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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,088 mg comprimidos


2.

COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contm 0,125 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 0,088


mg de pramipexol.
Note, por favor:
As doses de pramipexol que aparecem na literatura referem-se forma de sal.
Portanto, as doses sero expressas em termos de pramipexol base e de pramipexol sal (entre
parntesis).
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.
3.

FORMA FARMACUTICA

Comprimido
Os comprimidos so brancos, planos, de forma arredondada, e tm um cdigo gravado (numa face
com o cdigo P6 e na outra face com o smbolo da companhia Boehringer Ingelheim).
4.

INFORMAES CLNICAS

4.1

Indicaes teraputicas

SIFROL indicado em adultos no tratamento dos sinais e sintomas da doena de Parkinson


idioptica, em monoterapia (sem levodopa) ou em combinao com levodopa, isto , no decurso da
doena, nos estadios avanados em que o efeito da levodopa diminui ou se torna inconstante e
ocorrem flutuaes do efeito teraputico (flutuaes de fim de dose on off).
SIFROL indicado em adultos no tratamento sintomtico da Sndrome das Pernas Inquietas
idioptica moderada a grave, em doses at 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) (ver seco 4.2).
4.2

Posologia e modo de administrao

Posologia
Doena de Parkinson
A dose diria administrada dividida em doses iguais 3 vezes por dia.
Tratamento inicial
As doses devem ser aumentadas gradualmente, comeando com uma dose de 0,264 mg de base (0,375
de sal) por dia, aumentando-a depois com intervalos de 5-7 dias. Desde que os doentes no
experimentem efeitos indesejveis intolerveis, a dose deve ser titulada de forma a atingir o efeito
teraputico mximo
Esquema posolgico ascendente de SIFROL
Semana
Dose
Dose diria total
Dose
Dose diria total
(mg de base)
(mg de base)
(mg de sal)
(mg de sal)
1
3 x 0,088
0,264
3 x 0,125
0,375
2
3 x 0,18
0,54
3 x 0,25
0,75
3
3 x 0,35
1,1
3 x 0,5
1,50
2

Se for necessrio uma dose maior, a dose diria deve ser aumentada semanalmente em 0,54 mg de
base (0,75 mg de sal) at uma dose mxima de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) por dia.
No entanto, deve-se ter em ateno que a incidncia da sonolncia aumenta com doses superiores a
1,5 mg (de sal) por dia (ver seco 4.8).
Tratamento de manuteno
A dose individual de pramipexol deve situar-se entre 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) e um
mximo de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) por dia. Durante o incremento da dose em estudos
fundamentais, observou-se a eficcia a partir da dose diria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal).
Ajustamentos subsequentes da dose devem ser feitos com base na resposta clnica e na ocorrncia de
reaes adversas. Em ensaios clnicos, aproximadamente 5% dos doentes foram tratados com doses
inferiores a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Na doena de Parkinson avanada, doses superiores a 1,1
mg de base (1,5 mg de sal) por dia de pramipexol podem ser teis em doentes em que se pretende
uma reduo da teraputica com levodopa. Recomenda-se que a dose de levodopa seja reduzida quer
durante o incremento da dose quer durante o tratamento de manuteno com SIFROL, dependendo
das reaes de cada doente (ver seco 4.5).
Suspenso do tratamento
A suspenso abrupta da teraputica dopaminrgica pode levar ao desenvolvimento da sndrome
neurolptica maligna. A dose de pramipexol deve ser gradualmente reduzida a uma taxa de 0,54 mg
de base (0,75 mg de sal) por dia, at que a dose diria tenha sido reduzida para 0,54 mg de base (0,75
mg de sal). A partir desta altura a dose deve ser reduzida em 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) por
dia (ver seco 4.4).
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Sugere-se o seguinte esquema posolgico
como incio da teraputica:
Doentes com depurao da creatinina acima de 50 ml/min no requerem reduo da dose diria ou da
frequncia de administrao.
Em doentes com depurao da creatinina entre 20 e 50 ml/min, a dose diria inicial de SIFROL deve
ser administrada dividida em duas doses, iniciando-se com 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) duas
vezes por dia (0,176 mg de base / 0,25 mg de sal diariamente). A dose diria mxima de 1,57 mg de
base de pramipexol (2,25 mg de sal) no deve ser excedida.
Em doentes com depurao da creatinina inferior a 20 ml/min, a dose diria de SIFROL deve ser
administrada numa dose nica, iniciando-se com 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) diariamente. A
dose diria mxima de 1,1 mg de base de pramipexol (1,5 mg de sal) no deve ser excedida.
Se a funo renal diminui durante a teraputica de manuteno, a dose diria de SIFROL deve ser
reduzida numa percentagem igual da diminuio da depurao de creatinina, isto , se a depurao
da creatinina diminui 30%, ento a dose de SIFROL deve ser reduzida 30%. A dose diria deve ser
administrada em duas doses parciais, se a depurao da creatinina est entre 20 e 50 ml/min, e como
dose diria nica, se a depurao da creatinina inferior a 20 ml/min.
Doentes com afeo heptica
Provavelmente no necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que
aproximadamente 90% da substncia ativa absorvida excretada pelo rim. Contudo, a eventual
influncia da afeo heptica sobre a farmacocintica do SIFROL no foi investigada.
Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas com menos de 18 anos no esto estabelecidas. No
h dados relevantes sobre a utilizao de SIFROL na populao peditrica na doena de Parkinson.
3

Sndrome das Pernas Inquietas


Os comprimidos devem ser tomados por via oral, engolidos com gua, acompanhados ou no de
alimentos
A dose inicial recomendada de SIFROL de 0,088 mg de base (0,125 mg de sal), tomada uma vez por
dia, 2-3 horas antes de deitar. Para os doentes que requeiram um alvio sintomtico adicional, a dose
pode ser aumentada cada 4-7 dias at um mximo de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) por dia (como
indicado na tabela abaixo).
Esquema posolgico de SIFROL
Passo da titulao
Uma dose diria noite
(mg de base)
1
0,088
2*
0,18
3*
0,35
4*
0,54
* se necessrio

Uma dose diria noite


(mg de sal)
0,125
0,25
0,50
0,75

A resposta dos doentes deve ser avaliada aps 3 meses de tratamento e a necessidade de continuao
de tratamento deve ser reconsiderada. Caso o tratamento seja interrompido por mais de alguns dias,
deve ser reiniciado por titulao da dose, como descrito em cima.
Suspenso do tratamento
Uma vez que a dose diria para o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas no exceder 0,54 mg
de base (0,75 mg de sal), o SIFROL pode ser suspenso sem reduo gradual. Num ensaio de 26
semanas controlado com placebo, observou-se um efeito rebound (agravamento dos sintomas em
comparao com a linha de base) em 10% dos doentes (14 entre 135), aps suspenso abrupta do
tratamento. Este efeito foi semelhante com todas as doses.
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Doentes com depurao da creatinina acima de
20 ml/min no requerem reduo da dose diria.
O uso de SIFROL no foi estudado em doentes hemodializados, nem em doentes com compromisso
renal grave.
Doentes com afeo heptica
No necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que aproximadamente 90%
da substncia ativa absorvida excretada pelo rim.
Populao peditrica
No se recomenda a utilizao de SIFROL em crianas e adolescentes at aos 18 anos de idade
devido ausncia de dados de segurana e eficcia.
Sndrome de Tourette
Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas ou adolescentes com menos de 18 anos no esto
estabelecidas, pelo que no se recomenda a sua utilizao nesta populao. SIFROL no deve ser
administrado a crianas ou adolescentes com sndrome de Tourette, tendo em conta o seu perfil
negativo de risco-benefcio nesta doena (ver seco 5.1).

Modo de administrao
Os comprimidos devem ser tomados por via oral, engolidos com gua, acompanhados ou no de
alimentos.
4.3

Contraindicaes

Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seo 6.1.


4.4

Advertncias e precaues especiais de utilizao

Sugere-se uma dose reduzida quando se prescreve o SIFROL a um doente com doena de Parkinson
com compromisso renal, de acordo com a seco 4.2.
Alucinaes
As alucinaes so conhecidas como efeito secundrio do tratamento com agonistas da dopamina e
levodopa. Os doentes devem ser informados de que podem ocorrer alucinaes (principalmente
visuais).
Disquinesia
Na doena de Parkinson avanada, em teraputica de associao com levodopa podem ocorrer
disquinesias durante a titulao inicial de SIFROL. Se elas surgirem, a dose de levodopa deve ser
diminuda.
Ataques sbitos de sono e sonolncia
Pramipexol foi associado a sonolncia e ataques sbitos de sono, particularmente em doentes com
doena de Parkinson. Raramente foram participados casos de adormecimento sbito durante as
atividades dirias, nalguns casos sem consciencializao nem sinais de aviso. Os doentes devem ser
informados deste facto e aconselhados a redobrar a ateno ao conduzir ou utilizar mquinas durante
o tratamento com SIFROL. Doentes que experimentaram sonolncia e/ou ataques sbitos de sono
devero abster-se de conduzir ou utilizar mquinas durante o tratamento com SIFROL. Para alm
disso, poder considerar-se a reduo da posologia ou interrupo da teraputica. Devido a possveis
efeitos aditivos, deve-se aconselhar precauo quando os doentes esto a tomar outros medicamentos
sedativos ou lcool em combinao com o pramipexol (ver seces 4.5, 4.7 e 4.8).
Distrbios do controlo de impulsos
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de distrbios do controle de
impulsos. Doentes e prestadores de cuidados devem ser alertados para os sintomas comportamentais
de distrbios do controlo de impulsos, incluindo jogo patolgico, aumento da lbido,
hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso alimentar e comer compulsivo, que podem
ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos, incluindo SIFROL. Deve ser considerada
uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso tais sintomas se desenvolvam.
Mania e delrio
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de mania e delrio. Doentes
e prestadores de cuidados devem ser alertados para que a mania e o delrio podem ocorrer em doentes
tratados com pramipexol. Deve ser considerada uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso
tais sintomas se desenvolvam.
Doentes com perturbaes psicticas
Doentes com perturbaes psicticas s devem ser tratados com agonistas da dopamina se os
potenciais benefcios forem maiores que os riscos. Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos
antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.5).
Monitorizao oftalmolgica
Recomenda-se monitorizao oftalmolgica peridica ou se ocorrerem anomalias da viso.
5

Doena cardiovascular grave


Deve ter-se cuidado em caso de doena cardiovascular grave. Recomenda-se controlo da tenso
arterial, especialmente no incio do tratamento, devido ao risco de hipotenso ortosttica associado
teraputica dopaminrgica.
Sndrome neurolptica maligna
Registaram-se sintomas sugestivos de sndrome neurolptica maligna com a suspenso abrupta da
teraputica dopaminrgica (ver seco 4.2).
Acrscimo
Relatos na literatura indicam que o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas com medicamentos
dopaminrgicos pode resultar em acrscimo.
O acrscimo refere-se ao incio antecipado dos sintomas noite (ou mesmo tarde), aumento dos
sintomas e propagao dos sintomas a outras extremidades. O acrscimo foi especificamente
investigado num ensaio clnico controlado de 26 semanas, tendo sido observado em 11,8% dos
doentes do grupo de pramipexol (N=152) e em 9,4% dos doentes do grupo do placebo (N=149). A
anlise de Kaplan-Meier do tempo at ao acrscimo no revelou uma diferena significativa entre os
grupos de pramipexol e placebo.
4.5

Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Ligao s protenas plasmticas


O pramipexol liga-se s protenas plasmticas numa proporo muito baixa (<20%) e pouca
biotransformao se observa no homem. Por isso, so improvveis interaes com outros
medicamentos que afetam a ligao s protenas plasmticas ou a eliminao por biotransformao.
Como os anticolinrgicos so eliminados sobretudo por biotransformao, a possibilidade de uma
interao limitada, embora a interao com os anticolinrgicos no tenha sido investigada. No
existe interao farmacocintica com a selegilina e a levodopa.
Inibidores/competidores da via de eliminao renal ativa
A cimetidina reduziu a depurao renal do pramipexol em cerca de 34%, presumivelmente por
inibio do sistema de transporte por excreo catinica dos tbulos renais. Portanto, medicamentos
que so inibidores desta via de eliminao renal ativa ou so eliminados por esta via, tais como
cimetidina, amantidina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, quinina e procainamida podero interagir
com o pramipexol, tendo como resultado uma reduo da depurao do pramipexol. Quando estes
medicamentosso administrados concomitantemente com o SIFROL, deve considerar-se a
possibilidade de reduo da dose de pramipexol.
Combinao com levodopa
Quando o SIFROL administrado em combinao com levodopa, aconselhvel reduzir a dose de
levodopa e manter constante a dose de outros medicamentos antiparkinsnicos, enquanto se aumenta
a dose de SIFROL.
Deve-se avisar os doentes para terem cuidado caso estejam a tomar outros medicamentos sedativos ou
lcool juntamente com o pramipexol, devido a possveis efeitos indesejveis (ver seces 4.4, 4.7 e
4.8).
Medicamentos antipsicticos
Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.4), por
exemplo, se podem ser esperados efeitos antagnicos.
4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez
O efeito sobre a gravidez e o aleitamento no foi investigado no ser humano. O pramipexol no foi
teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses maternotxicas (ver seco
6

5.3). O SIFROL no deve ser usado durante a gravidez exceto quando inequivocamente necessrio,
ou seja, quando o potencial benefcio justifica o risco potencial para o feto.
Amamentao
Uma vez que o tratamento com pramipexol inibe a secreo de prolactina no ser humano, de esperar
inibio do aleitamento. A excreo de pramipexol para o leite materno no foi estudada na mulher.
No rato, a concentrao de radioatividade relacionada com a substncia ativa foi maior no leite
materno do que no plasma.
Na ausncia de dados sobre o ser humano, o SIFROL no deve ser usado durante a amamentao.
Contudo, se o seu uso for inevitvel, deve interromper-se a amamentao.
Fertilidade
No foram realizados estudos sobre o efeito na fertilidade em seres humanos. Nos estudos em
animais, o pramipexol afetou os ciclos stricos e reduziu a fertilidade das fmeas, tal como esperado
para um agonista dopaminrgico. Contudo, estes estudos no indiciaram efeitos nefastos diretos ou
indiretos no que respeita fertilidade masculina.
4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

O SIFROL pode ter uma influncia considervel na capacidade de conduzir e utilizar mquinas.
Podem ocorrer alucinaes ou sonolncia.
Os doentes tratados com SIFROL apresentando sonolncia e/ou ataques sbitos de sono devero ser
instrudos a abster-se de conduzir ou realizar outras atividades onde o comprometimento do estado
de viglia possa pr em risco a sua vida ou a de outros, podendo provocar acidentes graves ou at a
morte (ex.: utilizao de mquinas), at que esses episdios e sonolncia recorrentes desapareceram
(ver tambm as seces 4.4, 4.5 e 4.8).
4.8

Efeitos indesejveis

Reaes adversas esperadas


Com o uso de SIFROL, so esperadas as seguintes reaes adversas: sonhos invulgares, amnsia,
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de impulsos e compulses tais como ingesto
compulsiva de comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo patolgico; insuficincia
cardaca, confuso, obstipao,delrio, iluses, tonturas, disquinesia, dispneia, fadiga, alucinaes,
cefaleias, soluos, hiperquinesias, hiperfagia, hipotenso, secreo inapropriada de hormona
antidiurtica, insnia, perturbaes da lbido, mania, nuseas, paranoia, edema perifrico, pneumonia,
prurido, erupo cutnea e outra hipersensibilidade; irrequietude, sonolncia, ataques sbitos de sono,
sncope, compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e acuidade visual reduzida, vmitos,
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite, aumento de peso.
Com base na anlise conjunta dos ensaios controlados com placebo, abrangendo um total de 1923
doentes com pramipexol e 1354 doentes com placebo, reaes adversas medicamentosas foram
frequentemente referidas por ambos os grupos. 63% dos doentes tratados com pramipexol e 52% com
placebo queixaram-se de pelo menos uma reao adversa.
As tabelas 1 e 2 mostram a frequncia das reaes adversas medicamentosas dos ensaios controlados
com placebo na doena de Parkinson e na Sndrome das Pernas Inquietas. As reaes adversas
medicamentosas notificadas nestas tabelas so os acontecimentos que ocorreram em 0,1% ou mais
dos doentes tratados com pramipexol e foram notificadas com uma frequncia significativamente
superior nos doentes a tomar pramipexol em vez de placebo, ou quando o acontecimento foi
considerado clinicamente relevante. A maioria das reaes adversas medicamentosas foram ligeiras a
moderadas, normalmente comeam no incio do tratamento, e a maioria tende a desaparecer, mesmo
quando o tratamento continua.
7

As reaes adversas foram organizadas em classes de frequncia (nmero de doentes que se espera
apresentarem a reao) utilizando a seguinte conveno: muito frequentes ( 1/10); frequentes (
1/100 a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1 000 a <1/100); raras ( 1/10 000 a < 1/1 000); muito raras (<
1/10 000).
Doena de Parkinson, reaes adversas mais frequentes
As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Doena de Parkinson,
mais frequentes com tratamento com pramipexol do que com placebo, foram nuseas, disquinesia,
hipotenso, tonturas, sonolncia, insnia, obstipao, alucinaes, cefaleias e fadiga. A incidncia da
sonolncia aumenta com doses superiores a 1,5 mg de sal de pramipexol por dia (ver seco 4.2). A
reao adversa mais frequente na combinao com levodopa foi disquinesia. Pode ocorrer hipotenso
no incio do tratamento, especialmente se o pramipexol for titulado com demasiada rapidez.
Tabela 1: Doena de Parkinson
Sistema de Classes de rgos Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
sonhos invulgares, sintomas comportamentais de
Frequentes
distrbios do controlo de impulsos e compulses;
confuso, alucinaes, insnia
ingesto compulsiva de comida1, compras compulsivas,
Pouco frequentes
iluso, hiperfagia1, hipersexualidade, perturbaes da
lbido, paranoia, jogo patolgico, irrequietude, delrio
Raras
mania
Doenas do sistema nervoso
Muito frequentes
tonturas, disquinesia, sonolncia
Frequentes
cefaleias
Pouco frequentes
amnsia, hiperquinesia, ataques sbitos de sono, sncope
Afees oculares
Frequentes
compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e
acuidade visual reduzida
Cardiopatias
Pouco frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Muito frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao
Frequentes
fadiga, edema perifrico
Exames complementares de diagnstico
Frequentes
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite
Pouco frequentes
aumento de peso
1
Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 2.762 doentes com Doena de Parkinson tratados com pramipexol.
8

Sndrome das Pernas Inquietas, reaes adversas mais frequentes


As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Sndrome das Pernas
Inquietas foram nuseas, cefaleias, tonturas e fadiga. As nuseas e fadiga foram mais frequentemente
reportadas em doentes tratados com pramipexol do sexo feminino (20,8% e 10,5%, respetivamente)
comparativamente com os doentes do sexo masculino (6,7% e 7,3%, respetivamente).
Tabela 2: Sndrome das Pernas Inquietas
Sistema de Classes de rgos
Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia1
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
Frequentes
sonhos invulgares, insnia
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de
impulsos e compulses tais como ingesto compulsiva de
comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo
Pouco frequentes
patolgico1; confuso, iluso1, alucinaes, hiperfagia1,
perturbaes da lbido, paranoia1, irrequietude, mania1,
delrio1
Doenas do sistema nervoso
Frequentes
tonturas, cefaleias, sonolncia
amnsia1, disquinesia, hiperquinesia1, ataques sbitos de
Pouco frequentes
sono, sncope
Afees oculares
Pouco frequentes
compromisso visual incluindo viso turva e acuidade
visual reduzida
Cardiopatias
Pouco frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Pouco frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao
Frequentes
fadiga
Pouco frequentes
edema perifrico
Exames complementares de diagnstico
Pouco frequentes
diminuio de peso incluindo diminuio do apetite,
aumento de peso
1
Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 1.395 doentes com Sndrome das Pernas Inquietas tratados com pramipexol.
Sonolncia
Pramipexol est frequentemente associado a sonolncia e raramente tem sido associado excessiva
sonolncia diurna e ataques sbitos de sono (ver tambm seco 4.4).

Pertubaes da lbido
O pramipexol pode estar pouco frequentemente associado a pertubaes da libido (aumento ou
diminuio).
Distrbios do controlo de impulsos
Jogo patolgico, aumento da libido, hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso
alimentar e comer compulsivo podem ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos,
incluindo SIFROL (ver seco 4.4).
Num estudo de caso-controlo, transversal, retrospetivo, que incluiu 3090 doentes de Parkinson, 13,6%
de todos os doentes que receberam tratamento dopaminrgico ou no dopaminrgico tiveram
sintomas de distrbio do controlo de impulsos durante os ltimos seis meses. As manifestaes
observadas incluem jogo patolgico, compras compulsivas, ingesto compulsiva de comida e
comportamento sexual compulsivo (hipersexualidade). Os possveis fatores de risco independentes
para os distrbios do controlo de impulsos incluram tratamentos dopaminrgicos e doses elevadas de
tratamento dopaminrgico, doentes com menor idade ( 65 anos), no casados e com historial
familiar de jogo patolgico.
Insuficincia cardaca
Em ensaios clnicos e na experincia ps-comercializao, foi notificada insuficincia cardaca em
doentes com pramipexol. Num estudo farmacoepidemiolgico o uso de pramipexol esteve associado a
um risco aumentado de insuficincia cardaca comparativamente no utilizao de pramipexol (taxa
de risco observada 1,86; IC 95%, 1,21-2,85).
Notificao de suspeitas de reaes adversas
A notificao de suspeitas de reaes adversas aps a autorizao do medicamento importante, uma
vez que permite uma monitorizao contnua da relao benefcio-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de sade que notifiquem quaisquer suspeitas de reaes adversas atravs do sistema
nacional de notificao mencionado no Apndice V.
4.9

Sobredosagem

No h experincia clnica com sobredosagem massiva. As reaes adversas que se podem esperar
so as relacionadas com o perfil farmacodinmico dum agonista dopamnico, incluindo nuseas,
vmitos, hiperquinesia, alucinaes, agitao e hipotenso. No h anttodo conhecido para a
sobredosagem dum agonista dopamnico. Se existirem sinais de estimulao do sistema nervoso
central, pode estar indicado um neurolptico. A conduta em caso de sobredosagem pode exigir
medidas gerais de suporte, juntamente com lavagem ao estmago, lquidos intravenosos,
administrao de carvo ativado e monitorizao eletrocardiogrfica.

10

5.

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propriedades farmacodinmicas

Grupo Farmacoteraputico: antiparkinsnicos, agonistas dopaminrgicos, Cdigo ATC: N04BC05


Mecanismo de ao
O pramipexol um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade
subfamlia D2 dos recetores da dopamina, na qual tem afinidade preferencial para os recetores D3,
com inteira atividade intrnseca.
O pramipexol alivia os dfices motores parkinsnicos por estimulao dos recetores dopamnicos do
corpo estriado. Estudos no animal mostraram que o pramipexol inibe a sntese, libertao e turnover
da dopamina.
Desconhece-se o mecanismo de ao do pramipexol no tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas.
A evidncia neurofarmacolgica sugere o envolvimento primrio do sistema dopaminrgico
Efeitos farmacodinmicos
Em voluntrios humanos, observou-se uma diminuio da prolactina, dependente da dose. Num
ensaio clnico com voluntrios sos, em que SIFROL foi titulado mais rapidamente que o
recomendado (cada 3 dias) at 3,15 mg de pramipexol base (4,5 mg de sal) por dia, observou-se um
aumento da presso arterial e do batimento cardaco. Este efeito no foi observado nos estudos com
voluntrios doentes.
Eficcia e segurana clnicas na doena de Parkinson
O pramipexol alivia nos doentes os sinais e sintomas da doena de Parkinson idioptica.
Os ensaios clnicos controlados com placebo incluram aproximadamente 1800 doentes nos estadios I
- IV de Hoehn e Yahr, tratados com pramipexol. Destes, cerca de 1000 estavam em estadios mais
avanados, recebiam terapia concomitante com levodopa e sofriam de complicaes motoras.
Na doena de Parkinson inicial ou avanada, a eficcia do pramipexol nos ensaios clnicos
controlados manteve-se durante cerca de seis meses. Em ensaios abertos de continuao que duraram
mais de trs anos no houve sinais de diminuio da eficcia. Num ensaio clnico controlado
duplamente cego, de dois anos de durao, o tratamento inicial com pramipexol atrasou
significativamente o incio de complicaes motoras e reduziu a sua ocorrncia, em comparao com
o tratamento inicial com levodopa. Este atraso das complicaes motoras com pramipexol deve ser
contrabalanado com uma melhoria superior da funo motora com levodopa (tal como determinado
pela alterao mdia da escala UPDRS). A incidncia total de alucinaes e sonolncia foi
geralmente superior na fase de escalonamento no grupo de pramipexol. No entanto, no houve
diferena significativa durante a fase manuteno. Estes pontos devem ser tidos em considerao
quando se inicia o tratamento com pramipexol em doentes com doena de Parkinson.
Populao peditrica
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de submisso dos resultados dos
estudos com SIFROL em todos os sub-grupos da populao peditrica na Doena de Parkinson (ver
seco 4.2 para informao sobre utilizao peditrica).
Eficcia e segurana clnicas na Sndrome das Pernas Inquietas
A eficcia do pramipexol foi avaliada em quatro ensaios clnicos controlados com placebo em
aproximadamente 1000 doentes com Sndrome das Pernas Inquietas idioptica, moderada a muito
grave.
A mdia da variao do valor basal na Escala Restless Legs Syndrome Rating Scale (IRLS) e do
Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) foram as medidas de mediao dos resultados de
11

eficcia primrios. Para ambos os objetivos primrios, foram observadas diferenas estatisticamente
significativas para as dosagens de 0,25mg, 0,5mg e 0,75mg de sal de pramipexol, comparativamente
ao placebo. Aps 12 semanas de tratamento o valor basal da IRLS melhorou de 23,5 para 14,1 pontos
para o placebo e de 23,4 para 9,4 pontos para pramipexol (doses combinadas). A diferena mdia
ajustada foi de -4,3 pontos (IC 95% - 6,4; -2.1 pontos, valor p < 0,0001). Os nveis de resposta CGI-I
(melhoria, melhoria significativa) foram de 51,2% e 72,% para o placebo e pramipexol,
respetivamente (diferena 20% IC 95%; 31,8%, p< 0,0005). Foi observada eficcia com 0,088mg de
base (0,125mg de sal) por dia, aps a primeira semana de tratamento.
Num estudo de polisonografia controlado com placebo, de 3 semanas, SIFROL reduziu
significativamente o nmero dos movimentos peridicos dos membros durante o tempo de
permanncia na cama. A eficcia a longo termo foi avaliada num ensaio clnico controlado com
placebo. Aps 26 semanas de tratamento, verificou-se uma reduo mdia ajustada da pontuao total
da IRLS de 13,7 e 11,1 pontos no grupo de pramipexol e placebo, respetivamente, com uma diferena
mdia estatisticamente significativa (p=0,008) de -2,6. Os nveis de resposta CGI-I
(melhoria, melhoria significativa) foram de 50,3% (80/159) e 68,5% (111/162) para o placebo e
pramipexol, respetivamente (p=0,001), o que corresponde a um nmero necessrio tratar (NNT) de 6
doentes (IC 95%: 3,5, 13,4).
Populao peditrica
A Agncia Europeia do Medicamento determinou a no obrigatoriedade de apresentar os resultados
dos estudos com SIFROL em um ou mais subgrupos da populao peditrica na Sndrome das Pernas
Inquietas (ver seco 4.2 para mais informaes sobre a utilizao peditrica)
Eficcia e segurana clnicas na Sndrome de Tourette
A eficcia do pramipexol (0,0625-0,5 mg/dia) em doentes peditricos com idades compreendidas
entre os 6 e os 17 anos foi avaliada num estudo de dose flexvel de 6 semanas, duplamente cego e
aleatorizado, controlado com placebo. Foram randomizados 63 doentes (43 para pramipexol e 20 para
placebo). O endpoint primrio foi a variao da pontuao total de tiques (TTS) na Yale Global Tic
Severity Scale (YGTSS)., relativamente linha de base. No se observou qualquer diferena entre o
pramipexol e o placebo quer no endpoint primrio, quer em qualquer um dos endpoints secundrios
de eficcia, incluindo a pontuao total da YGTSS, da Patient Global Impression of Improvement
(PGI-I), da Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) ou da Clinical Global Impressions of
Severity of Illness (CGI-S). Os acontecimentos adversos ocorridos em, pelo menos, 5% dos doentes
do grupo do pramipexol e mais frequentes nos doentes tratados com pramipexol do que nos doentes
tratados com placebo foram: cefaleias (27,9%, placebo 25,0%), sonolncia (7,0%, placebo 5,0%),
nuseas (18,6%, placebo 10,0%), vmitos (11,6%, placebo 0,0%), dor na parte superior do abdmen
(7,0%, placebo 5,0%), hipotenso ortosttica (9,3%, placebo 5,0%), mialgia (9,3%, placebo 5,0%),
perturbaes do sono (7,0%, placebo 0,0%), dispneia (7,0%, placebo 0,0%) e infees do trato
respiratrio superior (7,0%, placebo 5,0%). Outros acontecimentos adversos significativos que
levaram descontinuao da medicao em estudo em doentes tratados com pramipexol foram estado
confusional, perturbaes do discurso e agravamento da doena (ver seco 4.2).
5.2

Propriedades farmacocinticas

Absoro
Aps administrao oral o pramipexol rpida e completamente absorvido. A biodisponibilidade
absoluta maior que 90% e as concentraes plasmticas mximas ocorrem entre 1 e 3 horas. A
administrao juntamente com alimentos no reduziu a quantidade absorvida de pramipexol, mas a
taxa de absoro diminuiu. O pramipexol apresenta cintica linear e pequena variao interindividual
dos nveis plasmticos.
Distribuio
No ser humano, a ligao do pramipexol s protenas muito baixa (<20%) e grande o volume de
distribuio (400 l). No rato observaram-se altas concentraes no tecido cerebral (cerca de 8 vezes
maiores que no plasma).
12

Biotransformao
O pramipexol s metabolizado em pequena quantidade no homem.
Eliminao
A excreo renal de pramipexol intacto a principal via de eliminao. Aproximadamente 90% da
dose marcada com C14 so excretados pelo rim, enquanto menos de 2% so encontrados nas fezes. A
depurao total do pramipexol cerca de 500 ml/min e a depurao renal aproximadamente 400
ml/min. A semivida de eliminao (t) varia entre 8 horas nos jovens e 12 horas nos idosos.
5.3

Dados de segurana pr-clnica

Estudos de toxicidade de dose reiterada mostraram que o pramipexol teve efeitos funcionais,
envolvendo principalmente o SNC e o sistema reprodutor feminino, resultantes provavelmente de um
efeito farmacodinmico exagerado do pramipexol.
No cobaio notou-se diminuio da tenso arterial diastlica e sistlica e da frequncia cardaca; no
macaco observou-se tendncia para efeito hipotensivo.
Os efeitos potenciais do pramipexol sobre a funo reprodutora foram investigados no rato e no
coelho. O pramipexol no foi teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses
maternotxicas. Devido seleo das espcies animais e aos poucos parmetros investigados, os
efeitos adversos sobre a gravidez e a fertilidade masculina no foram completamente elucidados.
No rato foi observado um atraso no desenvolvimento sexual (i.e., separao prepucial e abertura
vaginal). A relevncia para o homem desconhecida.
O pramipexol no foi genotxico. Num estudo de carcinogenicidade, ratos do sexo masculino
desenvolveram hiperplasia e adenomas das clulas de Leydig, explicados pelo efeito inibidor da
prolactina do pramipexol. Este dado no clinicamente relevante para o homem. O mesmo estudo
tambm mostrou que, em doses de 2 mg/kg (de sal) e superiores, o pramipexol estava associado a
degenerescncia da retina em ratos albinos. Isto no se observou em ratos com pigmento, nem num
estudo de carcinogenicidade de 2 anos no ratinho albino ou em qualquer outra espcie investigada.
6.

INFORMAES FARMACUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Manitol
amido de milho
slica coloidal anidra
povidona K 25
estearato de magnsio
6.2

Incompatibilidades

No aplicvel.
6.3

Prazo de validade

3 anos.
6.4

Precaues especiais de conservao

No conservar acima de 30C.


13

Conservar na embalagem original para proteger da luz.


6.5

Natureza e contedo do recipiente

Blisters de OPA/alumnio/PVC-alumnio.
Cada tira de blisters contm 10 comprimidos.
Caixas de carto com 3 ou 10 tiras de blisters de alumnio (30 ou 100 comprimidos).
Podem no estar comercializados todos os tamanhos de embalagem
6.6

Precaues especiais de eliminao

No existem requisitos especiais.


7.

TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha
8.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/001-002
9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE


INTRODUO NO MERCADO

Data da primeira autorizao: 14 outubro 1997


Data da ltima renovao da autorizao: 14 outubro 2007
10.

DATA DA REVISO DO TEXTO

Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

14

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,18 mg comprimidos


2.

COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contm 0,25 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 0,18


mg de pramipexol.
Note, por favor:
As doses de pramipexol que aparecem na literatura referem-se forma de sal.
Portanto, as doses sero expressas em termos de pramipexol base e de pramipexol sal (entre
parntesis).
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.
3.

FORMA FARMACUTICA

Comprimido
Os comprimidos so brancos, planos, de forma oval, ranhurados em ambos os lados, e tm um cdigo
gravado (numa face com o cdigo P7 e na outra face com o smbolo da companhia Boehringer
Ingelheim).
Os comprimidos podem ser divididos em metades iguais.
4.

INFORMAES CLNICAS

4.1

Indicaes teraputicas

SIFROL indicado em adultos no tratamento dos sinais e sintomas da doena de Parkinson


idioptica, em monoterapia (sem levodopa) ou em combinao com levodopa, isto , no decurso da
doena, nos estadios avanados em que o efeito da levodopa diminui ou se torna inconstante e
ocorrem flutuaes do efeito teraputico (flutuaes de fim de dose on off).
SIFROL indicado em adultos no tratamento sintomtico da Sndrome das Pernas Inquietas
idioptica moderada a grave, em doses at 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) (ver seco 4.2).
4.2

Posologia e modo de administrao

Posologia
Doena de Parkinson
A dose diria administrada dividida em doses iguais 3 vezes por dia.
Tratamento inicial
As doses devem ser aumentadas gradualmente, comeando com uma dose de 0,264 mg de base (0,375
de sal) por dia, aumentando-a depois com intervalos de 5-7 dias. Desde que os doentes no
experimentem efeitos indesejveis intolerveis, a dose deve ser titulada de forma a atingir o efeito
teraputico mximo.

15

Esquema posolgico ascendente de SIFROL


Semana
Dose
Dose diria total
(mg de base)
(mg de base)
1
3 x 0,088
0,264
2
3 x 0,18
0,54
3
3 x 0,35
1,1

Dose
(mg de sal)
3 x 0,125
3 x 0,25
3 x 0,5

Dose diria total


(mg de sal)
0,375
0,75
1,50

Se for necessrio uma dose maior, a dose diria deve ser aumentada semanalmente em 0,54 mg de
base (0,75 mg de sal) at uma dose mxima de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) por dia.
No entanto, deve-se ter em ateno que a incidncia da sonolncia aumenta com doses superiores a
1,5 mg (de sal) por dia (ver seco 4.8).
Tratamento de manuteno
A dose individual de pramipexol deve situar-se entre 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) e um
mximo de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) por dia. Durante o incremento da dose em estudos
fundamentais, observou-se a eficcia a partir da dose diria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal).
Ajustamentos subsequentes da dose devem ser feitos com base na resposta clnica e na ocorrncia de
reaes adversas. Em ensaios clnicos, aproximadamente 5% dos doentes foram tratados com doses
inferiores a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Na doena de Parkinson avanada, doses superiores a 1,1
mg de base (1,5 mg de sal) por dia de pramipexol podem ser teis em doentes em que se pretende
uma reduo da teraputica com levodopa. Recomenda-se que a dose de levodopa seja reduzida quer
durante o incremento da dose quer durante o tratamento de manuteno com SIFROL, dependendo
das reaes de cada doente (ver seco 4.5).
Suspenso do tratamento
A suspenso abrupta da teraputica dopaminrgica pode levar ao desenvolvimento da sndrome
neurolptica maligna. A dose de pramipexol deve ser gradualmente reduzida a uma taxa de 0,54 mg
de base (0,75 mg de sal) por dia, at que a dose diria tenha sido reduzida para 0,54 mg de base (0,75
mg de sal). A partir desta altura a dose deve ser reduzida em 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) por
dia (ver seco 4.4).
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Sugere-se o seguinte esquema posolgico
como incio da teraputica:
Doentes com depurao da creatinina acima de 50 ml/min no requerem reduo da dose diria ou da
frequncia de administrao.
Em doentes com depurao da creatinina entre 20 e 50 ml/min, a dose diria inicial de SIFROL deve
ser administrada dividida em duas doses, iniciando-se com 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) duas
vezes por dia (0,176 mg de base / 0,25 mg de sal diariamente). A dose diria mxima de 1,57 mg de
base de pramipexol (2,25 mg de sal) no deve ser excedida.
Em doentes com depurao da creatinina inferior a 20 ml/min, a dose diria de SIFROL deve ser
administrada numa dose nica, iniciando-se com 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) diariamente. A
dose diria mxima de 1,1 mg de base de pramipexol (1,5 mg de sal) no deve ser excedida.
Se a funo renal diminui durante a teraputica de manuteno, a dose diria de SIFROL deve ser
reduzida numa percentagem igual da diminuio da depurao de creatinina, isto , se a depurao
da creatinina diminui 30%, ento a dose de SIFROL deve ser reduzida 30%. A dose diria deve ser
administrada em duas doses parciais, se a depurao da creatinina est entre 20 e 50 ml/min, e como
dose diria nica, se a depurao da creatinina inferior a 20 ml/min.

16

Doentes com afeo heptica


Provavelmente no necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que
aproximadamente 90% da substncia ativa absorvida excretada pelo rim. Contudo, a eventual
influncia da afeo heptica sobre a farmacocintica do SIFROL no foi investigada.
Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas com menos de 18 anos no esto estabelecidas. No
h dados relevantes sobre a utilizao de SIFROL na populao peditrica na doena de Parkinson.
Sndrome das Pernas Inquietas
Os comprimidos devem ser tomados por via oral, engolidos com gua, acompanhados ou no de
alimentos
A dose inicial recomendada de SIFROL de 0,088 mg de base (0,125 mg de sal), tomada uma vez por
dia, 2-3 horas antes de deitar. Para os doentes que requeiram um alvio sintomtico adicional, a dose
pode ser aumentada cada 4-7 dias at um mximo de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) por dia (como
indicado na tabela abaixo).
Esquema posolgico de SIFROL
Passo da titulao
Uma dose diria noite
(mg de base)
1
0,088
2*
0,18
3*
0,35
4*
0,54
* se necessrio

Uma dose diria noite


(mg de sal)
0,125
0,25
0,50
0,75

A resposta dos doentes deve ser avaliada aps 3 meses de tratamento e a necessidade de continuao
de tratamento deve ser reconsiderada. Caso o tratamento seja interrompido por mais de alguns dias,
deve ser reiniciado por titulao da dose, como descrito em cima.
Suspenso do tratamento
Uma vez que a dose diria para o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas no exceder 0,54 mg
de base (0,75 mg de sal), o SIFROL pode ser suspenso sem reduo gradual. Num ensaio de 26
semanas controlado com placebo, observou-se um efeito rebound (agravamento dos sintomas em
comparao com a linha de base) em 10% dos doentes (14 entre 135), aps suspenso abrupta do
tratamento. Este efeito foi semelhante com todas as doses
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Doentes com depurao da creatinina acima de
20 ml/min no requerem reduo da dose diria.
O uso de SIFROL no foi estudado em doentes hemodializados, nem em doentes com compromisso
renal grave.
Doentes com afeo heptica
No necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que aproximadamente 90%
da substncia ativa absorvida excretada pelo rim.
Populao peditrica
No se recomenda a utilizao de SIFROL em crianas e adolescentes at aos 18 anos de idade
devido ausncia de dados de segurana e eficcia.

