOS REPERTRIOS IMUNOLGICOS

O sistema imune desenvolveu mecanismos para gerar repertrios de linfcitos


B e T muito diversos, e a gerao da diversidade dos receptores est
intimamente ligada ao processo de maturao dos linfcitos.
Maturao de linfcitos: a maturao dos linfcitos a partir das clulastronco da medula ssea consiste em trs tipos de processos
proliferao das cels imaturas, expresso dos genes dos receptores de
Ag e seleo dos linfcitos que expressam receptores de Ag funcionais.
Tais eventos so comuns aos linf B e T, a despeito de a maturao dos
linf B ocorrer na medula ssea e a maturao dos linf T ocorrer no timo.
Linfcitos imaturos passam por uma ampla proliferao em vrios
estgios durante sua maturao: a proliferao e a sobrevivncia
dos precursores iniciais dos linf so estimulados pela interleucina-7
(IL-7) que produzida pelas cels estromais da medula ssea e do
timo. Ela mantm e expande o nmero de progenitores dos
linfcitos antes deles expressarem receptores de Ag, gerando
assim um grande grupo de cels nas quais diversos receptores de
Ag podem ser produzidos. Aps as protenas dos receptores de Ag
serem expressas, esses receptores recebem a incumbncia de
transmitir os sinais para a proliferao, assegurando que somente
os clones com receptores intactos sejam selecionados para se
expandir.
Os receptores de Ag so codificados por vrios segmentos gnicos
que so separados na linhagem germinativa e se recombinam
durante a maturao dos linf: a diversidade gerada durante o
processo de recombinao. A expresso de receptores de Ag
diversos o evento central da maturao dos linf.
Os linf maduros so selecionados (atravs dos componentes
intactos dos receptores de Ag e como so reconhecidos) em vrios
estgios durante o processo de maturao de modo a preservar
sua capacidade funcional: pr-linfcitos que falham na expresso
de receptores sofrem apoptose; cels T imaturas so selecionadas
para reconhecer as molculas de MHC prprias (SELEO
POSITIVA) e sua importncia que os receptores de Ag em
desenvolvimento reconheam molculas de MHC no timo e
transmitam sinais de sobrevivncia e proliferao de cels; linf B e T
imaturos tambm so selecionados contra o reconhecimento de
alta afinidade dos Ag prprios presentes na medula ssea e no timo
(SELEO NEGATIVA) e isso elimina os linf perigosos que podem
reconhecer Ag prprios.
Gerao de receptores de Ag diversos: a expresso de receptores de Ag
em linf B e T iniciada pela recombinao somtica dos segmentos
gnicos que so codificados para as regies variveis desses receptores
e a diversidade gerada durante esse processo. As cels-tronco da
medula ssea apresentam genes de Ig e TCR na sua configurao
herdada. Os loci da cadeia pesada e da leve da Ig e os loci das cadeias
e do TCR contm genes de regies variveis V e alguns de regies

constantes C. Entre os genes V e C existem pores de nucleotdeos que


so segmentos gnicos de juno J e diversidade D.
A diversidade dos receptores de Ag produzida pelo uso de
diferentes combinaes de segmentos gnicos V, D e J em
diferentes clones de linf (diversidade combinatria) e tambm por
meio de alteraes na sequncia de nucleotdeos inseridas nas
junes dos segmentos gnicos V, D e J (diversidade juncional).
Receptores de especificidades diferentes so gerados em parte
pelas diferentes combinaes dos segmentos gnicos V, D e J. O
processo de recombinao introduz variabilidade nas sequencias
de nucleotidios nos stios de recombinao pela adio e remoo
de mucleotidios das junes, resultando em um desenvolvimento
de um repertrio de linfcitos diverso, no qual clones de diferentes
especificidades de Ag expressam receptores que diferem na
sequencia e no reconhecimento.
Maturao e seleo de linfcitos B: ocorre na medula ssea. Os
progenitores proliferam dando origem a um grande nmero de
precursores de linf B (cels pr-B). No prximo estgio de maturao (cels
pr-B), o locus da cadeia pesada do gene da Ig passa por uma
recombinao cromossmica e d origem protena da cadeia pesada.
Essa cadeia se associa a molculas de sinalizao Ig e Ig para formar o
complexo receptor da cel pr-B (pr-BCR). Se a protena da cadeia no
for produzida, talvez devido recombinao defeituosa do gene , a cel
no pode ser selecionada, e ela morre por apoptose. A protena e o
complexo pr-BCR sinalizam dois outros processos: fechamento da
recombinao dos genes da cadeia pesada da Ig no segundo
cromossoma excluso allica (cada clula B pode expressar a Ig de
somente um dos alelos parentais herdados e cada clula expressa
receptores de uma nica especificidade) e estimulao da recombinao
do locus da cadeia leve da Ig. As cadeias leves produzidas associada
cadeia para formar o receptor de Ag IgM associado membrana que
transmite sinais promotores de sobrevivncia e proliferao, preservando
e expandindo as cels que expressam receptores de Ag completos. O
linfcito B expressando Igm uma cel B imatura. A maturao pode
ocorrer na medula ssea ou no bao. O estgio de maturao final
envolve a co-expresso da IgD juntamente com a IgM uma vez que o linf
B s capaz de reconhecer Ag com ambas expresses. Assim, a cel IgM +
IgD+ uma cel B madura, capaz de responder aos Ag nos tecidos
linfoides perifricos. Depois, as cels B so escolhidas pelo processo da
seleo negativa, na qual se uma cel B imatura liga-se a um Ag da
medula ssea com alta afinidade, a maturao interrompida para
eliminar cels potencialmente perigosas que podem reconhecer e reagir
contra Ag prprios.
Maturao e seleo dos linfcitos T: os progenitores das cels T migram da
medula ssea para o timo, onde ocorre o processo de maturao. Os
progenitores imaturos so pr-cels T ou cels T duplo-negativas (no

expressam CD4 ou CD8). Essas cels se expandem sob influencia da IL-7


produzida no timo. Algumas dessas cels passam pela recombinao do
gene TCR . Se uma recombinao VDJ ocorre em um cromossoma e
uma cadeia da protena sintetizada, ela expressa na superfcie em
associao protena invarivel pr-T. Se a cadeia completa no
produzida em uma cel pr-T, esta cel morre. O complexo pr-TCR
transmite sinais intracelulares que promovem a sobrevivncia, a
proliferao e a recombinao do gene da cadeia do TCR e inibe a
recombinao VDJ no segundo locus da cadeia do TCR (excluso
allica). A falha na expresso da cadeia e do TCR completo novamente
resulta na morte d cel. As cels sobreviventes expressam co-receptores
CD4 e CD8 (clulas duplo-positivas). Se p TCR de uma cel T reconhece
uma molcula de MHC no timo essa cel selecionada para sobreviver. As
clulas T que no reconhecem molculas de MHC morrem por apoptose
por no serem funcionais. Essa preservao das cels T restritas ao MHC
prprio a seleo positiva: as cels T que reconhecem no timo MHC I
perdem sua expresso de CD4 e aquelas que reconhecem MHC II,
perdem sua expresso de CD8 e assim se tornam cels T nico-positivas,
desde que se liguem a molcula de MHC com baixa avidez, pois ao
contrrio ocorre seleo negativa. As cels T imaturas duplo-positivas
cujos receptores reconhecem fortemente o complexo peptdio-MHC no
timo passam por apoptose (seleo negativa) para eliminar linf T que
poderiam regir de maneira perigosa contra protenas prprias.