17

Sndrome de Tourette
Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas ou adolescentes com menos de 18 anos no esto
estabelecidas, pelo que no se recomenda a sua utilizao nesta populao. SIFROL no deve ser
administrado a crianas ou adolescentes com sndrome de Tourette, tendo em conta o seu perfil
negativo de risco-benefcio nesta doena (ver seco 5.1).
Modo de administrao
Os comprimidos devem ser tomados por via oral, engolidos com gua, acompanhados ou no de
alimentos.
4.3

Contraindicaes

Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1.


4.4

Advertncias e precaues especiais de utilizao

Sugere-se uma dose reduzida quando se prescreve o SIFROL a um doente com doena de Parkinson
com compromisso renal, de acordo com a seco 4.2.
Alucinaes
As alucinaes so conhecidas como efeito secundrio do tratamento com agonistas da dopamina e
levodopa. Os doentes devem ser informados de que podem ocorrer alucinaes (principalmente
visuais).
Disquinesia
Na doena de Parkinson avanada, em teraputica de associao com levodopa podem ocorrer
disquinesias durante a titulao inicial de SIFROL. Se elas surgirem, a dose de levodopa deve ser
diminuda.
Ataques sbitos de sono e sonolncia
Pramipexol foi associado a sonolncia e ataques sbitos de sono, particularmente em doentes com
doena de Parkinson. Raramente foram participados casos de adormecimento sbito durante as
atividades dirias, nalguns casos sem consciencializao nem sinais de aviso. Os doentes devem ser
informados deste facto e aconselhados a redobrar a ateno ao conduzir ou utilizar mquinas durante
o tratamento com SIFROL. Doentes que experimentaram sonolncia e/ou ataques sbitos de sono
devero abster-se de conduzir ou utilizar mquinas durante o tratamento com SIFROL. Para alm
disso, poder considerar-se a reduo da posologia ou interrupo da teraputica. Devido a possveis
efeitos aditivos, deve-se aconselhar precauo quando os doentes esto a tomar outros medicamentos
sedativos ou lcool em combinao com o pramipexol (ver seces 4.5, 4.7 e 4.8).
Distrbios do controlo de impulsos
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de distrbios do controle de
impulsos. Doentes e prestadores de cuidados devem ser alertados para os sintomas comportamentais
de distrbios do controlo de impulsos, incluindo jogo patolgico, aumento da lbido,
hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso alimentar e comer compulsivo, que podem
ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos, incluindo SIFROL. Deve ser considerada
uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso tais sintomas se desenvolvam.
Mania e delrio
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de mania e delrio. Doentes
e prestadores de cuidados devem ser alertados para que a mania e o delrio podem ocorrer em doentes
tratados com pramipexol. Deve ser considerada uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso
tais sintomas se desenvolvam.
18

Doentes com perturbaes psicticas


Doentes com perturbaes psicticas s devem ser tratados com agonistas da dopamina se os
potenciais benefcios forem maiores que os riscos. Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos
antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.5).
Monitorizao oftalmolgica
Recomenda-se monitorizao oftalmolgica peridica ou se ocorrerem anomalias da viso.
Doena cardiovascular grave
Deve ter-se cuidado em caso de doena cardiovascular grave. Recomenda-se controlo da tenso
arterial, especialmente no incio do tratamento, devido ao risco de hipotenso ortosttica associado
teraputica dopaminrgica.
Sndrome neurolptica maligna
Registaram-se sintomas sugestivos de sndrome neurolptica maligna com a suspenso abrupta da
teraputica dopaminrgica (ver seco 4.2).
Acrscimo
Relatos na literatura indicam que o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas com medicamentos
dopaminrgicos pode resultar em acrscimo.
O acrscimo refere-se ao incio antecipado dos sintomas noite (ou mesmo tarde), aumento dos
sintomas e propagao dos sintomas a outras extremidades.O acrscimo foi especificamente
investigado num ensaio clnico controlado de 26 semanas, tendo sido observado em 11,8% dos
doentes do grupo de pramipexol (N=152) e em 9,4% dos doentes do grupo do placebo (N=149). A
anlise de Kaplan-Meier do tempo at ao acrscimo no revelou uma diferena significativa entre os
grupos de pramipexol e placebo.
4.5

Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Ligao s protenas plasmticas


O pramipexol liga-se s protenas plasmticas numa proporo muito baixa (<20%) e pouca
biotransformao se observa no homem. Por isso, so improvveis interaes com outros
medicamentos que afetam a ligao s protenas plasmticas ou a eliminao por biotransformao.
Como os anticolinrgicos so eliminados sobretudo por biotransformao, a possibilidade de uma
interao limitada, embora a interao com os anticolinrgicos no tenha sido investigada. No
existe interao farmacocintica com a selegilina e a levodopa.
Inibidores/competidores da via de eliminao renal ativa
A cimetidina reduziu a depurao renal do pramipexol em cerca de 34%, presumivelmente por
inibio do sistema de transporte por excreo catinica dos tbulos renais. Portanto, medicamentos
que so inibidores desta via de eliminao renal ativa ou so eliminados por esta via, tais como
cimetidina, amantidina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, quinina e procainamida podero interagir
com o pramipexol, tendo como resultado uma reduo da depurao do pramipexol. Quando estes
medicamentos so administrados concomitantemente com o SIFROL, deve considerar-se a
possibilidade de reduo da dose de pramipexol.
Combinao com levodopa
Quando o SIFROL administrado em combinao com levodopa, aconselhvel reduzir a dose de
levodopa e manter constante a dose de outros medicamentos antiparkinsnicos, enquanto se aumenta
a dose de SIFROL.
Deve-se avisar os doentes para terem cuidado caso estejam a tomar outros medicamentos sedativos ou
lcool juntamente com o pramipexol, devido a possveis efeitos indesejveis (ver seces 4.4, 4.7 e
4.8).

19

Medicamentos antipsicticos
Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.4), por
exemplo, se podem ser esperados efeitos antagnicos.
4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez
O efeito sobre a gravidez e o aleitamento no foi investigado no ser humano. O pramipexol no foi
teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses maternotxicas (ver seco
5.3). SIFROL no deve ser usado durante a gravidez exceto quando inequivocamente necessrio, ou
seja, quando o potencial benefcio justifica o risco potencial para o feto.
Amamentao
Uma vez que o tratamento com pramipexol inibe a secreo de prolactina no ser humano, de esperar
inibio do aleitamento. A excreo de pramipexol para o leite materno no foi estudada na mulher.
No rato, a concentrao de radioatividade relacionada com a substncia ativa foi maior no leite
materno do que no plasma.
Na ausncia de dados sobre o ser humano, o SIFROL no deve ser usado durante a amamentao.
Contudo, se o seu uso for inevitvel, deve interromper-se a amamentao.
Fertilidade
No foram realizados estudos sobre o efeito na fertilidade em seres humanos. Nos estudos em
animais, o pramipexol afetou os ciclos stricos e reduziu a fertilidade das fmeas, tal como esperado
para um agonista dopaminrgico. Contudo, estes estudos no indiciaram efeitos nefastos diretos ou
indiretos no que respeita fertilidade masculina.
4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

O SIFROL pode ter uma influncia considervel na capacidade de conduzir e utilizar mquinas.
Podem ocorrer alucinaes ou sonolncia.
Os doentes tratados com SIFROL apresentando sonolncia e/ou ataques sbitos de sono devero ser
instrudos a abster-se de conduzir ou realizar outras atividades onde o comprometimento do estado
de viglia possa pr em risco a sua vida ou a de outros, podendo provocar acidentes graves ou at a
morte (ex.: utilizao de mquinas), at que esses episdios e sonolncia recorrentes desapareceram
(ver tambm as seces 4.4, 4.5 e 4.8).
4.8

Efeitos indesejveis

Reaes adversas esperadas


Com o uso de SIFROL, so esperadas as seguintes reaes adversas: sonhos invulgares, amnsia,
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de impulsos e compulses tais como ingesto
compulsiva de comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo patolgico; insuficincia
cardaca, confuso, obstipao, delrio, iluses, tonturas, disquinesia, dispneia, fadiga, alucinaes,
cefaleias, soluos, hiperquinesias, hiperfagia, hipotenso, secreo inapropriada de hormona
antidiurtica, insnia, perturbaes da lbido, mania, nuseas, paranoia, edema perifrico, pneumonia,
prurido, erupo cutnea e outra hipersensibilidade; irrequietude, sonolncia, ataques sbitos de sono,
sncope, compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e acuidade visual reduzida, vmitos,
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite, aumento de peso.
Com base na anlise conjunta dos ensaios controlados com placebo, abrangendo um total de 1923
doentes com pramipexol e 1354 doentes com placebo, reaes adversas medicamentosas foram
frequentemente referidas por ambos os grupos. 63% dos doentes tratados com pramipexol e 52% com
placebo queixaram-se de pelo menos uma reao adversa.
20

As tabelas 1 e 2 mostram a frequncia das reaes adversas medicamentosas dos ensaios controlados
com placebo na doena de Parkinson e na Sndrome das Pernas Inquietas. As reaes adversas
medicamentosas notificadas nestas tabelas so os acontecimentos que ocorreram em 0,1% ou mais
dos doentes tratados com pramipexol e foram notificadas com uma frequncia significativamente
superior nos doentes a tomar pramipexol em vez de placebo, ou quando o acontecimento foi
considerado clinicamente relevante. A maioria das reaes adversas medicamentosas frequentes
foram ligeiras a moderadas, normalmente comeam no incio do tratamento, e a maioria tende a
desaparecer, mesmo quando o tratamento continua.
As reaes adversas foram organizadas em classes de frequncia (nmero de doentes que se espera
apresentarem a reao) utilizando a seguinte conveno: muito frequentes ( 1/10); frequentes (
1/100 a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1 000 a <1/100); raras ( 1/10 000 a < 1/1 000); muito raras (<
1/10 000).
Doena de Parkinson, reaes adversas mais frequentes
As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Doena de Parkinson,
mais frequentes com tratamento com pramipexol do que com placebo, foram nuseas, disquinesia,
hipotenso, tonturas, sonolncia, insnia, obstipao, alucinaes, cefaleias e fadiga. A incidncia da
sonolncia aumenta com doses superiores a 1,5 mg de sal de pramipexol por dia (ver seco 4.2). A
reao adversa mais frequente na combinao com levodopa foi disquinesia. Pode ocorrer hipotenso
no incio do tratamento, especialmente se o pramipexol for titulado com demasiada rapidez.
Tabela 1: Doena de Parkinson
Sistema de Classes de rgos Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
sonhos invulgares, sintomas comportamentais de
Frequentes
distrbios do controlo de impulsos e compulses;
confuso, alucinaes, insnia
ingesto compulsiva de comida1, compras compulsivas,
Pouco frequentes
iluso, hiperfagia1, hipersexualidade, perturbaes da
lbido, paranoia, jogo patolgico, irrequietude, delrio
Raras
mania
Doenas do sistema nervoso
Muito frequentes
tonturas, disquinesia, sonolncia
Frequentes
cefaleias
Pouco frequentes
amnsia, hiperquinesia, ataques sbitos de sono, sncope
Afees oculares
Frequentes
compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e
acuidade visual reduzida
Cardiopatias
Poucos frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Muito frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao
21

Frequentes
fadiga, edema perifrico
Exames complementares de diagnstico
Frequentes
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite
Pouco frequentes
aumento de peso
1
Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 2.762 doentes com Doena de Parkinson tratados com pramipexol.
Sndrome das Pernas Inquietas, reaes adversas mais frequentes
As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Sndrome das Pernas
Inquietas foram nuseas, cefaleias, tonturas e fadiga. As nuseas e fadiga foram mais frequentemente
reportadas em doentes tratados com pramipexol do sexo feminino (20,8% e 10,5%, respetivamente)
comparativamente com os doentes do sexo masculino (6,7% e 7,3%, respetivamente).
Tabela 2: Sndrome das Pernas Inquietas
Sistema de Classes de rgos Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia1
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
Frequentes
sonhos invulgares, insnia
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de
impulsos e compulses tais como ingesto compulsiva de
comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo
Pouco frequentes
patolgico1; confuso, iluso1, alucinaes, hiperfagia1,
perturbaes da lbido, paranoia1, irrequietude, mania1,
delrio1
Doenas do sistema nervoso
Frequentes
tonturas, cefaleias, sonolncia
amnsia1, disquinesia, hiperquinesia1, ataques sbitos de
Pouco frequentes
sono, sncope
Afees oculares
Pouco frequentes
compromisso visual incluindo viso turva e acuidade visual
reduzida
Cardiopatias
Pouco frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Pouco frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao
Frequentes
fadiga
Pouco frequentes
edema perifrico
Exames complementares de diagnstico
Pouco frequentes
diminuio de peso incluindo diminuio do apetite, aumento
de peso

22

Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 1.395 doentes com Sndrome das Pernas Inquietas tratados com pramipexol.
Sonolncia
Pramipexol est frequentemente associado a sonolncia e raramente tem sido associado excessiva
sonolncia diurna e ataques sbitos de sono (ver tambm seco 4.4).
Pertubaes da lbido
O pramipexol pode estar pouco frequentemente associado a pertubaes da libido (aumento ou
diminuio).
Distrbios do controlo de impulsos
Jogo patolgico, aumento da libido, hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso
alimentar e comer compulsivo podem ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos,
incluindo SIFROL (ver seco 4.4).
Num estudo de caso-controlo, transversal, retrospetivo, que incluiu 3090 doentes de Parkinson, 13,6%
de todos os doentes que receberam tratamento dopaminrgico ou no dopaminrgico tiveram
sintomas de distrbio do controlo de impulsos durante os ltimos seis meses. As manifestaes
observadas incluem jogo patolgico, compras compulsivas, ingesto compulsiva de comida e
comportamento sexual compulsivo (hipersexualidade). Os possveis fatores de risco independentes
para os distrbios do controlo de impulsos incluram tratamentos dopaminrgicos e doses elevadas de
tratamento dopaminrgico, doentes com menor idade ( 65 anos), no casados e com historial
familiar de jogo patolgico.
Insuficincia cardaca
Em ensaios clnicos e na experincia ps-comercializao, foi notificada insuficincia cardaca em
doentes com pramipexol. Num estudo farmacoepidemiolgico o uso de pramipexol esteve associado a
um risco aumentado de insuficincia cardaca comparativamente no utilizao de pramipexol (taxa
de risco observada 1,86; IC 95%, 1,21-2,85).
Notificao de suspeitas de reaes adversas
A notificao de suspeitas de reaes adversas aps a autorizao do medicamento importante, uma
vez que permite uma monitorizao contnua da relao benefcio-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de sade que notifiquem quaisquer suspeitas de reaes adversas atravs do sistema
nacional de notificao mencionado no Apndice V.
4.9

Sobredosagem

No h experincia clnica com sobredosagem massiva. As reaes adversas que se podem esperar
so as relacionadas com o perfil farmacodinmico dum agonista dopamnico, incluindo nuseas,
vmitos, hiperquinesia, alucinaes, agitao e hipotenso. No h anttodo conhecido para a
sobredosagem dum agonista dopamnico. Se existirem sinais de estimulao do sistema nervoso
central, pode estar indicado um neurolptico. A conduta em caso de sobredosagem pode exigir
medidas gerais de suporte, juntamente com lavagem ao estmago, lquidos intravenosos,
administrao de carvo ativado e monitorizao eletrocardiogrfica.

23

5.

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propriedades farmacodinmicas

Grupo Farmacoteraputico: antiparkinsnicos, agonistas dopaminrgicos, Cdigo ATC: N04BC05


Mecanismo de ao
O pramipexol um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade
subfamlia D2 dos recetores da dopamina, na qual tem afinidade preferencial para os recetores D3,
com inteira atividade intrnseca.
O pramipexol alivia os dfices motores parkinsnicos por estimulao dos recetores dopamnicos do
corpo estriado. Estudos no animal mostraram que o pramipexol inibe a sntese, libertao e turnover
da dopamina.
Desconhece-se o mecanismo de ao do pramipexol no tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas.
A evidncia neurofarmacolgica sugere o envolvimento primrio do sistema dopaminrgico.
Efeitos farmacodinmicos
Em voluntrios humanos, observou-se uma diminuio da prolactina, dependente da dose. Num
ensaio clnico com voluntrios sos, em que SIFROL foi titulado mais rapidamente que o
recomendado (cada 3 dias) at 3,15 mg de pramipexol base (4,5 mg de sal) por dia, observou-se um
aumento da presso arterial e do batimento cardaco. Este efeito no foi observado nos estudos com
voluntrios doentes.
Eficcia e seguranaclnicas na doena de Parkinson
O pramipexol alivia nos doentes os sinais e sintomas da doena de Parkinson idioptica.
Os ensaios clnicos controlados com placebo incluram aproximadamente 1800 doentes nos estadios I
- IV de Hoehn e Yahr, tratados com pramipexol. Destes, cerca de 1000 estavam em estadios mais
avanados, recebiam terapia concomitante com levodopa e sofriam de complicaes motoras.
Na doena de Parkinson inicial ou avanada, a eficcia do pramipexol nos ensaios clnicos
controlados manteve-se durante cerca de seis meses. Em ensaios abertos de continuao que duraram
mais de trs anos no houve sinais de diminuio da eficcia. Num ensaio clnico controlado
duplamente cego, de dois anos de durao, o tratamento inicial com pramipexol atrasou
significativamente o incio de complicaes motoras e reduziu a sua ocorrncia, em comparao com
o tratamento inicial com levodopa. Este atraso das complicaes motoras com pramipexol deve ser
contrabalanado com uma melhoria superior da funo motora com levodopa (tal como determinado
pela alterao mdia da escala UPDRS). A incidncia total de alucinaes e sonolncia foi
geralmente superior na fase de escalonamento no grupo de pramipexol. No entanto, no houve
diferena significativa durante a fase manuteno. Estes pontos devem ser tidos em considerao
quando se inicia o tratamento com pramipexol em doentes com doena de Parkinson.
Populao peditrica
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de submisso dos resultados dos
estudos com SIFROL em todos os sub-grupos da populao peditrica na Doena de Parkinson (ver
seco 4.2 para informao sobre utilizao peditrica).
Eficcia e segurana clnicas na Sndrome das Pernas Inquietas
A eficcia do pramipexol foi avaliada em quatro ensaios clnicos controlados com placebo em
aproximadamente 1000 doentes com Sndrome das Pernas Inquietas idioptica, moderada a muito
grave.
A mdia da variao do valor basal na Escala Restless Legs Syndrome Rating Scale (IRLS) e do
Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) foram as medidas de mediao dos resultados de
eficcia primrios. Para ambos os objetivos primrios, foram observadas diferenas estatisticamente
24

significativas para as dosagens de 0,25mg, 0,5mg e 0,75mg de sal de pramipexol, comparativamente


ao placebo. Aps 12 semanas de tratamento o valor basal da IRLS melhorou de 23,5 para 14,1 pontos
para o placebo e de 23,4 para 9,4 pontos para pramipexol (doses combinadas). A diferena mdia
ajustada foi de -4,3 pontos (IC 95% - 6,4; -2.1 pontos, valor p < 0,0001). Os nveis de resposta CGI-I
(melhoria, melhoria significativa) foram de 51,2% e 72,% para o placebo e pramipexol,
respetivamente (diferena 20% IC 95%; 31,8%, p< 0,0005). Foi observada eficcia com 0,088mg de
base (0,125mg de sal) por dia, aps a primeira semana de tratamento.
Num estudo de polisonografia controlado com placebo, de 3 semanas, SIFROL reduziu
significativamente o nmero dos movimentos peridicos dos membros durante o tempo de
permanncia na cama.
A eficcia a longo termo foi avaliada num ensaio clnico controlado com placebo. Aps 26 semanas
de tratamento, verificou-se uma reduo mdia ajustada da pontuao total da IRLS de 13,7 e 11,1
pontos no grupo de pramipexol e placebo, respetivamente, com uma diferena mdia estatisticamente
significativa (p=0,008) de -2,6. Os nveis de resposta CGI-I
(melhoria, melhoria significativa) foram de 50,3% (80/159) e 68,5% (111/162) para o placebo e
pramipexol, respetivamente (p=0,001), o que corresponde a um nmero necessrio tratar (NNT) de 6
doentes (IC 95%: 3,5, 13,4).
Populao peditrica
A Agncia Europeia do Medicamento determinou a no obrigatoriedade de apresentar os resultados
dos estudos com SIFROL em um ou mais subgrupos da populao peditrica na Sndrome das Pernas
Inquietas (ver seco 4.2 para mais informaes sobre a utilizao peditrica)
Eficcia e segurana clnicas na Sndrome de Tourette
A eficcia do pramipexol (0,0625-0,5 mg/dia) em doentes peditricos com idades compreendidas
entre os 6 e os 17 anos foi avaliada num estudo de dose flexvel de 6 semanas, duplamente cego e
aleatorizado, controlado com placebo. Foram randomizados 63 doentes (43 para pramipexol e 20 para
placebo). O endpoint primrio foi a variao da pontuao total de tiques (TTS) na Yale Global Tic
Severity Scale (YGTSS)., relativamente linha de base. No se observou qualquer diferena entre o
pramipexol e o placebo quer no endpoint primrio, quer em qualquer um dos endpoints secundrios
de eficcia, incluindo a pontuao total da YGTSS, da Patient Global Impression of Improvement
(PGI-I), da Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) ou da Clinical Global Impressions of
Severity of Illness (CGI-S). Os acontecimentos adversos ocorridos em, pelo menos, 5% dos doentes
do grupo do pramipexol e mais frequentes nos doentes tratados com pramipexol do que nos doentes
tratados com placebo foram: cefaleias (27,9%, placebo 25,0%), sonolncia (7,0%, placebo 5,0%),
nuseas (18,6%, placebo 10,0%), vmitos (11,6%, placebo 0,0%), dor na parte superior do abdmen
(7,0%, placebo 5,0%), hipotenso ortosttica (9,3%, placebo 5,0%), mialgia (9,3%, placebo 5,0%),
perturbaes do sono (7,0%, placebo 0,0%), dispneia (7,0%, placebo 0,0%) e infees do trato
respiratrio superior (7,0%, placebo 5,0%). Outros acontecimentos adversos significativos que
levaram descontinuao da medicao em estudo em doentes tratados com pramipexol foram estado
confusional, perturbaes do discurso e agravamento da doena (ver seco 4.2).
5.2

Propriedades farmacocinticas

Absoro
Aps administrao oral o pramipexol rpida e completamente absorvido. A biodisponibilidade
absoluta maior que 90% e as concentraes plasmticas mximas ocorrem entre 1 e 3 horas. A
administrao juntamente com alimentos no reduziu a quantidade absorvida de pramipexol, mas a
taxa de absoro diminuiu. O pramipexol apresenta cintica linear e pequena variao interindividual
dos nveis plasmticos.

25

Distribuio
No ser humano, a ligao do pramipexol s protenas muito baixa (<20%) e grande o volume de
distribuio (400 l). No rato observaram-se altas concentraes no tecido cerebral (cerca de 8 vezes
maiores que no plasma).
Biotransformao
O pramipexol s metabolizado em pequena quantidade no homem.
Eliminao
A excreo renal de pramipexol intacto a principal via de eliminao. Aproximadamente 90% da
dose marcada com C14 so excretados pelo rim, enquanto menos de 2% so encontrados nas fezes. A
depurao total do pramipexol cerca de 500 ml/min e a depurao renal aproximadamente 400
ml/min. A semivida de eliminao (t) varia entre 8 horas nos jovens e 12 horas nos idosos.
5.3

Dados de segurana pr-clnica

Estudos de toxicidade de dose reiterada mostraram que o pramipexol teve efeitos funcionais,
envolvendo principalmente o SNC e o sistema reprodutor feminino, resultantes provavelmente de um
efeito farmacodinmico exagerado do pramipexol.
No cobaio notou-se diminuio da tenso arterial diastlica e sistlica e da frequncia cardaca; no
macaco observou-se tendncia para efeito hipotensivo.
Os efeitos potenciais do pramipexol sobre a funo reprodutora foram investigados no rato e no
coelho. O pramipexol no foi teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses
maternotxicas. Devido seleo das espcies animais e aos poucos parmetros investigados, os
efeitos adversos sobre a gravidez e a fertilidade masculina no foram completamente elucidados.
No rato foi observado um atraso no desenvolvimento sexual (i.e., separao prepucial e abertura
vaginal). A relevncia para o homem desconhecida.
O pramipexol no foi genotxico. Num estudo de carcinogenicidade, ratos do sexo masculino
desenvolveram hiperplasia e adenomas das clulas de Leydig, explicados pelo efeito inibidor da
prolactina do pramipexol. Este dado no clinicamente relevante para o homem. O mesmo estudo
tambm mostrou que, em doses de 2 mg/kg (de sal) e superiores, o pramipexol estava associado a
degenerescncia da retina em ratos albinos. Isto no se observou em ratos com pigmento, nem num
estudo de carcinogenicidade de 2 anos no ratinho albino ou em qualquer outra espcie investigada.
6.

INFORMAES FARMACUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Manitol,
amido de milho
slica coloidal anidra
povidona K 25
estearato de magnsio.
6.2

Incompatibilidades

No aplicvel.

26

6.3

Prazo de validade

3 anos
6.4

Precaues especiais de conservao

No conservar acima de 30C.


Conservar na embalagem original para proteger da luz.
6.5

Natureza e contedo do recipiente

Blisters de OPA/alumnio/PVC-alumnio.
Cada tira de blisters contm 10 comprimidos.
Caixas de carto com 3 ou 10 tiras de blisters de alumnio (30 ou 100 comprimidos).
Podem no estar comercializados todos os tamanhos de embalagem
6.6

Precaues especiais de eliminao

No existem requisitos especiais.


7.

TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha
8.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/03-004
9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE


INTRODUO NO MERCADO

Data da primeira autorizao: 14 outubro 1997


Data da ltima renovao da autorizao: 14 outubro 2007
10.

DATA DA REVISO DO TEXTO

Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

27

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,35 mg comprimidos


2.

COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contm 0,5 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 0,35 mg


de pramipexol.
Note, por favor:
As doses de pramipexol que aparecem na literatura referem-se forma de sal.
Portanto, as doses sero expressas em termos de pramipexol base e de pramipexol sal (entre
parntesis).
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.
3.

FORMA FARMACUTICA

Comprimido
Os comprimidos so brancos, planos, de forma oval, ranhurados em ambos os lados, e tm um cdigo
gravado (numa face com o cdigo P8 e na outra face com o smbolo da companhia Boehringer
Ingelheim).
Os comprimidos podem ser divididos em metades iguais.
4.

INFORMAES CLNICAS

4.1

Indicaes teraputicas

SIFROL indicado em adultos no tratamento dos sinais e sintomas da doena de Parkinson


idioptica, em monoterapia (sem levodopa) ou em combinao com levodopa, isto , no decurso da
doena, nos estadios avanados em que o efeito da levodopa diminui ou se torna inconstante e
ocorrem flutuaes do efeito teraputico (flutuaes de fim de dose on off).
SIFROL indicado em adultos no tratamento sintomtico da Sndrome das Pernas Inquietas
idioptica moderada a grave, em doses at 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) (ver seco 4.2).
4.2

Posologia e modo de administrao

Posologia
Doena de Parkinson
A dose diria administrada dividida em doses iguais 3 vezes por dia.
Tratamento inicial
As doses devem ser aumentadas gradualmente, comeando com uma dose de 0,264 mg de base (0,375
de sal) por dia, aumentando-a depois com intervalos de 5-7 dias. Desde que os doentes no
experimentem efeitos indesejveis intolerveis, a dose deve ser titulada de forma a atingir o efeito
teraputico mximo.

28

Esquema posolgico ascendente de SIFROL


Semana
Dose
Dose diria total
(mg de base)
(mg de base)
1
3 x 0,088
0,264
2
3 x 0,18
0,54
3
3 x 0,35
1,1

Dose
(mg de sal)
3 x 0,125
3 x 0,25
3 x 0,5

Dose diria total


(mg de sal)
0,375
0,75
1,50

Se for necessrio uma dose maior, a dose diria deve ser aumentada semanalmente em 0,54 mg de
base (0,75 mg de sal) at uma dose mxima de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) por dia.
No entanto, deve-se ter em ateno que a incidncia da sonolncia aumenta com doses superiores a
1,5 mg (de sal) por dia (ver seco 4.8).
Tratamento de manuteno
A dose individual de pramipexol deve situar-se entre 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) e um
mximo de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) por dia. Durante o incremento da dose em estudos
fundamentais, observou-se a eficcia a partir da dose diria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal).
Ajustamentos subsequentes da dose devem ser feitos com base na resposta clnica e na ocorrncia de
reaes adversas. Em ensaios clnicos, aproximadamente 5% dos doentes foram tratados com doses
inferiores a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Na doena de Parkinson avanada, doses superiores a 1,1
mg de base (1,5 mg de sal) por dia de pramipexol podem ser teis em doentes em que se pretende
uma reduo da teraputica com levodopa. Recomenda-se que a dose de levodopa seja reduzida quer
durante o incremento da dose quer durante o tratamento de manuteno com SIFROL, dependendo
das reaes de cada doente (ver seco 4.5).
Suspenso do tratamento
A suspenso abrupta da teraputica dopaminrgica pode levar ao desenvolvimento da sndrome
neurolptica maligna. A dose de pramipexol deve ser gradualmente reduzida a uma taxa de 0,54 mg
de base (0,75 mg de sal) por dia, at que a dose diria tenha sido reduzida para 0,54 mg de base (0,75
mg de sal). A partir desta altura a dose deve ser reduzida em 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) por
dia (ver seco 4.4).
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Sugere-se o seguinte esquema posolgico
como incio da teraputica:
Doentes com depurao da creatinina acima de 50 ml/min no requerem reduo da dose diria ou da
frequncia de administrao.
Em doentes com depurao da creatinina entre 20 e 50 ml/min, a dose diria inicial de SIFROL deve
ser administrada dividida em duas doses, iniciando-se com 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) duas
vezes por dia (0,176 mg de base / 0,25 mg de sal diariamente). A dose diria mxima de 1,57 mg de
base de pramipexol (2,25 mg de sal) no deve ser excedida.
Em doentes com depurao da creatinina inferior a 20 ml/min, a dose diria de SIFROL deve ser
administrada numa dose nica, iniciando-se com 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) diariamente. A
dose diria mxima de 1,1 mg de base de pramipexol (1,5 mg de sal) no deve ser excedida.
Se a funo renal diminui durante a teraputica de manuteno, a dose diria de SIFROL deve ser
reduzida numa percentagem igual da diminuio da depurao de creatinina, isto , se a depurao
da creatinina diminui 30%, ento a dose de SIFROL deve ser reduzida 30%. A dose diria deve ser
administrada em duas doses parciais, se a depurao da creatinina est entre 20 e 50 ml/min, e como
dose diria nica, se a depurao da creatinina inferior a 20 ml/min.

29

Doentes com afeo heptica


Provavelmente no necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que
aproximadamente 90% da substncia ativa absorvida excretada pelo rim. Contudo, a eventual
influncia da afeo heptica sobre a farmacocintica do SIFROL no foi investigada.
Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas com menos de 18 anos no esto estabelecidas. No
h dados relevantes sobre a utilizao de SIFROL na populao peditrica na doena de Parkinson.
Sndrome das Pernas Inquietas
Os comprimidos devem ser tomados por via oral, engolidos com gua, acompanhados ou no de
alimentos
A dose inicial recomendada de SIFROL de 0,088 mg de base (0,125 mg de sal), tomada uma vez por
dia, 2-3 horas antes de deitar. Para os doentes que requeiram um alvio sintomtico adicional, a dose
pode ser aumentada cada 4-7 dias at um mximo de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) por dia (como
indicado na tabela abaixo).
Esquema posolgico de SIFROL
Passo da titulao
Uma dose diria noite
(mg de base)
1
0,088
2*
0,18
3*
0,35
4*
0,54
* se necessrio

Uma dose diria noite


(mg de sal)
0,125
0,25
0,50
0,75

A resposta dos doentes deve ser avaliada aps 3 meses de tratamento e a necessidade de continuao
de tratamento deve ser reconsiderada. Caso o tratamento seja interrompido por mais de alguns dias,
deve ser reiniciado por titulao da dose, como descrito em cima.
Suspenso do tratamento
Uma vez que a dose diria para o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas no exceder 0,54 mg
de base (0,75 mg de sal), o SIFROL pode ser suspenso sem reduo gradual. Num ensaio de 26
semanas controlado com placebo, observou-se um efeito rebound (agravamento dos sintomas em
comparao com a linha de base) em 10% dos doentes (14 entre 135) aps suspenso abrupta do
tratamento. Este efeito foi semelhante com todas as doses
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Doentes com depurao da creatinina acima de
20 ml/min no requerem reduo da dose diria.
O uso de SIFROL no foi estudado em doentes hemodializados, nem em doentes com compromisso
renal grave.
Doentes com afeo heptica
No necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que aproximadamente 90%
da substncia ativa absorvida excretada pelo rim.
Populao peditrica
No se recomenda a utilizao de SIFROL em crianas e adolescentes at aos 18 anos de idade
devido ausncia de dados de segurana e eficcia.

30

Sndrome de Tourette
Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas ou adolescentes com menos de 18 anos no esto
estabelecidas, pelo que no se recomenda a sua utilizao nesta populao. SIFROL no deve ser
administrado a crianas ou adolescentes com sndrome de Tourette, tendo em conta o seu perfil
negativo de risco-benefcio nesta doena (ver seco 5.1).
Modo de administrao
Os comprimidos devem ser tomados por via oral, engolidos com gua, acompanhados ou no de
alimentos.
4.3

Contraindicaes

Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1.


4.4

Advertncias e precaues especiais de utilizao

Sugere-se uma dose reduzida quando se prescreve o SIFROL a um doente com doena de Parkinson
com compromisso renal, de acordo com a seco 4.2.
Alucinaes
As alucinaes so conhecidas como efeito secundrio do tratamento com agonistas da dopamina e
levodopa. Os doentes devem ser informados de que podem ocorrer alucinaes (principalmente
visuais).
Disquinesia
Na doena de Parkinson avanada, em teraputica de associao com levodopa podem ocorrer
disquinesias durante a titulao inicial de SIFROL. Se elas surgirem, a dose de levodopa deve ser
diminuda.
Ataques sbitos de sono e sonolncia
Pramipexol foi associado a sonolncia e ataques sbitos de sono, particularmente em doentes com
doena de Parkinson. Raramente foram participados casos de adormecimento sbito durante as
atividades dirias, nalguns casos sem consciencializao nem sinais de aviso. Os doentes devem ser
informados deste facto e aconselhados a redobrar a ateno ao conduzir ou utilizar mquinas durante
o tratamento com SIFROL. Doentes que experimentaram sonolncia e/ou ataques sbitos de sono
devero abster-se de conduzir ou utilizar mquinas durante o tratamento com SIFROL. Para alm
disso, poder considerar-se a reduo da posologia ou interrupo da teraputica. Devido a possveis
efeitos aditivos, deve-se aconselhar precauo quando os doentes esto a tomar outros medicamentos
sedativos ou lcool em combinao com o pramipexol (ver seces 4.5, 4.7 e 4.8).
Distrbios do controlo de impulsos
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de distrbios do controle de
impulsos. Doentes e prestadores de cuidados devem ser alertados para os sintomas comportamentais
de distrbios do controlo de impulsos, incluindo jogo patolgico, aumento da lbido,
hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso alimentar e comer compulsivo, que podem
ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos, incluindo SIFROL. Deve ser considerada
uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso tais sintomas se desenvolvam.
Mania e delrio
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de mania e delrio. Doentes
e prestadores de cuidados devem ser alertados para que a mania e o delrio podem ocorrer em doentes
tratados com pramipexol. Deve ser considerada uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso
tais sintomas se desenvolvam.
31

Doentes com perturbaes psicticas


Doentes com perturbaes psicticas s devem ser tratados com agonistas da dopamina se os
potenciais benefcios forem maiores que os riscos. Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos
antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.5).
Monitorizao oftalmolgica
Recomenda-se monitorizao oftalmolgica peridica ou se ocorrerem anomalias da viso.
Doena cardiovascular grave
Deve ter-se cuidado em caso de doena cardiovascular grave. Recomenda-se controlo da tenso
arterial, especialmente no incio do tratamento, devido ao risco de hipotenso ortosttica associado
teraputica dopaminrgica.
Sndrome neurolptica maligna
Registaram-se sintomas sugestivos de sndrome neurolptica maligna com a suspenso abrupta da
teraputica dopaminrgica (ver seco 4.2).
Acrscimo
Relatos na literatura indicam que o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas com medicamentos
dopaminrgicos pode resultar em acrscimo.
O acrscimo refere-se ao incio antecipado dos sintomas noite (ou mesmo tarde), aumento dos
sintomas e propagao dos sintomas a outras extremidades. O acrscimo foi especificamente
investigado num ensaio clnico controlado de 26 semanas, tendo sido observado em 11,8% dos
doentes do grupo de pramipexol (N=152) e em 9,4% dos doentes do grupo do placebo (N=149). A
anlise de Kaplan-Meier do tempo at ao acrscimo no revelou uma diferena significativa entre os
grupos de pramipexol e placebo.
4.5

Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Ligao s protenas plasmticas


O pramipexol liga-se s protenas plasmticas numa proporo muito baixa (<20%) e pouca
biotransformao se observa no homem. Por isso, so improvveis interaes com outros
medicamentos que afetam a ligao s protenas plasmticas ou a eliminao por biotransformao.
Como os anticolinrgicos so eliminados sobretudo por biotransformao, a possibilidade de uma
interao limitada, embora a interao com os anticolinrgicos no tenha sido investigada. No
existe interao farmacocintica com a selegilina e a levodopa.
Inibidores/competidores da via de eliminao renal ativa
A cimetidina reduziu a depurao renal do pramipexol em cerca de 34%, presumivelmente por
inibio do sistema de transporte por excreo catinica dos tbulos renais. Portanto, medicamentos
que so inibidores desta via de eliminao renal ativa ou so eliminados por esta via, tais como
cimetidina, amantidina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, quinina e procainamida podero interagir
com o pramipexol, tendo como resultado uma reduo da depurao do pramipexol. Quando estes
medicamentos so administrados concomitantemente com o SIFROL, deve considerar-se a
possibilidade de reduo da dose de pramipexol.
Combinao com levodopa
Quando o SIFROL administrado em combinao com levodopa, aconselhvel reduzir a dose de
levodopa e manter constante a dose de outros medicamentos antiparkinsnicos, enquanto se aumenta
a dose de SIFROL.
Deve-se avisar os doentes para terem cuidado caso estejam a tomar outros medicamentos sedativos ou
lcool juntamente com o pramipexol, devido a possveis efeitos indesejveis (ver seces 4.4, 4.7 e
4.8).

32

Medicamentos antipsicticos
Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.4), por
exemplo, se podem ser esperados efeitos antagnicos.
4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez
O efeito sobre a gravidez e o aleitamento no foi investigado no ser humano. O pramipexol no foi
teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses maternotxicas (ver seco
5.3). SIFROL no deve ser usado durante a gravidez exceto quando inequivocamente necessrio, ou
seja, quando o potencial benefcio justifica o risco potencial para o feto.
Amamentao
Uma vez que o tratamento com pramipexol inibe a secreo de prolactina no ser humano, de esperar
inibio do aleitamento. A excreo de pramipexol para o leite materno no foi estudada na mulher.
No rato, a concentrao de radioatividade relacionada com a substncia ativa foi maior no leite
materno do que no plasma.
Na ausncia de dados sobre o ser humano, o SIFROL no deve ser usado durante a amamentao.
Contudo, se o seu uso for inevitvel, deve interromper-se a amamentao.
Fertilidade
No foram realizados estudos sobre o efeito na fertilidade em seres humanos. Nos estudos em
animais, o pramipexol afetou os ciclos stricos e reduziu a fertilidade das fmeas, tal como esperado
para um agonista dopaminrgico. Contudo, estes estudos no indiciaram efeitos nefastos diretos ou
indiretos no que respeita fertilidade masculina.
4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

O SIFROL pode ter uma influncia considervel na capacidade de conduzir e utilizar mquinas.
Podem ocorrer alucinaes ou sonolncia.
Os doentes tratados com SIFROL apresentando sonolncia e/ou ataques sbitos de sono devero ser
instrudos a abster-se de conduzir ou realizar outras atividades onde o comprometimento do estado
de viglia possa pr em risco a sua vida ou a de outros, podendo provocar acidentes graves ou at a
morte (ex.: utilizao de mquinas), at que esses episdios e sonolncia recorrentes desapareceram
(ver tambm as seces 4.4, 4.5 e 4.8).
4.8

Efeitos indesejveis

Reaes adversas esperadas


Com o uso de SIFROL, so esperadas as seguintes reaes adversas: sonhos invulgares, amnsia,
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de impulsos e compulses tais como ingesto
compulsiva de comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo patolgico; insuficincia
cardaca, confuso, obstipao, delrio, iluses, tonturas, disquinesia, dispneia, fadiga, alucinaes,
cefaleias, soluos, hiperquinesias, hiperfagia, hipotenso, secreo inapropriada de hormona
antidiurtica, insnia, perturbaes da lbido, mania, nuseas, paranoia, edema perifrico, pneumonia,
prurido, erupo cutnea e outra hipersensibilidade; irrequietude, sonolncia, ataques sbitos de sono,
sncope, compromisso visual incluindo diplopia viso turva e acuidade visual reduzida, vmitos,
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite, aumento de peso.
Com base na anlise conjunta dos ensaios controlados com placebo, abrangendo um total de 1923
doentes com pramipexol e 1354 doentes com placebo, reaes adversas medicamentosas foram
frequentemente referidas por ambos os grupos. 63% dos doentes tratados com pramipexol e 52% com
placebo queixaram-se de pelo menos uma reao adversa.
33

As tabelas 1 e 2 mostram a frequncia das reaes adversas medicamentosasdos ensaios controlados


com placebo na doena de Parkinson e na Sndrome das Pernas Inquietas. As reaes adversas
medicamentosas notificadas nestas tabelas so os acontecimentos que ocorreram em 0,1% ou mais
dos doentes tratados com pramipexol e foram notificadas com uma frequncia significativamente
superior nos doentes a tomar pramipexol em vez de placebo, ou quando o acontecimento foi
considerado clinicamente relevante. A maioria das reaes adversas medicamentosas foram ligeiras a
moderadas, normalmente comeam no incio do tratamento, e a maioria tende a desaparecer, mesmo
quando o tratamento continua.
As reaes adversas foram organizadas em classes de frequncia (nmero de doentes que se espera
apresentarem a reao) utilizando a seguinte conveno: muito frequentes ( 1/10); frequentes (
1/100 a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1 000 a <1/100); raras ( 1/10 000 a < 1/1 000); muito raras (<
1/10 000).
Doena de Parkinson, reaes adversas mais frequentes
As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Doena de Parkinson,
mais frequentes com tratamento com pramipexol do que com placebo, foram nuseas, disquinesia,
hipotenso, tonturas, sonolncia, insnia, obstipao, alucinaes, cefaleias e fadiga. A incidncia da
sonolncia aumenta com doses superiores a 1,5 mg de sal de pramipexol por dia (ver seco 4.2). A
reao adversa mais frequente na combinao com levodopa foi disquinesia. Pode ocorrer hipotenso
no incio do tratamento, especialmente se o pramipexol for titulado com demasiada rapidez.
Tabela 1: Doena de Parkinson
Sistema de Classes de rgos Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
sonhos invulgares, sintomas comportamentais de
Frequentes
distrbios do controlo de impulsos e compulses;
confuso, alucinaes, insnia
ingesto compulsiva de comida1, compras compulsivas,
Pouco frequentes
iluso, hiperfagia1, hipersexualidade, perturbaes da
lbido, paranoia, jogo patolgico, irrequietude, delrio
Raras
mania
Doenas do sistema nervoso
Muito frequentes
tonturas, disquinesia, sonolncia
Frequentes
cefaleias
Pouco frequentes
amnsia, hiperquinesia, ataques sbitos de sono, sncope
Afees oculares
Frequentes
compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e
acuidade visual reduzida
Cardiopatias
Pouco frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Muito frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
Dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
34

Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao


Frequentes
fadiga, edema perifrico
Exames complementares de diagnstico
Frequentes
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite
Pouco frequentes
aumento de peso
1
Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 2.762 doentes com Doena de Parkinson tratados com pramipexol.
Sndrome das Pernas Inquietas, reaes adversas mais frequentes
As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Sndrome das Pernas
Inquietas foram nuseas, cefaleias, tonturas e fadiga. As nuseas e fadiga foram mais frequentemente
reportadas em doentes tratados com pramipexol do sexo feminino (20,8% e 10,5%, respetivamente)
comparativamente com os doentes do sexo masculino (6,7% e 7,3%, respetivamente).
Tabela 2: Sndrome das Pernas Inquietas
Sistema de Classes de rgos Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia1
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
Frequentes
sonhos invulgares, insnia
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de
impulsos e compulses tais como ingesto compulsiva de
comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo
Pouco frequentes
patolgico; confuso, iluso1, alucinaes, hiperfagia1,
perturbaes da lbido, paranoia1, irrequietude, mania1,
delrio1
Doenas do sistema nervoso
Frequentes
tonturas, cefaleias, sonolncia
amnsia1, disquinesia, hiperquinesia1, ataques sbitos de
Pouco frequentes
sono, sncope
Afees oculares
Pouco frequentes
compromisso visual incluindo viso turva e acuidade
visual reduzida
Cardiopatias
Pouco frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Pouco frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao
Frequentes
fadiga
Pouco frequentes
edema perifrico
Exames complementares de diagnstico
Pouco frequentes
diminuio de peso incluindo diminuio do apetite,
aumento de peso
35

Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 1.395 doentes com Sndrome das Pernas Inquietas tratados com pramipexol.
Sonolncia
Pramipexol est frequentemente associado a sonolncia e raramente tem sido associado excessiva
sonolncia diurna e ataques sbitos de sono (ver tambm seco 4.4).
Pertubaes da lbido
O pramipexol pode estar pouco frequentemente associado a pertubaes da libido (aumento ou
diminuio).
Distrbios do controlo de impulsos
Jogo patolgico, aumento da libido, hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso
alimentar e comer compulsivo podem ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos,
incluindo SIFROL (ver seco 4.4).
Num estudo de caso-controlo, transversal, retrospetivo, que incluiu 3090 doentes de Parkinson, 13,6%
de todos os doentes que receberam tratamento dopaminrgico ou no dopaminrgico tiveram
sintomas de distrbio do controlo de impulsos durante os ltimos seis meses. As manifestaes
observadas incluem jogo patolgico, compras compulsivas, ingesto compulsiva de comida e
comportamento sexual compulsivo (hipersexualidade). Os possveis fatores de risco independentes
para os distrbios do controlo de impulsos incluram tratamentos dopaminrgicos e doses elevadas de
tratamento dopaminrgico, doentes com menor idade ( 65 anos), no casados e com historial
familiar de jogo patolgico.
Insuficincia cardaca
Em ensaios clnicos e na experincia ps-comercializao, foi notificada insuficincia cardaca em
doentes com pramipexol. Num estudo farmacoepidemiolgico o uso de pramipexol esteve associado a
um risco aumentado de insuficincia cardaca comparativamente no utilizao de pramipexol (taxa
de risco observada 1,86; IC 95%, 1,21-2,85).
Notificao de suspeitas de reaes adversas
A notificao de suspeitas de reaes adversas aps a autorizao do medicamento importante, uma
vez que permite uma monitorizao contnua da relao benefcio-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de sade que notifiquem quaisquer suspeitas de reaes adversas atravs do sistema
nacional de notificao mencionado no Apndice V.
4.9

Sobredosagem

No h experincia clnica com sobredosagem massiva. As reaes adversas que se podem esperar
so as relacionadas com o perfil farmacodinmico dum agonista dopamnico, incluindo nuseas,
vmitos, hiperquinesia, alucinaes, agitao e hipotenso. No h anttodo conhecido para a
sobredosagem dum agonista dopamnico. Se existirem sinais de estimulao do sistema nervoso
central, pode estar indicado um neurolptico. A conduta em caso de sobredosagem pode exigir
medidas gerais de suporte, juntamente com lavagem ao estmago, lquidos intravenosos,
administrao de carvo ativado e monitorizao eletrocardiogrfica.

36

5.

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propriedades farmacodinmicas

Grupo Farmacoteraputico: antiparkinsnicos, agonistas dopaminrgicos, Cdigo ATC: N04BC05


Mecanismo de ao
O pramipexol um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade
subfamlia D2 dos recetores da dopamina, na qual tem afinidade preferencial para os recetores D3,
com inteira atividade intrnseca.
O pramipexol alivia os dfices motores parkinsnicos por estimulao dos recetores dopamnicos do
corpo estriado. Estudos no animal mostraram que o pramipexol inibe a sntese, libertao e turnover
da dopamina.
Desconhece-se o mecanismo de ao do pramipexol no tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas.
A evidncia neurofarmacolgica sugere o envolvimento primrio do sistema dopaminrgico.
Efeitos farmacodinmicos
Em voluntrios humanos, observou-se uma diminuio da prolactina, dependente da dose. Num
ensaio clnico com voluntrios sos, em que SIFROL foi titulado mais rapidamente que o
recomendado (cada 3 dias) at 3,15 mg de pramipexol base (4,5 mg de sal) por dia, observou-se um
aumento da presso arterial e do batimento cardaco. Este efeito no foi observado nos estudos com
voluntrios doentes.
Eficcia e segurana clnicas na doena de Parkinson
O pramipexol alivia nos doentes os sinais e sintomas da doena de Parkinson idioptica.
Os ensaios clnicos controlados com placebo incluram aproximadamente 1800 doentes nos estadios I
- IV de Hoehn e Yahr, tratados com pramipexol. Destes, cerca de 1000 estavam em estadios mais
avanados, recebiam terapia concomitante com levodopa e sofriam de complicaes motoras.
Na doena de Parkinson inicial ou avanada, a eficcia do pramipexol nos ensaios clnicos
controlados manteve-se durante cerca de seis meses. Em ensaios abertos de continuao que duraram
mais de trs anos no houve sinais de diminuio da eficcia. Num ensaio clnico controlado
duplamente cego, de dois anos de durao, o tratamento inicial com pramipexol atrasou
significativamente o incio de complicaes motoras e reduziu a sua ocorrncia, em comparao com
o tratamento inicial com levodopa. Este atraso das complicaes motoras com pramipexol deve ser
contrabalanado com uma melhoria superior da funo motora com levodopa (tal como determinado
pela alterao mdia da escala UPDRS). A incidncia total de alucinaes e sonolncia foi
geralmente superior na fase de escalonamento no grupo de pramipexol. No entanto, no houve
diferena significativa durante a fase manuteno. Estes pontos devem ser tidos em considerao
quando se inicia o tratamento com pramipexol em doentes com doena de Parkinson.
Populao peditrica
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de submisso dos resultados dos
estudos com SIFROL em todos os sub-grupos da populao peditrica na Doena de Parkinson (ver
seco 4.2 para informao sobre utilizao peditrica).
Eficcia e segurana clnicas na Sndrome das Pernas Inquietas
A eficcia do pramipexol foi avaliada em quatro ensaios clnicos controlados com placebo em
aproximadamente 1000 doentes com Sndrome das Pernas Inquietas idioptica, moderada a muito
grave.
A mdia da variao do valor basal na Escala Restless Legs Syndrome Rating Scale (IRLS) e do
Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) foram as medidas de mediao dos resultados de
eficcia primrios. Para ambos os objetivos primrios, foram observadas diferenas estatisticamente
significativas para as dosagens de 0,25mg, 0,5mg e 0,75mg de sal de pramipexol, comparativamente
37

ao placebo. Aps 12 semanas de tratamento o valor basal da IRLS melhorou de 23,5 para 14,1 pontos
para o placebo e de 23,4 para 9,4 pontos para pramipexol (doses combinadas). A diferena mdia
ajustada foi de -4,3 pontos (IC 95% - 6,4; -2.1 pontos, valor p < 0,0001). Os nveis de resposta CGI-I
(melhoria, melhoria significativa) foram de 51,2% e 72,% para o placebo e pramipexol,
respetivamente (diferena 20% IC 95%; 31,8%, p< 0,0005). Foi observada eficcia com 0,088mg de
base (0,125mg de sal) por dia, aps a primeira semana de tratamento.
Num estudo de polisonografia controlado com placebo, de 3 semanas, SIFROL reduziu
significativamente o nmero dos movimentos peridicos dos membros durante o tempo de
permanncia na cama.
A eficcia a longo termo foi avaliada num ensaio clnico controlado com placebo. Aps 26 semanas
de tratamento, verificou-se uma reduo mdia ajustada da pontuao total da IRLS de 13,7 e 11,1
pontos no grupo de pramipexol e placebo, respetivamente, com uma diferena mdia estatisticamente
significativa (p=0,008) de -2,6. Os nveis de resposta CGI-I
(melhoria, melhoria significativa) foram de 50,3% (80/159) e 68,5% (111/162) para o placebo e
pramipexol, respetivamente (p=0,001), o que corresponde a um nmero necessrio tratar (NNT) de 6
doentes (IC 95%: 3,5, 13,4).
Populao peditrica
A Agncia Europeia do Medicamento determinou a no obrigatoriedade de apresentar os resultados
dos estudos com SIFROL em um ou mais subgrupos da populao peditrica na Sndrome das Pernas
Inquietas (ver seco 4.2 para mais informaes sobre a utilizao peditrica)
Eficcia e segurana clnicas na Sndrome de Tourette
A eficcia do pramipexol (0,0625-0,5 mg/dia) em doentes peditricos com idades compreendidas
entre os 6 e os 17 anos foi avaliada num estudo de dose flexvel de 6 semanas, duplamente cego e
aleatorizado, controlado com placebo. Foram randomizados 63 doentes (43 para pramipexol e 20 para
placebo). O endpoint primrio foi a variao da pontuao total de tiques (TTS) na Yale Global Tic
Severity Scale (YGTSS)., relativamente linha de base. No se observou qualquer diferena entre o
pramipexol e o placebo quer no endpoint primrio, quer em qualquer um dos endpoints secundrios
de eficcia, incluindo a pontuao total da YGTSS, da Patient Global Impression of Improvement
(PGI-I), da Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) ou da Clinical Global Impressions of
Severity of Illness (CGI-S). Os acontecimentos adversos ocorridos em, pelo menos, 5% dos doentes
do grupo do pramipexol e mais frequentes nos doentes tratados com pramipexol do que nos doentes
tratados com placebo foram: cefaleias (27,9%, placebo 25,0%), sonolncia (7,0%, placebo 5,0%),
nuseas (18,6%, placebo 10,0%), vmitos (11,6%, placebo 0,0%), dor na parte superior do abdmen
(7,0%, placebo 5,0%), hipotenso ortosttica (9,3%, placebo 5,0%), mialgia (9,3%, placebo 5,0%),
perturbaes do sono (7,0%, placebo 0,0%), dispneia (7,0%, placebo 0,0%) e infees do trato
respiratrio superior (7,0%, placebo 5,0%). Outros acontecimentos adversos significativos que
levaram descontinuao da medicao em estudo em doentes tratados com pramipexol foram estado
confusional, perturbaes do discurso e agravamento da doena (ver seco 4.2).
5.2

Propriedades farmacocinticas

Absoro
Aps administrao oral o pramipexol rpida e completamente absorvido. A biodisponibilidade
absoluta maior que 90% e as concentraes plasmticas mximas ocorrem entre 1 e 3 horas. A
administrao juntamente com alimentos no reduziu a quantidade absorvida de pramipexol, mas a
taxa de absoro diminuiu. O pramipexol apresenta cintica linear e pequena variao interindividual
dos nveis plasmticos.
Distribuio
No ser humano, a ligao do pramipexol s protenas muito baixa (<20%) e grande o volume de
distribuio (400 l). No rato observaram-se altas concentraes no tecido cerebral (cerca de 8 vezes
maiores que no plasma).
38

Biotransformao
O pramipexol s metabolizado em pequena quantidade no homem.
Eliminao
A excreo renal de pramipexol intacto a principal via de eliminao. Aproximadamente 90% da
dose marcada com C14 so excretados pelo rim, enquanto menos de 2% so encontrados nas fezes. A
depurao total do pramipexol cerca de 500 ml/min e a depurao renal aproximadamente 400
ml/min. A semivida de eliminao (t) varia entre 8 horas nos jovens e 12 horas nos idosos.
5.3

Dados de segurana pr-clnica

Estudos de toxicidade de dose reiterada mostraram que o pramipexol teve efeitos funcionais,
envolvendo principalmente o SNC e o sistema reprodutor feminino, resultantes provavelmente de um
efeito farmacodinmico exagerado do pramipexol.
No cobaio notou-se diminuio da tenso arterial diastlica e sistlica e da frequncia cardaca; no
macaco observou-se tendncia para efeito hipotensivo.
Os efeitos potenciais do pramipexol sobre a funo reprodutora foram investigados no rato e no
coelho. O pramipexol no foi teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses
maternotxicas. Devido seleo das espcies animais e aos poucos parmetros investigados, os
efeitos adversos sobre a gravidez e a fertilidade masculina no foram completamente elucidados.
No rato foi observado um atraso no desenvolvimento sexual (i.e., separao prepucial e abertura
vaginal). A relevncia para o homem desconhecida.
O pramipexol no foi genotxico. Num estudo de carcinogenicidade, ratos do sexo masculino
desenvolveram hiperplasia e adenomas das clulas de Leydig, explicados pelo efeito inibidor da
prolactina do pramipexol. Este dado no clinicamente relevante para o homem. O mesmo estudo
tambm mostrou que, em doses de 2 mg/kg (de sal) e superiores, o pramipexol estava associado a
degenerescncia da retina em ratos albinos. Isto no se observou em ratos com pigmento, nem num
estudo de carcinogenicidade de 2 anos no ratinho albino ou em qualquer outra espcie investigada.
6.

INFORMAES FARMACUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Manitol
amido de milho
slica coloidal anidra
povidona K 25
estearato de magnsio.
6.2

Incompatibilidades

No aplicvel.
6.3

Prazo de validade

3 anos.
6.4

Precaues especiais de conservao

No conservar acima de 30C.


39

Conservar na embalagem original para proteger da luz.


6.5

Natureza e contedo do recipiente

Blisters de OPA/alumnio/PVC-alumnio.
Cada tira de blisters contm 10 comprimidos.
Caixas de carto com 3 ou 10 tiras de blisters de alumnio (30 ou 100 comprimidos).
Podem no estar comercializados todos os tamanhos de embalagem
6.6

Precaues especiais de eliminao

No existem requisitos especiais.


7.

TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha
8.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/011-012
9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE


INTRODUO NO MERCADO

Data da primeira autorizao: 14 outubro 1997


Data da ltima renovao da autorizao: 14 outubro 2007
10.

DATA DA REVISO DO TEXTO

Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

40

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,7 mg comprimidos


2.

COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contm 1,0 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 0,7 mg


de pramipexol.
Note, por favor:
As doses de pramipexol que aparecem na literatura referem-se forma de sal.
Portanto, as doses sero expressas em termos de pramipexol base e de pramipexol sal (entre
parntesis).
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.
3.

FORMA FARMACUTICA

Comprimido
Os comprimidos so brancos, planos, de forma arredondada, ranhurados em ambos os lados, e tm um
cdigo gravado (numa face com o cdigo P9 e na outra face com o smbolo da companhia Boehringer
Ingelheim).
Os comprimidos podem ser divididos em metades iguais.
4.

INFORMAES CLNICAS

4.1

Indicaes teraputicas

SIFROL indicado em adultos no tratamento dos sinais e sintomas da doena de Parkinson


idioptica, em monoterapia (sem levodopa) ou em combinao com levodopa, isto , no decurso da
doena, nos estadios avanados em que o efeito da levodopa diminui ou se torna inconstante e
ocorrem flutuaes do efeito teraputico (flutuaes de fim de dose on off).
SIFROL indicado em adultos no tratamento sintomtico da Sndrome das Pernas Inquietas
idioptica moderada a grave, em doses at 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) (ver seco 4.2).
4.2

Posologia e modo de administrao

Posologia
Doena de Parkinson
A dose diria administrada dividida em doses iguais 3 vezes por dia.
Tratamento inicial
As doses devem ser aumentadas gradualmente, comeando com uma dose de 0,264 mg de base (0,375
de sal) por dia, aumentando-a depois com intervalos de 5-7 dias. Desde que os doentes no
experimentem efeitos indesejveis intolerveis, a dose deve ser titulada de forma a atingir o efeito
teraputico mximo.

41

Esquema posolgico ascendente de SIFROL


Semana
Dose
Dose diria total
(mg de base)
(mg de base)
1
3 x 0,088
0,264
2
3 x 0,18
0,54
3
3 x 0,35
1,1

Dose
(mg de sal)
3 x 0,125
3 x 0,25
3 x 0,5

Dose diria total


(mg de sal)
0,375
0,75
1,50

Se for necessrio uma dose maior, a dose diria deve ser aumentada semanalmente em 0,54 mg de
base (0,75 mg de sal) at uma dose mxima de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) por dia.
No entanto, deve-se ter em ateno que a incidncia da sonolncia aumenta com doses superiores a
1,5 mg (de sal) por dia (ver seco 4.8).
Tratamento de manuteno
A dose individual de pramipexol deve situar-se entre 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) e um
mximo de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) por dia. Durante o incremento da dose em estudos
fundamentais, observou-se a eficcia a partir da dose diria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal).
Ajustamentos subsequentes da dose devem ser feitos com base na resposta clnica e na ocorrncia de
reaes adversas. Em ensaios clnicos, aproximadamente 5% dos doentes foram tratados com doses
inferiores a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Na doena de Parkinson avanada, doses superiores a 1,1
mg de base (1,5 mg de sal) por dia de pramipexol podem ser teis em doentes em que se pretende
uma reduo da teraputica com levodopa. Recomenda-se que a dose de levodopa seja reduzida quer
durante o incremento da dose quer durante o tratamento de manuteno com SIFROL, dependendo
das reaes de cada doente (ver seco 4.5).
Suspenso do tratamento
A suspenso abrupta da teraputica dopaminrgica pode levar ao desenvolvimento da sndrome
neurolptica maligna. A dose de pramipexol deve ser gradualmente reduzida a uma taxa de 0,54 mg
de base (0,75 mg de sal) por dia, at que a dose diria tenha sido reduzida para 0,54 mg de base (0,75
mg de sal). A partir desta altura a dose deve ser reduzida em 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) por
dia (ver seco 4.4).
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Sugere-se o seguinte esquema posolgico
como incio da teraputica:
Doentes com depurao da creatinina acima de 50 ml/min no requerem reduo da dose diria ou da
frequncia de administrao.
Em doentes com depurao da creatinina entre 20 e 50 ml/min, a dose diria inicial de SIFROL deve
ser administrada dividida em duas doses, iniciando-se com 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) duas
vezes por dia (0,176 mg de base / 0,25 mg de sal diariamente). A dose diria mxima de 1,57 mg de
base de pramipexol (2,25 mg de sal) no deve ser excedida.
Em doentes com depurao da creatinina inferior a 20 ml/min, a dose diria de SIFROL deve ser
administrada numa dose nica, iniciando-se com 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) diariamente. A
dose diria mxima de 1,1 mg de base de pramipexol (1,5 mg de sal) no deve ser excedida.
Se a funo renal diminui durante a teraputica de manuteno, a dose diria de SIFROL deve ser
reduzida numa percentagem igual da diminuio da depurao de creatinina, isto , se a depurao
da creatinina diminui 30%, ento a dose de SIFROL deve ser reduzida 30%. A dose diria deve ser
administrada em duas doses parciais, se a depurao da creatinina est entre 20 e 50 ml/min, e como
dose diria nica, se a depurao da creatinina inferior a 20 ml/min.

42

Doentes com afeo heptica


Provavelmente no necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que
aproximadamente 90% da substncia ativa absorvida excretada pelo rim. Contudo, a eventual
influncia da afeo heptica sobre a farmacocintica do SIFROL no foi investigada.
Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas com menos de 18 anos no esto estabelecidas. No
h dados relevantes sobre a utilizao de SIFROL na populao peditrica na doena de Parkinson.
Sndrome das Pernas Inquietas
Os comprimidos devem ser tomados por via oral, engolidos com gua, acompanhados ou no de
alimentos
A dose inicial recomendada de SIFROL de 0,088 mg de base (0,125 mg de sal), tomada uma vez por
dia, 2-3 horas antes de deitar. Para os doentes que requeiram um alvio sintomtico adicional, a dose
pode ser aumentada cada 4-7 dias at um mximo de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) por dia (como
indicado na tabela abaixo).
Esquema posolgico de SIFROL
Passo da titulao
Uma dose diria noite
(mg de base)
1
0,088
2*
0,18
3*
0,35
4*
0,54
* se necessrio

Uma dose diria noite


(mg de sal)
0,125
0,25
0,50
0,75

A resposta dos doentes deve ser avaliada aps 3 meses de tratamento e a necessidade de continuao
de tratamento deve ser reconsiderada. Caso o tratamento seja interrompido por mais de alguns dias,
deve ser reiniciado por titulao da dose, como descrito em cima.
Suspenso do tratamento
Uma vez que a dose diria para o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas no exceder 0,54 mg
de base (0,75 mg de sal), o SIFROL pode ser suspenso sem reduo gradual. Num ensaio de 26
semanas controlado com placebo, observou-se um efeito rebound (agravamento dos sintomas em
comparao com a linha de base) em 10% dos doentes (14 entre 135) aps suspenso abrupta do
tratamento. Este efeito foi semelhante com todas as doses
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Doentes com depurao da creatinina acima de
20 ml/min no requerem reduo da dose diria.
O uso de SIFROL no foi estudado em doentes hemodializados, nem em doentes com compromisso
renal grave.
Doentes com afeo heptica
No necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que aproximadamente 90%
da substncia ativa absorvida excretada pelo rim.
Populao peditrica
No se recomenda a utilizao de SIFROL em crianas e adolescentes at aos 18 anos de idade
devido ausncia de dados de segurana e eficcia.

43

Sndrome de Tourette
Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas ou adolescentes com menos de 18 anos no esto
estabelecidas, pelo que no se recomenda a sua utilizao nesta populao. SIFROL no deve ser
administrado a crianas ou adolescentes com sndrome de Tourette, tendo em conta o seu perfil
negativo de risco-benefcio nesta doena (ver seco 5.1).
Modo de administrao
Os comprimidos devem ser tomados por via oral, engolidos com gua, acompanhados ou no de
alimentos.
4.3

Contraindicaes

Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1.


4.4

Advertncias e precaues especiais de utilizao

Sugere-se uma dose reduzida quando se prescreve o SIFROL a um doente com doena de Parkinson
com compromisso renal, de acordo com a seco 4.2.
Alucinaes
As alucinaes so conhecidas como efeito secundrio do tratamento com agonistas da dopamina e
levodopa. Os doentes devem ser informados de que podem ocorrer alucinaes (principalmente
visuais).
Disquinesia
Na doena de Parkinson avanada, em teraputica de associao com levodopa podem ocorrer
disquinesias durante a titulao inicial de SIFROL. Se elas surgirem, a dose de levodopa deve ser
diminuda.
Ataques sbitos de sono e sonolncia
Pramipexol foi associado a sonolncia e ataques sbitos de sono, particularmente em doentes com
doena de Parkinson. Raramente foram participados casos de adormecimento sbito durante as
atividades dirias, nalguns casos sem consciencializao nem sinais de aviso. Os doentes devem ser
informados deste facto e aconselhados a redobrar a ateno ao conduzir ou utilizar mquinas durante
o tratamento com SIFROL. Doentes que experimentaram sonolncia e/ou ataques sbitos de sono
devero abster-se de conduzir ou utilizar mquinas durante o tratamento com SIFROL. Para alm
disso, poder considerar-se a reduo da posologia ou interrupo da teraputica. Devido a possveis
efeitos aditivos, deve-se aconselhar precauo quando os doentes esto a tomar outros medicamentos
sedativos ou lcool em combinao com o pramipexol (ver seces 4.5, 4.7 e 4.8).
Distrbios do controlo de impulsos
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de distrbios do controle de
impulsos. Doentes e prestadores de cuidados devem ser alertados para os sintomas comportamentais
de distrbios do controlo de impulsos, incluindo jogo patolgico, aumento da lbido,
hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso alimentar e comer compulsivo, que podem
ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos, incluindo SIFROL. Deve ser considerada
uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso tais sintomas se desenvolvam.
Mania e delrio
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de mania e delrio. Doentes
e prestadores de cuidados devem ser alertados para que a mania e o delrio podem ocorrer em doentes
tratados com pramipexol. Deve ser considerada uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso
tais sintomas se desenvolvam.
44

Doentes com perturbaes psicticas


Doentes com perturbaes psicticas s devem ser tratados com agonistas da dopamina se os
potenciais benefcios forem maiores que os riscos. Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos
antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.5).
Monitorizao oftalmolgica
Recomenda-se monitorizao oftalmolgica peridica ou se ocorrerem anomalias da viso.
Doena cardiovascular grave
Deve ter-se cuidado em caso de doena cardiovascular grave. Recomenda-se controlo da tenso
arterial, especialmente no incio do tratamento, devido ao risco de hipotenso ortosttica associado
teraputica dopaminrgica.
Sndrome neurolptica maligna
Registaram-se sintomas sugestivos de sndrome neurolptica maligna com a suspenso abrupta da
teraputica dopaminrgica (ver seco 4.2).
Acrscimo
Relatos na literatura indicam que o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas com medicamentos
dopaminrgicos pode resultar em acrscimo.
O acrscimo refere-se ao incio antecipado dos sintomas noite (ou mesmo tarde), aumento
dos sintomas e propagao dos sintomas a outras extremidades. O acrscimo foi especificamente
investigado num ensaio clnico controlado de 26 semanas, tendo sido observado em 11,8% dos
doentes do grupo de pramipexol (N=152) e em 9,4% dos doentes do grupo do placebo (N=149). A
anlise de Kaplan-Meier do tempo at ao acrscimo no revelou uma diferena significativa entre os
grupos de pramipexol e placebo.
4.5

Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Ligao s protenas plasmticas


O pramipexol liga-se s protenas plasmticas numa proporo muito baixa (<20%) e pouca
biotransformao se observa no homem. Por isso, so improvveis interaes com outros
medicamentos que afetam a ligao s protenas plasmticas ou a eliminao por biotransformao.
Como os anticolinrgicos so eliminados sobretudo por biotransformao, a possibilidade de uma
interao limitada, embora a interao com os anticolinrgicos no tenha sido investigada. No
existe interao farmacocintica com a selegilina e a levodopa.
Inibidores/competidores da via de eliminao renal ativa
A cimetidina reduziu a depurao renal do pramipexol em cerca de 34%, presumivelmente por
inibio do sistema de transporte por excreo catinica dos tbulos renais. Portanto, medicamentos
que so inibidores desta via de eliminao renal ativa ou so eliminados por esta via, tais como
cimetidina, amantidina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, quinina e procainamida podero interagir
com o pramipexol, tendo como resultado uma reduo da depurao do pramipexol. Quando estes
medicamentos so administrados concomitantemente com o SIFROL, deve considerar-se a
possibilidade de reduo da dose de pramipexol.
Combinao com levodopa
Quando o SIFROL administrado em combinao com levodopa, aconselhvel reduzir a dose de
levodopa e manter constante a dose de outros medicamentos antiparkinsnicos, enquanto se aumenta
a dose de SIFROL.
Deve-se avisar os doentes para terem cuidado caso estejam a tomar outros medicamentos sedativos ou
lcool juntamente com o pramipexol, devido a possveis efeitos indesejveis (ver seces 4.4, 4.7 e
4.8).

45

Medicamentos antipsicticos
Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.4), por
exemplo, se podem ser esperados efeitos antagnicos.
4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez
O efeito sobre a gravidez e o aleitamento no foi investigado no ser humano. O pramipexol no foi
teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses maternotxicas (ver seco
5.3). SIFROL no deve ser usado durante a gravidez exceto quando inequivocamente necessrio, ou
seja, quando o potencial benefcio justifica o risco potencial para o feto.
Amamentao
Uma vez que o tratamento com pramipexol inibe a secreo de prolactina no ser humano, de esperar
inibio do aleitamento. A excreo de pramipexol para o leite materno no foi estudada na mulher.
No rato, a concentrao de radioatividade relacionada com a substncia ativa foi maior no leite
materno do que no plasma.
Na ausncia de dados sobre o ser humano, o SIFROL no deve ser usado durante a amamentao.
Contudo, se o seu uso for inevitvel, deve interromper-se a amamentao.
Fertilidade
No foram realizados estudos sobre o efeito na fertilidade em seres humanos. Nos estudos em
animais, o pramipexol afetou os ciclos stricos e reduziu a fertilidade das fmeas, tal como esperado
para um agonista dopaminrgico. Contudo, estes estudos no indiciaram efeitos nefastos diretos ou
indiretos no que respeita fertilidade masculina.
4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

O SIFROL pode ter uma influncia considervel na capacidade de conduzir e utilizar mquinas.
Podem ocorrer alucinaes ou sonolncia.
Os doentes tratados com SIFROL apresentando sonolncia e/ou ataques sbitos de sono devero ser
instrudos a abster-se de conduzir ou realizar outras atividades onde o comprometimento do estado
de viglia possa pr em risco a sua vida ou a de outros, podendo provocar acidentes graves ou at a
morte (ex.: utilizao de mquinas), at que esses episdios e sonolncia recorrentes desapareceram
(ver tambm as seces 4.4, 4.5 e 4.8).
4.8

Efeitos indesejveis

Reaes adversas esperadas


Com o uso de SIFROL, so esperadas as seguintes reaes adversas: sonhos invulgares, amnsia,
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de impulsos e compulses tais como ingesto
compulsiva de comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo patolgico; insuficincia
cardaca, confuso, obstipao, delrio, iluses, tonturas, disquinesia, dispneia, fadiga, alucinaes,
cefaleias, soluos, hiperquinesias, hiperfagia, hipotenso, secreo inapropriada de hormona
antidiurtica, insnia, perturbaes da lbido, mania, nuseas, paranoia, edema perifrico, pneumonia,
prurido, erupo cutnea e outra hipersensibilidade; irrequietude, sonolncia, ataques sbitos de sono,
sncope, compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e acuidade visual reduzida, vmitos,
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite, aumento de peso.
Com base na anlise conjunta dos ensaios controlados com placebo, abrangendo um total de 1923
doentes com pramipexol e 1354 doentes com placebo, reaes adversas medicamentosas foram
frequentemente referidas por ambos os grupos. 63% dos doentes tratados com pramipexol e 52% com
placebo queixaram-se de pelo menos uma reao adversa.
46

As tabelas 1 e 2 mostram a frequncia das reaes adversas medicamentosas dos ensaios controlados
com placebo na doena de Parkinson e na Sndrome das Pernas Inquietas. As reaes adversas
medicamentosas notificadas nestas tabelas so os acontecimentos que ocorreram em 0,1% ou mais
dos doentes tratados com pramipexol e foram notificadas com uma frequncia significativamente
superior nos doentes a tomar pramipexol em vez de placebo, ou quando o acontecimento foi
considerado clinicamente relevante. A maioria das reaes adversas medicamentosas foram ligeiras a
moderadas, normalmente comeam no incio do tratamento, e a maioria tende a desaparecer, mesmo
quando o tratamento continua.
As reaes adversas foram organizadas em classes de frequncia (nmero de doentes que se espera
apresentarem a reao) utilizando a seguinte conveno: muito frequentes ( 1/10); frequentes (
1/100 a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1 000 a <1/100); raras ( 1/10 000 a < 1/1 000); muito raras (<
1/10 000).
Doena de Parkinson, reaes adversas mais frequentes
As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Doena de Parkinson,
mais frequentes com tratamento com pramipexol do que com placebo, foram nuseas, disquinesia,
hipotenso, tonturas, sonolncia, insnia, obstipao, alucinaes, cefaleias e fadiga. A incidncia da
sonolncia aumenta com doses superiores a 1,5 mg de sal de pramipexol por dia (ver seco 4.2). A
reao adversa mais frequentes na combinao com levodopa foi disquinesia. Pode ocorrer
hipotenso no incio do tratamento, especialmente se o pramipexol for titulado com demasiada
rapidez.
Tabela 1: Doena de Parkinson
Sistema de Classes de rgos Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
sonhos invulgares, sintomas comportamentais de
Frequentes
distrbios do controlo de impulsos e compulses;
confuso, alucinaes, insnia
ingesto compulsiva de comida1, compras compulsivas,
Pouco frequentes
iluso, hiperfagia1, hipersexualidade, perturbaes da
lbido, paranoia, jogo patolgico, irrequietude, delrio
Raras
mania
Doenas do sistema nervoso
Muito frequentes
tonturas, disquinesia, sonolncia
Frequentes
cefaleias
Pouco frequentes
amnsia, hiperquinesia, ataques sbitos de sono, sncope
Afees oculares
Frequentes
compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e
acuidade visual reduzida
Cardiopatias
Pouco frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Muito frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao
47

Frequentes
fadiga, edema perifrico
Exames complementares de diagnstico
Frequentes
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite
Pouco frequentes
aumento de peso
1

Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 2.762 doentes com Doena de Parkinson tratados com pramipexol.
Sndrome das Pernas Inquietas, reaes adversas mais frequentes
As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Sndrome das Pernas
Inquietas foram nuseas, cefaleias, tonturas e fadiga. As nuseas e fadiga foram mais frequentemente
reportadas em doentes tratados com pramipexol do sexo feminino (20,8% e 10,5%, respetivamente)
comparativamente com os doentes do sexo masculino (6,7% e 7,3%, respetivamente).
Tabela 2: Sndrome das Pernas Inquietas
Sistema de Classes de rgos
Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia1
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
Frequentes
sonhos invulgares, insnia
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de
impulsos e compulses tais como ingesto compulsiva de
comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo
Pouco frequentes
patolgico1; confuso, iluso1, alucinaes, hiperfagia1,
perturbaes da lbido, paranoia1, irrequietude, mania1,
delrio1
Doenas do sistema nervoso
Frequentes
tonturas, cefaleias, sonolncia
amnsia1, disquinesia, hiperquinesia1, ataques sbitos de
Pouco frequentes
sono, sncope
Afees oculares
Pouco frequentes
compromisso visual incluindo viso turva e acuidade
visual reduzida
Cardiopatias
Pouco frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Pouco frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao
Frequentes
fadiga
Pouco frequentes
edema perifrico
Exames complementares de diagnstico
Pouco frequentes
diminuio de peso incluindo diminuio do apetite,
aumento de peso
48

Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 1.395 doentes com Sndrome das Pernas Inquietas tratados com pramipexol.
Sonolncia
Pramipexol est frequentemente associado a sonolncia e raramente tem sido associado excessiva
sonolncia diurna e ataques sbitos de sono (ver tambm seco 4.4).
Pertubaes da lbido
O pramipexol pode estar pouco frequentemente associado a pertubaes da libido (aumento ou
diminuio).
Distrbios do controlo de impulsos
Jogo patolgico, aumento da libido, hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso
alimentar e comer compulsivo podem ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos,
incluindo SIFROL (ver seco 4.4).
Num estudo de caso-controlo, transversal, retrospetivo, que incluiu 3090 doentes de Parkinson, 13,6%
de todos os doentes que receberam tratamento dopaminrgico ou no dopaminrgico tiveram
sintomas de distrbio do controlo de impulsos durante os ltimos seis meses. As manifestaes
observadas incluem jogo patolgico, compras compulsivas, ingesto compulsiva de comida e
comportamento sexual compulsivo (hipersexualidade). Os possveis fatores de risco independentes
para os distrbios do controlo de impulsos incluram tratamentos dopaminrgicos e doses elevadas de
tratamento dopaminrgico, doentes com menor idade ( 65 anos), no casados e com historial
familiar de jogo patolgico.
Insuficincia cardaca
Em ensaios clnicos e na experincia ps-comercializao, foi notificada insuficincia cardaca em
doentes com pramipexol. Num estudo farmacoepidemiolgico o uso de pramipexol esteve associado a
um risco aumentado de insuficincia cardaca comparativamente no utilizao de pramipexol (taxa
de risco observada 1,86; IC 95%, 1,21-2,85).
Notificao de suspeitas de reaes adversas
A notificao de suspeitas de reaes adversas aps a autorizao do medicamento importante, uma
vez que permite uma monitorizao contnua da relao benefcio-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de sade que notifiquem quaisquer suspeitas de reaes adversas atravs do sistema
nacional de notificao mencionado no Apndice V.
4.9

Sobredosagem

No h experincia clnica com sobredosagem massiva. As reaes adversas que se podem esperar
so as relacionadas com o perfil farmacodinmico dum agonista dopamnico, incluindo nuseas,
vmitos, hiperquinesia, alucinaes, agitao e hipotenso. No h anttodo conhecido para a
sobredosagem dum agonista dopamnico. Se existirem sinais de estimulao do sistema nervoso
central, pode estar indicado um neurolptico. A conduta em caso de sobredosagem pode exigir
medidas gerais de suporte, juntamente com lavagem ao estmago, lquidos intravenosos,
administrao de carvo ativado e monitorizao eletrocardiogrfica.
5.