RESPOSTAS IMUNES MEDIADAS POR CLULAS (captulo 5)


A imunidade mediada por clulas faz parte da resposta imune adquirida tem
por funo combater as infeces causadas por microrganismos intracelulares
e mediada por linf T. Os microrganismos entram nas clulas por dois motivos:
so englobados por fagcitos como parte do mecanismo de defesa e, s vezes,
podem criar resistncia s atividades microbicidas dos fagcitos; os vrus
podem se ligar a receptores da superfcie de uma grande variedade de clulas
e so capazes de infectar o citoplasma dessas clulas e nele se duplicar. A
eliminao dos microrganismos capazes de viver em vesculas fagocitrias ou
no citoplasma das clulas infectadas a principal funo dos linfcitos T na
imunidade adaptativa. Os linf T auxiliares CD4 + tambm ajudam as cels B a
produzir Ac. Para realizar suas funes, os linfcitos T precisam interagir com
outras cels (fagcitos, cels infectadas ou linfcitos B). A especificidade das
clulas T em relao aos peptdios exibidos pelo MHC assegura que as cels T
sejam capazes de identificar Ag associados a outras cels e responder a eles.
ETAPAS DAS RESPOSTAS DAS CLULAS T
As respostas dos linf T aos Ag microbianos associados cel consistem em uma
srie de etapas sequenciais que resultam no aumento do n de cels T Agespecficas e na converso de cels T virgens em cels efetoras.

Os linf T virgens circulam atravs dos rgos linfoides perifricos em busca de


Ag proticos estranhos e expressam receptores para Ag e outras molculas,
porm, so incapazes de realizar funo efetora de eliminao de
microrganismos. Para realizar tal funo, a clula T virgem precisa ser
estimulada a se diferenciar em cels efetoras, processo iniciado pelo
reconhecimento de um Ag. Os Ag proticos so transportados at os rgos
linfoides onde circulam os linf T virgens. A, os Ag so processados e
apresentados pelo MHC situado nas cels dendrticas aos linf T. medida que as
cels T esto identificando um Ag, tambm recebem sinais na forma de
subprodutos microbianos ou molculas expressas por APCs em resposta s
reaes imunolgicas inatas.
Em resposta a essa ativao por Ag, as cels T Ag-especficas passam a secretar
citocinas que estimulam a proliferao de cels T Ag-especficas (expanso
clonal). Uma parte desses linf sofre diferenciao que resulta na converso de
cels T virgens (reconhece Ag microbianos) em cels T efetoras (elimina
microrganismos). Algumas cels T efetoras permanecem no linfonodo
eliminando cels infectadas e fornecendo sinais para as cels B, enquanto outras
deixam o rgo linfoide e, uma vez na circulao, migram para algum ponto de
infeco a fim de erradica-la. Algumas prognies ainda desenvolvem clulas T
de memria, que apresentam vida longa, e esto prontas para responder com
rapidez a repetidas exposies ao mesmo Ag. Quando a infeco eliminada, o
clone expandido de linf T morre, retornando ao estado basal.
RECONHECIMENTO DE UM ANTGENO E CO-ESTIMULAO
Para que as respostas das cels T se iniciem, preciso que vrios receptores
localizados nessas cels reconheam os ligantes situados nas APCs: o TCR
reconhece Ag peptdicos ligados ao MHC, o co-receptor CD4 ou o CD8
reconhece as molculas de MHC, as molculas de adeso reforam a ligao d
cels T com as APCs e os receptores para os co-estimuladores reconhecem os
sinais secundrios produzidos pelas APCs. Alm dos receptores para Ag, as
molculas envolvidas nas respostas das cels T so molculas acessrias e suas
principais funes so sinalizao e adeso.
Reconhecimento dos peptdios associados ao MHC: o TCR e o co-receptor
CD4 ou o CD8 reconhecem o complexo formado por Ag peptdicos e
molculas do MHC nas APCs, e esse reconhecimento produz o primeiro
sinal para a ativao das cels T. Ag proticos presentes no meio
extracelular so englobados por APCs e confinados em vesculas e, com
isso, so transformados em peptdios que so apresentados ao MHC II. J
Ag proticos presentes no citoplasma, so transformados em peptdios
que so apresentados pelas MHC I.
O TCR reconhece o peptdio apresentado e reconhece os resduos da
molcula do MHC localizados ao redor da fenda de ligao do peptdio.
Cada cel T restrita ao MHC expressa a molcula CD4 ou CD8 (coreceptores) que se ligam molcula de MHC juntamente com o TCR. As
cels T CD4+, que agem como cels auxiliares produtoras de citocinas,

reconhecem os Ag microbianos extracelulares e as cels T CD8+, que


atuam como linf T citolticos, reconhecem os peptdios provenientes de
microrganismos citoplasmticos.
Dois ou mais TCRs e co-receptores so necessrios serem acoplados de
modo simultneo para que a resposta das cels T tenha incio, pois
somente quando vrios TCRs e co-receptores so agrupados as cascatas
de sinalizao bioqumica podem ser ativadas. Alm disso, cada clula T
precisa se acoplar a um Ag por um perodo de alguns minutos para gerar
sinais bioqumicos suficientes para iniciar uma resposta.
Os sinais bioqumicos que levam ativao das cels T so
desencadeados por um conjunto de protenas que se liga ao TCR para
formar o complexo TCR e tambm pelo co-receptor CD4 ou CD8. O TCR
reconhece Ag, mas no capaz de transmitir sinais bioqumicos para o
interior da clula e, por isso, est associado a um complexo de trs
protenas que forma a CD3 e a protena sinalizadora que possui a cadeia
. O TCR, a CD3 e a cadeia constituem o complexo TCR. Nesse
complexo, o reconhecimento de um Ag feito pelas cadeias variveis e
do TCR, enquanto a sinalizao conservada realizada pelas protenas
CD3 e fixas.
Papel das molculas de adeso na ativao das clulas T: as molculas de
adeso localizadas na superfcie das cels T reconhecem seus ligantes na
superfcie das APCs e estabilizam a ligao das cels T com as APCs. A
maioria dos TCRs liga-se com baixa afinidade aos complexos peptdioMHC para os quais so especficos. Para induzir uma resposta eficaz, a
ligao das cels T com as APCs precisa permaneces estvel durante um
perodo de tempo suficientemente longo para que o limiar de sinalizao
necessrio seja alcanado. Essa estabilizao realizada pelas molculas
de adeso situadas na superfcie das cels T, cujos ligantes esto
expressos na superfcie das APCs. A molcula de adeso mais importante
a integrina. As integrinas desempenham um papel importante na
intensificao das respostas das cels T a Ag microbianos. Nas cels T
virgens que ainda no reconheceram um Ag, a integrina encontra-se em
um estado de baixa afinidade. Quando uma clula T exposta s
quimiocinas produzidas como parte da resposta imune inata a uma
infeco, as integrinas passam a um estado de alta afinidade e agrupamse em minutos. Assim, as cels T lingam-se fortemente s APCs nos locais
de infeco. O reconhecimento de um Ag por uma cel T tambm
aumento a afinidade da integrina. Portanto, assim que uma cel T detecta
um Ag h um aumento na fora da sua ligao com a APC que est
apresentando o Ag, produzindo uma ala de feedback positiva
Papel da co-estimulao na ativao das clulas T: a ativao total das
cels T depende do reconhecimento de co-estimuladores presentes na
superfcie das APCs.
Os co-estimuladores de cels T mais bem definidos so duas protenas
relacionadas, denominadas B7 (CD80 e CD86) que so expressas na
superfcie das APCs e cuja expresso se torna muito aumentada quando
as APCs encontram microrganismos. Essas protenas so reconhecidas