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propriedades farmacodinmicas

Grupo Farmacoteraputico: antiparkinsnicos, agonistas dopaminrgicos, Cdigo ATC: N04BC05


49

Mecanismo de ao
O pramipexol um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade
subfamlia D2 dos recetores da dopamina, na qual tem afinidade preferencial para os recetores D3,
com inteira atividade intrnseca.
O pramipexol alivia os dfices motores parkinsnicos por estimulao dos recetores dopamnicos do
corpo estriado. Estudos no animal mostraram que o pramipexol inibe a sntese, libertao e turnover
da dopamina.
Desconhece-se o mecanismo de ao do pramipexol no tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas.
A evidncia neurofarmacolgica sugere o envolvimento primrio do sistema dopaminrgico.
Efeitos farmacodinmicos
Em voluntrios humanos, observou-se uma diminuio da prolactina, dependente da dose. Num
ensaio clnico com voluntrios sos, em que SIFROL foi titulado mais rapidamente que o
recomendado (cada 3 dias) at 3,15 mg de pramipexol base (4,5 mg de sal) por dia, observou-se um
aumento da presso arterial e do batimento cardaco. Este efeito no foi observado nos estudos com
voluntrios doentes.
Eficcia e segurana clnicas na doena de Parkinson
O pramipexol alivia nos doentes os sinais e sintomas da doena de Parkinson idioptica.
Os ensaios clnicos controlados com placebo incluram aproximadamente 1800 doentes nos estadios I
- IV de Hoehn e Yahr, tratados com pramipexol. Destes, cerca de 1000 estavam em estadios mais
avanados, recebiam terapia concomitante com levodopa e sofriam de complicaes motoras.
Na doena de Parkinson inicial ou avanada, a eficcia do pramipexol nos ensaios clnicos
controlados manteve-se durante cerca de seis meses. Em ensaios abertos de continuao que duraram
mais de trs anos no houve sinais de diminuio da eficcia. Num ensaio clnico controlado
duplamente cego, de dois anos de durao, o tratamento inicial com pramipexol atrasou
significativamente o incio de complicaes motoras e reduziu a sua ocorrncia, em comparao com
o tratamento inicial com levodopa. Este atraso das complicaes motoras com pramipexol deve ser
contrabalanado com uma melhoria superior da funo motora com levodopa (tal como determinado
pela alterao mdia da escala UPDRS). A incidncia total de alucinaes e sonolncia foi
geralmente superior na fase de escalonamento no grupo de pramipexol. No entanto, no houve
diferena significativa durante a fase manuteno. Estes pontos devem ser tidos em considerao
quando se inicia o tratamento com pramipexol em doentes com doena de Parkinson.
Populao peditrica
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de submisso dos resultados dos
estudos com SIFROL em todos os sub-grupos da populao peditrica na Doena de Parkinson (ver
seco 4.2 para informao sobre utilizao peditrica).
Eficcia e segurana clnicas na Sndrome das Pernas Inquietas
A eficcia do pramipexol foi avaliada em quatro ensaios clnicos controlados com placebo em
aproximadamente 1000 doentes com Sndrome das Pernas Inquietas idioptica, moderada a muito
grave.
A mdia da variao do valor basal na Escala Restless Legs Syndrome Rating Scale (IRLS) e do
Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) foram as medidas de mediao dos resultados de
eficcia primrios. Para ambos os objetivos primrios, foram observadas diferenas estatisticamente
significativas para as dosagens de 0,25mg, 0,5mg e 0,75mg de sal de pramipexol, comparativamente
ao placebo. Aps 12 semanas de tratamento o valor basal da IRLS melhorou de 23,5 para 14,1 pontos
para o placebo e de 23,4 para 9,4 pontos para pramipexol (doses combinadas). A diferena mdia
ajustada foi de -4,3 pontos (IC 95% - 6,4; -2.1 pontos, valor p < 0,0001). Os nveis de resposta CGI-I
(melhoria, melhoria significativa) foram de 51,2% e 72,% para o placebo e pramipexol,
respetivamente (diferena 20% IC 95%; 31,8%, p< 0,0005). Foi observada eficcia com 0,088mg de
base (0,125mg de sal) por dia, aps a primeira semana de tratamento.
50

Num estudo de polisonografia controlado com placebo, de 3 semanas, SIFROL reduziu


significativamente o nmero dos movimentos peridicos dos membros durante o tempo de
permanncia na cama.
A eficcia a longo termo foi avaliada num ensaio clnico controlado com placebo. Aps 26 semanas
de tratamento, verificou-se uma reduo mdia ajustada da pontuao total da IRLS de 13,7 e 11,1
pontos no grupo de pramipexol e placebo, respetivamente, com uma diferena mdia estatisticamente
significativa (p=0,008) de -2,6. Os nveis de resposta CGI-I
(melhoria, melhoria significativa) foram de 50,3% (80/159) e 68,5% (111/162) para o placebo e
pramipexol, respetivamente (p=0,001), o que corresponde a um nmero necessrio tratar (NNT) de 6
doentes (IC 95%: 3,5, 13,4).
Populao peditrica
A Agncia Europeia do Medicamento determinou a no obrigatoriedade de apresentar os resultados
dos estudos com SIFROL em um ou mais subgrupos da populao peditrica na Sndrome das Pernas
Inquietas (ver seco 4.2 para mais informaes sobre a utilizao peditrica)
Eficcia e segurana clnicas na Sndrome de Tourette
A eficcia do pramipexol (0,0625-0,5 mg/dia) em doentes peditricos com idades compreendidas
entre os 6 e os 17 anos foi avaliada num estudo de dose flexvel de 6 semanas, duplamente cego e
aleatorizado, controlado com placebo. Foram randomizados 63 doentes (43 para pramipexol e 20 para
placebo). O endpoint primrio foi a variao da pontuao total de tiques (TTS) na Yale Global Tic
Severity Scale (YGTSS)., relativamente linha de base. No se observou qualquer diferena entre o
pramipexol e o placebo quer no endpoint primrio, quer em qualquer um dos endpoints secundrios
de eficcia, incluindo a pontuao total da YGTSS, da Patient Global Impression of Improvement
(PGI-I), da Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) ou da Clinical Global Impressions of
Severity of Illness (CGI-S). Os acontecimentos adversos ocorridos em, pelo menos, 5% dos doentes
do grupo do pramipexol e mais frequentes nos doentes tratados com pramipexol do que nos doentes
tratados com placebo foram: cefaleias (27,9%, placebo 25,0%), sonolncia (7,0%, placebo 5,0%),
nuseas (18,6%, placebo 10,0%), vmitos (11,6%, placebo 0,0%), dor na parte superior do abdmen
(7,0%, placebo 5,0%), hipotenso ortosttica (9,3%, placebo 5,0%), mialgia (9,3%, placebo 5,0%),
perturbaes do sono (7,0%, placebo 0,0%), dispneia (7,0%, placebo 0,0%) e infees do trato
respiratrio superior (7,0%, placebo 5,0%). Outros acontecimentos adversos significativos que
levaram descontinuao da medicao em estudo em doentes tratados com pramipexol foram estado
confusional, perturbaes do discurso e agravamento da doena (ver seco 4.2).
5.2

Propriedades farmacocinticas

Absoro
Aps administrao oral o pramipexol rpida e completamente absorvido. A biodisponibilidade
absoluta maior que 90% e as concentraes plasmticas mximas ocorrem entre 1 e 3 horas. A
administrao juntamente com alimentos no reduziu a quantidade absorvida de pramipexol, mas a
taxa de absoro diminuiu. O pramipexol apresenta cintica linear e pequena variao interindividual
dos nveis plasmticos.
Distribuio
No ser humano, a ligao do pramipexol s protenas muito baixa (<20%) e grande o volume de
distribuio (400 l). No rato observaram-se altas concentraes no tecido cerebral (cerca de 8 vezes
maiores que no plasma).
Biotransformao
O pramipexol s metabolizado em pequena quantidade no homem.

51

Eliminao
A excreo renal de pramipexol intacto a principal via de eliminao. Aproximadamente 90% da
dose marcada com C14 so excretados pelo rim, enquanto menos de 2% so encontrados nas fezes. A
depurao total do pramipexol cerca de 500 ml/min e a depurao renal aproximadamente 400
ml/min. A semivida de eliminao (t) varia entre 8 horas nos jovens e 12 horas nos idosos.
5.3

Dados de segurana pr-clnica

Estudos de toxicidade de dose reiterada mostraram que o pramipexol teve efeitos funcionais,
envolvendo principalmente o SNC e o sistema reprodutor feminino, resultantes provavelmente de um
efeito farmacodinmico exagerado do pramipexol.
No cobaio notou-se diminuio da tenso arterial diastlica e sistlica e da frequncia cardaca; no
macaco observou-se tendncia para efeito hipotensivo.
Os efeitos potenciais do pramipexol sobre a funo reprodutora foram investigados no rato e no
coelho. O pramipexol no foi teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses
maternotxicas. Devido seleo das espcies animais e aos poucos parmetros investigados, os
efeitos adversos sobre a gravidez e a fertilidade masculina no foram completamente elucidados.
No rato foi observado um atraso no desenvolvimento sexual (i.e., separao prepucial e abertura
vaginal). A relevncia para o homem desconhecida.
O pramipexol no foi genotxico. Num estudo de carcinogenicidade, ratos do sexo masculino
desenvolveram hiperplasia e adenomas das clulas de Leydig, explicados pelo efeito inibidor da
prolactina do pramipexol. Este dado no clinicamente relevante para o homem. O mesmo estudo
tambm mostrou que, em doses de 2 mg/kg (de sal) e superiores, o pramipexol estava associado a
degenerescncia da retina em ratos albinos. Isto no se observou em ratos com pigmento, nem num
estudo de carcinogenicidade de 2 anos no ratinho albino ou em qualquer outra espcie investigada.
6.

INFORMAES FARMACUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Manitol
amido de milho
slica coloidal anidra
povidona K 25
estearato de magnsio
6.2

Incompatibilidades

No aplicvel.
6.3

Prazo de validade

3 anos.
6.4

Precaues especiais de conservao

No conservar acima de 30C.


Conservar na embalagem original para proteger da luz.

52

6.5

Natureza e contedo do recipiente

Blisters de OPA/alumnio/PVC-alumnio.
Cada tira de blisters contm 10 comprimidos.
Caixas de carto com 3 ou 10 tiras de blisters de alumnio (30 ou 100 comprimidos).
Podem no estar comercializados todos os tamanhos de embalagem.
6.6

Precaues especiais de eliminao

No existem requisitos especiais.


7.

TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha
8.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/005-006
9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE


INTRODUO NO MERCADO

Data da primeira autorizao: 14 outubro 1997


Data da ltima renovao da autorizao: 14 outubro 2007
10.

DATA DA REVISO DO TEXTO

Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

53

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 1,1 mg comprimidos


2.

COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contm 1,5 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado equivalente a 1,1 mg


de pramipexol.
Note, por favor:
As doses de pramipexol que aparecem na literatura referem-se forma de sal.
Portanto, as doses sero expressas em termos de pramipexol base e de pramipexol sal (entre
parntesis).
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.
3.

FORMA FARMACUTICA

Comprimido
Os comprimidos so brancos, planos, de forma arredondada, ranhurados em ambos os lados, e tm um
cdigo gravado (numa face com o cdigo P11 e na outra face com o smbolo da companhia
Boehringer Ingelheim).
Os comprimidos podem ser divididos em metades iguais.
4.

INFORMAES CLNICAS

4.1

Indicaes teraputicas

SIFROL indicado em adultos no tratamento dos sinais e sintomas da doena de Parkinson


idioptica, em monoterapia (sem levodopa) ou em combinao com levodopa, isto , no decurso da
doena, nos estadios avanados em que o efeito da levodopa diminui ou se torna inconstante e
ocorrem flutuaes do efeito teraputico (flutuaes de fim de dose on off).
SIFROL indicado em adultos no tratamento sintomtico da Sndrome das Pernas Inquietas
idioptica moderada a grave, em doses at 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) (ver seco 4.2.2).
4.2

Posologia e modo de administrao

Posologia
Doena de Parkinson
A dose diria administrada dividida em doses iguais 3 vezes por dia.
Tratamento inicial
As doses devem ser aumentadas gradualmente, comeando com uma dose de 0,264 mg de base (0,375
de sal) por dia, aumentando-a depois com intervalos de 5-7 dias. Desde que os doentes no
experimentem efeitos indesejveis intolerveis, a dose deve ser titulada de forma a atingir o efeito
teraputico mximo.

54

Esquema posolgico ascendente de SIFROL


Semana
Dose
Dose diria total
(mg de base)
(mg de base)
1
3 x 0,088
0,264
2
3 x 0,18
0,54
3
3 x 0,35
1,1

Dose
(mg de sal)
3 x 0,125
3 x 0,25
3 x 0,5

Dose diria total


(mg de sal)
0,375
0,75
1,50

Se for necessrio uma dose maior, a dose diria deve ser aumentada semanalmente em 0,54 mg de
base (0,75 mg de sal) at uma dose mxima de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) por dia.
No entanto, deve-se ter em ateno que a incidncia da sonolncia aumenta com doses superiores a
1,5 mg (de sal) por dia(ver seco 4.8).
Tratamento de manuteno
A dose individual de pramipexol deve situar-se entre 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) e um
mximo de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) por dia. Durante o incremento da dose em estudos
fundamentais, observou-se a eficcia a partir da dose diria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal).
Ajustamentos subsequentes da dose devem ser feitos com base na resposta clnica e na ocorrncia de
reaes adversas. Em ensaios clnicos, aproximadamente 5% dos doentes foram tratados com doses
inferiores a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Na doena de Parkinson avanada, doses superiores a 1,1
mg de base (1,5 mg de sal) por dia de pramipexol podem ser teis em doentes em que se pretende
uma reduo da teraputica com levodopa. Recomenda-se que a dose de levodopa seja reduzida quer
durante o incremento da dose quer durante o tratamento de manuteno com SIFROL, dependendo
das reaes de cada doente (ver seco 4.5).
Suspenso do tratamento
A suspenso abrupta da teraputica dopaminrgica pode levar ao desenvolvimento da sndrome
neurolptica maligna. A dose de pramipexol deve ser gradualmente reduzida a uma taxa de 0,54 mg
de base (0,75 mg de sal) por dia, at que a dose diria tenha sido reduzida para 0,54 mg de base (0,75
mg de sal). A partir desta altura a dose deve ser reduzida em 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) por
dia (ver seco 4.4).
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Sugere-se o seguinte esquema posolgico
como incio da teraputica:
Doentes com depurao da creatinina acima de 50 ml/min no requerem reduo da dose diria ou da
frequncia de administrao.
Em doentes com depurao da creatinina entre 20 e 50 ml/min, a dose diria inicial de SIFROL deve
ser administrada dividida em duas doses, iniciando-se com 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) duas
vezes por dia (0,176 mg de base / 0,25 mg de sal diariamente). A dose diria mxima de 1,57 mg de
base de pramipexol (2,25 mg de sal) no deve ser excedida.
Em doentes com depurao da creatinina inferior a 20 ml/min, a dose diria de SIFROL deve ser
administrada numa dose nica, iniciando-se com 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) diariamente. A
dose diria mxima de 1,1 mg de base de pramipexol (1,5 mg de sal) no deve ser excedida.
Se a funo renal diminui durante a teraputica de manuteno, a dose diria de SIFROL deve ser
reduzida numa percentagem igual da diminuio da depurao de creatinina, isto , se a depurao
da creatinina diminui 30%, ento a dose de SIFROL deve ser reduzida 30%. A dose diria deve ser
administrada em duas doses parciais, se a depurao da creatinina est entre 20 e 50 ml/min, e como
dose diria nica, se a depurao da creatinina inferior a 20 ml/min.

55

Doentes com afeo heptica


Provavelmente no necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que
aproximadamente 90% da substncia ativa absorvida excretada pelo rim. Contudo, a eventual
influncia da afeo heptica sobre a farmacocintica do SIFROL no foi investigada.
Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas com menos de 18 anos no esto estabelecidas. No
h dados relevantes sobre a utilizao de SIFROL na populao peditrica na doena de Parkinson.
Sndrome das Pernas Inquietas
Os comprimidos devem ser tomados por via oral, engolidos com gua, acompanhados ou no de
alimentos
A dose inicial recomendada de SIFROL de 0,088 mg de base (0,125 mg de sal), tomada uma vez por
dia, 2-3 horas antes de deitar. Para os doentes que requeiram um alvio sintomtico adicional, a dose
pode ser aumentada cada 4-7 dias at um mximo de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) por dia (como
indicado na tabela abaixo).
Esquema posolgico de SIFROL
Passo da titulao
Uma dose diria noite
(mg de base)
1
0,088
2*
0,18
3*
0,35
4*
0,54
* se necessrio

Uma dose diria noite


(mg de sal)
0,125
0,25
0,50
0,75

A resposta dos doentes deve ser avaliada aps 3 meses de tratamento e a necessidade de continuao
de tratamento deve ser reconsiderada. Caso o tratamento seja interrompido por mais de alguns dias,
deve ser reiniciado por titulao da dose, como descrito em cima.
Suspenso do tratamento
Uma vez que a dose diria para o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas no exceder 0,54 mg
de base (0,75 mg de sal), o SIFROL pode ser suspenso sem reduo gradual. Num ensaio de 26
semanas controlado com placebo, observou-se um efeito rebound (agravamento dos sintomas em
comparao com a linha de base) em 10% dos doentes (14 entre 135) aps suspenso abrupta do
tratamento. Este efeito foi semelhante com todas as doses
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Doentes com depurao da creatinina acima de
20 ml/min no requerem reduo da dose diria.
O uso de SIFROL no foi estudado em doentes hemodializados, nem em doentes com compromisso
renal grave.
Doentes com afeo heptica
No necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que aproximadamente 90%
da substncia ativa absorvida excretada pelo rim.
Populao peditrica
No se recomenda a utilizao de SIFROL em crianas e adolescentes at aos 18 anos de idade
devido ausncia de dados de segurana e eficcia.

56

Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas ou adolescentes com menos de 18 anos no esto
estabelecidas, pelo que no se recomenda a sua utilizao nesta populao. SIFROL no deve ser
administrado a crianas ou adolescentes com sndrome de Tourette, tendo em conta o seu perfil
negativo de risco-benefcio nesta doena (ver seco 5.1).
Modo de administrao
Os comprimidos devem ser tomados por via oral, engolidos com gua, acompanhados ou no de
alimentos.
4.3

Contraindicaes

Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1.


4.4

Advertncias e precaues especiais de utilizao

Sugere-se uma dose reduzida quando se prescreve o SIFROL a um doente com doena de Parkinson
com compromisso renal, de acordo com a seco 4.2.
Alucinaes
As alucinaes so conhecidas como efeito secundrio do tratamento com agonistas da dopamina e
levodopa. Os doentes devem ser informados de que podem ocorrer alucinaes (principalmente
visuais).
Disquinesia
Na doena de Parkinson avanada, em teraputica de associao com levodopa podem ocorrer
disquinesias durante a titulao inicial de SIFROL. Se elas surgirem, a dose de levodopa deve ser
diminuda.
Ataques sbitos de sono e sonolncia
Pramipexol foi associado a sonolncia e ataques sbitos de sono, particularmente em doentes com
doena de Parkinson. Raramente foram participados casos de adormecimento sbito durante as
atividades dirias, nalguns casos sem consciencializao nem sinais de aviso. Os doentes devem ser
informados deste facto e aconselhados a redobrar a ateno ao conduzir ou utilizar mquinas durante
o tratamento com SIFROL. Doentes que experimentaram sonolncia e/ou ataques sbitos de sono
devero abster-se de conduzir ou utilizar mquinas durante o tratamento com SIFROL. Para alm
disso, poder considerar-se a reduo da posologia ou interrupo da teraputica. Devido a possveis
efeitos aditivos, deve-se aconselhar precauo quando os doentes esto a tomar outros medicamentos
sedativos ou lcool em combinao com o pramipexol (ver seces 4.5, 4.7 e 4.8).
Distrbios do controlo de impulsos
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de distrbios do controle de
impulsos. Doentes e prestadores de cuidados devem ser alertados para os sintomas comportamentais
de distrbios do controlo de impulsos, incluindo jogo patolgico, aumento da lbido,
hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso alimentar e comer compulsivo, que podem
ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos, incluindo SIFROL. Deve ser considerada
uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso tais sintomas se desenvolvam.
Mania e delrio
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de mania e delrio. Doentes
e prestadores de cuidados devem ser alertados para que a mania e o delrio podem ocorrer em doentes
tratados com pramipexol. Deve ser considerada uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso
tais sintomas se desenvolvam.
57

Doentes com perturbaes psicticas


Doentes com perturbaes psicticas s devem ser tratados com agonistas da dopamina se os
potenciais benefcios forem maiores que os riscos. Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos
antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.5).
Monitorizao oftalmolgica
Recomenda-se monitorizao oftalmolgica peridica ou se ocorrerem anomalias da viso.
Doena cardiovascular grave
Deve ter-se cuidado em caso de doena cardiovascular grave. Recomenda-se controlo da tenso
arterial, especialmente no incio do tratamento, devido ao risco de hipotenso ortosttica associado
teraputica dopaminrgica.
Sndrome neurolptica maligna
Registaram-se sintomas sugestivos de sndrome neurolptica maligna com a suspenso abrupta da
teraputica dopaminrgica (ver seco 4.2).
Acrscimo
Relatos na literatura indicam que o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas com medicamentos
dopaminrgicos pode resultar em acrscimo.
O acrscimo refere-se ao incio antecipado dos sintomas noite (ou mesmo tarde), aumento
dos sintomas e propagao dos sintomas a outras extremidades. O acrscimo foi especificamente
investigado num ensaio clnico controlado de 26 semanas, tendo sido observado em 11,8% dos
doentes do grupo de pramipexol (N=152) e em 9,4% dos doentes do grupo do placebo (N=149). A
anlise de Kaplan-Meier do tempo at ao acrscimo no revelou uma diferena significativa entre os
grupos de pramipexol e placebo.
4.5

Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Ligao s protenas plasmticas


O pramipexol liga-se s protenas plasmticas numa proporo muito baixa (<20%) e pouca
biotransformao se observa no homem. Por isso, so improvveis interaes com outros
medicamentos que afetam a ligao s protenas plasmticas ou a eliminao por biotransformao.
Como os anticolinrgicos so eliminados sobretudo por biotransformao, a possibilidade de uma
interao limitada, embora a interao com os anticolinrgicos no tenha sido investigada. No
existe interao farmacocintica com a selegilina e a levodopa.
Inibidores/competidores da via de eliminao renal ativa
A cimetidina reduziu a depurao renal do pramipexol em cerca de 34%, presumivelmente por
inibio do sistema de transporte por excreo catinica dos tbulos renais. Portanto, medicamentos
que so inibidores desta via de eliminao renal ativa ou so eliminados por esta via, tais como
cimetidina, amantidina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, quinina e procainamida podero interagir
com o pramipexol, tendo como resultado uma reduo da depurao do pramipexol. Quando estes
medicamentos so administrados concomitantemente com o SIFROL, deve considerar-se a
possibilidade de reduo da dose de pramipexol.
Combinao com levodopa
Quando o SIFROL administrado em combinao com levodopa, aconselhvel reduzir a dose de
levodopa e manter constante a dose de outros medicamentos antiparkinsnicos, enquanto se aumenta
a dose de SIFROL.
Deve-se avisar os doentes para terem cuidado caso estejam a tomar outros medicamentos sedativos ou
lcool juntamente com o pramipexol, devido a possveis efeitos indesejveis (ver seces 4.4, 4.7 e
4.8).

58

Medicamentos antipsicticos
Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.4), por
exemplo, se podem ser esperados efeitos antagnicos.
4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez
O efeito sobre a gravidez e o aleitamento no foi investigado no ser humano. O pramipexol no foi
teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses maternotxicas (ver seco
5.3). SIFROL no deve ser usado durante a gravidez exceto quando inequivocamente necessrio, ou
seja, quando o potencial benefcio justifica o risco potencial para o feto.
Amamentao
Uma vez que o tratamento com pramipexol inibe a secreo de prolactina no ser humano, de esperar
inibio do aleitamento. A excreo de pramipexol para o leite materno no foi estudada na mulher.
No rato, a concentrao de radioatividade relacionada com a substncia ativa foi maior no leite
materno do que no plasma.
Na ausncia de dados sobre o ser humano, o SIFROL no deve ser usado durante a amamentao.
Contudo, se o seu uso for inevitvel, deve interromper-se a amamentao.
Fertilidade
No foram realizados estudos sobre o efeito na fertilidade em seres humanos. Nos estudos em
animais, o pramipexol afetou os ciclos stricos e reduziu a fertilidade das fmeas, tal como esperado
para um agonista dopaminrgico. Contudo, estes estudos no indiciaram efeitos nefastos diretos ou
indiretos no que respeita fertilidade masculina.
4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

O SIFROL pode ter uma influncia considervel na capacidade de conduzir e utilizar mquinas.
Podem ocorrer alucinaes ou sonolncia.
Os doentes tratados com SIFROL apresentando sonolncia e/ou ataques sbitos de sono devero ser
instrudos a abster-se de conduzir ou realizar outras atividades onde o comprometimento do estado de
viglia possa pr em risco a sua vida ou a de outros, podendo provocar acidentes graves ou at a morte
(ex.: utilizao de mquinas), que esses episdios e sonolncia recorrentes desapareceram (ver
tambm as seces 4.4, 4.5 e 4.8).
4.8

Efeitos indesejveis

Reaes adversas esperadas


Com o uso de SIFROL, so esperadas as seguintes reaes adversas: sonhos invulgares, amnsia,
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de impulsos e compulses tais como ingesto
compulsiva de comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo patolgico; insuficincia
cardaca, confuso, obstipao, delrio, iluses, tonturas, disquinesia, dispneia, fadiga, alucinaes,
cefaleias, soluos, hiperquinesias, hiperfagia, hipotenso, secreo inapropriada de hormona
antidiurtica, insnia, perturbaes da lbido,mania, nuseas, paranoia, edema perifrico, pneumonia,
prurido, erupo cutnea e outra hipersensibilidade; irrequietude, sonolncia, ataques sbitos de sono,
sncope, compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e acuidade visual reduzida, vmitos,
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite, aumento de peso.
Com base na anlise conjunta dos ensaios controlados com placebo, abrangendo um total de 1923
doentes com pramipexol e 1354 doentes com placebo, reaes adversas medicamentosas foram
frequentemente referidas por ambos os grupos. 63% dos doentes tratados com pramipexol e 52% com
placebo queixaram-se de pelo menos uma reao adversa.
59

As tabelas 1 e 2 mostram a frequncia das reaes adversas medicamentosas dos ensaios controlados
com placebo na doena de Parkinson e na Sndrome das Pernas Inquietas. As reaes adversas
medicamentosas notificadas nestas tabelas so os acontecimentos que ocorreram em 0,1% ou mais
dos doentes tratados com pramipexol e foram notificadas com uma frequncia significativamente
superior nos doentes a tomar pramipexol em vez de placebo, ou quando o acontecimento foi
considerado clinicamente relevante. A maioria das reaes adversas medicamentosas foram ligeiras a
moderadas, normalmente comeam no incio do tratamento, e a maioria tende a desaparecer, mesmo
quando o tratamento continua.
As reaes adversas foram organizadas em classes de frequncia (nmero de doentes que se espera
apresentarem a reao) utilizando a seguinte conveno: muito frequentes ( 1/10); frequentes (
1/100 a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1 000 a <1/100); raras ( 1/10 000 a < 1/1 000); muito raras (<
1/10 000).
Doena de Parkinson, reaes adversas mais frequentes
As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Doena de Parkinson,
mais frequentes com tratamento com pramipexol do que com placebo, foram nuseas, disquinesia,
hipotenso ortosttica, tonturas, sonolncia, insnia, obstipao, alucinaes visuais, cefaleias e
fadiga. A incidncia da sonolncia aumenta com doses superiores a 1,5 mg de sal de pramipexol por
dia (ver seco 4.2). A reao adversa mais frequentes na combinao com levodopa foi disquinesia.
Pode ocorrer hipotenso no incio do tratamento, especialmente se o pramipexol for titulado com
demasiada rapidez.
Tabela 1: Doena de Parkinson
Sistema de Classes de rgos Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
sonhos invulgares, sintomas comportamentais de
Frequentes
distrbios do controlo de impulsos e compulses;
confuso, alucinaes, insnia
ingesto compulsiva de comida1, compras compulsivas,
Pouco frequentes
iluso, hiperfagia1, hipersexualidade, perturbaes da
lbido, paranoia, jogo patolgico, irrequietude, delrio
Raras
mania
Doenas do sistema nervoso
Muito frequentes
tonturas, disquinesia, sonolncia
Frequentes
cefaleias
Pouco frequentes
amnsia, hiperquinesia, ataques sbitos de sono, sncope
Afees oculares
Frequentes
compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e
acuidade visual reduzida
Cardiopatias
Pouco frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Muito frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
60

Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao


Frequentes
fadiga, edema perifrico
Exames complementares de diagnstico
Frequentes
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite
Pouco frequentes
aumento de peso
1

Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 2.762 doentes com Doena de Parkinson tratados com pramipexol.
Sndrome das Pernas Inquietas, reaes adversas mais frequentes
As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Sndrome das Pernas
Inquietas foram nuseas, cefaleias e fadiga. As nuseas e fadiga foram mais frequentemente
reportadas em doentes tratados com pramipexol do sexo feminino (20,8% e 10,5%, respetivamente)
comparativamente com os doentes do sexo masculino (6,7% e 7,3%, respetivamente).

61

Tabela 2: Sndrome das Pernas Inquietas


Sistema de Classes de rgos
Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia1
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
Frequentes
sonhos invulgares, insnia
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de
impulsos e compulses tais como ingesto compulsiva de
comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo
Pouco frequentes
patolgico1; confuso, iluso1, alucinaes, hiperfagia1,
perturbaes da lbido, paranoia1, irrequietude, mania1,
delrio1
Doenas do sistema nervoso
Frequentes
tonturas, cefaleias, sonolncia
amnsia1, disquinesia, hiperquinesia1, ataques sbitos de
Pouco frequentes
sono, sncope
Afees oculares
Pouco frequentes
compromisso visual incluindo viso turva e acuidade
visual reduzida
Cardiopatias
Pouco frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Pouco frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao
Frequentes
fadiga
Pouco frequentes
edema perifrico
Exames complementares de diagnstico
Pouco frequentes
diminuio de peso incluindo diminuio do apetite,
aumento de peso
1
Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 1.395 doentes com Sndrome das Pernas Inquietas tratados com pramipexol.
Sonolncia
Pramipexol est frequentemente associado a sonolncia e raramente tem sido associado excessiva
sonolncia diurna e ataques sbitos de sono (ver tambm seco 4.4).

62

Pertubaes da lbido
O pramipexol pode estar pouco frequentemente associado a pertubaes da libido (aumento ou
diminuio).
Distrbios do controlo de impulsos
Jogo patolgico, aumento da libido, hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso
alimentar e comer compulsivo podem ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos,
incluindo SIFROL (ver seco 4.4).
Num estudo de caso-controlo, transversal, retrospetivo, que incluiu 3090 doentes de Parkinson, 13,6%
de todos os doentes que receberam tratamento dopaminrgico ou no dopaminrgico tiveram
sintomas de distrbio do controlo de impulsos durante os ltimos seis meses. As manifestaes
observadas incluem jogo patolgico, compras compulsivas, ingesto compulsiva de comida e
comportamento sexual compulsivo (hipersexualidade). Os possveis fatores de risco independentes
para os distrbios do controlo de impulsos incluram tratamentos dopaminrgicos e doses elevadas de
tratamento dopaminrgico, doentes com menor idade ( 65 anos), no casados e com historial
familiar de jogo patolgico.
Insuficincia cardaca
Em ensaios clnicos e na experincia ps-comercializao, foi notificada insuficincia cardaca em
doentes com pramipexol. Num estudo farmacoepidemiolgico o uso de pramipexol esteve associado a
um risco aumentado de insuficincia cardaca comparativamente no utilizao de pramipexol (taxa
de risco observada 1,86; IC 95%, 1,21-2,85).
Notificao de suspeitas de reaes adversas
A notificao de suspeitas de reaes adversas aps a autorizao do medicamento importante, uma
vez que permite uma monitorizao contnua da relao benefcio-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de sade que notifiquem quaisquer suspeitas de reaes adversas atravs do sistema
nacional de notificao mencionado no Apndice V.
4.9

Sobredosagem

No h experincia clnica com sobredosagem massiva. As reaes adversas que se podem esperar
so as relacionadas com o perfil farmacodinmico dum agonista dopamnico, incluindo nuseas,
vmitos, hiperquinesia, alucinaes, agitao e hipotenso. No h anttodo conhecido para a
sobredosagem dum agonista dopamnico. Se existirem sinais de estimulao do sistema nervoso
central, pode estar indicado um neurolptico. A conduta em caso de sobredosagem pode exigir
medidas gerais de suporte, juntamente com lavagem ao estmago, lquidos intravenosos,
administrao de carvo ativado e monitorizao eletrocardiogrfica.
5.

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propriedades farmacodinmicas

Grupo Farmacoteraputico: antiparkinsnicos, agonistas dopaminrgicos, Cdigo ATC: N04BC05


Mecanismo de ao
O pramipexol um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade
subfamlia D2 dos recetores da dopamina, na qual tem afinidade preferencial para os recetores D3,
com inteira atividade intrnseca.