pelo receptor CD28 expresso nas cels T. A sinalizao mediada pelo CD28
essencial para o incio das respostas das cels T virgens e, na ausncia
das interaes CD28-B7 o acoplamento isolado do TCR incapaz de
ativar as cels T. A necessidade de co-estimulao assegura que os linf T
virgens sejam totalmente ativados pelos Ag microbianos e no por
substncias estranhas danosas.
Outro grupo de molculas que participa do aumento dos sinais coestimuladores consiste no CD154 (CD40L) presente na superfcie dos linf
T e na CD40, localizada nas APCs. O CD154 (CD40L) liga-se CD40 nas
APCs, ativando-as e as APCs ativadas expressam mais co-estimuladores
B7 e secretam citocinas (IL-12) que intensificam a diferenciao das cels
T. Por isso que ao produzir uma vacina a fim de estimular cels T, no
basta colocar Ag proticos como precisa tambm colocar substncias que
ativam APCs (adjuvantes) induzindo a expresso de co-estimuladores na
superfcie das APCs e estimulando APCs a secretarem citocinas que
ativam cels T.
Estmulos para ativao das clulas T CD8 +: a ativao das cels T CD8 +
estimulada pelo reconhecimento dos peptdios associados ao MHC I e
requer co-estimulao e/ou cels T auxiliares. comum que as clulas T
CD8+ tenha sua ativao iniciada a partir de Ag citoplasmticos que
devem ser apresentados de maneira cruzada pelas cels dendrticas. Alm
disso, sua diferenciao em CTLs pode precisar da ativao das cels T
auxiliares CD4+ uma vez que produzem citocinas ou molculas de
membrana que auxiliam na ativao das cels T CD8 +. Por isso que
pessoas HIV positivas no apresentam resposta completa dos CTLs e
assim o vrus continua presente, j que o vrus mata as cels T auxiliares.
VIAS BIOQUMICAS DA ATIVAO DAS CLULAS T (a gente viu isso???)
Ao reconhecer Ag e os co-estimuladores, as cels T expressam protenas que
esto envolvidas na proliferao, na diferenciao e nas funes efetoras da
clula. Aps entrar em contato com o Ag pela primeira vez, as cels T ativadas
apresentam nova transcrio de genes e sntese protica.
As vias bioqumicas que ligam o reconhecimento de um Ag s respostas das
cels T consistem na ativao de enzimas, no recrutamento de protenas
adptadoras e na produo de fatores de transcrio ativos. Essas vias
bioqumicas so iniciadas pela reunio de vrios TCRs (ligao cruzada). Vrios
TCRs e co-receptores so aproximados quando se ligam aos complexos MHCpeptdios na superfcie das APCs ou prximo a elas. Alm disso, ocorre uma
redistribuio ordenada de outras protenas da membrana celular da APC e da
clula T no ponto de contato entre essas cels. Assim, o complexo TCR, os coreceptores CD4/CD8 e CD28 coalescem para o centro e as integrinas se movem
para formar um anel perifrico. A regio de contato entre a APC e a clula T
chamada de sinapse imunolgica e, a, muitas molculas efetoras e citocinas
podem ser secretadas atravs dessa regio, sendo alvo para a APC. O
agrupamento dos co-receptores CD4 ou CD8 ativa uma protena tirosina cinase
Lck. Vrias protenas transmembranas de sinalizao esto associadas ao TCR,

inclusive cadeias de CD3 e que contm motivos ricos em tirosina ITAM


(motivos de ativao de imunorreceptores via tirosina) que so decisivos para
a sinalizao. A Lck fosforila os resduos de tirosina contidos dentro dos ITAMs
das protenas CD3 e .
RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LINFCITOS T AOS ANTGENOS E COESTIMULAO
O reconhecimento de um Ag e dos co-estimuladores pelas cels T d incio a um
conjunto de respostas que culmina na expanso de clones de linfcitos
especficos para Ag e na diferenciao das cels T virgens em cels efetoras e de
memria. Muitas das respostas so mediadas por citocinas que so secretadas
pelas cels T e atuam sobre elas mesmas e sobre outras cels envolvidas na
defesa imunolgica.
Secreo de citocinas e expresso dos receptores para citocinas: em
resposta a um Ag e aos co-estimuladores, os linf T, principalmente CD4 +,
secretam vrias citocinas diferentes que tm atividades diversas. As
citocinas so um grupo de protenas que atuam como mediadoras da
imunidade e da inflamao. Na imunidade adquirida as citocinas so
secretadas pelos linf T (aquelas vistas no captulo 2 so da imunidade
inata, mesmo que tenha algumas em comum).
A primeira citocina a ser produzida pelas cels T CD4 + aps a ativao a
IL-2 e a capacidade das cels T se ligarem e responderem a essa citocina
tambm aumenta. A IL-2 produzida por uma clula T que foi estimulada
por um Ag se liga preferencialmente mesma cel T que a produziu e
atua sobre ela. Sua principal ao estimular a sobrevivncia e a
proliferao de cels T e, por isso, tambm chamada de fator de
crescimento das cels T.
Propriedades gerais das citocinas:
PROPRIEDADE
MECANISMO
Produo transitria em resposta ao Ag
Sinal e co-estimulao de TCR induzem
transcrio de genes de citocina
Usualmente age na mesma cel que Ativao de cel T induz a expresso de
produz a citocina (autcrina) ou em citocinas e a de receptores de alta
cels prximas (parcrinas)
afinidade para citocinas
Pleiotrospismo: cada citocina tem Muitos tipos celulares diferentes podem
mltiplas aes biolgicas
expressar receptores para uma citocina em
particular
Redundncia: mltiplas citocinas Muitas citocinas usam a mesma via de
podem ter a mesma ao biolgica sinalizao conservada
ou similar
Aes biolgicas de citocinas de cels T selecionadas:
CITOCINA
IL-2

AO PRINCIPAL
Estimula
sobrevivncia

FONTES CELULARES
e Cels T CD4+ e CD8+

proliferao de cels efetoras e


cels T regulatrias
IL-4
Troca da cel B para IgE
Cels
T
CD4+,
mastcitos
IL-5
Ativao de eosinfilos
Cels
T
CD4+,
mastcitos
Interferon- Ativao de eosinfilos
Cels T CD4+, CD8+ e
NK
TGF-
Inibio da ativao da cel T: Cels T CD4+
diferenciao
das
cels
T
regulatrias
Expanso clonal: proliferao de linfcitos T aps sua ativao ajuda a
resposta imunolgica adquirida a equiparar-se com a diviso dos
microrganismos e fornece uma grande populao de linf Ag-especficos
da qual podem ser geradas cels efetoras para combater a infeco. A
magnitude da expanso clonal notvel, principalmente em relao s
cels T CD8+. Essas cels tem um aumento muito maior do que as cels T
CD4+, proporcionalmente. Isso ocorre devido s funes de cada uma: os
CTLs CD8+ so cels efetoras que exterminam as cels infectadas e, as
vezes, precisam estar em grande quantidade para exterminar grandes
infeces, enquanto que as cels efetoras CD4+ secretam citocinas que
ativam outras cels efetoras, sendo necessria um pequeno nmero de
citocinas.
Diferenciao de cels T virgens em cels efetoras: a diferenciao comea
junto com a expanso clonal. Essas cels efetoras diferenciadas deixam os
rgos linfoides perifricos e migram para o local da infeco onde as
cels efetoras encontram-se novamente com os Ag microbianos que
estimularam seu desenvolvimento. Ao reconhecer o Ag, as cels efetoras
respondem erradicando a infeco.
As cels T auxiliares CD4+ diferenciam-se em cels efetoras que respondem
ao Ag por meio da produo de molculas de superfcie e citocinas cuja
principal funo ativar fagcitos e linfcitos B. Nas cels T CD4 +, o gene
do CD40L transcrito em resposta ao reconhecimento do Ag e coestimulao e o resultado sua expresso na superfcie das cels T
auxiliares aps sua ativao. Ele liga-se ao CD40 presente na superfcie
das APCs (CD40L um componente importante da ativao de
macrfagos e linf B pelas cels T auxiliares).
Interao CD40L com CD40 expresso de co-estimuladores na
superfcie de APCs produo de citocinas ativadoras de cels T
mecanismo de feedback negativo (amplificao) para ativao de cels T
induzida pelas APCs.
As cels T auxiliares CD4+ podem se diferenciar em subgrupos de cels
efetoras que produzem grupos distintos de citocinas, os quais realizam
funes diferentes. Os principais subgrupos so TH1, TH2 e TH17.
TH1: as cels TH1 estimulam o englobamento por fagcitos e o
extermnio de microrganismos, componente-chave da imunidade
mediada por cels. A citocina mais importante produzida o IFN-

importante ativador de macrfagos (defesa contra microrganismos


intracelulares) e estimula a produo de isotipos de Ac que
promovem a fagocitose dos microrganismos, pois esses Ac se ligam
aos receptores para Fc da superfcie dos fagcitos e ativam o
complemento. E, por fim, estimula a expresso do MHC II e de coestimuladores B7 na superfcie de macrfagos e cels dendrticas,
amplificando as respostas das cels T.
TH2: as cels TH2 estimulam a imunidade independente de fagcitos
mediada por eosinfilos, a qual eficaz sobretudo contra parasitas
helmnticos. A citocina mais importante produzida a IL-4
estimula a produo de IgE e IL-5, que ativa eosinfilos. A IgE ativa
mastcitos e se liga aos eosinfilos. As cels T H2 tambm produzem
IL-5. Essas reaes mediadas por mastcitos, eosinfilos e IgE
dependentes so importantes na morte de parasitas helmnticos.
Muitas das citocinas produzidas pelas cels T H2 (IL-4 e IL-13)
promovem a expulso dos parasitas dos rgos mucosos e inibem
a entrada de microrganismos atravs da estimulao na secreo
do muco barreira imunitria (bloqueia a entrada de
microrganismos nas barreiras mucosas).
TH17: as cels TH17 secretam citocinas IL-17 e IL-22 e so os
principais mediadores da inflamao em numerosas reaes
imunolgicas. Ainda est envolvida na defesa contra infeces
bacterianas e fngicas.
O desenvolvimento das cels TH1, TH2 e TH17 um processo regulado
pelos estmulos que as cels T CD4 + virgens recebem quando encontram
Ag microbianos. Diferenciaes:
TH1: sua diferenciao guiada pelas citocinas IL-12 e IFN-. Em
respostas a bactrias e vrus, as cels dendrticas e os macrfagos
produzem IL-12 e os NK produzem IFN-. Essas duas citocinas
ativam fatores de transcrio que promovem a diferenciao das
cels T no subgrupo TH1, esta que produz IFN- que mata
microrganismos e promove o desenvolvimento de mais TH1. Assim, a
resposta imunolgica inata influencia a natureza da resposta
adaptativa.
TH2: sua diferenciao estimulada pela IL-4, porm, a maior fonte
de IL-4 o prprio TH2. Assim, se os helmintos no elicitarem a
produo de IL-4 pelas APCs, as prprias cels T produzem IL-4.
TH17: sua diferenciao requer citocinas inflamatrias como IL-6 e IL1 (produzidas pelos macrfagos e cels dendrticas); IL-23
(relacionada a IL-12 e produzida pelas mesmas cels). As cels T H17
promovem o recrutamento de neutrfilos e moncitos, e esta pode
ser a principal participao em desordens inflamatrias.
A diferenciao de cels T auxiliares CD4+ nos subgrupos TH1, TH2 e TH17
ilustra como as respostas imunes a diferentes tipos de microrganismos
foram projetadas para ser mais eficazes contra cada microrganismo em

especfico. Cada uma dessas subpopulaes produz citocinas que


intensificam a diferenciao de cels T em cels de seu prprio subgrupo e
inibem o desenvolvimento da outra populao (regulao cruzada
pode levar polarizao em resposta a uma direo ou outra).
Os linf T CD8+ ativados por um Ag e por co-estimuladores diferenciam-se
em CTLs que so capazes de destruir as cels infectadas que expressam o
Ag. Essa destruio ocorre devido a ao de protenas secretadas pelos
CTLs que criam poros nas membranas das cels infectadas e provocam a
fragmentao do DNA e a morte por apoptose.

Desenvolvimento de Linfcitos T de memria: uma parte dos linf T


ativados por Ag diferencia-se em cels T de memria de vida longa.
Elas sobrevivem mesmo aps a infeco ter sido erradicada e o Ag
no estar mais presente. Podem ser encontradas nos tecidos
linfoides, nas barreiras mucosas e na circulao. Elas precisam de
sinais enviados por citocinas (IL-7) a fim de permanecerem vivas.
No continuam produzindo citocinas nem destruindo cels infectadas,
mas podem faz-lo rapidamente ao encontrar um Ag que
reconheam. Assim, vivem a espera da infeco retornar.
Declnio da resposta imune: uma vez que a infeco e o estmulo
para a ativao dos linf tenham desaparecido, muitas das cels que
tinham proliferado em resposta aos Ag so privados dos sinais de
sobrevivncia (Ag, IL-12 e CD28). Assim, essas cels morrem por
apoptose.

MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE MEDIADA POR CLULAS


(captulo 6)
TIPOS DE IMUNIDADE MEDIADA POR CLULAS
H dois tipos de reaes imunes mediadas por cels destinados a eliminas
diferentes tipos de patgenos intracelulares: cels T auxiliares CD4+ ativam
fagcitos para destruir residentes nas vesculas desses fagcitos, e cels T
citotxicas CD8+ destroem qualquer cel que contenha patgenos ou protenas
microbianas no citoplasma, eliminando o reservatrio da infeco.
MIGRAO DOS LINFCITOS T EFETORES PARA OS LOCAIS DE INFECO
Cels T efetoras migram para os locais de infeco porque esses linf expressam
altos nveis de molculas de adeso e receptores de quimiocinas que se ligam
aos ligantes ou que no so expressos no endotlio aps a exposio aos
microrganismos e em resposta s quimiocinas produzidas no local da infeco:
as cels T ativadas diminuem a expresso de receptores para quimiocinas que
so produzidas nas zonas de cels T nos linfonodos e aumentam a expresso de
receptor para o fosfolipdio esfingosina 1-fosfatase que est presente em altas
concentraes no sangue. Assim, as cels T ativadas so induzidas a migrar
para fora dos linfonodos. Os macrfagos residentes no local da infeco