63

O pramipexol alivia os dfices motores parkinsnicos por estimulao dos recetores dopamnicos do
corpo estriado. Estudos no animal mostraram que o pramipexol inibe a sntese, libertao e turnover
da dopamina.
Desconhece-se o mecanismo de ao do pramipexol no tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas.
A evidncia neurofarmacolgica sugere o envolvimento primrio do sistema dopaminrgico.
Efeitos farmacodinmicos
Em voluntrios humanos, observou-se uma diminuio da prolactina, dependente da dose. Num
ensaio clnico com voluntrios sos, em que SIFROL foi titulado mais rapidamente que o
recomendado (cada 3 dias) at 3,15 mg de pramipexol base (4,5 mg de sal) por dia, observou-se um
aumento da presso arterial e do batimento cardaco. Este efeito no foi observado nos estudos com
voluntrios doentes.
Eficcia e segurana clnicas na doena de Parkinson
O pramipexol alivia nos doentes os sinais e sintomas da doena de Parkinson idioptica.
Os ensaios clnicos controlados com placebo incluram aproximadamente 1800 doentes nos estadios I
- IV de Hoehn e Yahr, tratados com pramipexol. Destes, cerca de 1000 estavam em estadios mais
avanados, recebiam terapia concomitante com levodopa e sofriam de complicaes motoras.
Na doena de Parkinson inicial ou avanada, a eficcia do pramipexol nos ensaios clnicos
controlados manteve-se durante cerca de seis meses. Em ensaios abertos de continuao que duraram
mais de trs anos no houve sinais de diminuio da eficcia. Num ensaio clnico controlado
duplamente cego, de dois anos de durao, o tratamento inicial com pramipexol atrasou
significativamente o incio de complicaes motoras e reduziu a sua ocorrncia, em comparao com
o tratamento inicial com levodopa. Este atraso das complicaes motoras com pramipexol deve ser
contrabalanado com uma melhoria superior da funo motora com levodopa (tal como determinado
pela alterao mdia da escala UPDRS). A incidncia total de alucinaes e sonolncia foi
geralmente superior na fase de escalonamento no grupo de pramipexol. No entanto, no houve
diferena significativa durante a fase manuteno. Estes pontos devem ser tidos em considerao
quando se inicia o tratamento com pramipexol em doentes com doena de Parkinson.
Populao peditrica
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de submisso dos resultados dos
estudos com SIFROL em todos os sub-grupos da populao peditrica na Doena de Parkinson (ver
seco 4.2 para informao sobre utilizao peditrica).
Eficcia e segurana clnicas na Sndrome das Pernas Inquietas
A eficcia do pramipexol foi avaliada em quatro ensaios clnicos controlados com placebo em
aproximadamente 1000 doentes com Sndrome das Pernas Inquietas idioptica, moderada a muito
grave.
A mdia da variao do valor basal na Escala Restless Legs Syndrome Rating Scale (IRLS) e do
Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) foram as medidas de mediao dos resultados de
eficcia primrios. Para ambos os objetivos primrios, foram observadas diferenas estatisticamente
significativas para as dosagens de 0,25mg, 0,5mg e 0,75mg de sal de pramipexol, comparativamente
ao placebo. Aps 12 semanas de tratamento o valor basal da IRLS melhorou de 23,5 para 14,1 pontos
para o placebo e de 23,4 para 9,4 pontos para pramipexol (doses combinadas). A diferena mdia
ajustada foi de -4,3 pontos (IC 95% - 6,4; -2.1 pontos, valor p < 0,0001). Os nveis de resposta CGI-I
(melhoria, melhoria significativa) foram de 51,2% e 72,% para o placebo e pramipexol,
respetivamente (diferena 20% IC 95%; 31,8%, p< 0,0005). Foi observada eficcia com 0,088mg de
base (0,125mg de sal) por dia, aps a primeira semana de tratamento.
Num estudo de polisonografia controlado com placebo, de 3 semanas, SIFROL reduziu
significativamente o nmero dos movimentos peridicos dos membros durante o tempo de
permanncia na cama.
64

A eficcia a longo termo foi avaliada num ensaio clnico controlado com placebo. Aps 26 semanas
de tratamento, verificou-se uma reduo mdia ajustada da pontuao total da IRLS de 13,7 e 11,1
pontos no grupo de pramipexol e placebo, respetivamente, com uma diferena mdia estatisticamente
significativa (p=0,008) de -2,6. Os nveis de resposta CGI-I
(melhoria, melhoria significativa) foram de 50,3% (80/159) e 68,5% (111/162) para o placebo e
pramipexol, respetivamente (p=0,001), o que corresponde a um nmero necessrio tratar (NNT) de 6
doentes (IC 95%: 3,5, 13,4).
Populao peditrica
A Agncia Europeia do Medicamento determinou a no obrigatoriedade de apresentar os resultados
dos estudos com SIFROL em um ou mais subgrupos da populao peditrica na Sndrome das Pernas
Inquietas (ver seco 4.2 para mais informaes sobre a utilizao peditrica)
Eficcia e segurana clnicas na Sndrome de Tourette
A eficcia do pramipexol (0,0625-0,5 mg/dia) em doentes peditricos com idades compreendidas
entre os 6 e os 17 anos foi avaliada num estudo de dose flexvel de 6 semanas, duplamente cego e
aleatorizado, controlado com placebo. Foram randomizados 63 doentes (43 para pramipexol e 20 para
placebo). O endpoint primrio foi a variao da pontuao total de tiques (TTS) na Yale Global Tic
Severity Scale (YGTSS)., relativamente linha de base. No se observou qualquer diferena entre o
pramipexol e o placebo quer no endpoint primrio, quer em qualquer um dos endpoints secundrios
de eficcia, incluindo a pontuao total da YGTSS, da Patient Global Impression of Improvement
(PGI-I), da Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) ou da Clinical Global Impressions of
Severity of Illness (CGI-S). Os acontecimentos adversos ocorridos em, pelo menos, 5% dos doentes
do grupo do pramipexol e mais frequentes nos doentes tratados com pramipexol do que nos doentes
tratados com placebo foram: cefaleias (27,9%, placebo 25,0%), sonolncia (7,0%, placebo 5,0%),
nuseas (18,6%, placebo 10,0%), vmitos (11,6%, placebo 0,0%), dor na parte superior do abdmen
(7,0%, placebo 5,0%), hipotenso ortosttica (9,3%, placebo 5,0%), mialgia (9,3%, placebo 5,0%),
perturbaes do sono (7,0%, placebo 0,0%), dispneia (7,0%, placebo 0,0%) e infees do trato
respiratrio superior (7,0%, placebo 5,0%). Outros acontecimentos adversos significativos que
levaram descontinuao da medicao em estudo em doentes tratados com pramipexol foram estado
confusional, perturbaes do discurso e agravamento da doena (ver seco 4.2).
5.2

Propriedades farmacocinticas

Absoro
Aps administrao oral o pramipexol rpida e completamente absorvido. A biodisponibilidade
absoluta maior que 90% e as concentraes plasmticas mximas ocorrem entre 1 e 3 horas. A
administrao juntamente com alimentos no reduziu a quantidade absorvida de pramipexol, mas a
taxa de absoro diminuiu. O pramipexol apresenta cintica linear e pequena variao interindividual
dos nveis plasmticos.
Distribuio
No ser humano, a ligao do pramipexol s protenas muito baixa (<20%) e grande o volume de
distribuio (400 l). No rato observaram-se altas concentraes no tecido cerebral (cerca de 8 vezes
maiores que no plasma).
Biotransformao
O pramipexol s metabolizado em pequena quantidade no homem.
Eliminao
A excreo renal de pramipexol intacto a principal via de eliminao. Aproximadamente 90% da
dose marcada com C14 so excretados pelo rim, enquanto menos de 2% so encontrados nas fezes. A
depurao total do pramipexol cerca de 500 ml/min e a depurao renal aproximadamente 400
ml/min. A semivida de eliminao (t) varia entre 8 horas nos jovens e 12 horas nos idosos.

65

5.3

Dados de segurana pr-clnica

Estudos de toxicidade de dose reiterada mostraram que o pramipexol teve efeitos funcionais,
envolvendo principalmente o SNC e o sistema reprodutor feminino, resultantes provavelmente de um
efeito farmacodinmico exagerado do pramipexol.
No cobaio notou-se diminuio da tenso arterial diastlica e sistlica e da frequncia cardaca; no
macaco observou-se tendncia para efeito hipotensivo.
Os efeitos potenciais do pramipexol sobre a funo reprodutora foram investigados no rato e no
coelho. O pramipexol no foi teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses
maternotxicas. Devido seleo das espcies animais e aos poucos parmetros investigados, os
efeitos adversos sobre a gravidez e a fertilidade masculina no foram completamente elucidados.
No rato foi observado um atraso no desenvolvimento sexual (i.e., separao prepucial e abertura
vaginal). A relevncia para o homem desconhecida.
O pramipexol no foi genotxico. Num estudo de carcinogenicidade, ratos do sexo masculino
desenvolveram hiperplasia e adenomas das clulas de Leydig, explicados pelo efeito inibidor da
prolactina do pramipexol. Este dado no clinicamente relevante para o homem. O mesmo estudo
tambm mostrou que, em doses de 2 mg/kg (de sal) e superiores, o pramipexol estava associado a
degenerescncia da retina em ratos albinos. Isto no se observou em ratos com pigmento, nem num
estudo de carcinogenicidade de 2 anos no ratinho albino ou em qualquer outra espcie investigada.
6.

INFORMAES FARMACUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Manitol
amido de milho
slica coloidal anidra
povidona K 25
estearato de magnsio
6.2

Incompatibilidades

No aplicvel.
6.3

Prazo de validade

3 anos.
6.4

Precaues especiais de conservao

No conservar acima de 30C.


Conservar na embalagem original para proteger da luz.
6.5

Natureza e contedo do recipiente

Blisters de OPA/alumnio/PVC-alumnio.
Cada tira de blisters contm 10 comprimidos.
Caixas de carto com 3 ou 10 tiras de blisters de alumnio (30 ou 100 comprimidos).
Podem no estar comercializados todos os tamanhos de embalagem
66

6.6

Precaues especiais de eliminao

No existem requisitos especiais.


7.

TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha
8.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/009-010
9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE


INTRODUO NO MERCADO

Data da primeira autorizao: 14 outubro 1997


Data da ltima renovao da autorizao: 14 outubro 2007
10.

DATA DA REVISO DO TEXTO

Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

67

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,26 mg comprimidos de libertao prolongada


2.

COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido de libertao prolongada contm 0,375 mg de dicloridrato de pramipexol


monohidratado, equivalente a 0,26 mg de pramipexol.
Note, por favor:
As doses de pramipexol que aparecem na literatura referem-se forma de sal.
Portanto, as doses sero expressas em termos de pramipexol base e de pramipexol sal (entre
parntesis).
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.
3.

FORMA FARMACUTICA

Comprimido de libertao prolongada.


Os comprimidos so brancos a esbranquiados, com arestas arredondadas e um cdigo gravado (numa
face com cdigo P1 e na outra face com o smbolo da companhia Boehringer Ingelheim).
4.

INFORMAES CLNICAS

4.1

Indicaes teraputicas

SIFROL indicado em adultos no tratamento dos sinais e sintomas da doena de Parkinson


idioptica, em monoterapia (sem levodopa) ou em combinao com levodopa, isto , no decurso da
doena, nos estadios avanados em que o efeito da levodopa diminui ou se torna inconstante e
ocorrem flutuaes do efeito teraputico (flutuaes de fim de dose on off).
4.2

Posologia e modo de administrao

Posologia
Os comprimidos de libertao prolongada constituem uma formulao oral de pramipexol de uma
toma diria.
Tratamento inicial
As doses devem ser aumentadas gradualmente, comeando com uma dose de 0,26 mg de base (0,375
de sal) por dia, aumentando-a depois com intervalos de 5-7 dias. Desde que os doentes no
experimentem efeitos indesejveis intolerveis, a dose deve ser titulada de forma a atingir o efeito
teraputico mximo.
Esquema posolgico ascendente de SIFROL comprimidos de libertao prolongada
Semana
Dose diria (mg de base)
Dose diria (mg de sal)
1
0,264
0,375
2
0,54
0,75
3
1,1
1,50
Se for necessrio uma dose maior, a dose diria deve ser aumentada semanalmente em 0,52 mg de
base (0,75 mg de sal) at uma dose mxima de 3,15 mg de base (4,5 mg de sal) por dia.
68

No entanto, deve-se ter em ateno que a incidncia da sonolncia aumenta com doses superiores a
1,05 mg de base (1,5 mg de sal) por dia (ver seco 4.8).
Doentes j a tomar SIFROL comprimidos podem trocar para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada de um dia para outro. Aps a troca para SIFROL comprimidos de libertao prolongado, a
dose pode ter de ser ajustada dependendo da resposta do doente teraputica (ver seo 5.1.).
Tratamento de manuteno
A dose individual de pramipexol deve situar-se entre 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) e um mximo
de 3,15 mg de base (4,5 mg de sal) por dia. Durante o incremento da dose em estudos fundamentais,
observou-se a eficcia a partir da dose diria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Ajustamentos
subsequentes da dose devem ser feitos com base na resposta clnica e na ocorrncia de reaes
adversas. Em ensaios clnicos, aproximadamente 5% dos doentes foram tratados com doses inferiores
a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Na doena de Parkinson avanada, doses superiores a 1,1 mg de
base (1,5 mg de sal) por dia de pramipexol podem ser teis em doentes em que se pretende uma
reduo da teraputica com levodopa. Recomenda-se que a dose de levodopa seja reduzida quer
durante o incremento da dose quer durante o tratamento de manuteno com SIFROL, dependendo
das reaes de cada doente (ver seco 4.5).
Falha de toma de uma dose
Quando falha a toma de uma dose, SIFROL comprimidos de libertao prolongada deve ser tomado
dentro de 12 horas aps a hora habitual. Aps 12 horas, a dose em falta no deve ser tomada, devendo
ser apenas tomada a dose do dia seguinte hora habitual.
Suspenso do tratamento
A suspenso abrupta da teraputica dopaminrgica pode levar ao desenvolvimento da sndrome
neurolptica maligna. A dose de pramipexol deve ser gradualmente reduzida a uma taxa de 0,52 mg
de base (0,75 mg de sal) por dia, at que a dose diria tenha sido reduzida para 0,52 mg de base (0,75
mg de sal). A partir desta altura a dose deve ser reduzida em 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) por
dia (ver seco 4.4).
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Sugere-se o seguinte esquema posolgico
como incio da teraputica:
Doentes com depurao da creatinina acima de 50 ml/min no requerem reduo da dose diria ou da
frequncia de administrao.
Em doentes com depurao da creatinina entre 30 e 50 ml/min, o tratamento deve ser iniciado com
0,26 mg de SIFROL comprimidos de libertao prolongada, em dias alternados. Recomenda-se
precauo e uma avaliao cuidadosa da resposta teraputica e tolerabilidade antes do aumento da
dose ao final de uma semana. Caso seja necessrio um aumento posterior, as doses devem ser
aumentadas em 0,26mg, em intervalos de uma semana at um mximo de 1,57 mg de base de
pramipexol (2,25 mg de sal) por dia.
No se recomenda o tratamento de doentes com depurao da creatinina inferior a 30 ml/min com
SIFROL comprimidos de libertao prolongada, dado no existirem dados disponveis para esta
populao de doentes. Deve ser considerado o uso de SIFROL comprimidos.
Se a funo renal diminui durante a teraputica de manuteno, devem ser seguidas.as recomendaes
acima apresentadas.
Doentes com afeo heptica
Provavelmente no necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que
aproximadamente 90% da substncia ativa absorvida excretada pelo rim. Contudo, a eventual
influncia da afeo heptica sobre a farmacocintica do SIFROL no foi investigada.
69

Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas com menos de 18 anos no esto estabelecidas. No
h dados relevantes sobre a utilizao de SIFROL comprimidos de libertao prolongada na
populao peditrica na doena de Parkinson.
Modo de administrao
Os comprimidos devem ser engolidos com gua, e no devem ser mastigados, partidos ou esmagados.
Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos e devem ser tomados todos os dias
aproximadamente mesma hora.
4.3

Contraindicaes

Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1.


4.4

Advertncias e precaues especiais de utilizao

Sugere-se uma dose reduzida quando se prescreve o SIFROL a um doente com doena de Parkinson
com compromisso renal, de acordo com a seco 4.2.
Alucinaes
As alucinaes so conhecidas como efeito secundrio do tratamento com agonistas da dopamina e
levodopa. Os doentes devem ser informados de que podem ocorrer alucinaes (principalmente
visuais).
Disquinesia
Na doena de Parkinson avanada, em teraputica de associao com levodopa podem ocorrer
disquinesias durante a titulao inicial de SIFROL. Se elas surgirem, a dose de levodopa deve ser
diminuda.
Ataques sbitos de sono e sonolncia
Pramipexol foi associado a sonolncia e ataques sbitos de sono, particularmente em doentes com
doena de Parkinson. Raramente foram participados casos de adormecimento sbito durante as
atividades dirias, nalguns casos sem consciencializao nem sinais de aviso. Os doentes devem ser
informados deste facto e aconselhados a redobrar a ateno ao conduzir ou utilizar mquinas durante
o tratamento com SIFROL. Doentes que experimentaram sonolncia e/ou ataques sbitos de sono
devero abster-se de conduzir ou utilizar mquinas durante o tratamento com SIFROL. Para alm
disso, poder considerar-se a reduo da posologia ou interrupo da teraputica. Devido a possveis
efeitos aditivos, deve-se aconselhar precauo quando os doentes esto a tomar outros medicamentos
sedativos ou lcool em combinao com o pramipexol (ver seces 4.5, 4.7 e 4.8).
Distrbios do controlo de impulsos
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de distrbios do controle de
impulsos. Doentes e prestadores de cuidados devem ser alertados para os sintomas comportamentais
de distrbios do controlo de impulsos, incluindo jogo patolgico, aumento da lbido,
hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso alimentar e comer compulsivo, que podem
ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos, incluindo SIFROL. Deve ser considerada
uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso tais sintomas se desenvolvam.
Mania e delrio
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de mania e delrio. Doentes
e prestadores de cuidados devem ser alertados para que a mania e o delrio podem ocorrer em doentes
tratados com pramipexol. Deve ser considerada uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso
tais sintomas se desenvolvam.
70

Doentes com perturbaes psicticas


Doentes com perturbaes psicticas s devem ser tratados com agonistas da dopamina se os
potenciais benefcios forem maiores que os riscos. Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos
antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.5).
Monitorizao oftalmolgica
Recomenda-se monitorizao oftalmolgica peridica ou se ocorrerem anomalias da viso.
Doena cardiovascular grave
Deve ter-se cuidado em caso de doena cardiovascular grave. Recomenda-se controlo da tenso
arterial, especialmente no incio do tratamento, devido ao risco de hipotenso ortosttica associado
teraputica dopaminrgica.
Sndrome neurolptica maligna
Registaram-se sintomas sugestivos de sndrome neurolptica maligna com a suspenso abrupta da
teraputica dopaminrgica (ver seco 4.2).
Acrscimo
Relatos na literatura indicam que o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas com medicamentos
dopaminrgicos pode resultar em acrscimo.
O acrscimo refere-se ao incio antecipado dos sintomas noite (ou mesmo tarde), aumento dos
sintomas e propagao dos sintomas a outras extremidades. Os estudos controlados de SIFROL em
doentes com Sndrome das Pernas Inquietas no foram, geralmente, de durao suficiente para
registar adequadamente o fenmeno de acrscimo. A frequncia do acrscimo aps uso prolongado
do SIFROL e a gesto adequada desses acontecimentos no foram avaliadas em ensaios clnicos
controlados.
4.5

Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Ligao s protenas plasmticas


O pramipexol liga-se s protenas plasmticas numa proporo muito baixa (<20%) e pouca
biotransformao se observa no homem. Por isso, so improvveis interaes com outros
medicamentos que afetam a ligao s protenas plasmticas ou a eliminao por biotransformao.
Como os anticolinrgicos so eliminados sobretudo por biotransformao, a possibilidade de uma
interao limitada, embora a interao com os anticolinrgicos no tenha sido investigada. No
existe interao farmacocintica com a selegilina e a levodopa.
Inibidores/competidores da via de eliminao renal ativa
A cimetidina reduziu a depurao renal do pramipexol em cerca de 34%, presumivelmente por
inibio do sistema de transporte por excreo catinica dos tbulos renais. Portanto, medicamentos
que so inibidores desta via de eliminao renal ativa ou so eliminados por esta via, tais como
cimetidina, amantidina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, quinina e procainamida podero interagir
com o pramipexol, tendo como resultado uma reduo da depurao do pramipexol. Quando estes
medicamentosso administrados concomitantemente com o SIFROL, deve considerar-se a
possibilidade de reduo da dose de pramipexol.
Combinao com levodopa
Quando o SIFROL administrado em combinao com levodopa, aconselhvel reduzir a dose de
levodopa e manter constante a dose de outros medicamentos antiparkinsnicos, enquanto se aumenta
a dose de SIFROL.
Deve-se avisar os doentes para terem cuidado caso estejam a tomar outros medicamentos sedativos ou
lcool juntamente com o pramipexol, devido a possveis efeitos indesejveis (ver seces 4.4, 4.7 e
4.8).

71

Medicamentos antipsicticos
Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.4), por
exemplo, se podem ser esperados efeitos antagnicos.
4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez
O efeito sobre a gravidez e o aleitamento no foi investigado no ser humano. O pramipexol no foi
teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses maternotxicas (ver seco
5.3). O SIFROL no deve ser usado durante a gravidez exceto quando inequivocamente necessrio,
ou seja, quando o potencial benefcio justifica o risco potencial para o feto.
Amamentao
Uma vez que o tratamento com pramipexol inibe a secreo de prolactina no ser humano, de esperar
inibio do aleitamento. A excreo de pramipexol para o leite materno no foi estudada na mulher.
No rato, a concentrao de radioatividade relacionada com a substncia ativa foi maior no leite
materno do que no plasma.
Na ausncia de dados sobre o ser humano, o SIFROL no deve ser usado durante a amamentao.
Contudo, se o seu uso for inevitvel, deve interromper-se a amamentao.
Fertilidade
No foram realizados estudos sobre o efeito na fertilidade em seres humanos. Nos estudos em
animais, o pramipexol afetou os ciclos stricos e reduziu a fertilidade das fmeas, tal como esperado
para um agonista dopaminrgico. Contudo, estes estudos no indiciaram efeitos nefastos diretos ou
indiretos no que respeita fertilidade masculina.
4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

O SIFROL pode ter uma influncia considervel na capacidade de conduzir e utilizar mquinas.
Podem ocorrer alucinaes ou sonolncia.
Os doentes tratados com SIFROL apresentando sonolncia e/ou ataques sbitos de sono devero ser
instrudos a abster-se de conduzir ou realizar outras atividades onde o comprometimento do estado
de viglia possa pr em risco a sua vida ou a de outros, podendo provocar acidentes graves ou at a
morte (ex.: utilizao de mquinas), at que esses episdios e sonolncia recorrentes desapareceram
(ver tambm as seces 4.4, 4.5 e 4.8).
4.8

Efeitos indesejveis

Reaes adversas esperadas


Com o uso de SIFROL, so esperadas as seguintes reaes adversas: sonhos invulgares, amnsia,
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de impulsos e compulses tais como ingesto
compulsiva de comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo patolgico; insuficincia
cardaca, confuso, obstipao, delrio, iluses, tonturas, disquinesia, dispneia, fadiga, alucinaes,
cefaleias, soluos, hiperquinesias, hiperfagia, hipotenso, secreo inapropriada de hormona
antidiurtica, insnia, perturbaes da lbido, mania, nuseas, paranoia, edema perifrico, pneumonia,
prurido, erupo cutnea e outra hipersensibilidade; irrequietude, sonolncia, ataques sbitos de sono,
sncope, compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e acuidade visual reduzida, vmitos,
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite, aumento de peso.
Com base na anlise conjunta dos ensaios controlados com placebo, abrangendo um total de 1778
doentes com pramipexol e 1297 doentes com placebo, reaes adversas medicamentosas foram
frequentemente referidas por ambos os grupos. 67% dos doentes tratados com pramipexol e 54% com
placebo queixaram-se de pelo menos uma reao adversa.
72

A tabela abaixo mostra as reaes adversas medicamentosas que ocorreram em 0,1% ou mais dos
doentes tratados com pramipexol e foram notificadas com uma frequncia significativamente superior
nos doentes a tomar pramipexol em vez de placebo, ou quando o acontecimento foi considerado
clinicamente relevante. A maioria das reaes adversas medicamentosas foram ligeiras a moderadas,
normalmente comeam no incio do tratamento, e a maioria tende a desaparecer, mesmo quando o
tratamento continua.
As reaes adversas foram organizadas em classes de frequncia (nmero de doentes que se espera
apresentarem a reao) utilizando a seguinte conveno: muito frequentes ( 1/10); frequentes (
1/100 a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1 000 a <1/100); raras ( 1/10 000 a < 1/1 000); muito raras (<
1/10 000).
As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Doena de Parkinson,
mais frequentes com tratamento com pramipexol do que com placebo, foram nuseas, disquinesia,
hipotenso, tonturas, sonolncia, insnia, obstipao, alucinaes, cefaleias e fadiga. A incidncia da
sonolncia aumenta com doses superiores a 1,5 mg de sal de pramipexol por dia (ver seco 4.2). A
reao adversa mais frequente na combinao com levodopa foi disquinesia. Pode ocorrer hipotenso
no incio do tratamento, especialmente se o pramipexol for titulado com demasiada rapidez.
Sistema de Classes de rgos Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
sonhos invulgares, sintomas comportamentais de
Frequentes
distrbios do controlo de impulsos e compulses;
confuso, alucinaes, insnia
ingesto compulsiva de comida1, compras compulsivas,
Pouco frequentes
iluso, hiperfagia1, hipersexualidade, perturbaes da
lbido, paranoia, jogo patolgico, irrequietude, delrio
Raras
mania
Doenas do sistema nervoso
Muito frequentes
tonturas, disquinesia, sonolncia
Frequentes
cefaleias
Pouco frequentes
amnsia, hiperquinesia, ataques sbitos de sono, sncope
Afees oculares
Frequentes
compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e
acuidade visual reduzida
Cardiopatias
Pouco frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Muito frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao
Frequentes
fadiga, edema perifrico

73

Exames complementares de diagnstico


Frequentes
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite
Pouco frequentes
aumento de peso
1
Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 2.762 doentes com Doena de Parkinson tratados com pramipexol.
Sonolncia
Pramipexol est frequentemente associado a sonolncia e raramente tem sido associado excessiva
sonolncia diurna e ataques sbitos de sono (ver tambm seco 4.4).
Pertubaes da lbido
O pramipexol pode estar pouco frequentemente associado a pertubaes da libido (aumento ou
diminuio).
Distrbios do controlo de impulsos
Jogo patolgico, aumento da libido, hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso
alimentar e comer compulsivo podem ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos,
incluindo SIFROL (ver seco 4.4).
Num estudo de caso-controlo, transversal, retrospetivo, que incluiu 3090 doentes de Parkinson, 13,6%
de todos os doentes que receberam tratamento dopaminrgico ou no dopaminrgico tiveram
sintomas de distrbio do controlo de impulsos durante os ltimos seis meses. As manifestaes
observadas incluem jogo patolgico, compras compulsivas, ingesto compulsiva de comida e
comportamento sexual compulsivo (hipersexualidade). Os possveis fatores de risco independentes
para os distrbios do controlo de impulsos incluram tratamentos dopaminrgicos e doses elevadas de
tratamento dopaminrgico, doentes com menor idade ( 65 anos), no casados e com historial
familiar de jogo patolgico.
Insuficincia cardaca
Em ensaios clnicos e na experincia ps-comercializao, foi notificada insuficincia cardaca em
doentes com pramipexol. Num estudo farmacoepidemiolgico o uso de pramipexol esteve associado a
um risco aumentado de insuficincia cardaca comparativamente no utilizao de pramipexol (taxa
de risco observada 1,86; IC 95%, 1,21-2,85).
Notificao de suspeitas de reaes adversas
A notificao de suspeitas de reaes adversas aps a autorizao do medicamento importante, uma
vez que permite uma monitorizao contnua da relao benefcio-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de sade que notifiquem quaisquer suspeitas de reaes adversas atravs do sistema
nacional de notificao mencionado no Apndice V.
4.9 Sobredosagem
No h experincia clnica com sobredosagem massiva. As reaes adversas que se podem esperar
so as relacionadas com o perfil farmacodinmico dum agonista dopamnico, incluindo nuseas,
vmitos, hiperquinesia, alucinaes, agitao e hipotenso. No h anttodo conhecido para a
sobredosagem dum agonista dopamnico. Se existirem sinais de estimulao do sistema nervoso
central, pode estar indicado um neurolptico. A conduta em caso de sobredosagem pode exigir
medidas gerais de suporte, juntamente com lavagem ao estmago, lquidos intravenosos,
administrao de carvo ativado e monitorizao eletrocardiogrfica.

74

5.

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propriedades farmacodinmicas

Grupo Farmacoteraputico: antiparkinsnicos, agonistas dopaminrgicos, Cdigo ATC: N04BC05


Mecanismo de ao
O pramipexol um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade
subfamlia D2 dos recetores da dopamina, na qual tem afinidade preferencial para os recetores D3,
com inteira atividade intrnseca.
O pramipexol alivia os dfices motores parkinsnicos por estimulao dos recetores dopamnicos do
corpo estriado. Estudos no animal mostraram que o pramipexol inibe a sntese, libertao e turnover
da dopamina.
Efeitos farmacodinmicos
Em voluntrios humanos, observou-se uma diminuio da prolactina, dependente da dose. Num
ensaio clnico com voluntrios sos, em que SIFROL foi titulado mais rapidamente que o
recomendado (cada 3 dias) at 3,15 mg de pramipexol base (4,5 mg de sal) por dia, observou-se um
aumento da presso arterial e do batimento cardaco. Este efeito no foi observado nos estudos com
voluntrios doentes.
Eficcia e segurana clnicas na doena de Parkinson
O pramipexol alivia nos doentes os sinais e sintomas da doena de Parkinson idioptica.
Os ensaios clnicos controlados com placebo incluram aproximadamente 1800 doentes nos estadios I
- IV de Hoehn e Yahr, tratados com pramipexol. Destes, cerca de 1000 estavam em estadios mais
avanados, recebiam terapia concomitante com levodopa e sofriam de complicaes motoras.
Na doena de Parkinson inicial ou avanada, a eficcia do pramipexol nos ensaios clnicos
controlados manteve-se durante cerca de seis meses. Em ensaios abertos de continuao que duraram
mais de trs anos no houve sinais de diminuio da eficcia. Num ensaio clnico controlado
duplamente cego, de dois anos de durao, o tratamento inicial com pramipexol atrasou
significativamente o incio de complicaes motoras e reduziu a sua ocorrncia, em comparao com
o tratamento inicial com levodopa. Este atraso das complicaes motoras com pramipexol deve ser
contrabalanado com uma melhoria superior da funo motora com levodopa (tal como determinado
pela alterao mdia da escala UPDRS). A incidncia total de alucinaes e sonolncia foi
geralmente superior na fase de escalonamento no grupo de pramipexol. No entanto, no houve
diferena significativa durante a fase manuteno. Estes pontos devem ser tidos em considerao
quando se inicia o tratamento com pramipexol em doentes com doena de Parkinson.
A eficcia e segurana do SIFROL comprimidos de libertao prolongada no tratamento da doena de
Parkinson foram avaliadas atravs de um programa de desenvolvimento farmacutico multinaciona,
que consistiu em trs ensaios controlados e aleatorizados. Dois ensaios form conduzidos em doentes
com doena de Parkinson inicial e um ensaio em doentes com doena de Parkinson avanada.
A superioridade de SIFROL comprimidos de libertao prolongada relativamente a placebo foi
demonstrada aps 18 semanas de tratamento tanto nos objetivos primrios (escala UPDRS, partes II e
III) como secundrios (medidas de eficcia CGI-I e PGI-I), num ensaio duplamente cego, controlado
com placebo, que incluiu um total de 539 doentes com doena de Parkinson inicial. A manuteno da
eficcia foi demonstrada em doentes tratados durante 33 semanas. SIFROL comprimidos de
libertao prolongada no foi inferior a SIFROL comprimidos, avaliado atravs da escala UPDRS,
partes II e III, s 33 semanas.
Num ensaio duplamente cego, controlado com placebo que incluiu um total de 517 doentes com
doena de Parkinson avanada a tomar levodopa como teraputica concomitante, a superioridade de
SIFROL comprimidos de libertao prolongada relativamente a placebo foi demonstrada aps 18
75

semanas de tratamento tanto nos objetivos de eficcia primrios (escala UPDRS, partes II e III) como
secundrios (tempo livre de sintomas).
A eficcia e tolerabilidade da troca de SIFROL comprimidos para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada, de um dia para outro, na mesma dose diria foram avaliadas num ensaio clnico
duplamente cego, em doentes com doena de Parkinson inicial.
A eficcia foi mantida em 87 de 103 doentes que mudaram para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada. Dos 87 doentes, 82,8% no alteraram a a dose, 13,8% aumentaram e 3,4% diminuram a
dose.
Em metade de 16 doentes qu no atingiram o critrio de eficcia continuada na escala UPDRS, partes
II e III, a mudana relativamente ao valor inicial no foi considerada clinicamente relevante.
Apenas um doente que trocou para SIFROL comprimidos de libertao prolongada experimentou uma
reao adversa relacionada com o frmaco, levando ao abandono da teraputica.
Populao peditrica
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de submisso dos resultados dos
estudos com SIFROL em todos os sub-grupos da populao peditrica na Doena de Parkinson (ver
seco 4.2 para informao sobre utilizao peditrica).
5.2

Propriedades farmacocinticas

Absoro
Aps administrao oral o pramipexol rpida e completamente absorvido. A biodisponibilidade
absoluta maior que 90%.
Num ensaio de fase I, onde os comprimidos de pramipexol de libertao imediata e de libertao
prolongada foram avaliados em jejum, as concentraes plasmticas mnima e no pico (Cmin, Cmx) e
AUC foram equivalentes, para as mesmas doses dirias de SIFROL comprimidos de libertao
prolongada, uma vez ao dia, e comprimidos administrados trs vezes ao dia.
Uma nica adminstrao diria de SIFROL comprimidos de libertao prolongada leva a menos
flutuaes nas concentraes plasmticas de pramipexol durante as 24 horas, comparativamente
administrao de comprimidos de libertao imediata de pramipexol, trs vexes ao dia.
As concentraes plasmticas mximas so atingidas cerca de 6 horas aps a administrao de
SIFROL comprimidos de libertao prolongada, uma vez ao dia. O estdio estacionrio atingido no
mximo aps 5 dias de tratamento continuado.
A administrao concomitante com alimentos geralmente no afeta a biodisponibilidade do
pramipexol. A ingesto de uma referio altamente calrica induziu um aumento na concentrao
mxima (Cmx) de cerca de 24% aps uma toma nica e cerca de 20% aps doses mltiplas e um
atraso de cerca de 2 horas no tempo para atingimento da concentrao mxima em voluntrios sos. A
exposio total (AUC) no foi afetada pela ingesto concomitante de alimentos. O aumento da Cmx
no considerado clinicamente relevante. Nos estudos de fase III que estabeleceram a segurana e
eficcia de SIFROL comprimidos de libertao prolongada, os doentes foram instrudos no sentido de
tomarem a medicao em estudo independentemente da ingesto de alimentos.
Embora o peso corporal no tem impacto na AUC, descobriu-se que influencia o volume de
distribuio e assim as concentraes mximas. Uma diminuio do peso corporal em 30 kg resulta
num aumento da Cmx de 45%. No entanto, nos ensaios de fase III em doentes com doena de
Parkinson no foi detetada qualquer influncia clinicamente significativa do peso corporal no efeito e
tolerabilidade da teraputica com comprimidos de libertao prolongada.
O pramipexol apresenta uma cintica linear e uma variao pequena dos nveis plasmticos entre
doentes.
76

Distribuio
No ser humano, a ligao do pramipexol s protenas muito baixa (< 20%) e grande o volume de
distribuio (400 l). No rato observaram-se altas concentraes no tecido cerebral (cerca de 8 vezes
maiores que no plasma).
Biotransformao
O pramipexol s metabolizado em pequena quantidade no homem.
Eliminao
A excreo renal de pramipexol intacto a principal via de eliminao. Aproximadamente 90% da
dose marcada com C14 so excretados pelo rim, enquanto menos de 2% so encontrados nas fezes. A
depurao total do pramipexol cerca de 500 ml/min e a depurao renal aproximadamente 400
ml/min. A semivida de eliminao (t) varia entre 8 horas nos jovens e 12 horas nos idosos.
5.3

Dados de segurana pr-clnica

Estudos de toxicidade de dose reiterada mostraram que o pramipexol teve efeitos funcionais,
envolvendo principalmente o SNC e o sistema reprodutor feminino, resultantes provavelmente de um
efeito farmacodinmico exagerado do pramipexol.
No cobaio notou-se diminuio da tenso arterial diastlica e sistlica e da frequncia cardaca; no
macaco observou-se tendncia para efeito hipotensivo.
Os efeitos potenciais do pramipexol sobre a funo reprodutora foram investigados no rato e no
coelho. O pramipexol no foi teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses
maternotxicas. Devido seleo das espcies animais e aos poucos parmetros investigados, os
efeitos adversos sobre a gravidez e a fertilidade masculina no foram completamente elucidados.
No rato foi observado um atraso no desenvolvimento sexual (i.e., separao prepucial e abertura
vaginal). A relevncia para o homem desconhecida.
O pramipexol no foi genotxico. Num estudo de carcinogenicidade, ratos do sexo masculino
desenvolveram hiperplasia e adenomas das clulas de Leydig, explicados pelo efeito inibidor da
prolactina do pramipexol. Este dado no clinicamente relevante para o homem. O mesmo estudo
tambm mostrou que, em doses de 2 mg/kg (de sal) e superiores, o pramipexol estava associado a
degenerescncia da retina em ratos albinos. Isto no se observou em ratos com pigmento, nem num
estudo de carcinogenicidade de 2 anos no ratinho albino ou em qualquer outra espcie investigada.
6.

INFORMAES FARMACUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Hipromelose 2208
Amido de milho
Carbomero 941
Slica coloidal anidra
Estearato de magnsio
6.2

Incompatibilidades

No aplicvel.
6.3

Prazo de validade

3 anos.
77

6.4

Precaues especiais de conservao

Conservar na embalagem original para evitar humidade.


O medicamento no necessita de quaisquer precaues especiais de conservao.
6.5

Natureza e contedo do recipiente

Blisters de OPA / alumnio / PVC-alumnio.


Cada blister contm 10 comprimidos de liberto prolongada.
Caixas de carto com 1, 3 ou 10 blisters de alumnio (10, 30 ou 100 comprimidos de libertao
prolongada).
Podem no estar comercializados todos os tamanhos de embalagem
6.6

Precaues especiais de eliminao

No existem requisitos especiais.


7.

TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha
8.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/013-015
9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE


INTRODUO NO MERCADO

Data da primeira autorizao: 14 outubro 1997


Data da ltima renovao da autorizao: 14 outubro 2007
10.

DATA DA REVISO DO TEXTO

Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

78

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,52 mg comprimidos de libertao prolongada


2.

COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido de libertao prolongada contm 0,75 mg de dicloridrato de pramipexol


monohidratado, equivalente a 0,52 mg de pramipexol.
Note, por favor:
As doses de pramipexol que aparecem na literatura referem-se forma de sal.
Portanto, as doses sero expressas em termos de pramipexol base e de pramipexol sal (entre
parntesis).
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.
3.

FORMA FARMACUTICA

Comprimido de libertao prolongada.


Os comprimidos so brancos a esbranquiados, com arestas arredondadas e um cdigo gravado (numa
face com cdigo P1 e na outra face com o smbolo da companhia Boehringer Ingelheim).
4.