produzem citocinas TNE e IL-1 que agem nas cels endoteliais estimulando o
aumento da expresso de E-selectina e P-selectina que ligam carboidratos e
lipdios e ainda de ligantes de integrinas, como o ICAM-1 e VCAM-1. As cels T
efetoras que passam pelos vasos sanguneos que chegam ao local de infeco,
se ligam fracamente s selectinas e rolam ao longo da superfcie endotelial,
uma vez que o fluxo de sangue quebra a ligao e ela volta a se fazer
(rolamento). As cels T em rolamento reconhecem as quimiocinas liberadas por
macrfagos e cels endoteliais nos pontos de inflamao, aumentando a
afinidade de ligao das integrinas para esses ligantes e adeso firme das
cels T ao endotlio. As quimiocinas estimulam a mobilidade dos linf aderentes
de forma que comeam a migrar entre as cels endoteliais atravs do vaso,
seguindo o gradiente de concentrao da quimiocina at o local de infeco. O
acmulo de linfcitos no local de infeco, com a vasodilatao e o aumento do
fluxo de liquido e protenas para os tecidos a INFLAMAO.
FUNES EFETORAS DOS LINFCITOS T AUXILIARES CD4+
Na imunidade mediada por cels, os linfcitos T CD4+ do subgrupo T H1 ativam
os macrfagos que tenham fagocitado microrganismos, resultando no aumento
da atividade microbicida dos fagcitos e na morte dos microrganismos
ingeridos.
Ativao de macrfago mediada pelas clulas T: linf T efetores do
subgrupo TH1 que reconhecem Ag associados aos macrfagos pela
interao CD40-CD40L e pela secreo de IFN-, que a citocina
ativadora de macrfagos. Os macrfagos ingerem microrganismos e
armazena-os em vesculas intracelulares (fagossomas) que se fundem ao
lisossomas. As protenas microbianas dessas vesculas so processadas e
seus peptdios so apresentados pelas molculas de MHC II na superfcie
dos macrfagos para cels T CD4+ efetoras especficas para que esses
peptdios reconheam os peptdios associados ao MHC II. As cels T
respondem atravs de sua expresso de CD40L em sua superfcie, a qual
se liga ao CD40 presente na superfcie do macrfago e, ao mesmo
tempo, as cels T efetoras TH1 secretam IFN- que ativa macrfagos. A
ligao de CD40 e o IFN- estimulam as vias bioqumicas de sinalizao,
produzindo fatores de transcrio. Esse fatores ativam a transcrio dos
genes que codificam as proteases lisossmicas e enzimas que estimulam
a sntese de intermedirios reativos do oxignio microbicidas e xidos
ntrico. Com isso, os macrfagos se tornam fortemente microbicidas e
podem destruir a maior parte dos microrganismos ingeridos.
Macrfagos e linfcitos T interaes bidirecionais (macrfagos que
fagocitaram microrganismos produzem IL-12 que estimula a
diferenciao das cels T CD4+ virgens para o subgrupo TH1 que produz
IFN- ao encontrar Ag microbianos associados ao macrfago e este IFN ativa os fagcitos para destruir os microrganismos)
As cels T CD4+ do subgrupo TH1 estimuladas por Ag secretam TNF que
age aumentando as molculas de adeso do endotlio vascular e a
produo de quimiocinas que atraem neutrfilos e moncitos. Assim,

mais cels T e outros leuccitos so recrutados para o local da infeco e,


com isso, a resposta da cel T amplificada e fagcitos adicionais so
chamados para auxiliar na eliminao da infeco. Este acmulo de cels
tpico da inflamao.
Os linfcitos T CD8+ que reconhecem os peptdios microbianos
associados ao MHC I das APCs tambm so capazes de ativar macrfagos
para
destruir
os
microrganismos
intracelulares.
Quando
os
microrganismos fagocitados por macrfagos conseguem passar da
vescula para o citoplasma, so processados como peptdios e ligados ao
MHC I. Nessas infeces, cels T CD8+ agem na ativao de macrfagos
atravs do CD40L e IFN- , assim como as cels CD4+
Eliminao de microrganismos pelos macrfagos ativados: a ativao de
macrfagos leva expresso de enzimas que catalisam a produo de
substncias microbicidas nos fagossomas e fagolisossomas. As principais
substncias microbicidas presentes nos lisossomas dos macrfagos so
os intermedirios reativos do oxignio (IROs), xido ntrico (NO) e
enzimas proteolticas. As cels efetoras TH1 so ativadoras potentes dos
mecanismos microbicidas dos macrfados (imunidade inata) na
imunidade adquirida. As substncias que so txicas para os
microrganismos podem causar leso nos tecidos normais se forem
liberadas no meio extracelular (leso tecidual hipersensibilidade).
Papel das cels TH2 na imunidade mediada por clulas: o subgrupo TH2 de
linfcitos T CD4+ estimula a inflamao rica em eosinfilos e tambm
funciona limitando a leso consequente da ativao dos macrfagos.
Quando as cels TH2 diferenciadas reconhecem os Ag, elas produzem IL-4
(estimula a produo do Ac e IgE) e a IL-5 (ativa eosinfilos). Alm disso,
tambm produzem IL-10 e IL-13 que, juntamente com a IL-4, inibem a
ativao de macrfagos de forma a auxiliar no reparo tecidual . A
resoluo da infeco pode ser determinada pelo equilbrio entre a
ativao relativa das cels TH1 e TH2 em resposta a uma infeco
microbiana.
FUNES EFETORAS DOS LINFCITOS T CD8+ CITOLTICOS
As CTLs CD8+ reconhecem os peptdios associados ao MHC I nas cels
infectadas atravs de seu receptor TCR e pelo seu co-receptor CD8 e destroem
essas cels, eliminando assim o reservatrio de infeco. Para isso, os CTLs
aderem firmemente s cels como resultado da ligao das integrinas presentes
nas CTLs aos seus ligantes nas cels infectadas. Os receptores e co-receptores
de Ag das CTLs se agrupam no local de contato com a cel-alvo, formando uma
sinapse imunolgica. As CTLs so ativadas pelo reconhecimento antignico e
pela forte adeso s cels infectadas o que resulta na ativao das vias de
transduo de sinal que levam exocitose do contedo granular das CTLs na
regio de contato com a clula-alvo. A liberao dos grnulos proteicos nas
cels-alvo resulta na morte desta, uma vez que os grnulos apresentam
granzimas e perforinas.

Granzimas: enzimas que clivam e ativam caspases que esto presentes no


citoplasma das cels-alvo, e as caspases ativadas induzem a apoptose.
Perforina: responsvel por distribuir a granzima no citoplasma das celsalvo.
Ambas so capazes de atingir o citoplasma da cel-alvo, entrando por
endocitose mediada pelo receptor, e ambas as protenas ligam-se protena
sulfatada serglicerina.
As CTLs ativadas tambm expressam uma protena de membrana chamada Fas
ligante, que se liga ao receptor indutor de morte chamado Fas (CD95) nas celsalvo. A ligao do Faz ativa caspases que induzem a morte (via alternativa). As
cels que passam pela apoptose so rapidamente fagocitadas e eliminadas. Os
mecanismos que induzem a quebra do DNA da cel infectada (o que causa
apoptose) tambm fragmenta o DNA do microrganismo.
Os linf T CD8+ tambm secretam IFN- que ativa macrfagos para destruir
microrganismos fagocitados e aumentar o recrutamento de leuccitos
adicionais. Assim, CTLs e auxiliares contribuem para a eliminao dos
microrganismos ingeridos pelos fagcitos.
RESISTNCIA DOS MICRORGANISMOS PATOGNICOS IMUNIDADE MEDIADA
POR CLULAS
Diversos microrganismos possuem diversos mecanismos para resistir defesa
do hospedeiro mediada pelos linf T. Muitas bactrias intracelulares inibem a
fuso dos fagossomas com os lisossomas e criam poros na membrana do
fagossoma, escapando para o citoplasma. Assim, esses microrganismos
resistem aos mecanismos microbicidas e sobrevivem, continuando a se replicar
no interior dos fagcitos. Muitos vrus inibem o processamento dos Ag
associados ao MHC I pela inibio da produo ou expresso das molculas de
classe I, pelo bloqueio do transporte dos peptdios antignicos do citosol para o
RE e pela remoo das molculas de classe I sintetizadas recentemente no RE.
Todos esses mecanismos virais reduzem a quantidade de peptdios virais
apresentados pelo MHC I. As cels NK so ativadas pelas cels deficientes da
classe I. Assim, as CTLs reconhecem os peptdios virais associados ao MHC I, os
vrus inibem a expresso do MHC I e os NK esto envolvidos no
reconhecimento da ausncia das molculas de MHC I.
O vrus da imunodeficincia humana sobrevive em pessoas infectadas por meio
da destruio das cels T CD4+.

RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS (captulo 7)


A imunidade humoral mediada por anticorpos e funciona para neutralizar e
eliminar microrganismos extracelulares e toxinas microbianas. mais eficaz na
defesa contra microrganismos com cpsulas ricas em polissacardeos e lipdios
e contra toxinas de polissacardeos e lipdios. Os Ac so produzidos pelos linf B.
Os linf B virgens identificam os Ag mas no produzem Ac, e a ativao dessas
cels estimula a sua diferenciao em cels plasmticas produtoras de Ac.

FASES E TIPOS DE RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS


Os linf B virgens expressam IgM e IgD em suas membranas que funcionam
como receptores de Ag. Essas cels B virgens so ativadas por Ag e outros
sinais. A ativao dos linf B resulta na proliferao de cels Ag-especficas
(expanso clonal) e em sua diferenciao em cels efetoras (plasmcitos) que
secretam Ac ativamente. Os Ac secretados apresentam a mesma
especificidade que os receptores de membrana nas cels B virgens que
identificaram a presena de Ag para iniciar a resposta. A imunidade humoral
pode acompanhar a rpida proliferao dos microrganismos. Durante sua
diferenciao, algumas cels B podem comear a produzir Ac de diferentes
classes de cadeias pesadas (isotipos) que medeiam diferentes funes efetoras
e so especializadas no combate de diferentes tipos de microrganismos. Esse
processo chamado troca de classe de cadeia pesada (isotpica). A exposio
repetida a um Ag protico resulta na produo de Ac com afinidade crescente
ao Ag (maturao da afinidade) que leva produo de Ac com maior
capacidade de se ligar e neutralizar microrganismos e suas toxinas.
As respostas dos Ac a diferentes Ag so classificados como dependentes de T
ou independentes de T, segundo a necessidade de cels T auxiliares. Os Ag
proteicos so processados nas APCs e identificados pelos linf T auxiliares, que
desempenham um papel importante na ativao de cels B e so potentes
indutores da troca de classe de cadeia pesada e da maturao da afinidade.
Na ausncia de cels T auxiliares, os Ag proteicos desencadeiam uma resposta
fraca um inexistentes dos Ac, logo, Ag proteicos dependentes de T.
Polissacardios, lipdios e outros Ag no-proteicos estimulam a produo de Ac
sem o comprometimento de cels T auxiliares, logo, Ag no-proteicos
independentes de T.
Diferentes subgrupos de cels B respondem preferencialmente a protenas e Ag
no-proteicos.
Clulas B foliculares: residem dos folculos dos rgos linfoides e fazem a
maioria das mudanas de classe T-dependentes e respostas de Ac de alta
afinidade aos Ag proteicos, e do origem s cels plasmticas de vida
longa.
Clulas B da zona marginal: residem nas zonas marginais da polpa branca
do bao e respondem a Ag polissacardicos originados no sangue.
Clulas B B-1: respondem a Ag no proticos nos tecidos mucosos e no
peritnio.
A zona marginal e as clulas B B-1 expressam receptores antignicos de
diversidade limitada e fazem predominantemente respostas IgM, que
deficiente em muitas das caractersticas da resposta Ac T-dependentes aos Ag
proteicos.
As respostas dos Ac s primeiras e subsequentes exposies a um Ag
(respostas primrias e secundrias) diferem de maneira quantitativa e

qualitativa. As quantidades de Ac produzidas depois do primeiro contato com


um Ag so menores do que as quantidades de Ac produzidas na imunizao
repetida. Com os Ag proteicos, as respostas secundrias tambm mostram
aumento da troca de classe de cadeia pesada e maturao da afinidade, pois
os estmulos repetidos por um Ag levam ao aumento no nmero de linf T
auxiliares.

RESPOSTA PRIMRIA
APS
5-10 dias

RESPOSTA SECUNDRIA
1-3 dias

ATRASO
IMUNIZAO
PICO DE RESPOSTA
Baixo
Alto
CLASSE DE ANTICORPO Usualmente IgM > IgG relativo na IgG e,
sob
circunstncias,
IgA e IgE
AFINIDADE
DO Afinidade
mdia Afinidade mdia alta
ANTICORPO
baixa, mais varivel
(maturao
da
afinidade)
ESTIMULAO DOS LINFCITOS B PELOS ANTGENOS

As respostas imunes humorais tm innio quando os linfcitos B Ag-especficos


no bao, linfonodos e nos tecidos mucosos linfoides reconhecem os Ag. Alguns
Ag so levados aos linfonodos e concentrados nos folculos ricos em clulas B e
nas zonas marginais dos rgos linfoides perifricos. Os linf B especficos para
um Ag usam seus receptores de Ig ligados membrana para reconhecer um Ag
na sua conformao nativa (sem processamento). A identificao do Ag d
origem s vias de sinalizao que desencadeiam a ativao da cel B, esta que
necessita de sinais subsequentes ao reconhecimento do Ag.
Sinalizao nas cels B induzida por Ag: o agrupamento dos receptores de
membrana Ig induzido pelos Ag d origem a sinais bioqumicos que so
transduzidos pelas molculas de sinalizao associadas ao receptor. A
transduo do sinal mediada pelo receptor de Ig requer a unio (ligao
cruzada) de duas ou mais molculas receptoras. Os Ag no-proteicos
com frequncia apresentam vrios eptopos idnticos em cada molcula
e so, assim, capazes de se ligar a vrios receptores de Ig numa cel B ao
mesmo tempo. Os receptores de membrana dos Ac reconhecem os Ag,
mas no efetuam a transduo dos sinais. Esses receptores apresentam
ligao com duas protenas, Ig e Ig que formam o complexo BCR. Os
domnios citoplasmticos de Ig e Ig contm ITAMs que so
encontrados nas subunidades de sinalizao de muito outros receptores
de ativao no sistema imune. Quando dois ou mais receptores de Ag
esto aglomerados, as tirosinas nos ITAMs so fosforiladas pelas cinases
associadas ao BCR. Essas fosfotirosinas se tornam locais receptores para
as protenas adaptadoras que, por sua vez, so fosforiladas e recrutam
diversas molculas sinalizadoras. O resultado da sinalizao induzida e a

ativao dos fatores de transcrio que ligam os genes cujos produtos


proteicos esto envolvidos na proliferao e na diferenciao das cels B.
O papel das protenas do complemento na ativao das cels B: os linf B
expressam um receptor para uma protena do sistema complemento que
fornece sinais para a ativao das cels. Um dos produtos do
complemento (C3d) e seu receptor (CR2) est expresso nos linf B. As cels
B especficas para um Ag de um microrganismos identificam o Ag por
meio de seus receptores de Ig e, ao mesmo tempo, reconhecem o C3d
ligado pelo CR2, o que aumenta muito as respostas de ativao das cels
B. Assim, as protenas do complemento fornecem sinais secundrios para
a ativao de cels B, funcionando junto com os Ag (1 sinal) para iniciar
a proliferao e diferenciao das cels B.
O reconhecimento de produtos microbianos por TLRs estimula a
proliferao das cels B e a secreo de Ig, promovendo assim respostas
de Ac contra microrganismos.
Consequncias funcionais da ativao das cels B mediada por Ag: as
consequncias da ativao d cels B pelo Ag (e sinais secundrios)
consistem no incio da proliferao e da diferenciao das cels B e em
sua preparao para interagir com os linf T auxiliares (se o Ag for
protico).
A FUNO DOS LINF T AUXILIARES NAS RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS AOS AG
PROTEICOS
As cels T auxiliares precisam encontrar no linfonodo cels B especficas para o
mesmo Ag que ela a fim de criar Ac para destruir o microrganismo presente.
Ativao e migrao das cels T auxiliares: as cels T auxiliares que foram
ativadas de modo a se diferenciar em cels efetoras interagem com linf B
estimulados por Ag na borda dos folculos linfoides nos rgos linfoides
perifricos. Os linf T auxiliares CD4+ virgens so estimulados a se
proliferar e diferenciar em cels efetoras produtoras de citocinas, uma vez
que identificou Ag nas APCs nos rgos linfoides perifricos. As cels T
efetoras diferenciadas (TH1, TH2 e TH17) podem entrar na circulao a
procura de Ag ou ir para as bordas dos folculos linfoides ao mesmo
tempo em que os linf B estimulados por Ag comeam a migrar para fora
at se encontrarem. Essa migrao ocorre devido a produo de
quimiocinas.
Apresentao de Ag pelos linf B s cels T auxiliares: os linf B que se ligam
aos Ag proteicos por meio de seus receptores especficos para Ag
realizam a endocitose desses Ag, processam-nos em vesculas
endossmicas e exibem peptdeos associados ao MHC II para sua
identificao pelas cels T CD4+. O Ag ligado membrana Ig sofre uma
endocitose eficiente e enviado para vesculas endossmicas
intracelulares, nas quais as protenas so processadas em peptdios que
se ligam s molculas do MHC II, fazendo com que os linf B funcionem
como APCs.