INFORMAES CLNICAS

4.1

Indicaes teraputicas

SIFROL indicado em adultos no tratamento dos sinais e sintomas da doena de Parkinson


idioptica, em monoterapia (sem levodopa) ou em combinao com levodopa, isto , no decurso da
doena, nos estadios avanados em que o efeito da levodopa diminui ou se torna inconstante e
ocorrem flutuaes do efeito teraputico (flutuaes de fim de dose on off).
4.2

Posologia e modo de administrao

Posologia
Os comprimidos de libertao prolongada constituem uma formulao oral de pramipexol de uma
toma diria.
Tratamento inicial
As doses devem ser aumentadas gradualmente, comeando com uma dose de 0,26 mg de base (0,375
de sal) por dia, aumentando-a depois com intervalos de 5-7 dias. Desde que os doentes no
experimentem efeitos indesejveis intolerveis, a dose deve ser titulada de forma a atingir o efeito
teraputico mximo.
Esquema posolgico ascendente de SIFROL comprimidos de libertao prolongada
Semana
Dose diria (mg de base)
Dose diria (mg de sal)
1
0,264
0,375
2
0,54
0,75
3
1,1
1,50
Se for necessrio uma dose maior, a dose diria deve ser aumentada semanalmente em 0,52 mg de
base (0,75 mg de sal) at uma dose mxima de 3,15 mg de base (4,5 mg de sal) por dia.
79

No entanto, deve-se ter em ateno que a incidncia da sonolncia aumenta com doses superiores a
1,05 mg de base (1,5 mg de sal) por dia (ver seco 4.8).
Doentes j a tomar SIFROL comprimidos podem trocar para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada de um dia para outro. Aps a troca para SIFROL comprimidos de libertao prolongado, a
dose pode ter de ser ajustada dependendo da resposta do doente teraputica (ver seo 5.1.).
Tratamento de manuteno
A dose individual de pramipexol deve situar-se entre 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) e um mximo
de 3,15 mg de base (4,5 mg de sal) por dia. Durante o incremento da dose em estudos fundamentais,
observou-se a eficcia a partir da dose diria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Ajustamentos
subsequentes da dose devem ser feitos com base na resposta clnica e na ocorrncia de reaes
adversas. Em ensaios clnicos, aproximadamente 5% dos doentes foram tratados com doses inferiores
a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Na doena de Parkinson avanada, doses superiores a 1,1 mg de
base (1,5 mg de sal) por dia de pramipexol podem ser teis em doentes em que se pretende uma
reduo da teraputica com levodopa. Recomenda-se que a dose de levodopa seja reduzida quer
durante o incremento da dose quer durante o tratamento de manuteno com SIFROL, dependendo
das reaes de cada doente (ver seco 4.5).
Falha de toma de uma dose
Quando falha a toma de uma dose, SIFROL comprimidos de libertao prolongada deve ser tomado
dentro de 12 horas aps a hora habitual. Aps 12 horas, a dose em falta no deve ser tomada, devendo
ser apenas tomada a dose do dia seguinte hora habitual.
Suspenso do tratamento
A suspenso abrupta da teraputica dopaminrgica pode levar ao desenvolvimento da sndrome
neurolptica maligna. A dose de pramipexol deve ser gradualmente reduzida a uma taxa de 0,52 mg
de base (0,75 mg de sal) por dia, at que a dose diria tenha sido reduzida para 0,52 mg de base (0,75
mg de sal). A partir desta altura a dose deve ser reduzida em 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) por
dia (ver seco 4.4).
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Sugere-se o seguinte esquema posolgico
como incio da teraputica:
Doentes com depurao da creatinina acima de 50 ml/min no requerem reduo da dose diria ou da
frequncia de administrao.
Em doentes com depurao da creatinina entre 30 e 50 ml/min, o tratamento deve ser iniciado com
0,26 mg de SIFROL comprimidos de libertao prolongada, em dias alternados. Recomenda-se
precauo e uma avaliao cuidadosa da resposta teraputica e tolerabilidade antes do aumento da
dose ao final de uma semana. Caso seja necessrio um aumento posterior, as doses devem ser
aumentadas em 0,26mg em intervalos de uma semana at um mximo de 1,57 mg de base de
pramipexol (2,25 mg de sal) por dia.
No se recomenda o tratamento de doentes com depurao da creatinina inferior a 30 ml/min com
SIFROL comprimidos de libertao prolongada, dado no existirem dados disponveis para esta
populao de doentes. Deve ser considerado o uso de SIFROL comprimidos.
Se a funo renal diminui durante a teraputica de manuteno, devem ser seguidas.as recomendaes
acima apresentadas.
Doentes com afeo heptica
Provavelmente no necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que
aproximadamente 90% da substncia ativa absorvida excretada pelo rim. Contudo, a eventual
influncia da afeo heptica sobre a farmacocintica do SIFROL no foi investigada.
80

Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas com menos de 18 anos no esto estabelecidas. No
h dados relevantes sobre a utilizao de SIFROL comprimidos de libertao prolongada na
populao peditrica na doena de Parkinson.
Modo de administrao
Os comprimidos devem ser engolidos com gua, e no devem ser mastigados, partidos ou esmagados.
Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos e devem ser tomados todos os dias
aproximadamente mesma hora.
4.3

Contraindicaes

Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1.


4.4

Advertncias e precaues especiais de utilizao

Sugere-se uma dose reduzida quando se prescreve o SIFROL a um doente com doena de Parkinson
com compromisso renal, de acordo com a seco 4.2.
Alucinaes
As alucinaes so conhecidas como efeito secundrio do tratamento com agonistas da dopamina e
levodopa. Os doentes devem ser informados de que podem ocorrer alucinaes (principalmente
visuais).
Disquinesia
Na doena de Parkinson avanada, em teraputica de associao com levodopa podem ocorrer
disquinesias durante a titulao inicial de SIFROL. Se elas surgirem, a dose de levodopa deve ser
diminuda.
Ataques sbitos de sono e sonolncia
Pramipexol foi associado a sonolncia e ataques sbitos de sono, particularmente em doentes com
doena de Parkinson. Raramente foram participados casos de adormecimento sbito durante as
atividades dirias, nalguns casos sem consciencializao nem sinais de aviso. Os doentes devem ser
informados deste facto e aconselhados a redobrar a ateno ao conduzir ou utilizar mquinas durante
o tratamento com SIFROL. Doentes que experimentaram sonolncia e/ou ataques sbitos de sono
devero abster-se de conduzir ou utilizar mquinas durante o tratamento com SIFROL. Para alm
disso, poder considerar-se a reduo da posologia ou interrupo da teraputica. Devido a possveis
efeitos aditivos, deve-se aconselhar precauo quando os doentes esto a tomar outros medicamentos
sedativos ou lcool em combinao com o pramipexol (ver seces 4.5, 4.7 e 4.8).
Distrbios do controlo de impulsos
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de distrbios do controle de
impulsos. Doentes e prestadores de cuidados devem ser alertados para os sintomas comportamentais
de distrbios do controlo de impulsos, incluindo jogo patolgico, aumento da lbido,
hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso alimentar e comer compulsivo, que podem
ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos, incluindo SIFROL. Deve ser considerada
uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso tais sintomas se desenvolvam.
Mania e delrio
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de mania e delrio. Doentes
e prestadores de cuidados devem ser alertados para que a mania e o delrio podem ocorrer em doentes
tratados com pramipexol. Deve ser considerada uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso
tais sintomas se desenvolvam.
81

Doentes com perturbaes psicticas


Doentes com perturbaes psicticas s devem ser tratados com agonistas da dopamina se os
potenciais benefcios forem maiores que os riscos. Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos
antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.5).
Monitorizao oftalmolgica
Recomenda-se monitorizao oftalmolgica peridica ou se ocorrerem anomalias da viso.
Doena cardiovascular grave
Deve ter-se cuidado em caso de doena cardiovascular grave. Recomenda-se controlo da tenso
arterial, especialmente no incio do tratamento, devido ao risco de hipotenso ortosttica associado
teraputica dopaminrgica.
Sndrome neurolptica maligna
Registaram-se sintomas sugestivos de sndrome neurolptica maligna com a suspenso abrupta da
teraputica dopaminrgica (ver seco 4.2).
Acrscimo
Relatos na literatura indicam que o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas com medicamentos
dopaminrgicos pode resultar em acrscimo.
O acrscimo refere-se ao incio antecipado dos sintomas noite (ou mesmo tarde), aumento dos
sintomas e propagao dos sintomas a outras extremidades. Os estudos controlados de SIFROL em
doentes com Sndrome das Pernas Inquietas no foram, geralmente, de durao suficiente para
registar adequadamente o fenmeno de acrscimo. A frequncia do acrscimo aps uso prolongado
do SIFROL e a gesto adequada desses acontecimentos no foram avaliadas em ensaios clnicos
controlados.
4.5

Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Ligao s protenas plasmticas


O pramipexol liga-se s protenas plasmticas numa proporo muito baixa (<20%) e pouca
biotransformao se observa no homem. Por isso, so improvveis interaes com outros
medicamentos que afetam a ligao s protenas plasmticas ou a eliminao por biotransformao.
Como os anticolinrgicos so eliminados sobretudo por biotransformao, a possibilidade de uma
interao limitada, embora a interao com os anticolinrgicos no tenha sido investigada. No
existe interao farmacocintica com a selegilina e a levodopa.
Inibidores/competidores da via de eliminao renal ativa
A cimetidina reduziu a depurao renal do pramipexol em cerca de 34%, presumivelmente por
inibio do sistema de transporte por excreo catinica dos tbulos renais. Portanto, medicamentos
que so inibidores desta via de eliminao renal ativa ou so eliminados por esta via, tais como
cimetidina, amantidina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, quinina e procainamida podero interagir
com o pramipexol, tendo como resultado uma reduo da depurao do pramipexol. Quando estes
medicamentosso administrados concomitantemente com o SIFROL, deve considerar-se a
possibilidade de reduo da dose de pramipexol.
Combinao com levodopa
Quando o SIFROL administrado em combinao com levodopa, aconselhvel reduzir a dose de
levodopa e manter constante a dose de outros medicamentos antiparkinsnicos, enquanto se aumenta
a dose de SIFROL.
Deve-se avisar os doentes para terem cuidado caso estejam a tomar outros medicamentos sedativos ou
lcool juntamente com o pramipexol, devido a possveis efeitos indesejveis (ver seces 4.4, 4.7 e
4.8).

82

Medicamentos antipsicticos
Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.4), por
exemplo, se podem ser esperados efeitos antagnicos.
4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez
O efeito sobre a gravidez e o aleitamento no foi investigado no ser humano. O pramipexol no foi
teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses maternotxicas (ver seco
5.3). O SIFROL no deve ser usado durante a gravidez exceto quando inequivocamente necessrio,
ou seja, quando o potencial benefcio justifica o risco potencial para o feto.
Amamentao
Uma vez que o tratamento com pramipexol inibe a secreo de prolactina no ser humano, de esperar
inibio do aleitamento. A excreo de pramipexol para o leite materno no foi estudada na mulher.
No rato, a concentrao de radioatividade relacionada com a substncia ativa foi maior no leite
materno do que no plasma.
Na ausncia de dados sobre o ser humano, o SIFROL no deve ser usado durante a amamentao.
Contudo, se o seu uso for inevitvel, deve interromper-se a amamentao.
Fertilidade
No foram realizados estudos sobre o efeito na fertilidade em seres humanos. Nos estudos em
animais, o pramipexol afetou os ciclos stricos e reduziu a fertilidade das fmeas, tal como esperado
para um agonista dopaminrgico. Contudo, estes estudos no indiciaram efeitos nefastos diretos ou
indiretos no que respeita fertilidade masculina.
4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

O SIFROL pode ter uma influncia considervel na capacidade de conduzir e utilizar mquinas.
Podem ocorrer alucinaes ou sonolncia.
Os doentes tratados com SIFROL apresentando sonolncia e/ou ataques sbitos de sono devero ser
instrudos a abster-se de conduzir ou realizar outras atividades onde o comprometimento do estado
de viglia possa pr em risco a sua vida ou a de outros, podendo provocar acidentes graves ou at a
morte (ex.: utilizao de mquinas), at que esses episdios e sonolncia recorrentes desapareceram
(ver tambm as seces 4.4, 4.5 e 4.8).
4.8

Efeitos indesejveis

Reaes adversas esperadas


Com o uso de SIFROL, so esperadas as seguintes reaes adversas: sonhos invulgares, amnsia,
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de impulsos e compulses tais como ingesto
compulsiva de comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo patolgico; insuficincia
cardaca, confuso, obstipao, delrio, iluses, tonturas, disquinesia, dispneia, fadiga, alucinaes,
cefaleias, soluos, hiperquinesias, hiperfagia, hipotenso, secreo inapropriada de hormona
antidiurtica, insnia, perturbaes da lbido, mania, nuseas, paranoia, edema perifrico, pneumonia,
prurido, erupo cutnea e outra hipersensibilidade; irrequietude, sonolncia, ataques sbitos de sono,
sncope, compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e acuidade visual reduzida, vmitos,
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite, aumento de peso.
Com base na anlise conjunta dos ensaios controlados com placebo, abrangendo um total de 1778
doentes com pramipexol e 1297 doentes com placebo, reaes adversas medicamentosas foram
frequentemente referidas por ambos os grupos. 67% dos doentes tratados com pramipexol e 54% com
placebo queixaram-se de pelo menos uma reao adversa.
83

A tabela abaixo mostra as reaes adversas medicamentosas que ocorreram em 0,1% ou mais dos
doentes tratados com pramipexol e foram notificadas com uma frequncia significativamente superior
nos doentes a tomar pramipexol em vez de placebo, ou quando o acontecimento foi considerado
clinicamente relevante. A maioria das reaes adversas medicamentosas foram ligeiras a moderadas,
normalmente comeam no incio do tratamento, e a maioria tende a desaparecer, mesmo quando o
tratamento continua.
As reaes adversas foram organizadas em classes de frequncia (nmero de doentes que se espera
apresentarem a reao) utilizando a seguinte conveno: muito frequentes ( 1/10); frequentes (
1/100 a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1 000 a <1/100); raras ( 1/10 000 a < 1/1 000); muito raras (<
1/10 000).
As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Doena de Parkinson,
mais frequentes com tratamento com pramipexol do que com placebo, foram nuseas, disquinesia,
hipotenso, tonturas, sonolncia, insnia, obstipao, alucinaes, cefaleias e fadiga. A incidncia da
sonolncia aumenta com doses superiores a 1,5 mg de sal de pramipexol por dia (ver seco 4.2). A
reao adversa mais frequente na combinao com levodopa foi disquinesia. Pode ocorrer hipotenso
no incio do tratamento, especialmente se o pramipexol for titulado com demasiada rapidez.
Sistema de Classes de rgos Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
sonhos invulgares, sintomas comportamentais de
Frequentes
distrbios do controlo de impulsos e compulses;
confuso, alucinaes, insnia
ingesto compulsiva de comida1, compras compulsivas,
Pouco frequentes
iluso, hiperfagia1, hipersexualidade, perturbaes da
lbido, paranoia, jogo patolgico, irrequietude, delrio
Raras
mania
Doenas do sistema nervoso
Muito frequentes
tonturas, disquinesia, sonolncia
Frequentes
cefaleias
Pouco frequentes
amnsia, hiperquinesia, ataques sbitos de sono, sncope
Afees oculares
Frequentes
compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e
acuidade visual reduzida
Cardiopatias
Pouco frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Muito frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao
Frequentes
fadiga, edema perifrico

84

Exames complementares de diagnstico


Frequentes
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite
Pouco frequentes
aumento de peso
1
Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 2.762 doentes com Doena de Parkinson tratados com pramipexol.
Sonolncia
Pramipexol est frequentemente associado a sonolncia e raramente tem sido associado excessiva
sonolncia diurna e ataques sbitos de sono. Ver tambm seco 4.4.
Pertubaes da lbido
O pramipexol pode estar pouco frequentemente associado a pertubaes da libido (aumento ou
diminuio).
Distrbios do controlo de impulsos
Jogo patolgico, aumento da libido, hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso
alimentar e comer compulsivo podem ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos,
incluindo SIFROL (ver seco 4.4).
Num estudo de caso-controlo, transversal, retrospetivo, que incluiu 3090 doentes de Parkinson, 13,6%
de todos os doentes que receberam tratamento dopaminrgico ou no dopaminrgico tiveram
sintomas de distrbio do controlo de impulsos durante os ltimos seis meses. As manifestaes
observadas incluem jogo patolgico, compras compulsivas, ingesto compulsiva de comida e
comportamento sexual compulsivo (hipersexualidade). Os possveis fatores de risco independentes
para os distrbios do controlo de impulsos incluram tratamentos dopaminrgicos e doses elevadas de
tratamento dopaminrgico, doentes com menor idade ( 65 anos), no casados e com historial
familiar de jogo patolgico.
Insuficincia cardaca
Em ensaios clnicos e na experincia ps-comercializao, foi notificada insuficincia cardaca em
doentes com pramipexol. Num estudo farmacoepidemiolgico o uso de pramipexol esteve associado a
um risco aumentado de insuficincia cardaca comparativamente no utilizao de pramipexol (taxa
de risco observada 1,86; IC 95%, 1,21-2,85).
Notificao de suspeitas de reaes adversas
A notificao de suspeitas de reaes adversas aps a autorizao do medicamento importante, uma
vez que permite uma monitorizao contnua da relao benefcio-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de sade que notifiquem quaisquer suspeitas de reaes adversas atravs do sistema
nacional de notificao mencionado no Apndice V.
4.9

Sobredosagem

No h experincia clnica com sobredosagem massiva. As reaes adversas que se podem esperar
so as relacionadas com o perfil farmacodinmico dum agonista dopamnico, incluindo nuseas,
vmitos, hiperquinesia, alucinaes, agitao e hipotenso. No h anttodo conhecido para a
sobredosagem dum agonista dopamnico. Se existirem sinais de estimulao do sistema nervoso
central, pode estar indicado um neurolptico. A conduta em caso de sobredosagem pode exigir
medidas gerais de suporte, juntamente com lavagem ao estmago, lquidos intravenosos,
administrao de carvo ativado e monitorizao eletrocardiogrfica.

85

5.

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propriedades farmacodinmicas

Grupo Farmacoteraputico: antiparkinsnicos, agonistas dopaminrgicos, Cdigo ATC: N04BC05


Mecanismo de ao
O pramipexol um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade
subfamlia D2 dos recetores da dopamina, na qual tem afinidade preferencial para os recetores D3,
com inteira atividade intrnseca.
O pramipexol alivia os dfices motores parkinsnicos por estimulao dos recetores dopamnicos do
corpo estriado. Estudos no animal mostraram que o pramipexol inibe a sntese, libertao e turnover
da dopamina.
Mecanismo de ao
Em voluntrios humanos, observou-se uma diminuio da prolactina, dependente da dose. Num
ensaio clnico com voluntrios sos, em que SIFROL foi titulado mais rapidamente que o
recomendado (cada 3 dias) at 3,15 mg de pramipexol base (4,5 mg de sal) por dia, observou-se um
aumento da presso arterial e do batimento cardaco. Este efeito no foi observado nos estudos com
voluntrios doentes.
Eficcia e segurana clnicas na doena de Parkinson
O pramipexol alivia nos doentes os sinais e sintomas da doena de Parkinson idioptica.
Os ensaios clnicos controlados com placebo incluram aproximadamente 1800 doentes nos estadios I
- IV de Hoehn e Yahr, tratados com pramipexol. Destes, cerca de 1000 estavam em estadios mais
avanados, recebiam terapia concomitante com levodopa e sofriam de complicaes motoras.
Na doena de Parkinson inicial ou avanada, a eficcia do pramipexol nos ensaios clnicos
controlados manteve-se durante cerca de seis meses. Em ensaios abertos de continuao que duraram
mais de trs anos no houve sinais de diminuio da eficcia. Num ensaio clnico controlado
duplamente cego, de dois anos de durao, o tratamento inicial com pramipexol atrasou
significativamente o incio de complicaes motoras e reduziu a sua ocorrncia, em comparao com
o tratamento inicial com levodopa. Este atraso das complicaes motoras com pramipexol deve ser
contrabalanado com uma melhoria superior da funo motora com levodopa (tal como determinado
pela alterao mdia da escala UPDRS). A incidncia total de alucinaes e sonolncia foi
geralmente superior na fase de escalonamento no grupo de pramipexol. No entanto, no houve
diferena significativa durante a fase manuteno. Estes pontos devem ser tidos em considerao
quando se inicia o tratamento com pramipexol em doentes com doena de Parkinson.
A eficcia e segurana do SIFROL comprimidos de libertao prolongada no tratamento da doena de
Parkinson foram avaliadas atravs de um programa de desenvolvimento farmacutico multinaciona,
que consistiu em trs ensaios controlados e aleatorizados. Dois ensaios form conduzidos em doentes
com doena de Parkinson inicial e um ensaio em doentes com doena de Parkinson avanada.
A superioridade de SIFROL comprimidos de libertao prolongada relativamente a placebo foi
demonstrada aps 18 semanas de tratamento tanto nos objetivos primrios (escala UPDRS, partes II e
III) como secundrios (medidas de eficcia CGI-I e PGI-I), num ensaio duplamente cego, controlado
com placebo, que incluiu um total de 539 doentes com doena de Parkinson inicial. A manuteno da
eficcia foi demonstrada em doentes tratados durante 33 semanas. SIFROL comprimidos de
libertao prolongada no foi inferior a SIFROL comprimidos, avaliado atravs da escala UPDRS,
partes II e III, s 33 semanas.
Num ensaio duplamente cego, controlado com placebo que incluiu um total de 517 doentes com
doena de Parkinson avanada a tomar levodopa como teraputica concomitante, a superioridade de
86

SIFROL comprimidos de libertao prolongada relativamente a placebo foi demonstrada aps 18


semanas de tratamento tanto nos objetivos de eficcia primrios (escala UPDRS, partes II e III) como
secundrios (tempo livre de sintomas).
A eficcia e tolerabilidade da troca de SIFROL comprimidos para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada, de um dia para outro, na mesma dose diria foram avaliadas num ensaio clnico
duplamente cego, em doentes com doena de Parkinson inicial.
A eficcia foi mantida em 87 de 103 doentes que mudaram para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada. Dos 87 doentes, 82,8% no alteraram a a dose, 13,8% aumentaram e 3,4% diminuram a
dose.
Em metade de 16 doentes qu no atingiram o critrio de eficcia continuada na escala UPDRS, partes
II e III, a mudana relativamente ao valor inicial no foi considerada clinicamente relevante.
Apenas um doente que trocou para SIFROL comprimidos de libertao prolongada experimentou uma
reao adversa relacionada com o frmaco, levando ao abandono da teraputica.
Populao peditrica
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de submisso dos resultados dos
estudos com SIFROL em todos os sub-grupos da populao peditrica na Doena de Parkinson (ver
seco 4.2 para informao sobre utilizao peditrica).
5.2

Propriedades farmacocinticas

Absoro
Aps administrao oral o pramipexol rpida e completamente absorvido. A biodisponibilidade
absoluta maior que 90%.
Num ensaio de fase I, onde os comprimidos de pramipexol de libertao imediata e de libertao
prolongada foram avaliados em jejum, as concentraes plasmticas mnima e no pico (Cmin, Cmx) e
AUC foram equivalentes, para as mesmas doses dirias de SIFROL comprimidos de libertao
prolongada, uma vez ao dia, e comprimidos administrados trs vezes ao dia.
Uma nica adminstrao diria de SIFROL comprimidos de libertao prolongada leva a menos
flutuaes nas concentraes plasmticas de pramipexol durante as 24 horas, comparativamente
administrao de comprimidos de libertao imediata de pramipexol, trs vexes ao dia.
As concentraes plasmticas mximas so atingidas cerca de 6 horas aps a administrao de
SIFROL comprimidos de libertao prolongada, uma vez ao dia. O estdio estacionrio atingido no
mximo aps 5 dias de tratamento continuado.
A administrao concomitante com alimentos geralmente no afeta a biodisponibilidade do
pramipexol. A ingesto de uma referio altamente calrica induziu um aumento na concentrao
mxima (Cmx) de cerca de 24% aps uma toma nica e cerca de 20% aps doses mltiplas e um
atraso de cerca de 2 horas no tempo para atingimento da concentrao mxima em voluntrios sos. A
exposio total (AUC) no foi afetada pela ingesto concomitante de alimentos. O aumento da Cmx
no considerado clinicamente relevante. Nos estudos de fase III que estabeleceram a segurana e
eficcia de SIFROL comprimidos de libertao prolongada, os doentes foram instrudos no sentido de
tomarem a medicao em estudo independentemente da ingesto de alimentos.
Embora o peso corporal no tem impacto na AUC, descobriu-se que influencia o volume de
distribuio e assim as concentraes mximas. Uma diminuio do peso corporal em 30 kg resulta
num aumento da Cmx de 45%. No entanto, nos ensaios de fase III em doentes com doena de
Parkinson no foi detetada qualquer influncia clinicamente significativa do peso corporal no efeito e
tolerabilidade da teraputica com comprimidos de libertao prolongada.

87

O pramipexol apresenta uma cintica linear e uma variao pequena dos nveis plasmticos entre
doentes.
Distribuio
No ser humano, a ligao do pramipexol s protenas muito baixa (< 20%) e grande o volume de
distribuio (400 l). No rato observaram-se altas concentraes no tecido cerebral (cerca de 8 vezes
maiores que no plasma).
Biotransformao
O pramipexol s metabolizado em pequena quantidade no homem.
Eliminao
A excreo renal de pramipexol intacto a principal via de eliminao. Aproximadamente 90% da
dose marcada com C14 so excretados pelo rim, enquanto menos de 2% so encontrados nas fezes. A
depurao total do pramipexol cerca de 500 ml/min e a depurao renal aproximadamente 400
ml/min. A semivida de eliminao (t) varia entre 8 horas nos jovens e 12 horas nos idosos.
5.3

Dados de segurana pr-clnica

Estudos de toxicidade de dose reiterada mostraram que o pramipexol teve efeitos funcionais,
envolvendo principalmente o SNC e o sistema reprodutor feminino, resultantes provavelmente de um
efeito farmacodinmico exagerado do pramipexol.
No cobaio notou-se diminuio da tenso arterial diastlica e sistlica e da frequncia cardaca; no
macaco observou-se tendncia para efeito hipotensivo.
Os efeitos potenciais do pramipexol sobre a funo reprodutora foram investigados no rato e no
coelho. O pramipexol no foi teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses
maternotxicas. Devido seleo das espcies animais e aos poucos parmetros investigados, os
efeitos adversos sobre a gravidez e a fertilidade masculina no foram completamente elucidados.
No rato foi observado um atraso no desenvolvimento sexual (i.e., separao prepucial e abertura
vaginal). A relevncia para o homem desconhecida.
O pramipexol no foi genotxico. Num estudo de carcinogenicidade, ratos do sexo masculino
desenvolveram hiperplasia e adenomas das clulas de Leydig, explicados pelo efeito inibidor da
prolactina do pramipexol. Este dado no clinicamente relevante para o homem. O mesmo estudo
tambm mostrou que, em doses de 2 mg/kg (de sal) e superiores, o pramipexol estava associado a
degenerescncia da retina em ratos albinos. Isto no se observou em ratos com pigmento, nem num
estudo de carcinogenicidade de 2 anos no ratinho albino ou em qualquer outra espcie investigada.
6.

INFORMAES FARMACUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Hipromelose 2208
Amido de milho
Carbomero 941
Slica coloidal anidra
Estearato de magnsio

88

6.2

Incompatibilidades

No aplicvel.
6.3

Prazo de validade

3 anos.
6.4

Precaues especiais de conservao

Conservar na embalagem original para evitar humidade.


O medicamento no necessita de quaisquer precaues especiais de conservao.
6.5

Natureza e contedo do recipiente

Blisters de OPA / alumnio / PVC-alumnio.


Cada blister contm 10 comprimidos de liberto prolongada.
Caixas de carto com 1, 3 ou 10 blisters de alumnio (10, 30 ou 100 comprimidos de libertao
prolongada).
Podem no estar comercializados todos os tamanhos de embalagem
6.6

Precaues especiais de eliminao

No existem requisitos especiais.


7.

TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha
8.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/016-018
9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE


INTRODUO NO MERCADO

Data da primeira autorizao: 14 outubro 1997


Data da ltima renovao da autorizao: 14 outubro 2007
10.

DATA DA REVISO DO TEXTO

Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

89

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 1,05 mg comprimidos de libertao prolongada


2.

COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido de libertao prolongada contm 1,5 mg de dicloridrato de pramipexol


monohidratado, equivalente a 1,05 mg de pramipexol.
Note, por favor:
As doses de pramipexol que aparecem na literatura referem-se forma de sal.
Portanto, as doses sero expressas em termos de pramipexol base e de pramipexol sal (entre
parntesis).
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.
3.

FORMA FARMACUTICA

Comprimido de libertao prolongada.


Os comprimidos so brancos a esbranquiados, com forma oval e um cdigo gravado (numa face com
cdigo P3 e na outra face com o smbolo da companhia Boehringer Ingelheim).
4.

INFORMAES CLNICAS

4.1

Indicaes teraputicas

SIFROL indicado em adultos no tratamento dos sinais e sintomas da doena de Parkinson


idioptica, em monoterapia (sem levodopa) ou em combinao com levodopa, isto , no decurso da
doena, nos estadios avanados em que o efeito da levodopa diminui ou se torna inconstante e
ocorrem flutuaes do efeito teraputico (flutuaes de fim de dose on off).
4.2

Posologia e modo de administrao

Posologia
Os comprimidos de libertao prolongada constituem uma formulao oral de pramipexol de uma
toma diria.
Tratamento inicial
As doses devem ser aumentadas gradualmente, comeando com uma dose de 0,26 mg de base (0,375
de sal) por dia, aumentando-a depois com intervalos de 5-7 dias. Desde que os doentes no
experimentem efeitos indesejveis intolerveis, a dose deve ser titulada de forma a atingir o efeito
teraputico mximo.
Esquema posolgico ascendente de SIFROL comprimidos de libertao prolongada
Semana
Dose diria (mg de base)
Dose diria (mg de sal)
1
0,264
0,375
2
0,54
0,75
3
1,1
1,50
Se for necessrio uma dose maior, a dose diria deve ser aumentada semanalmente em 0,52 mg de
base (0,75 mg de sal) at uma dose mxima de 3,15 mg de base (4,5 mg de sal) por dia.
90

No entanto, deve-se ter em ateno que a incidncia da sonolncia aumenta com doses superiores a
1,05 mg de base (1,5 mg de sal) por dia (ver seco 4.8).
Doentes j a tomar SIFROL comprimidos podem trocar para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada de um dia para outro. Aps a troca para SIFROL comprimidos de libertao prolongado, a
dose pode ter de ser ajustada dependendo da resposta do doente teraputica (ver seo 5.1.).
Tratamento de manuteno
A dose individual de pramipexol deve situar-se entre 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) e um mximo
de 3,15 mg de base (4,5 mg de sal) por dia. Durante o incremento da dose em estudos fundamentais,
observou-se a eficcia a partir da dose diria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Ajustamentos
subsequentes da dose devem ser feitos com base na resposta clnica e na ocorrncia de reaes
adversas. Em ensaios clnicos, aproximadamente 5% dos doentes foram tratados com doses inferiores
a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Na doena de Parkinson avanada, doses superiores a 1,1 mg de
base (1,5 mg de sal) por dia de pramipexol podem ser teis em doentes em que se pretende uma
reduo da teraputica com levodopa. Recomenda-se que a dose de levodopa seja reduzida quer
durante o incremento da dose quer durante o tratamento de manuteno com SIFROL, dependendo
das reaes de cada doente (ver seco 4.5).
Falha de toma de uma dose
Quando falha a toma de uma dose, SIFROL comprimidos de libertao prolongada deve ser tomado
dentro de 12 horas aps a hora habitual. Aps 12 horas, a dose em falta no deve ser tomada, devendo
ser apenas tomada a dose do dia seguinte hora habitual.
Suspenso do tratamento
A suspenso abrupta da teraputica dopaminrgica pode levar ao desenvolvimento da sndrome
neurolptica maligna. A dose de pramipexol deve ser gradualmente reduzida a uma taxa de 0,52 mg
de base (0,75 mg de sal) por dia, at que a dose diria tenha sido reduzida para 0,52 mg de base (0,75
mg de sal). A partir desta altura a dose deve ser reduzida em 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) por
dia (ver seco 4.4).
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Sugere-se o seguinte esquema posolgico
como incio da teraputica:
Doentes com depurao da creatinina acima de 50 ml/min no requerem reduo da dose diria ou da
frequncia de administrao.
Em doentes com depurao da creatinina entre 30 e 50 ml/min, o tratamento deve ser iniciado com
0,26 mg de SIFROL comprimidos de libertao prolongada, em dias alternados. Recomenda-se
precauo e uma avaliao cuidadosa da resposta teraputica e tolerabilidade antes do aumento da
dose ao final de uma semana. Caso seja necessrio um aumento posterior, as doses devem ser
aumentadas em 0,26mg em intervalos de uma semana at um mximo de 1,57 mg de base de
pramipexol (2,25 mg de sal) por dia.
No se recomenda o tratamento de doentes com depurao da creatinina inferior a 30 ml/min com
SIFROL comprimidos de libertao prolongada, dado no existirem dados disponveis para esta
populao de doentes. Deve ser considerado o uso de SIFROL comprimidos.
Se a funo renal diminui durante a teraputica de manuteno, devem ser seguidas.as recomendaes
acima apresentadas.
Doentes com afeo heptica
Provavelmente no necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que
aproximadamente 90% da substncia ativa absorvida excretada pelo rim. Contudo, a eventual
influncia do afeo heptica sobre a farmacocintica do SIFROL no foi investigada.
91

Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas com menos de 18 anos no esto estabelecidas. No
h dados relevantes sobre a utilizao de SIFROL comprimidos de libertao prolongada na
populao peditrica na doena de Parkinson.
Modo de administrao
Os comprimidos devem ser engolidos com gua, e no devem ser mastigados, partidos ou esmagados.
Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos e devem ser tomados todos os dias
aproximadamente mesma hora.
4.3

Contraindicaes

Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1.


4.4

Advertncias e precaues especiais de utilizao

Sugere-se uma dose reduzida quando se prescreve o SIFROL a um doente com doena de Parkinson
com compromisso renal, de acordo com a seco 4.2.
Alucinaes
As alucinaes so conhecidas como efeito secundrio do tratamento com agonistas da dopamina e
levodopa. Os doentes devem ser informados de que podem ocorrer alucinaes (principalmente
visuais).
Disquinesia
Na doena de Parkinson avanada, em teraputica de associao com levodopa podem ocorrer
disquinesias durante a titulao inicial de SIFROL. Se elas surgirem, a dose de levodopa deve ser
diminuda.
Ataques sbitos de sono e sonolncia
Pramipexol foi associado a sonolncia e ataques sbitos de sono, particularmente em doentes com
doena de Parkinson. Raramente foram participados casos de adormecimento sbito durante as
atividades dirias, nalguns casos sem consciencializao nem sinais de aviso. Os doentes devem ser
informados deste facto e aconselhados a redobrar a ateno ao conduzir ou utilizar mquinas durante
o tratamento com SIFROL. Doentes que experimentaram sonolncia e/ou ataques sbitos de sono
devero abster-se de conduzir ou utilizar mquinas durante o tratamento com SIFROL. Para alm
disso, poder considerar-se a reduo da posologia ou interrupo da teraputica. Devido a possveis
efeitos aditivos, deve-se aconselhar precauo quando os doentes esto a tomar outros medicamentos
sedativos ou lcool em combinao com o pramipexol (ver seces 4.5, 4.7 e 4.8).
Distrbios do controlo de impulsos
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de distrbios do controle de
impulsos. Doentes e prestadores de cuidados devem ser alertados para os sintomas comportamentais
de distrbios do controlo de impulsos, incluindo jogo patolgico, aumento da lbido,
hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso alimentar e comer compulsivo, que podem
ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos, incluindo SIFROL. Deve ser considerada
uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso tais sintomas se desenvolvam.
Mania e delrio
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de mania e delrio. Doentes
e prestadores de cuidados devem ser alertados para que a mania e o delrio podem ocorrer em doentes
tratados com pramipexol. Deve ser considerada uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso
tais sintomas se desenvolvam.
92

Doentes com perturbaes psicticas


Doentes com perturbaes psicticas s devem ser tratados com agonistas da dopamina se os
potenciais benefcios forem maiores que os riscos. Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos
antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.5).
Monitorizao oftalmolgica
Recomenda-se monitorizao oftalmolgica peridica ou se ocorrerem anomalias da viso.
Doena cardiovascular grave
Deve ter-se cuidado em caso de doena cardiovascular grave. Recomenda-se controlo da tenso
arterial, especialmente no incio do tratamento, devido ao risco de hipotenso ortosttica associado
teraputica dopaminrgica.
Sndrome neurolptica maligna
Registaram-se sintomas sugestivos de sndrome neurolptica maligna com a suspenso abrupta da
teraputica dopaminrgica (ver seco 4.2).
Acrscimo
Relatos na literatura indicam que o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas com medicamentos
dopaminrgicos pode resultar em acrscimo.
O acrscimo refere-se ao incio antecipado dos sintomas noite (ou mesmo tarde), aumento dos
sintomas e propagao dos sintomas a outras extremidades. Os estudos controlados de SIFROL em
doentes com Sndrome das Pernas Inquietas no foram, geralmente, de durao suficiente para
registar adequadamente o fenmeno de acrscimo. A frequncia do acrscimo aps uso prolongado
do SIFROL e a gesto adequada desses acontecimentos no foram avaliadas em ensaios clnicos
controlados.
4.5

Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Ligao s protenas plasmticas


O pramipexol liga-se s protenas plasmticas numa proporo muito baixa (<20%) e pouca
biotransformao se observa no homem. Por isso, so improvveis interaes com outros
medicamentos que afetam a ligao s protenas plasmticas ou a eliminao por biotransformao.
Como os anticolinrgicos so eliminados sobretudo por biotransformao, a possibilidade de uma
interao limitada, embora a interao com os anticolinrgicos no tenha sido investigada. No
existe interao farmacocintica com a selegilina e a levodopa.
Inibidores/competidores da via de eliminao renal ativa
A cimetidina reduziu a depurao renal do pramipexol em cerca de 34%, presumivelmente por
inibio do sistema de transporte por excreo catinica dos tbulos renais. Portanto, medicamentos
que so inibidores desta via de eliminao renal ativa ou so eliminados por esta via, tais como
cimetidina, amantidina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, quinina e procainamida podero interagir
com o pramipexol, tendo como resultado uma reduo da depurao do pramipexol. Quando estes
medicamentosso administrados concomitantemente com o SIFROL, deve considerar-se a
possibilidade de reduo da dose de pramipexol.
Combinao com levodopa
Quando o SIFROL administrado em combinao com levodopa, aconselhvel reduzir a dose de
levodopa e manter constante a dose de outros medicamentos antiparkinsnicos, enquanto se aumenta
a dose de SIFROL.
Deve-se avisar os doentes para terem cuidado caso estejam a tomar outros medicamentos sedativos ou
lcool juntamente com o pramipexol, devido a possveis efeitos indesejveis (ver seces 4.4, 4.7 e
4.8).