Mecanismos da ativao dos linf B mediados pelas cels T auxiliares: os linf


T auxiliares que identificam os Ag apresentados pelas cels B ativam as
cels B por meio da expresso do ligante CD40 (CD40L) e da secreo de
citocinas. O CD40L nas cels T auxiliares ativadas se liga ao CD40 dos linf
B que estimulam a proliferao e para a sntese e a secreo de Ac. As
citocinas produzidas pelas cels T se ligam aos receptores de citocinas dos
linf B e estimulam uma maior proliferao d cels B e produo de Ig. As
cels T auxiliares tambm estimulam a troca de classe de cadeia pesada e
a maturao da afinidade.
Troca de classe de cadeia pesada (isotipos): as cels T auxiliares estimulam
a prognie de IgM e IgD quando expressam linf B para produzir Ac de
classes de cadeias pesadas diferentes (isotipos).

MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL (captulo 8)


A imunidade humoral o tipo de defesa do hospedeiro mediada pelos Ac
secretados, e importante na proteo contra microrganismos extracelulares e
suas toxinas. Os Ac impedem as infeces quando bloqueiam a capacidade de
ligao dos microrganismos e de infectar as cels hospedeiras. Ainda podem
eliminar microrganismos, toxinas e cels infectadas do corpo. Os Ac so o nico
mecanismo de imunidade adquirida contra microrganismos extracelulares. A
maioria das vacinas so eficazes porque agem estimulando a produo de Ac.
PROPRIEDADE DE AC QUE DETERMINAM SUAS FUNES EFETORAS
Os Ac podem funcionar distncia de seus locais de produo. Eles so
produzidos nos rgos linfoides perifricos. Alguns linf B estimulados por Ag se
diferenciam em plasmcitos secretores de A, que sintetizam e secretam Ac de
diferentes classes (isotipos) de cadeias pesadas. Esses Ac entram no sangue e
ento podem atingir qualquer local de infeco.
Os Ac protetores so produzidos durante a primeira resposta a um
microrganismos e em maiores quantidades durante respostas subsequentes. O
objetivo da vacinao estimular o desenvolvimento de cels plasmticas de
longa durao e cels de memria.
Os Ac utilizam suas regies de ligao de Ag (Fab) para ligar-se e bloquear os
efeitos nocivos dos microrganismos e toxinas, e usam suas regies Fc para
ativar diversos mecanismos efetores que eliminam esses microrganismos e
toxinas (ativao de fagcitos e complemento). A ligao efetiva dos fagcitos
e do complemento com os Ac s ocorre depois que diversas molculas Ig
identificam e se ligam a um microrganismo ou Ag microbiano. Assim, at
mesmo as funes do Ac dependentes de Fc requerem a identificao dos Ag
pelas regies Fab. Isso garante que a ativao dos mecanismos efetores ocorra

apenas quando
identificados).

houver

necessidade

(quando

seus

Ag-alvos

forem

FcR neonatal receptor expresso na placenta, no endotlio e em outros tipos


celulares. No endotlio, tem participao especial na proteo dos Ac IgG do
catabolismo intracelular. encontrado nos endossomas das cels endoteliais,
onde se liga IgG capturada pelas cels. Assim, levada de volta circulao,
se protegendo da degradao lisossomal.
A troca de classe (isotipo) de cadeia pesada e maturao da afinidade
aumentam as funes protetoras dos Ac. A troca de classe de cadeia pesada
resulta na produo de Ac com regies Fc distintas, capazes de funes
efetoras diferentes. O processo de maturao da afinidade desencadeado por
um estmulo antignico prolongado ou repetido, e leva produo de Ac com
afinidades cada vez maiores por esse Ag. Essa mudana aumenta a capacidade
de ligao dos Ac e de neutralizar ou eliminar microrganismos.

ISOTIPO DE ANTICORPOFUNES EFETORAS ESPECFICAS


IgG
Neutralizao de microrganismos e toxinas
Opsoniazao de Ag para a fagocitose por
macrfagos e neutrfilos
Ativao da via clssica do complemento
Citotoxicidade celular dependente de Ac mediada pelos
NK
Imunidade neonatal: transferncia de Ac maternos
atravs da placenta e do intestino
Inibio por realimentao da ativao da cel B
IgM
Ativao da via clssica do complemento
IgA
Imunidade de mucosa: secreo de IgA na luz dos
TGI
e
respiratrio,
neutralizao
de
microrganismos e toxinas
IgE
Defesa contra helmintos
Degranulao
de
mastcitos
(reaes
de
hipersensibilidade imediata)
NEUTRALIZAO DE MICRORGANISMOS E TOXINAS MICROBIANAS
Os Ac so capazes de ligar, bloquear ou neutralizar a infectividade dos
microrganismos e as interaes das toxinas microbianas com as cels
hospedeiras. A maioria dos microrganismos utiliza as molculas em seu
envelope ou nas paredes celulares para se ligar e penetrar nas cels do
hospedeiro. Os Ac podem se ligar a esses envoltrios ou s molculas da
parede celular e impedir a infeco ou colonizao microbiana no hospedeiro.
Os microrganismos que conseguem entrar nas cels do hospedeiro podem ser
liberados dessas cels infectadas e afetas cels vizinhas. Os Ac podem
neutralizar esses microrganismos na passagem de uma cel a outra, limitando a
disseminao da infeco. Quando um microrganismos infeccioso coloniza um

hospedeiro, seus efeitos nocivos podem ser causados por endotoxinas ou


exotoxinas que, com frequncia, se ligam aos receptores especficos nas cels
hospedeiras e, assim, medeiam seus efeitos. Os Ac impedem a ligao da
toxina na cel do hospedeiro, bloqueando seus efeitos.
OPSONIZAO E FAGOCITOSE
Os Ac revestem microrganismos e promovem sua ingesto pelos fagcitos. O
processo de revestimento das partculas para uma subsequente fagocitose
chamado de opsonizao, e as molculas que revestem microrganismos e
aumentam sua fagocitose so as opsoninas.
CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPOS
As cels NK e outros leuccitos podem se ligar s cels revestidas por Ac e
destru-las. Os NK possuem receptores para IgG em sua membrana que
reconhecem aqueles que esto ao redor de uma cel infectada. Assim, os NK
so ativados para liberar seus grnulos que contem protenas capazes de
destruir alvos opsonizados (citotoxicidade mediada por cels dependente de Ac
ADCC)
REAES MEDIADAS POR MASTCITOS/EOSINFILOS E IgE
Ac IgE ativam reaes mediadas por mastcitos e eosinfilos, que so
importantes na defesa contra parasitas helmintos e esto envolvidos em
doenas alrgicas. A maioria dos helmintos grande demais para ser
fagocitada e apresenta integumentos que os tornam resistentes a muitas das
substncias microbicidas produzidas por neutrfilos e macrfagos. A resposta
imune humoral dos helmintos dominada por IgE que pode se ligar aos vermes
e promover a ligao de eosinfilos via receptores de alta afinidade Fc para
IgE. Os eosinfilos ligados so ativados para liberar seus grnulos que contem
protenas txicas para os helmintos. O IgE tambm pode ativar mastcitos que
secretam citocinas que atraem mais leuccitos que funcionam para destruir
helmintos.
ATIVAO DO SISTEMA DO COMPLEMENTO

TOLERNCIA E AUTOIMUNIDADE (resumo Veg)


Tolerncia imunolgica: capacidade do organismo no responder aos Ag do
indivduo
Caracterstica importante do sistema imune: sua capacidade de discriminar
entre os Ag prprios e os no-prprios. Se falhar, sistema imune agride as
clulas prprias (AUTOIMUNIDADE).
Como o sistema imune mantm a no-responsividade aos Ag prprios?
Quais so os fatores que podem contribuir para o desenvolvimento da autoimunidade?
Tolerncia imunolgica: SIGNIFICADO E MECANISMO

Tolerncia imunolgica a falta de resposta aos Ag que so induzidos pela


exposio dos linf a esses Ag.
Ag Imunognicos proliferao de linfcitos (microrganismos)
Ag Tolerognicos linfcitos funcionalmente inativados ou eliminados (Ag
prprios)
A escolha entre a ativao dos linf e a tolerncia determinada pela natureza
dos linf Ag-especficos e pela natureza dos Ag, e como eles so apresentados
ao sistema imune.
Importncia do fenmeno de Tolerncia Imunolgica:
Ag prprios induzem tolerncia
Se aprendermos como induzir tolerncia em linf especficos para um Ag
particular, podemos prevenir ou controlar as reaes imunes
indesejveis.
TOLERNCIA CENTRAL DOS LINF T
Principais mecanismos de tolerncia para cel T so a morte celular e, para
CD4+, gerao de cels T reguladoras. O timo apresenta Ag prprios e
estranhos. Se linf T imaturos interagem fortemente com Ag prprio
apresentado por um MHC, recebem sinais para apoptose, funcionando como
uma seleo negativa. Sinais em linf T imaturos que reconhecem com alta
afinidade sofrem apoptose, mas alguns linf T CD4+ com alta afinidade no
morrem e se desenvolvem em linf T reguladores (ningum sabe o porque).
Uma protena chamada AIRE (funo de regulao auto-imune) responsvel
pela expresso tmica de muitos desses outros Ag proteicos restritos aos tecido
perifricos. As mutaes no gene AIRE so a causa da sndrome auto-imune
rara chamada poliendocrinopatia auto-imune. O processo de seleo negativa
afeta cels auto-reativas T CD4+ e CD8+, que reconhecem Ag prprios
apresentados pelas molculos do MHC II e I, respectivamente.
TOLERNCIA PERIFRICA DOS LINF T
Linfcitos T maduros que reconhecem Ag prprios nos tecidos perifricos levam
ou inativao funcional (anergia) ou apoptose, ou linf T auto-reativos so
suprimidos pelas cels T reguladoras.
Anergia: inativao funcional de linf T que ocorre quando essas cels
reconhecem Ag sem nveis adequados de co-estimuladores (2 sinal) que
so necessrios para a ativao total das cels T. Ausncia ou perda de
foras.
Supresso imune por cels T reguladoras: cels T reguladoras podem se
desenvolver no timo ou tecidos perifricos no reconhecimento de Ag
prprios ou bloquear a ativao de linf T potencialmente prejudiciais
especficos para esses Ag prprios. Cels T reguladoras so CD4+ em sua
maioria e expressam altos nveis de CD25 (cadeia de IL-2).

O fator de transcrio para T reguladora Foxp3. Mutaes ou


silenciamento (knockout) desse gene causam doena auto-imune
sistmica
T reg importante para manuteno da autotolerncia
Sobrevivncia de T reg citocina IL-2
Podem interagir diretamente ou suprimir outros linfcitos e APCs.
Deleo morte celular induzida pela ativao: reconhecimento dos Ag
que podem estimular apoptose (eliminao dos linf T auto-reativos)
morte celular induzida por ativao. Os mecanismos de morte dos linf T
maduros induzida por Ag prprios so:
Reconhecimento dos Ag induz a produo de protenas prapoptticas nas cels T que induzem a apoptose (mitocndria ativa
caspases e estas induzem apoptose). Na resposta imunolgica aos
microrganismos, a atividade dessas protenas pr-apoptticas
neutralizada pormproteinas anti-apoptticas que so induzidas por
co-estimuladores e por fatores de crescimento produzidos durante
a resposta imunolgica. Os Ag prprios no estimulam protenas
anti-apoptticas.
Reconhecimento de Ag prprios pode levar co-expresso de
receptores para morte e expresso de ligantes. Via dos receptores
da Morte: ligante-receptor leva ativao de caspases apoptose.
Os Ag prprios so apresentados por APCs em repouso na ausncia
da imunidade inata e de segundos sinais, favorecendo assim a
induo da anergia ou apoptose das cels T.
Microrganismos induzem resposta imune inata, levando
expresso de molculas co-estimuladoras e citocinas que
funcionam como 2 sinal e promovem proliferao e diferenciao
das cels T em cels efetoras.
TOLERNCIA DOS LINFCITOS B
Polissacardeos, cidos nucleicos, lipdios: devem induzir tolerncia no linfcito
B para prevenir produo de auto-anticorpo.
Tolerncia central dos linf B: linf B imaturo interage fortemente com Ag
prprio na medula ssea ou os linf B so destrudos ou alteram sua
especificidade do seu receptor.
Editoramento do receptor: recodificao da cadeia leve da Ig que se junta
cadeia pesada, produzindo um novo receptor antignico que
anteriormente era especfico para Ag prprio. Se a edio de receptor
falha, linf B imaturo morre.
Elimina receptor de alta afinidade.
Tolerncia perifrica dos linf B: entram em anergia e no podem responder
quele Ag prprio novamente. Se a cel B no recebe estmulo da cel T
(porque a T auxiliar est ausente ou tolerante), cel B torna-se anrgica.
Ag independentes de T ativam B sem ajuda de T somente quando os Ag
estimulam fortes sinais em B.
AUTO-IMUNIDADE: PRINCPIOS E PATOGNESE

Resposta imune contra os Ag prprios. Herana e estmulo do meio fatores


para auto-imunidade. Ac ou cel T reativas aos Ag prprios.
FATORES GENTICOS NA AUTO-IMUNIDADE
Alelos particulares do MHC. Alelo particular herdado de HLA, mas no , por ele
mesmo, causa da doena. Esse alelo de HLA pode expressar MHC incapaz de
apresentar Ag prprios, levando falha da seleo negativa ou porque pode
falhar em estimular clulas T reguladoras.
PAPIS DAS INFECES NA AUTO-IMUNIDAE
Infeces podem ativar linf auto-reativos, ocasionando doenas auto-imunes.
Infeo de um tecido pode induzir uma resposta local da imunidade inata, e
esta pode causar aumento de co-estimuladores e citocinas pelas APCs
teciduais. APCs teciduais so capazes de estimular as cels T auto-reativas que
encontram Ag prprios nos tecidos. A infeco pode quebrar a anergia da cel
T.
Algumas infeces microbianas podem produzir peptdios similares e que
reagem de maneira cruzada com Ag prprios, resultando numa resposta imune
contra os prprios Ag.