93

Medicamentos antipsicticos
Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.4), por
exemplo, se podem ser esperados efeitos antagnicos.
4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez
O efeito sobre a gravidez e o aleitamento no foi investigado no ser humano. O pramipexol no foi
teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses maternotxicas (ver seco
5.3). O SIFROL no deve ser usado durante a gravidez exceto quando inequivocamente necessrio,
ou seja, quando o potencial benefcio justifica o risco potencial para o feto.
Amamentao
Uma vez que o tratamento com pramipexol inibe a secreo de prolactina no ser humano, de esperar
inibio do aleitamento. A excreo de pramipexol para o leite materno no foi estudada na mulher.
No rato, a concentrao de radioatividade relacionada com a substncia ativa foi maior no leite
materno do que no plasma.
Na ausncia de dados sobre o ser humano, o SIFROL no deve ser usado durante a amamentao.
Contudo, se o seu uso for inevitvel, deve interromper-se a amamentao.
Fertilidade
No foram realizados estudos sobre o efeito na fertilidade em seres humanos. Nos estudos em
animais, o pramipexol afetou os ciclos stricos e reduziu a fertilidade das fmeas, tal como esperado
para um agonista dopaminrgico. Contudo, estes estudos no indiciaram efeitos nefastos diretos ou
indiretos no que respeita fertilidade masculina.
4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

O SIFROL pode ter uma influncia considervel na capacidade de conduzir e utilizar mquinas.
Podem ocorrer alucinaes ou sonolncia.
Os doentes tratados com SIFROL apresentando sonolncia e/ou ataques sbitos de sono devero ser
instrudos a abster-se de conduzir ou realizar outras atividades onde o comprometimento do estado
de viglia possa pr em risco a sua vida ou a de outros, podendo provocar acidentes graves ou at a
morte (ex.: utilizao de mquinas), at que esses episdios e sonolncia recorrentes desapareceram
(ver tambm as seces 4.4, 4.5 e 4.8).
4.8

Efeitos indesejveis

Reaes adversas esperadas


Com o uso de SIFROL, so esperadas as seguintes reaes adversas: sonhos invulgares, amnsia,
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de impulsos e compulses tais como ingesto
compulsiva de comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo patolgico; insuficincia
cardaca, confuso, obstipao, delrio, iluses, tonturas, disquinesia, dispneia, fadiga, alucinaes,
cefaleias, soluos, hiperquinesias, hiperfagia, hipotenso, secreo inapropriada de hormona
antidiurtica, insnia, perturbaes da lbido, mania, nuseas, paranoia, edema perifrico, pneumonia,
prurido, erupo cutnea e outra hipersensibilidade; irrequietude, sonolncia, ataques sbitos de sono,
sncope, compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e acuidade visual reduzida, vmitos,
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite, aumento de peso.
Com base na anlise conjunta dos ensaios controlados com placebo, abrangendo um total de 1778
doentes com pramipexol e 1297 doentes com placebo, reaes adversas medicamentosas foram
frequentemente referidas por ambos os grupos. 67% dos doentes tratados com pramipexol e 54% com
placebo queixaram-se de pelo menos uma reao adversa.
94

A tabela abaixo mostra as reaes adversas medicamentosas que ocorreram em 0,1% ou mais dos
doentes tratados com pramipexol e foram notificadas com uma frequncia significativamente superior
nos doentes a tomar pramipexol em vez de placebo, ou quando o acontecimento foi considerado
clinicamente relevante. A maioria das reaes adversas medicamentosas foram ligeiras a moderadas,
normalmente comeam no incio do tratamento, e a maioria tende a desaparecer, mesmo quando o
tratamento continua.
As reaes adversas foram organizadas em classes de frequncia (nmero de doentes que se espera
apresentarem a reao) utilizando a seguinte conveno: muito frequentes ( 1/10); frequentes (
1/100 a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1 000 a <1/100); raras ( 1/10 000 a < 1/1 000); muito raras (<
1/10 000).
As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Doena de Parkinson,
mais frequentes com tratamento com pramipexol do que com placebo, foram nuseas, disquinesia,
hipotenso, tonturas, sonolncia, insnia, obstipao, alucinaes, cefaleias e fadiga. A incidncia da
sonolncia aumenta com doses superiores a 1,5 mg de sal de pramipexol por dia (ver seco 4.2). A
reao adversa mais frequente na combinao com levodopa foi disquinesia. Pode ocorrer hipotenso
no incio do tratamento, especialmente se o pramipexol for titulado com demasiada rapidez.
Sistema de Classes de rgos Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
sonhos invulgares, sintomas comportamentais de
Frequentes
distrbios do controlo de impulsos e compulses;
confuso, alucinaes, insnia
ingesto compulsiva de comida1, compras compulsivas,
Pouco frequentes
iluso, hiperfagia1, hipersexualidade, perturbaes da
lbido, paranoia, jogo patolgico, irrequietude, delrio
Raras
mania
Doenas do sistema nervoso
Muito frequentes
tonturas, disquinesia, sonolncia
Frequentes
cefaleias
Pouco frequentes
amnsia, hiperquinesia, ataques sbitos de sono, sncope
Afees oculares
Frequentes
compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e
acuidade visual reduzida
Cardiopatias
Pouco frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Muito frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao
Frequentes
fadiga, edema perifrico

95

Exames complementares de diagnstico


Frequentes
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite
Pouco frequentes
aumento de peso
1
Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 2.762 doentes com Doena de Parkinson tratados com pramipexol.
Sonolncia
Pramipexol est frequentemente associado a sonolncia e raramente tem sido associado excessiva
sonolncia diurna e ataques sbitos de sono (ver tambm seco 4.4).
Pertubaes da lbido
O pramipexol pode estar pouco frequentemente associado a pertubaes da libido (aumento ou
diminuio).
Distrbios do controlo de impulsos
Jogo patolgico, aumento da libido, hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso
alimentar e comer compulsivo podem ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos,
incluindo SIFROL (ver seco 4.4).
Num estudo de caso-controlo, transversal, retrospetivo, que incluiu 3090 doentes de Parkinson, 13,6%
de todos os doentes que receberam tratamento dopaminrgico ou no dopaminrgico tiveram
sintomas de distrbio do controlo de impulsos durante os ltimos seis meses. As manifestaes
observadas incluem jogo patolgico, compras compulsivas, ingesto compulsiva de comida e
comportamento sexual compulsivo (hipersexualidade). Os possveis fatores de risco independentes
para os distrbios do controlo de impulsos incluram tratamentos dopaminrgicos e doses elevadas de
tratamento dopaminrgico, doentes com menor idade ( 65 anos), no casados e com historial
familiar de jogo patolgico.
Insuficincia cardaca
Em ensaios clnicos e na experincia ps-comercializao, foi notificada insuficincia cardaca em
doentes com pramipexol. Num estudo farmacoepidemiolgico o uso de pramipexol esteve associado a
um risco aumentado de insuficincia cardaca comparativamente no utilizao de pramipexol (taxa
de risco observada 1,86; IC 95%, 1,21-2,85).
Notificao de suspeitas de reaes adversas
A notificao de suspeitas de reaes adversas aps a autorizao do medicamento importante, uma
vez que permite uma monitorizao contnua da relao benefcio-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de sade que notifiquem quaisquer suspeitas de reaes adversas atravs do sistema
nacional de notificao mencionado no Apndice V.
4.9

Sobredosagem

No h experincia clnica com sobredosagem massiva. Os efeitos adversos que se podem esperar so
os relacionados com o perfil farmacodinmico dum agonista dopamnico, incluindo nuseas, vmitos,
hiperquinesia, alucinaes, agitao e hipotenso. No h anttodo conhecido para a sobredosagem
dum agonista dopamnico. Se existirem sinais de estimulao do sistema nervoso central, pode estar
indicado um neurolptico. A conduta em caso de sobredosagem pode exigir medidas gerais de
suporte, juntamente com lavagem ao estmago, lquidos intravenosos, administrao de carvo
ativado e monitorizao eletrocardiogrfica.

96

5.

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propriedades farmacodinmicas

Grupo Farmacoteraputico: antiparkinsnicos, agonistas dopaminrgicos, Cdigo ATC: N04BC05


Mecanismo de ao
O pramipexol um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade
subfamlia D2 dos recetores da dopamina, na qual tem afinidade preferencial para os recetores D3,
com inteira atividade intrnseca.
O pramipexol alivia os dfices motores parkinsnicos por estimulao dos recetores dopamnicos do
corpo estriado. Estudos no animal mostraram que o pramipexol inibe a sntese, libertao e turnover
da dopamina.
Efeitos farmacodinmicos
Em voluntrios humanos, observou-se uma diminuio da prolactina, dependente da dose. Num
ensaio clnico com voluntrios sos, em que SIFROL foi titulado mais rapidamente que o
recomendado (cada 3 dias) at 3,15 mg de pramipexol base (4,5 mg de sal) por dia, observou-se um
aumento da presso arterial e do batimento cardaco. Este efeito no foi observado nos estudos com
voluntrios doentes.
Eficcia e segurana clnicas na doena de Parkinson
O pramipexol alivia nos doentes os sinais e sintomas da doena de Parkinson idioptica.
Os ensaios clnicos controlados com placebo incluram aproximadamente 1800 doentes nos estadios I
- IV de Hoehn e Yahr, tratados com pramipexol. Destes, cerca de 1000 estavam em estadios mais
avanados, recebiam terapia concomitante com levodopa e sofriam de complicaes motoras.
Na doena de Parkinson inicial ou avanada, a eficcia do pramipexol nos ensaios clnicos
controlados manteve-se durante cerca de seis meses. Em ensaios abertos de continuao que duraram
mais de trs anos no houve sinais de diminuio da eficcia. Num ensaio clnico controlado
duplamente cego, de dois anos de durao, o tratamento inicial com pramipexol atrasou
significativamente o incio de complicaes motoras e reduziu a sua ocorrncia, em comparao com
o tratamento inicial com levodopa. Este atraso das complicaes motoras com pramipexol deve ser
contrabalanado com uma melhoria superior da funo motora com levodopa (tal como determinado
pela alterao mdia da escala UPDRS). A incidncia total de alucinaes e sonolncia foi
geralmente superior na fase de escalonamento no grupo de pramipexol. No entanto, no houve
diferena significativa durante a fase manuteno. Estes pontos devem ser tidos em considerao
quando se inicia o tratamento com pramipexol em doentes com doena de Parkinson.
A eficcia e segurana do SIFROL comprimidos de libertao prolongada no tratamento da doena de
Parkinson foram avaliadas atravs de um programa de desenvolvimento farmacutico multinaciona,
que consistiu em trs ensaios controlados e aleatorizados. Dois ensaios form conduzidos em doentes
com doena de Parkinson inicial e um ensaio em doentes com doena de Parkinson avanada.
A superioridade de SIFROL comprimidos de libertao prolongada relativamente a placebo foi
demonstrada aps 18 semanas de tratamento tanto nos objetivos primrios (escala UPDRS, partes II e
III) como secundrios (medidas de eficcia CGI-I e PGI-I), num ensaio duplamente cego, controlado
com placebo, que incluiu um total de 539 doentes com doena de Parkinson inicial. A manuteno da
eficcia foi demonstrada em doentes tratados durante 33 semanas. SIFROL comprimidos de
libertao prolongada no foi inferior a SIFROL comprimidos, avaliado atravs da escala UPDRS,
partes II e III, s 33 semanas.
Num ensaio duplamente cego, controlado com placebo que incluiu um total de 517 doentes com
doena de Parkinson avanada a tomar levodopa como teraputica concomitante, a superioridade de
SIFROL comprimidos de libertao prolongada relativamente a placebo foi demonstrada aps 18
97

semanas de tratamento tanto nos objetivos de eficcia primrios (escala UPDRS, partes II e III) como
secundrios (tempo livre de sintomas).
A eficcia e tolerabilidade da troca de SIFROL comprimidos para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada, de um dia para outro, na mesma dose diria foram avaliadas num ensaio clnico
duplamente cego, em doentes com doena de Parkinson inicial.
A eficcia foi mantida em 87 de 103 doentes que mudaram para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada. Dos 87 doentes, 82,8% no alteraram a a dose, 13,8% aumentaram e 3,4% diminuram a
dose.
Em metade de 16 doentes qu no atingiram o critrio de eficcia continuada na escala UPDRS, partes
II e III, a mudana relativamente ao valor inicial no foi considerada clinicamente relevante.
Apenas um doente que trocou para SIFROL comprimidos de libertao prolongada experimentou uma
reao adversa relacionada com o frmaco, levando ao abandono da teraputica.
Populao peditrica
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de submisso dos resultados dos
estudos com SIFROL em todos os sub-grupos da populao peditrica na Doena de Parkinson (ver
seco 4.2 para informao sobre utilizao peditrica).
5.2

Propriedades farmacocinticas

Absoro
Aps administrao oral o pramipexol rpida e completamente absorvido. A biodisponibilidade
absoluta maior que 90%.
Num ensaio de fase I, onde os comprimidos de pramipexol de libertao imediata e de libertao
prolongada foram avaliados em jejum, as concentraes plasmticas mnima e no pico (Cmin, Cmx) e
AUC foram equivalentes, para as mesmas doses dirias de SIFROL comprimidos de libertao
prolongada, uma vez ao dia, e comprimidos administrados trs vezes ao dia.
Uma nica adminstrao diria de SIFROL comprimidos de libertao prolongada leva a menos
flutuaes nas concentraes plasmticas de pramipexol durante as 24 horas, comparativamente
administrao de comprimidos de libertao imediata de pramipexol, trs vexes ao dia.
As concentraes plasmticas mximas so atingidas cerca de 6 horas aps a administrao de
SIFROL comprimidos de libertao prolongada, uma vez ao dia. O estdio estacionrio atingido no
mximo aps 5 dias de tratamento continuado.
A administrao concomitante com alimentos geralmente no afeta a biodisponibilidade do
pramipexol. A ingesto de uma referio altamente calrica induziu um aumento na concentrao
mxima (Cmx) de cerca de 24% aps uma toma nica e cerca de 20% aps doses mltiplas e um
atraso de cerca de 2 horas no tempo para atingimento da concentrao mxima em voluntrios sos. A
exposio total (AUC) no foi afetada pela ingesto concomitante de alimentos. O aumento da Cmx
no considerado clinicamente relevante. Nos estudos de fase III que estabeleceram a segurana e
eficcia de SIFROL comprimidos de libertao prolongada, os doentes foram instrudos no sentido de
tomarem a medicao em estudo independentemente da ingesto de alimentos.
Embora o peso corporal no tem impacto na AUC, descobriu-se que influencia o volume de
distribuio e assim as concentraes mximas. Uma diminuio do peso corporal em 30 kg resulta
num aumento da Cmx de 45%. No entanto, nos ensaios de fase III em doentes com doena de
Parkinson no foi detetada qualquer influncia clinicamente significativa do peso corporal no efeito e
tolerabilidade da teraputica com comprimidos de libertao prolongada.

98

O pramipexol apresenta uma cintica linear e uma variao pequena dos nveis plasmticos entre
doentes.
Distribuio
No ser humano, a ligao do pramipexol s protenas muito baixa (< 20%) e grande o volume de
distribuio (400 l). No rato observaram-se altas concentraes no tecido cerebral (cerca de 8 vezes
maiores que no plasma).
Biotransformao
O pramipexol s metabolizado em pequena quantidade no homem.
Eliminao
A excreo renal de pramipexol intacto a principal via de eliminao. Aproximadamente 90% da
dose marcada com C14 so excretados pelo rim, enquanto menos de 2% so encontrados nas fezes. A
depurao total do pramipexol cerca de 500 ml/min e a depurao renal aproximadamente 400
ml/min. A semivida de eliminao (t) varia entre 8 horas nos jovens e 12 horas nos idosos.
5.3

Dados de segurana pr-clnica

Estudos de toxicidade de dose reiterada mostraram que o pramipexol teve efeitos funcionais,
envolvendo principalmente o SNC e o sistema reprodutor feminino, resultantes provavelmente de um
efeito farmacodinmico exagerado do pramipexol.
No cobaio notou-se diminuio da tenso arterial diastlica e sistlica e da frequncia cardaca; no
macaco observou-se tendncia para efeito hipotensivo.
Os efeitos potenciais do pramipexol sobre a funo reprodutora foram investigados no rato e no
coelho. O pramipexol no foi teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses
maternotxicas. Devido seleo das espcies animais e aos poucos parmetros investigados, os
efeitos adversos sobre a gravidez e a fertilidade masculina no foram completamente elucidados.
No rato foi observado um atraso no desenvolvimento sexual (i.e., separao prepucial e abertura
vaginal). A relevncia para o homem desconhecida.
O pramipexol no foi genotxico. Num estudo de carcinogenicidade, ratos do sexo masculino
desenvolveram hiperplasia e adenomas das clulas de Leydig, explicados pelo efeito inibidor da
prolactina do pramipexol. Este dado no clinicamente relevante para o homem. O mesmo estudo
tambm mostrou que, em doses de 2 mg/kg (de sal) e superiores, o pramipexol estava associado a
degenerescncia da retina em ratos albinos. Isto no se observou em ratos com pigmento, nem num
estudo de carcinogenicidade de 2 anos no ratinho albino ou em qualquer outra espcie investigada.
6.

INFORMAES FARMACUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Hipromelose 2208
Amido de milho
Carbomero 941
Slica coloidal anidra
Estearato de magnsio
6.2

Incompatibilidades

No aplicvel.
99

6.3

Prazo de validade

3 anos.
6.4

Precaues especiais de conservao

Conservar na embalagem original para evitar humidade.


O medicamento no necessita de quaisquer precaues especiais de conservao.
6.5

Natureza e contedo do recipiente

Blisters de OPA / alumnio / PVC-alumnio.


Cada blister contm 10 comprimidos de liberto prolongada.
Caixas de carto com 1, 3 ou 10 blisters de alumnio (10, 30 ou 100 comprimidos de libertao
prolongada).
Podem no estar comercializados todos os tamanhos de embalagem
6.6

Precaues especiais de eliminao

No existem requisitos especiais.


7.

TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha
8.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/019-021
9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE


INTRODUO NO MERCADO

Data da primeira autorizao: 14 outubro 1997


Data da ltima renovao da autorizao: 14 outubro 2007
10.

DATA DA REVISO DO TEXTO

Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

100

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 1,57 mg comprimidos de libertao prolongada


2.

COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido de libertao prolongada contm 2,25 mg de dicloridrato de pramipexol


monohidratado, equivalente a 1,57 mg de pramipexol.
Note, por favor:
As doses de pramipexol que aparecem na literatura referem-se forma de sal.
Portanto, as doses sero expressas em termos de pramipexol base e de pramipexol sal (entre
parntesis).
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.
3.

FORMA FARMACUTICA

Comprimido de libertao prolongada.


Os comprimidos so brancos a esbranquiados, com forma oval e um cdigo gravado (numa face com
cdigo P12 e na outra face com o smbolo da companhia Boehringer Ingelheim).
4.

INFORMAES CLNICAS

4.1

Indicaes teraputicas

SIFROL indicado em adultos no tratamento dos sinais e sintomas da doena de Parkinson


idioptica, em monoterapia (sem levodopa) ou em combinao com levodopa, isto , no decurso da
doena, nos estadios avanados em que o efeito da levodopa diminui ou se torna inconstante e
ocorrem flutuaes do efeito teraputico (flutuaes de fim de dose on off).
4.2

Posologia e modo de administrao

Posologia
Os comprimidos de libertao prolongada constituem uma formulao oral de pramipexol de uma
toma diria.
Tratamento inicial
As doses devem ser aumentadas gradualmente, comeando com uma dose de 0,26 mg de base (0,375
de sal) por dia, aumentando-a depois com intervalos de 5-7 dias. Desde que os doentes no
experimentem efeitos indesejveis intolerveis, a dose deve ser titulada de forma a atingir o efeito
teraputico mximo.
Esquema posolgico ascendente de SIFROL comprimidos de libertao prolongada
Semana
Dose diria (mg de base)
Dose diria (mg de sal)
1
0,264
0,375
2
0,54
0,75
3
1,1
1,50
Se for necessrio uma dose maior, a dose diria deve ser aumentada semanalmente em 0,52 mg de
base (0,75 mg de sal) at uma dose mxima de 3,15 mg de base (4,5 mg de sal) por dia.
101

No entanto, deve-se ter em ateno que a incidncia da sonolncia aumenta com doses superiores a
1,05 mg de base (1,5 mg de sal) por dia (ver seco 4.8).
Doentes j a tomar SIFROL comprimidos podem trocar para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada de um dia para outro. Aps a troca para SIFROL comprimidos de libertao prolongado, a
dose pode ter de ser ajustada dependendo da resposta do doente teraputica (ver seo 5.1.).
Tratamento de manuteno
A dose individual de pramipexol deve situar-se entre 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) e um mximo
de 3,15 mg de base (4,5 mg de sal) por dia. Durante o incremento da dose em estudos fundamentais,
observou-se a eficcia a partir da dose diria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Ajustamentos
subsequentes da dose devem ser feitos com base na resposta clnica e na ocorrncia de reaes
adversas. Em ensaios clnicos, aproximadamente 5% dos doentes foram tratados com doses inferiores
a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Na doena de Parkinson avanada, doses superiores a 1,1 mg de
base (1,5 mg de sal) por dia de pramipexol podem ser teis em doentes em que se pretende uma
reduo da teraputica com levodopa. Recomenda-se que a dose de levodopa seja reduzida quer
durante o incremento da dose quer durante o tratamento de manuteno com SIFROL, dependendo
das reaes de cada doente (ver seco 4.5).
Falha de toma de uma dose
Quando falha a toma de uma dose, SIFROL comprimidos de libertao prolongada deve ser tomado
dentro de 12 horas aps a hora habitual. Aps 12 horas, a dose em falta no deve ser tomada, devendo
ser apenas tomada a dose do dia seguinte hora habitual.
Suspenso do tratamento
A suspenso abrupta da teraputica dopaminrgica pode levar ao desenvolvimento da sndrome
neurolptica maligna. A dose de pramipexol deve ser gradualmente reduzida a uma taxa de 0,52 mg
de base (0,75 mg de sal) por dia, at que a dose diria tenha sido reduzida para 0,52 mg de base (0,75
mg de sal). A partir desta altura a dose deve ser reduzida em 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) por
dia (ver seco 4.4).
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Sugere-se o seguinte esquema posolgico
como incio da teraputica:
Doentes com depurao da creatinina acima de 50 ml/min no requerem reduo da dose diria ou da
frequncia de administrao.
Em doentes com depurao da creatinina entre 30 e 50 ml/min, o tratamento deve ser iniciado com
0,26 mg de SIFROL comprimidos de libertao prolongada, em dias alternados. Recomenda-se
precauo e uma avaliao cuidadosa da resposta teraputica e tolerabilidade antes do aumento da
dose ao final de uma semana. Caso seja necessrio um aumento posterior, as doses devem ser
aumentadas em 0,26mg, em intervalos de uma semana at um mximo de 1,57 mg de base de
pramipexol (2,25 mg de sal) por dia.
No se recomenda o tratamento de doentes com depurao da creatinina inferior a 30 ml/min com
SIFROL comprimidos de libertao prolongada, dado no existirem dados disponveis para esta
populao de doentes. Deve ser considerado o uso de SIFROL comprimidos.
Se a funo renal diminui durante a teraputica de manuteno, devem ser seguidas.as recomendaes
acima apresentadas.
Doentes com afeo heptica
Provavelmente no necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que
aproximadamente 90% da substncia ativa absorvida excretada pelo rim. Contudo, a eventual
influncia da afeo heptica sobre a farmacocintica do SIFROL no foi investigada.
102

Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas com menos de 18 anos no esto estabelecidas. No
h dados relevantes sobre a utilizao de SIFROL comprimidos de libertao prolongada na
populao peditrica na doena de Parkinson.
Modo de administrao
Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com gua, e no devem ser mastigados, partidos ou
esmagados. Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos e devem ser tomados todos os
dias aproximadamente mesma hora.
4.3

Contraindicaes

Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1.


4.4

Advertncias e precaues especiais de utilizao

Sugere-se uma dose reduzida quando se prescreve o SIFROL a um doente com doena de Parkinson
com compromisso renal, de acordo com a seco 4.2.
Alucinaes
As alucinaes so conhecidas como efeito secundrio do tratamento com agonistas da dopamina e
levodopa. Os doentes devem ser informados de que podem ocorrer alucinaes (principalmente
visuais).
Disquinesia
Na doena de Parkinson avanada, em teraputica de associao com levodopa podem ocorrer
disquinesias durante a titulao inicial de SIFROL. Se elas surgirem, a dose de levodopa deve ser
diminuda.
Ataques sbitos de sono e sonolncia
Pramipexol foi associado a sonolncia e ataques sbitos de sono, particularmente em doentes com
doena de Parkinson. Raramente foram participados casos de adormecimento sbito durante as
atividades dirias, nalguns casos sem consciencializao nem sinais de aviso. Os doentes devem ser
informados deste facto e aconselhados a redobrar a ateno ao conduzir ou utilizar mquinas durante
o tratamento com SIFROL. Doentes que experimentaram sonolncia e/ou ataques sbitos de sono
devero abster-se de conduzir ou utilizar mquinas durante o tratamento com SIFROL. Para alm
disso, poder considerar-se a reduo da posologia ou interrupo da teraputica. Devido a possveis
efeitos aditivos, deve-se aconselhar precauo quando os doentes esto a tomar outros medicamentos
sedativos ou lcool em combinao com o pramipexol (ver seces 4.5, 4.7 e 4.8).
Distrbios do controlo de impulsos
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de distrbios do controle de
impulsos. Doentes e prestadores de cuidados devem ser alertados para os sintomas comportamentais
de distrbios do controlo de impulsos, incluindo jogo patolgico, aumento da lbido,
hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso alimentar e comer compulsivo, que podem
ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos, incluindo SIFROL. Deve ser considerada
uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso tais sintomas se desenvolvam.
Mania e delrio
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de mania e delrio. Doentes
e prestadores de cuidados devem ser alertados para que a mania e o delrio podem ocorrer em doentes
tratados com pramipexol. Deve ser considerada uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso
tais sintomas se desenvolvam.
103

Doentes com perturbaes psicticas


Doentes com perturbaes psicticas s devem ser tratados com agonistas da dopamina se os
potenciais benefcios forem maiores que os riscos. Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos
antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.5).
Monitorizao oftalmolgica
Recomenda-se monitorizao oftalmolgica peridica ou se ocorrerem anomalias da viso.
Doena cardiovascular grave
Deve ter-se cuidado em caso de doena cardiovascular grave. Recomenda-se controlo da tenso
arterial, especialmente no incio do tratamento, devido ao risco de hipotenso ortosttica associado
teraputica dopaminrgica.
Sndrome neurolptica maligna
Registaram-se sintomas sugestivos de sndrome neurolptica maligna com a suspenso abrupta da
teraputica dopaminrgica (ver seco 4.2).
Acrscimo
Relatos na literatura indicam que o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas com medicamentos
dopaminrgicos pode resultar em acrscimo.
O acrscimo refere-se ao incio antecipado dos sintomas noite (ou mesmo tarde), aumento dos
sintomas e propagao dos sintomas a outras extremidades. Os estudos controlados de SIFROL em
doentes com Sndrome das Pernas Inquietas no foram, geralmente, de durao suficiente para
registar adequadamente o fenmeno de acrscimo. A frequncia do acrscimo aps uso prolongado
do SIFROL e a gesto adequada desses acontecimentos no foram avaliadas em ensaios clnicos
controlados.
4.5

Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Ligao s protenas plasmticas


O pramipexol liga-se s protenas plasmticas numa proporo muito baixa (<20%) e pouca
biotransformao se observa no homem. Por isso, so improvveis interaes com outros
medicamentos que afetam a ligao s protenas plasmticas ou a eliminao por biotransformao.
Como os anticolinrgicos so eliminados sobretudo por biotransformao, a possibilidade de uma
interao limitada, embora a interao com os anticolinrgicos no tenha sido investigada. No
existe interao farmacocintica com a selegilina e a levodopa.
Inibidores/competidores da via de eliminao renal ativa
A cimetidina reduziu a depurao renal do pramipexol em cerca de 34%, presumivelmente por
inibio do sistema de transporte por excreo catinica dos tbulos renais. Portanto, medicamentos
que so inibidores desta via de eliminao renal ativa ou so eliminados por esta via, tais como
cimetidina, amantidina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, quinina e procainamida podero interagir
com o pramipexol, tendo como resultado uma reduo da depurao do pramipexol. Quando estes
medicamentosso administrados concomitantemente com o SIFROL, deve considerar-se a
possibilidade de reduo da dose de pramipexol.
Combinao com levodopa
Quando o SIFROL administrado em combinao com levodopa, aconselhvel reduzir a dose de
levodopa e manter constante a dose de outros medicamentos antiparkinsnicos, enquanto se aumenta
a dose de SIFROL.
Deve-se avisar os doentes para terem cuidado caso estejam a tomar outros medicamentos sedativos ou
lcool juntamente com o pramipexol, devido a possveis efeitos indesejveis (ver seces 4.4, 4.7 e
4.8).

104

Medicamentos antipsicticos
Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.4), por
exemplo, se podem ser esperados efeitos antagnicos.
4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez
O efeito sobre a gravidez e o aleitamento no foi investigado no ser humano. O pramipexol no foi
teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses maternotxicas (ver seco
5.3). O SIFROL no deve ser usado durante a gravidez exceto quando inequivocamente necessrio,
ou seja, quando o potencial benefcio justifica o risco potencial para o feto.
Amamentao
Uma vez que o tratamento com pramipexol inibe a secreo de prolactina no ser humano, de esperar
inibio do aleitamento. A excreo de pramipexol para o leite materno no foi estudada na mulher.
No rato, a concentrao de radioatividade relacionada com a substncia ativa foi maior no leite
materno do que no plasma.
Na ausncia de dados sobre o ser humano, o SIFROL no deve ser usado durante a amamentao.
Contudo, se o seu uso for inevitvel, deve interromper-se a amamentao.
Fertilidade
No foram realizados estudos sobre o efeito na fertilidade em seres humanos. Nos estudos em
animais, o pramipexol afetou os ciclos stricos e reduziu a fertilidade das fmeas, tal como esperado
para um agonista dopaminrgico. Contudo, estes estudos no indiciaram efeitos nefastos diretos ou
indiretos no que respeita fertilidade masculina.
4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

O SIFROL pode ter uma influncia considervel na capacidade de conduzir e utilizar mquinas.
Podem ocorrer alucinaes ou sonolncia.
Os doentes tratados com SIFROL apresentando sonolncia e/ou ataques sbitos de sono devero ser
instrudos a abster-se de conduzir ou realizar outras atividades onde o comprometimento do estado
de viglia possa pr em risco a sua vida ou a de outros, podendo provocar acidentes graves ou at a
morte (ex.: utilizao de mquinas), at que esses episdios e sonolncia recorrentes desapareceram
(ver tambm as seces 4.4, 4.5 e 4.8).
4.8

Efeitos indesejveis

Reaes adversas esperadas


Com o uso de SIFROL, so esperadas as seguintes reaes adversas: sonhos invulgares, amnsia,
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de impulsos e compulses tais como ingesto
compulsiva de comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo patolgico; insuficincia
cardaca, confuso, obstipao, delrio, iluses, tonturas, disquinesia, dispneia, fadiga, alucinaes,
cefaleias, soluos, hiperquinesias, hiperfagia, hipotenso, secreo inapropriada de hormona
antidiurtica, insnia, perturbaes da lbido, mania, nuseas, paranoia, edema perifrico, pneumonia,
prurido, erupo cutnea e outra hipersensibilidade; irrequietude, sonolncia, ataques sbitos de sono,
sncope, compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e acuidade visual reduzida, vmitos,
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite, aumento de peso.
Com base na anlise conjunta dos ensaios controlados com placebo, abrangendo um total de 1778
doentes com pramipexol e 1297 doentes com placebo, reaes adversas medicamentosas foram
frequentemente referidas por ambos os grupos. 67% dos doentes tratados com pramipexol e 54% com
placebo queixaram-se de pelo menos uma reao adversa.
105

A tabela abaixo mostra as reaes adversas medicamentosas que ocorreram em 0,1% ou mais dos
doentes tratados com pramipexol e foram notificadas com uma frequncia significativamente superior
nos doentes a tomar pramipexol em vez de placebo, ou quando o acontecimento foi considerado
clinicamente relevante. A maioria das reaes adversas medicamentosas foram ligeiras a moderadas,
normalmente comeam no incio do tratamento, e a maioria tende a desaparecer, mesmo quando o
tratamento continua.
As reaes adversas foram organizadas em classes de frequncia (nmero de doentes que se espera
apresentarem a reao) utilizando a seguinte conveno: muito frequentes ( 1/10); frequentes (
1/100 a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1 000 a <1/100); raras ( 1/10 000 a < 1/1 000); muito raras (<
1/10 000).
As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Doena de Parkinson,
mais frequentes com tratamento com pramipexol do que com placebo, foram nuseas, disquinesia,
hipotenso, tonturas, sonolncia, insnia, obstipao, alucinaes, cefaleias e fadiga. A incidncia da
sonolncia aumenta com doses superiores a 1,5 mg de sal de pramipexol por dia (ver seco 4.2). A
reao adversa mais frequente na combinao com levodopa foi disquinesia. Pode ocorrer hipotenso
no incio do tratamento, especialmente se o pramipexol for titulado com demasiada rapidez.
Sistema de Classes de rgos Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
sonhos invulgares, sintomas comportamentais de
Frequentes
distrbios do controlo de impulsos e compulses;
confuso, alucinaes, insnia
ingesto compulsiva de comida1, compras compulsivas,
Pouco frequentes
iluso, hiperfagia1, hipersexualidade, perturbaes da
lbido, paranoia, jogo patolgico, irrequietude, delrio
Raras
mania
Doenas do sistema nervoso
Muito frequentes
tonturas, disquinesia, sonolncia
Frequentes
cefaleias
Pouco frequentes
amnsia, hiperquinesia, ataques sbitos de sono, sncope
Afees oculares
Frequentes
compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e
acuidade visual reduzida
Cardiopatias
Pouco frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Muito frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao
Frequentes
fadiga, edema perifrico

106

Exames complementares de diagnstico


Frequentes
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite
Pouco frequentes
aumento de peso
1
Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 2.762 doentes com Doena de Parkinson tratados com pramipexol.
Sonolncia
Pramipexol est frequentemente associado a sonolncia e raramente tem sido associado excessiva
sonolncia diurna e ataques sbitos de sono (ver tambm seco 4.4).
Pertubaes da lbido
O pramipexol pode estar pouco frequentemente associado a pertubaes da libido (aumento ou
diminuio).
Distrbios do controlo de impulsos
Jogo patolgico, aumento da libido, hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso
alimentar e comer compulsivo podem ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos,
incluindo SIFROL (ver seco 4.4).
Num estudo de caso-controlo, transversal, retrospetivo, que incluiu 3090 doentes de Parkinson, 13,6%
de todos os doentes que receberam tratamento dopaminrgico ou no dopaminrgico tiveram
sintomas de distrbio do controlo de impulsos durante os ltimos seis meses. As manifestaes
observadas incluem jogo patolgico, compras compulsivas, ingesto compulsiva de comida e
comportamento sexual compulsivo (hipersexualidade). Os possveis fatores de risco independentes
para os distrbios do controlo de impulsos incluram tratamentos dopaminrgicos e doses elevadas de
tratamento dopaminrgico, doentes com menor idade ( 65 anos), no casados e com historial
familiar de jogo patolgico.
Insuficincia cardaca
Em ensaios clnicos e na experincia ps-comercializao, foi notificada insuficincia cardaca em
doentes com pramipexol. Num estudo farmacoepidemiolgico o uso de pramipexol esteve associado a
um risco aumentado de insuficincia cardaca comparativamente no utilizao de pramipexol (taxa
de risco observada 1,86; IC 95%, 1,21-2,85).
Notificao de suspeitas de reaes adversas
A notificao de suspeitas de reaes adversas aps a autorizao do medicamento importante, uma
vez que permite uma monitorizao contnua da relao benefcio-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de sade que notifiquem quaisquer suspeitas de reaes adversas atravs do sistema
nacional de notificao mencionado no Apndice V.
4.9

Sobredosagem

No h experincia clnica com sobredosagem massiva. As reaes adversas que se podem esperar
so as relacionadas com o perfil farmacodinmico dum agonista dopamnico, incluindo nuseas,
vmitos, hiperquinesia, alucinaes, agitao e hipotenso. No h anttodo conhecido para a
sobredosagem dum agonista dopamnico. Se existirem sinais de estimulao do sistema nervoso
central, pode estar indicado um neurolptico. A conduta em caso de sobredosagem pode exigir
medidas gerais de suporte, juntamente com lavagem ao estmago, lquidos intravenosos,
administrao de carvo ativado e monitorizao eletrocardiogrfica.

107

5.

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propriedades farmacodinmicas

Grupo Farmacoteraputico: antiparkinsnicos, agonistas dopaminrgicos, Cdigo ATC: N04BC05


Mecanismo de ao
O pramipexol um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade
subfamlia D2 dos recetores da dopamina, na qual tem afinidade preferencial para os recetores D3,
com inteira atividade intrnseca.
O pramipexol alivia os dfices motores parkinsnicos por estimulao dos recetores dopamnicos do
corpo estriado. Estudos no animal mostraram que o pramipexol inibe a sntese, libertao e turnover
da dopamina.
Efeitos farmacodinmicos
Em voluntrios humanos, observou-se uma diminuio da prolactina, dependente da dose. Num
ensaio clnico com voluntrios sos, em que SIFROL foi titulado mais rapidamente que o
recomendado (cada 3 dias) at 3,15 mg de pramipexol base (4,5 mg de sal) por dia, observou-se um
aumento da presso arterial e do batimento cardaco. Este efeito no foi observado nos estudos com
voluntrios doentes.
Eficcia e segurana clnicas na doena de Parkinson
O pramipexol alivia nos doentes os sinais e sintomas da doena de Parkinson idioptica.
Os ensaios clnicos controlados com placebo incluram aproximadamente 1800 doentes nos estadios I
- IV de Hoehn e Yahr, tratados com pramipexol. Destes, cerca de 1000 estavam em estadios mais
avanados, recebiam terapia concomitante com levodopa e sofriam de complicaes motoras.
Na doena de Parkinson inicial ou avanada, a eficcia do pramipexol nos ensaios clnicos
controlados manteve-se durante cerca de seis meses. Em ensaios abertos de continuao que duraram
mais de trs anos no houve sinais de diminuio da eficcia. Num ensaio clnico controlado
duplamente cego, de dois anos de durao, o tratamento inicial com pramipexol atrasou
significativamente o incio de complicaes motoras e reduziu a sua ocorrncia, em comparao com
o tratamento inicial com levodopa. Este atraso das complicaes motoras com pramipexol deve ser
contrabalanado com uma melhoria superior da funo motora com levodopa (tal como determinado
pela alterao mdia da escala UPDRS). A incidncia total de alucinaes e sonolncia foi
geralmente superior na fase de escalonamento no grupo de pramipexol. No entanto, no houve
diferena significativa durante a fase manuteno. Estes pontos devem ser tidos em considerao
quando se inicia o tratamento com pramipexol em doentes com doena de Parkinson.
A eficcia e segurana do SIFROL comprimidos de libertao prolongada no tratamento da doena de
Parkinson foram avaliadas atravs de um programa de desenvolvimento farmacutico multinaciona,
que consistiu em trs ensaios controlados e aleatorizados. Dois ensaios form conduzidos em doentes
com doena de Parkinson inicial e um ensaio em doentes com doena de Parkinson avanada.
A superioridade de SIFROL comprimidos de libertao prolongada relativamente a placebo foi
demonstrada aps 18 semanas de tratamento tanto nos objetivos primrios (escala UPDRS, partes II e
III) como secundrios (medidas de eficcia CGI-I e PGI-I), num ensaio duplamente cego, controlado
com placebo, que incluiu um total de 539 doentes com doena de Parkinson inicial. A manuteno da
eficcia foi demonstrada em doentes tratados durante 33 semanas. SIFROL comprimidos de
libertao prolongada no foi inferior a SIFROL comprimidos, avaliado atravs da escala UPDRS,
partes II e III, s 33 semanas.
Num ensaio duplamente cego, controlado com placebo que incluiu um total de 517 doentes com
doena de Parkinson avanada a tomar levodopa como teraputica concomitante, a superioridade de
SIFROL comprimidos de libertao prolongada relativamente a placebo foi demonstrada aps 18
108

semanas de tratamento tanto nos objetivos de eficcia primrios (escala UPDRS, partes II e III) como
secundrios (tempo livre de sintomas).
A eficcia e tolerabilidade da troca de SIFROL comprimidos para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada, de um dia para outro, na mesma dose diria foram avaliadas num ensaio clnico
duplamente cego, em doentes com doena de Parkinson inicial.
A eficcia foi mantida em 87 de 103 doentes que mudaram para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada. Dos 87 doentes, 82,8% no alteraram a a dose, 13,8% aumentaram e 3,4% diminuram a
dose.
Em metade de 16 doentes qu no atingiram o critrio de eficcia continuada na escala UPDRS, partes
II e III, a mudana relativamente ao valor inicial no foi considerada clinicamente relevante.
Apenas um doente que trocou para SIFROL comprimidos de libertao prolongada experimentou uma
reao adversa relacionada com o frmaco, levando ao abandono da teraputica.
Populao peditrica
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de submisso dos resultados dos
estudos com SIFROL em todos os sub-grupos da populao peditrica na Doena de Parkinson (ver
seco 4.2 para informao sobre utilizao peditrica).
5.2

Propriedades farmacocinticas

Absoro
Aps administrao oral o pramipexol rpida e completamente absorvido. A biodisponibilidade
absoluta maior que 90%.
Num ensaio de fase I, onde os comprimidos de pramipexol de libertao imediata e de libertao
prolongada foram avaliados em jejum, as concentraes plasmticas mnima e no pico (Cmin, Cmx) e
AUC foram equivalentes, para as mesmas doses dirias de SIFROL comprimidos de libertao
prolongada, uma vez ao dia, e comprimidos administrados trs vezes ao dia.
Uma nica adminstrao diria de SIFROL comprimidos de libertao prolongada leva a menos
flutuaes nas concentraes plasmticas de pramipexol durante as 24 horas, comparativamente
administrao de comprimidos de libertao imediata de pramipexol, trs vexes ao dia.
As concentraes plasmticas mximas so atingidas cerca de 6 horas aps a administrao de
SIFROL comprimidos de libertao prolongada, uma vez ao dia. O estdio estacionrio atingido no
mximo aps 5 dias de tratamento continuado.
A administrao concomitante com alimentos geralmente no afeta a biodisponibilidade do
pramipexol. A ingesto de uma referio altamente calrica induziu um aumento na concentrao
mxima (Cmx) de cerca de 24% aps uma toma nica e cerca de 20% aps doses mltiplas e um
atraso de cerca de 2 horas no tempo para atingimento da concentrao mxima em voluntrios sos. A
exposio total (AUC) no foi afetada pela ingesto concomitante de alimentos. O aumento da Cmx
no considerado clinicamente relevante. Nos estudos de fase III que estabeleceram a segurana e
eficcia de SIFROL comprimidos de libertao prolongada, os doentes foram instrudos no sentido de
tomarem a medicao em estudo independentemente da ingesto de alimentos.
Embora o peso corporal no tem impacto na AUC, descobriu-se que influencia o volume de
distribuio e assim as concentraes mximas. Uma diminuio do peso corporal em 30 kg resulta
num aumento da Cmx de 45%. No entanto, nos ensaios de fase III em doentes com doena de
Parkinson no foi detetada qualquer influncia clinicamente significativa do peso corporal no efeito e
tolerabilidade da teraputica com comprimidos de libertao prolongada.
O pramipexol apresenta uma cintica linear e uma variao pequena dos nveis plasmticos entre
doentes.
109

Distribuio
No ser humano, a ligao do pramipexol s protenas muito baixa (< 20%) e grande o volume de
distribuio (400 l). No rato observaram-se altas concentraes no tecido cerebral (cerca de 8 vezes
maiores que no plasma).
Biotransformao
O pramipexol s metabolizado em pequena quantidade no homem.
Eliminao
A excreo renal de pramipexol intacto a principal via de eliminao. Aproximadamente 90% da
dose marcada com C14 so excretados pelo rim, enquanto menos de 2% so encontrados nas fezes. A
depurao total do pramipexol cerca de 500 ml/min e a depurao renal aproximadamente 400
ml/min. A semivida de eliminao (t) varia entre 8 horas nos jovens e 12 horas nos idosos.
5.3

Dados de segurana pr-clnica

Estudos de toxicidade de dose reiterada mostraram que o pramipexol teve efeitos funcionais,
envolvendo principalmente o SNC e o sistema reprodutor feminino, resultantes provavelmente de um
efeito farmacodinmico exagerado do pramipexol.
No cobaio notou-se diminuio da tenso arterial diastlica e sistlica e da frequncia cardaca; no
macaco observou-se tendncia para efeito hipotensivo.
Os efeitos potenciais do pramipexol sobre a funo reprodutora foram investigados no rato e no
coelho. O pramipexol no foi teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses
maternotxicas. Devido seleo das espcies animais e aos poucos parmetros investigados, os
efeitos adversos sobre a gravidez e a fertilidade masculina no foram completamente elucidados.
No rato foi observado um atraso no desenvolvimento sexual (i.e., separao prepucial e abertura
vaginal). A relevncia para o homem desconhecida.
O pramipexol no foi genotxico. Num estudo de carcinogenicidade, ratos do sexo masculino
desenvolveram hiperplasia e adenomas das clulas de Leydig, explicados pelo efeito inibidor da
prolactina do pramipexol. Este dado no clinicamente relevante para o homem. O mesmo estudo
tambm mostrou que, em doses de 2 mg/kg (de sal) e superiores, o pramipexol estava associado a
degenerescncia da retina em ratos albinos. Isto no se observou em ratos com pigmento, nem num
estudo de carcinogenicidade de 2 anos no ratinho albino ou em qualquer outra espcie investigada.
6.

INFORMAES FARMACUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Hipromelose 2208
Amido de milho
Carbomero 941
Slica coloidal anidra
Estearato de magnsio
6.2

Incompatibilidades

No aplicvel.
6.3

Prazo de validade

3 anos.
110

6.4

Precaues especiais de conservao

Conservar na embalagem original para evitar humidade.


O medicamento no necessita de quaisquer precaues especiais de conservao.
6.5

Natureza e contedo do recipiente

Blisters de OPA / alumnio / PVC-alumnio.


Cada blister contm 10 comprimidos de liberto prolongada.
Caixas de carto com 1, 3 ou 10 blisters de alumnio (10, 30 ou 100 comprimidos de libertao
prolongada).
Podem no estar comercializados todos os tamanhos de embalagem
6.6

Precaues especiais de eliminao

No existem requisitos especiais.


7.

TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha
8.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/028-030
9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE


INTRODUO NO MERCADO

Data da primeira autorizao: 14 outubro 1997


Data da ltima renovao da autorizao: 14 outubro 2007
10.

DATA DA REVISO DO TEXTO

Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

111

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 2,1 mg comprimidos de libertao prolongada


2.

COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido de libertao prolongada contm 3 mg de dicloridrato de pramipexol


monohidratado, equivalente a 2,1 mg de pramipexol.
Note, por favor:
As doses de pramipexol que aparecem na literatura referem-se forma de sal.
Portanto, as doses sero expressas em termos de pramipexol base e de pramipexol sal (entre
parntesis).
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.
3.

FORMA FARMACUTICA

Comprimido de libertao prolongada.


Os comprimidos so brancos a esbranquiados, com forma oval e um cdigo gravado (numa face com
cdigo P4 e na outra face com o smbolo da companhia Boehringer Ingelheim).
4.

INFORMAES CLNICAS

4.1

Indicaes teraputicas

SIFROL indicado em adultos no tratamento dos sinais e sintomas da doena de Parkinson


idioptica, em monoterapia (sem levodopa) ou em combinao com levodopa, isto , no decurso da
doena, nos estadios avanados em que o efeito da levodopa diminui ou se torna inconstante e
ocorrem flutuaes do efeito teraputico (flutuaes de fim de dose on off).
4.2

Posologia e modo de administrao

Posologia
Os comprimidos de libertao prolongada constituem uma formulao oral de pramipexol de uma
toma diria.
Tratamento inicial
As doses devem ser aumentadas gradualmente, comeando com uma dose de 0,26 mg de base (0,375
de sal) por dia, aumentando-a depois com intervalos de 5-7 dias. Desde que os doentes no
experimentem efeitos indesejveis intolerveis, a dose deve ser titulada de forma a atingir o efeito
teraputico mximo.
Esquema posolgico ascendente de SIFROL comprimidos de libertao prolongada
Semana
Dose diria (mg de base)
Dose diria (mg de sal)
1
0,264
0,375
2
0,54
0,75
3
1,1
1,50
Se for necessrio uma dose maior, a dose diria deve ser aumentada semanalmente em 0,52 mg de
base (0,75 mg de sal) at uma dose mxima de 3,15 mg de base (4,5 mg de sal) por dia.
112

No entanto, deve-se ter em ateno que a incidncia da sonolncia aumenta com doses superiores a
1,05 mg de base (1,5 mg de sal) por dia (ver seco 4.8).
Doentes j a tomar SIFROL comprimidos podem trocar para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada de um dia para outro. Aps a troca para SIFROL comprimidos de libertao prolongado, a
dose pode ter de ser ajustada dependendo da resposta do doente teraputica (ver seo 5.1.).
Tratamento de manuteno
A dose individual de pramipexol deve situar-se entre 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) e um mximo
de 3,15 mg de base (4,5 mg de sal) por dia. Durante o incremento da dose em estudos fundamentais,
observou-se a eficcia a partir da dose diria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Ajustamentos
subsequentes da dose devem ser feitos com base na resposta clnica e na ocorrncia de reaes
adversas. Em ensaios clnicos, aproximadamente 5% dos doentes foram tratados com doses inferiores
a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Na doena de Parkinson avanada, doses superiores a 1,1 mg de
base (1,5 mg de sal) por dia de pramipexol podem ser teis em doentes em que se pretende uma
reduo da teraputica com levodopa. Recomenda-se que a dose de levodopa seja reduzida quer
durante o incremento da dose quer durante o tratamento de manuteno com SIFROL, dependendo
das reaes de cada doente (ver seco 4.5).
Falha de toma de uma dose
Quando falha a toma de uma dose, SIFROL comprimidos de libertao prolongada deve ser tomado
dentro de 12 horas aps a hora habitual. Aps 12 horas, a dose em falta no deve ser tomada, devendo
ser apenas tomada a dose do dia seguinte hora habitual.
Suspenso do tratamento
A suspenso abrupta da teraputica dopaminrgica pode levar ao desenvolvimento da sndrome
neurolptica maligna. A dose de pramipexol deve ser gradualmente reduzida a uma taxa de 0,52 mg
de base (0,75 mg de sal) por dia, at que a dose diria tenha sido reduzida para 0,52 mg de base (0,75
mg de sal). A partir desta altura a dose deve ser reduzida em 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) por
dia (ver seco 4.4).
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Sugere-se o seguinte esquema posolgico
como incio da teraputica:
Doentes com depurao da creatinina acima de 50 ml/min no requerem reduo da dose diria ou da
frequncia de administrao.
Em doentes com depurao da creatinina entre 30 e 50 ml/min, o tratamento deve ser iniciado com
0,26 mg de SIFROL comprimidos de libertao prolongada, em dias alternados. Recomenda-se
precauo e uma avaliao cuidadosa da resposta teraputica e tolerabilidade antes do aumento da
dose ao final de uma semana. Caso seja necessrio um aumento posterior, as doses devem ser
aumentadas em 0,26mg, em intervalos de uma semana at um mximo de 1,57 mg de base de
pramipexol (2,25 mg de sal) por dia.
No se recomenda o tratamento de doentes com depurao da creatinina inferior a 30 ml/min com
SIFROL comprimidos de libertao prolongada, dado no existirem dados disponveis para esta
populao de doentes. Deve ser considerado o uso de SIFROL comprimidos.
Se a funo renal diminui durante a teraputica de manuteno, devem ser seguidas.as recomendaes
acima apresentadas.
Doentes com afeo heptica
Provavelmente no necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que
aproximadamente 90% da substncia ativa absorvida excretada pelo rim. Contudo, a eventual
influncia da afeo heptica sobre a farmacocintica do SIFROL no foi investigada.
113

Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas com menos de 18 anos no esto estabelecidas. No
h dados relevantes sobre a utilizao de SIFROL comprimidos de libertao prolongada na
populao peditrica na doena de Parkinson.
Modo de administrao
Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com gua, e no devem ser mastigados, partidos ou
esmagados. Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos e devem ser tomados todos os
dias aproximadamente mesma hora.
4.3

Contraindicaes

Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1.


4.4

Advertncias e precaues especiais de utilizao

Sugere-se uma dose reduzida quando se prescreve o SIFROL a um doente com doena de Parkinson
com compromisso renal, de acordo com a seco 4.2.
Alucinaes
As alucinaes so conhecidas como efeito secundrio do tratamento com agonistas da dopamina e
levodopa. Os doentes devem ser informados de que podem ocorrer alucinaes (principalmente
visuais).
Disquinesia
Na doena de Parkinson avanada, em teraputica de associao com levodopa podem ocorrer
disquinesias durante a titulao inicial de SIFROL. Se elas surgirem, a dose de levodopa deve ser
diminuda.
Ataques sbitos de sono e sonolncia
Pramipexol foi associado a sonolncia e ataques sbitos de sono, particularmente em doentes com
doena de Parkinson. Raramente foram participados casos de adormecimento sbito durante as
atividades dirias, nalguns casos sem consciencializao nem sinais de aviso. Os doentes devem ser
informados deste facto e aconselhados a redobrar a ateno ao conduzir ou utilizar mquinas durante
o tratamento com SIFROL. Doentes que experimentaram sonolncia e/ou ataques sbitos de sono
devero abster-se de conduzir ou utilizar mquinas durante o tratamento com SIFROL. Para alm
disso, poder considerar-se a reduo da posologia ou interrupo da teraputica. Devido a possveis
efeitos aditivos, deve-se aconselhar precauo quando os doentes esto a tomar outros medicamentos
sedativos ou lcool em combinao com o pramipexol (ver seces 4.5, 4.7 e 4.8).
Distrbios do controlo de impulsos
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de distrbios do controle de
impulsos. Doentes e prestadores de cuidados devem ser alertados para os sintomas comportamentais
de distrbios do controlo de impulsos, incluindo jogo patolgico, aumento da lbido,
hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso alimentar e comer compulsivo, que podem
ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos, incluindo SIFROL. Deve ser considerada
uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso tais sintomas se desenvolvam.
Mania e delrio
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de mania e delrio. Doentes
e prestadores de cuidados devem ser alertados para que a mania e o delrio podem ocorrer em doentes
tratados com pramipexol. Deve ser considerada uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso
tais sintomas se desenvolvam.
114

Doentes com perturbaes psicticas


Doentes com perturbaes psicticas s devem ser tratados com agonistas da dopamina se os
potenciais benefcios forem maiores que os riscos. Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos
antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.5).
Monitorizao oftalmolgica
Recomenda-se monitorizao oftalmolgica peridica ou se ocorrerem anomalias da viso.
Doena cardiovascular grave
Deve ter-se cuidado em caso de doena cardiovascular grave. Recomenda-se controlo da tenso
arterial, especialmente no incio do tratamento, devido ao risco de hipotenso ortosttica associado
teraputica dopaminrgica.
Sndrome neurolptica maligna
Registaram-se sintomas sugestivos de sndrome neurolptica maligna com a suspenso abrupta da
teraputica dopaminrgica (ver seco 4.2).
Acrscimo
Relatos na literatura indicam que o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas com medicamentos
dopaminrgicos pode resultar em acrscimo.
O acrscimo refere-se ao incio antecipado dos sintomas noite (ou mesmo tarde), aumento dos
sintomas e propagao dos sintomas a outras extremidades. Os estudos controlados de SIFROL em
doentes com Sndrome das Pernas Inquietas no foram, geralmente, de durao suficiente para
registar adequadamente o fenmeno de acrscimo. A frequncia do acrscimo aps uso prolongado
do SIFROL e a gesto adequada desses acontecimentos no foram avaliadas em ensaios clnicos
controlados.
4.5

Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Ligao s protenas plasmticas


O pramipexol liga-se s protenas plasmticas numa proporo muito baixa (<20%) e pouca
biotransformao se observa no homem. Por isso, so improvveis interaes com outros
medicamentos que afetam a ligao s protenas plasmticas ou a eliminao por biotransformao.
Como os anticolinrgicos so eliminados sobretudo por biotransformao, a possibilidade de uma
interao limitada, embora a interao com os anticolinrgicos no tenha sido investigada. No
existe interao farmacocintica com a selegilina e a levodopa.
Inibidores/competidores da via de eliminao renal ativa
A cimetidina reduziu a depurao renal do pramipexol em cerca de 34%, presumivelmente por
inibio do sistema de transporte por excreo catinica dos tbulos renais. Portanto, medicamentos
que so inibidores desta via de eliminao renal ativa ou so eliminados por esta via, tais como
cimetidina, amantidina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, quinina e procainamida podero interagir
com o pramipexol, tendo como resultado uma reduo da depurao do pramipexol. Quando estes
medicamentosso administrados concomitantemente com o SIFROL, deve considerar-se a
possibilidade de reduo da dose de pramipexol.
Combinao com levodopa
Quando o SIFROL administrado em combinao com levodopa, aconselhvel reduzir a dose de
levodopa e manter constante a dose de outros medicamentos antiparkinsnicos, enquanto se aumenta
a dose de SIFROL.
Deve-se avisar os doentes para terem cuidado caso estejam a tomar outros medicamentos sedativos ou
lcool juntamente com o pramipexol, devido a possveis efeitos indesejveis (ver seces 4.4, 4.7 e
4.8).

115

Medicamentos antipsicticos
Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.4), por
exemplo, se podem ser esperados efeitos antagnicos.
4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez
O efeito sobre a gravidez e o aleitamento no foi investigado no ser humano. O pramipexol no foi
teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses maternotxicas (ver seco
5.3). O SIFROL no deve ser usado durante a gravidez exceto quando inequivocamente necessrio,
ou seja, quando o potencial benefcio justifica o risco potencial para o feto.
Amamentao
Uma vez que o tratamento com pramipexol inibe a secreo de prolactina no ser humano, de esperar
inibio do aleitamento. A excreo de pramipexol para o leite materno no foi estudada na mulher.
No rato, a concentrao de radioatividade relacionada com a substncia ativa foi maior no leite
materno do que no plasma.
Na ausncia de dados sobre o ser humano, o SIFROL no deve ser usado durante a amamentao.
Contudo, se o seu uso for inevitvel, deve interromper-se a amamentao.
Fertilidade
No foram realizados estudos sobre o efeito na fertilidade em seres humanos. Nos estudos em
animais, o pramipexol afetou os ciclos stricos e reduziu a fertilidade das fmeas, tal como esperado
para um agonista dopaminrgico. Contudo, estes estudos no indiciaram efeitos nefastos diretos ou
indiretos no que respeita fertilidade masculina.
4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

O SIFROL pode ter uma influncia considervel na capacidade de conduzir e utilizar mquinas.
Podem ocorrer alucinaes ou sonolncia.
Os doentes tratados com SIFROL apresentando sonolncia e/ou ataques sbitos de sono devero ser
instrudos a abster-se de conduzir ou realizar outras atividades onde o comprometimento do estado
de viglia possa pr em risco a sua vida ou a de outros, podendo provocar acidentes graves ou at a
morte (ex.: utilizao de mquinas), at que esses episdios e sonolncia recorrentes desapareceram
(ver tambm as seces 4.4, 4.5 e 4.8).
4.8

Efeitos indesejveis

Reaes adversas esperadas


Com o uso de SIFROL, so esperadas as seguintes reaes adversas: sonhos invulgares, amnsia,
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de impulsos e compulses tais como ingesto
compulsiva de comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo patolgico; insuficincia
cardaca, confuso, obstipao, delrio, iluses, tonturas, disquinesia, dispneia, fadiga, alucinaes,
cefaleias, soluos, hiperquinesias, hiperfagia, hipotenso, secreo inapropriada de hormona
antidiurtica, insnia, perturbaes da lbido, mania, nuseas, paranoia, edema perifrico, pneumonia,
prurido, erupo cutnea e outra hipersensibilidade; irrequietude, sonolncia, ataques sbitos de sono,
sncope, compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e acuidade visual reduzida, vmitos,
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite, aumento de peso.
Com base na anlise conjunta dos ensaios controlados com placebo, abrangendo um total de 1778
doentes com pramipexol e 1297 doentes com placebo, reaes adversas medicamentosas foram
frequentemente referidas por ambos os grupos. 67% dos doentes tratados com pramipexol e 54% com
placebo queixaram-se de pelo menos uma reao adversa.
116

A tabela abaixo mostra as reaes adversas medicamentosas que ocorreram em 0,1% ou mais dos
doentes tratados com pramipexol e foram notificadas com uma frequncia significativamente superior
nos doentes a tomar pramipexol em vez de placebo, ou quando o acontecimento foi considerado
clinicamente relevante. A maioria das reaes adversas medicamentosas foram ligeiras a moderadas,
normalmente comeam no incio do tratamento, e a maioria tende a desaparecer, mesmo quando o
tratamento continua.
As reaes adversas foram organizadas em classes de frequncia (nmero de doentes que se espera
apresentarem a reao) utilizando a seguinte conveno: muito frequentes ( 1/10); frequentes (
1/100 a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1 000 a <1/100); raras ( 1/10 000 a < 1/1 000); muito raras (<
1/10 000).
As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Doena de Parkinson,
mais frequentes com tratamento com pramipexol do que com placebo, foram nuseas, disquinesia,
hipotenso, tonturas, sonolncia, insnia, obstipao, alucinaes, cefaleias e fadiga. A incidncia da
sonolncia aumenta com doses superiores a 1,5 mg de sal de pramipexol por dia (ver seco 4.2). A
reao adversa mais frequente na combinao com levodopa foi disquinesia. Pode ocorrer hipotenso
no incio do tratamento, especialmente se o pramipexol for titulado com demasiada rapidez.
Sistema de Classes de rgos Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
sonhos invulgares, sintomas comportamentais de
Frequentes
distrbios do controlo de impulsos e compulses;
confuso, alucinaes, insnia
ingesto compulsiva de comida1, compras compulsivas,
Pouco frequentes
iluso, hiperfagia1, hipersexualidade, perturbaes da
lbido, paranoia, jogo patolgico, irrequietude, delrio
Raras
mania
Doenas do sistema nervoso
Muito frequentes
tonturas, disquinesia, sonolncia
Frequentes
cefaleias
Pouco frequentes
amnsia, hiperquinesia, ataques sbitos de sono, sncope
Afees oculares
Frequentes
compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e
acuidade visual reduzida
Cardiopatias
Pouco frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Muito frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao
Frequentes
fadiga, edema perifrico

117

Exames complementares de diagnstico


Frequentes
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite
Pouco frequentes
aumento de peso
1
Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 2.762 doentes com Doena de Parkinson tratados com pramipexol.
Sonolncia
Pramipexol est frequentemente associado a sonolncia e raramente tem sido associado excessiva
sonolncia diurna e ataques sbitos de sono (ver tambm seco 4.4).
Pertubaes da lbido
O pramipexol pode estar pouco frequentemente associado a pertubaes da libido (aumento ou
diminuio).
Distrbios do controlo de impulsos
Jogo patolgico, aumento da libido, hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso
alimentar e comer compulsivo podem ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos,
incluindo SIFROL (ver seco 4.4).
Num estudo de caso-controlo, transversal, retrospetivo, que incluiu 3090 doentes de Parkinson, 13,6%
de todos os doentes que receberam tratamento dopaminrgico ou no dopaminrgico tiveram
sintomas de distrbio do controlo de impulsos durante os ltimos seis meses. As manifestaes
observadas incluem jogo patolgico, compras compulsivas, ingesto compulsiva de comida e
comportamento sexual compulsivo (hipersexualidade). Os possveis fatores de risco independentes
para os distrbios do controlo de impulsos incluram tratamentos dopaminrgicos e doses elevadas de
tratamento dopaminrgico, doentes com menor idade ( 65 anos), no casados e com historial
familiar de jogo patolgico.
Insuficincia cardaca
Em ensaios clnicos e na experincia ps-comercializao, foi notificada insuficincia cardaca em
doentes com pramipexol. Num estudo farmacoepidemiolgico o uso de pramipexol esteve associado a
um risco aumentado de insuficincia cardaca comparativamente no utilizao de pramipexol (taxa
de risco observada 1,86; IC 95%, 1,21-2,85).
Notificao de suspeitas de reaes adversas
A notificao de suspeitas de reaes adversas aps a autorizao do medicamento importante, uma
vez que permite uma monitorizao contnua da relao benefcio-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de sade que notifiquem quaisquer suspeitas de reaes adversas atravs do sistema
nacional de notificao mencionado no Apndice V.
4.9

Sobredosagem

No h experincia clnica com sobredosagem massiva. As reaes adversas que se podem esperar
so as relacionadas com o perfil farmacodinmico dum agonista dopamnico, incluindo nuseas,
vmitos, hiperquinesia, alucinaes, agitao e hipotenso. No h anttodo conhecido para a
sobredosagem dum agonista dopamnico. Se existirem sinais de estimulao do sistema nervoso
central, pode estar indicado um neurolptico. A conduta em caso de sobredosagem pode exigir
medidas gerais de suporte, juntamente com lavagem ao estmago, lquidos intravenosos,
administrao de carvo ativado e monitorizao eletrocardiogrfica.

118

5.

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propriedades farmacodinmicas

Grupo Farmacoteraputico: antiparkinsnicos, agonistas dopaminrgicos, Cdigo ATC: N04BC05


Mecanismo de ao
O pramipexol um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade
subfamlia D2 dos recetores da dopamina, na qual tem afinidade preferencial para os recetores D3,
com inteira atividade intrnseca.
O pramipexol alivia os dfices motores parkinsnicos por estimulao dos recetores dopamnicos do
corpo estriado. Estudos no animal mostraram que o pramipexol inibe a sntese, libertao e turnover
da dopamina.
Efeitos farmacodinmicos
Em voluntrios humanos, observou-se uma diminuio da prolactina, dependente da dose. Num
ensaio clnico com voluntrios sos, em que SIFROL foi titulado mais rapidamente que o
recomendado (cada 3 dias) at 3,15 mg de pramipexol base (4,5 mg de sal) por dia, observou-se um
aumento da presso arterial e do batimento cardaco. Este efeito no foi observado nos estudos com
voluntrios doentes.
Eficcia e segurana clnicas na doena de Parkinson
O pramipexol alivia nos doentes os sinais e sintomas da doena de Parkinson idioptica.
Os ensaios clnicos controlados com placebo incluram aproximadamente 1800 doentes nos estadios I
- IV de Hoehn e Yahr, tratados com pramipexol. Destes, cerca de 1000 estavam em estadios mais
avanados, recebiam terapia concomitante com levodopa e sofriam de complicaes motoras.
Na doena de Parkinson inicial ou avanada, a eficcia do pramipexol nos ensaios clnicos
controlados manteve-se durante cerca de seis meses. Em ensaios abertos de continuao que duraram
mais de trs anos no houve sinais de diminuio da eficcia. Num ensaio clnico controlado
duplamente cego, de dois anos de durao, o tratamento inicial com pramipexol atrasou
significativamente o incio de complicaes motoras e reduziu a sua ocorrncia, em comparao com
o tratamento inicial com levodopa. Este atraso das complicaes motoras com pramipexol deve ser
contrabalanado com uma melhoria superior da funo motora com levodopa (tal como determinado
pela alterao mdia da escala UPDRS). A incidncia total de alucinaes e sonolncia foi
geralmente superior na fase de escalonamento no grupo de pramipexol. No entanto, no houve
diferena significativa durante a fase manuteno. Estes pontos devem ser tidos em considerao
quando se inicia o tratamento com pramipexol em doentes com doena de Parkinson.
A eficcia e segurana do SIFROL comprimidos de libertao prolongada no tratamento da doena de
Parkinson foram avaliadas atravs de um programa de desenvolvimento farmacutico multinaciona,
que consistiu em trs ensaios controlados e aleatorizados. Dois ensaios form conduzidos em doentes
com doena de Parkinson inicial e um ensaio em doentes com doena de Parkinson avanada.
A superioridade de SIFROL comprimidos de libertao prolongada relativamente a placebo foi
demonstrada aps 18 semanas de tratamento tanto nos objetivos primrios (escala UPDRS, partes II e
III) como secundrios (medidas de eficcia CGI-I e PGI-I), num ensaio duplamente cego, controlado
com placebo, que incluiu um total de 539 doentes com doena de Parkinson inicial. A manuteno da
eficcia foi demonstrada em doentes tratados durante 33 semanas. SIFROL comprimidos de
libertao prolongada no foi inferior a SIFROL comprimidos, avaliado atravs da escala UPDRS,
partes II e III, s 33 semanas.
Num ensaio duplamente cego, controlado com placebo que incluiu um total de 517 doentes com
doena de Parkinson avanada a tomar levodopa como teraputica concomitante, a superioridade de
119

SIFROL comprimidos de libertao prolongada relativamente a placebo foi demonstrada aps 18


semanas de tratamento tanto nos objetivos de eficcia primrios (escala UPDRS, partes II e III) como
secundrios (tempo livre de sintomas).
A eficcia e tolerabilidade da troca de SIFROL comprimidos para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada, de um dia para outro, na mesma dose diria foram avaliadas num ensaio clnico
duplamente cego, em doentes com doena de Parkinson inicial.
A eficcia foi mantida em 87 de 103 doentes que mudaram para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada. Dos 87 doentes, 82,8% no alteraram a a dose, 13,8% aumentaram e 3,4% diminuram a
dose.
Em metade de 16 doentes qu no atingiram o critrio de eficcia continuada na escala UPDRS, partes
II e III, a mudana relativamente ao valor inicial no foi considerada clinicamente relevante.
Apenas um doente que trocou para SIFROL comprimidos de libertao prolongada experimentou uma
reao adversa relacionada com o frmaco, levando ao abandono da teraputica.
Populao peditrica
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de submisso dos resultados dos
estudos com SIFROL em todos os sub-grupos da populao peditrica na Doena de Parkinson (ver
seco 4.2 para informao sobre utilizao peditrica).
5.2

Propriedades farmacocinticas

Absoro
Aps administrao oral o pramipexol rpida e completamente absorvido. A biodisponibilidade
absoluta maior que 90%.
Num ensaio de fase I, onde os comprimidos de pramipexol de libertao imediata e de libertao
prolongada foram avaliados em jejum, as concentraes plasmticas mnima e no pico (Cmin, Cmx) e
AUC foram equivalentes, para as mesmas doses dirias de SIFROL comprimidos de libertao
prolongada, uma vez ao dia, e comprimidos administrados trs vezes ao dia.
Uma nica adminstrao diria de SIFROL comprimidos de libertao prolongada leva a menos
flutuaes nas concentraes plasmticas de pramipexol durante as 24 horas, comparativamente
administrao de comprimidos de libertao imediata de pramipexol, trs vexes ao dia.
As concentraes plasmticas mximas so atingidas cerca de 6 horas aps a administrao de
SIFROL comprimidos de libertao prolongada, uma vez ao dia. O estdio estacionrio atingido no
mximo aps 5 dias de tratamento continuado.
A administrao concomitante com alimentos geralmente no afeta a biodisponibilidade do
pramipexol. A ingesto de uma referio altamente calrica induziu um aumento na concentrao
mxima (Cmx) de cerca de 24% aps uma toma nica e cerca de 20% aps doses mltiplas e um
atraso de cerca de 2 horas no tempo para atingimento da concentrao mxima em voluntrios sos. A
exposio total (AUC) no foi afetada pela ingesto concomitante de alimentos. O aumento da Cmx
no considerado clinicamente relevante. Nos estudos de fase III que estabeleceram a segurana e
eficcia de SIFROL comprimidos de libertao prolongada, os doentes foram instrudos no sentido de
tomarem a medicao em estudo independentemente da ingesto de alimentos.
Embora o peso corporal no tem impacto na AUC, descobriu-se que influencia o volume de
distribuio e assim as concentraes mximas. Uma diminuio do peso corporal em 30 kg resulta
num aumento da Cmx de 45%. No entanto, nos ensaios de fase III em doentes com doena de
Parkinson no foi detetada qualquer influncia clinicamente significativa do peso corporal no efeito e
tolerabilidade da teraputica com comprimidos de libertao prolongada.

120

O pramipexol apresenta uma cintica linear e uma variao pequena dos nveis plasmticos entre
doentes.
Distribuio
No ser humano, a ligao do pramipexol s protenas muito baixa (< 20%) e grande o volume de
distribuio (400 l). No rato observaram-se altas concentraes no tecido cerebral (cerca de 8 vezes
maiores que no plasma).
Biotransformao
O pramipexol s metabolizado em pequena quantidade no homem.
Eliminao
A excreo renal de pramipexol intacto a principal via de eliminao. Aproximadamente 90% da
dose marcada com C14 so excretados pelo rim, enquanto menos de 2% so encontrados nas fezes. A
depurao total do pramipexol cerca de 500 ml/min e a depurao renal aproximadamente 400
ml/min. A semivida de eliminao (t) varia entre 8 horas nos jovens e 12 horas nos idosos.
5.3

Dados de segurana pr-clnica

Estudos de toxicidade de dose reiterada mostraram que o pramipexol teve efeitos funcionais,
envolvendo principalmente o SNC e o sistema reprodutor feminino, resultantes provavelmente de um
efeito farmacodinmico exagerado do pramipexol.
No cobaio notou-se diminuio da tenso arterial diastlica e sistlica e da frequncia cardaca; no
macaco observou-se tendncia para efeito hipotensivo.
Os efeitos potenciais do pramipexol sobre a funo reprodutora foram investigados no rato e no
coelho. O pramipexol no foi teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses
maternotxicas. Devido seleo das espcies animais e aos poucos parmetros investigados, os
efeitos adversos sobre a gravidez e a fertilidade masculina no foram completamente elucidados.
No rato foi observado um atraso no desenvolvimento sexual (i.e., separao prepucial e abertura
vaginal). A relevncia para o homem desconhecida.
O pramipexol no foi genotxico. Num estudo de carcinogenicidade, ratos do sexo masculino
desenvolveram hiperplasia e adenomas das clulas de Leydig, explicados pelo efeito inibidor da
prolactina do pramipexol. Este dado no clinicamente relevante para o homem. O mesmo estudo
tambm mostrou que, em doses de 2 mg/kg (de sal) e superiores, o pramipexol estava associado a
degenerescncia da retina em ratos albinos. Isto no se observou em ratos com pigmento, nem num
estudo de carcinogenicidade de 2 anos no ratinho albino ou em qualquer outra espcie investigada.
6.

INFORMAES FARMACUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Hipromelose 2208
Amido de milho
Carbomero 941
Slica coloidal anidra
Estearato de magnsio
6.2

Incompatibilidades

No aplicvel.
121

6.3

Prazo de validade

3 anos.
6.4

Precaues especiais de conservao

Conservar na embalagem original para evitar humidade.


O medicamento no necessita de quaisquer precaues especiais de conservao.
6.5

Natureza e contedo do recipiente

Blisters de OPA / alumnio / PVC-alumnio.


Cada blister contm 10 comprimidos de liberto prolongada.
Caixas de carto com 1, 3 ou 10 blisters de alumnio (10, 30 ou 100 comprimidos de libertao
prolongada).
Podem no estar comercializados todos os tamanhos de embalagem
6.6

Precaues especiais de eliminao

No existem requisitos especiais.


7.

TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha
8.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/022-024
9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE


INTRODUO NO MERCADO

Data da primeira autorizao: 14 outubro 1997


Data da ltima renovao da autorizao: 14 outubro 2007
10.

DATA DA REVISO DO TEXTO

Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

122

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 2,62 mg comprimidos de libertao prolongada


2.

COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido de libertao prolongada contm 3,75 mg de dicloridrato de pramipexol


monohidratado, equivalente a 2,62 mg de pramipexol.
Note, por favor:
As doses de pramipexol que aparecem na literatura referem-se forma de sal.
Portanto, as doses sero expressas em termos de pramipexol base e de pramipexol sal (entre
parntesis).
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.
3.

FORMA FARMACUTICA

Comprimido de libertao prolongada.


Os comprimidos so brancos a esbranquiados, com forma oval e um cdigo gravado (numa face com
cdigo P13 e na outra face com o smbolo da companhia Boehringer Ingelheim).
4.

INFORMAES CLNICAS

4.1

Indicaes teraputicas

SIFROL indicado em adultos no tratamento dos sinais e sintomas da doena de Parkinson


idioptica, em monoterapia (sem levodopa) ou em combinao com levodopa, isto , no decurso da
doena, nos estadios avanados em que o efeito da levodopa diminui ou se torna inconstante e
ocorrem flutuaes do efeito teraputico (flutuaes de fim de dose on off).
4.2

Posologia e modo de administrao

Posologia
Os comprimidos de libertao prolongada constituem uma formulao oral de pramipexol de uma
toma diria.
Tratamento inicial
As doses devem ser aumentadas gradualmente, comeando com uma dose de 0,26 mg de base (0,375
de sal) por dia, aumentando-a depois com intervalos de 5-7 dias. Desde que os doentes no
experimentem efeitos indesejveis intolerveis, a dose deve ser titulada de forma a atingir o efeito
teraputico mximo.
Esquema posolgico ascendente de SIFROL comprimidos de libertao prolongada
Semana
Dose diria (mg de base)
Dose diria (mg de sal)
1
0,264
0,375
2
0,54
0,75
3
1,1
1,50
Se for necessrio uma dose maior, a dose diria deve ser aumentada semanalmente em 0,52 mg de
base (0,75 mg de sal) at uma dose mxima de 3,15 mg de base (4,5 mg de sal) por dia.
123

No entanto, deve-se ter em ateno que a incidncia da sonolncia aumenta com doses superiores a
1,05 mg de base (1,5 mg de sal) por dia (ver seco 4.8).
Doentes j a tomar SIFROL comprimidos podem trocar para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada de um dia para outro. Aps a troca para SIFROL comprimidos de libertao prolongado, a
dose pode ter de ser ajustada dependendo da resposta do doente teraputica (ver seo 5.1.).
Tratamento de manuteno
A dose individual de pramipexol deve situar-se entre 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) e um mximo
de 3,15 mg de base (4,5 mg de sal) por dia. Durante o incremento da dose em estudos fundamentais,
observou-se a eficcia a partir da dose diria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Ajustamentos
subsequentes da dose devem ser feitos com base na resposta clnica e na ocorrncia de reaes
adversas. Em ensaios clnicos, aproximadamente 5% dos doentes foram tratados com doses inferiores
a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Na doena de Parkinson avanada, doses superiores a 1,1 mg de
base (1,5 mg de sal) por dia de pramipexol podem ser teis em doentes em que se pretende uma
reduo da teraputica com levodopa. Recomenda-se que a dose de levodopa seja reduzida quer
durante o incremento da dose quer durante o tratamento de manuteno com SIFROL, dependendo
das reaes de cada doente (ver seco 4.5).
Falha de toma de uma dose
Quando falha a toma de uma dose, SIFROL comprimidos de libertao prolongada deve ser tomado
dentro de 12 horas aps a hora habitual. Aps 12 horas, a dose em falta no deve ser tomada, devendo
ser apenas tomada a dose do dia seguinte hora habitual.
Suspenso do tratamento
A suspenso abrupta da teraputica dopaminrgica pode levar ao desenvolvimento da sndrome
neurolptica maligna. A dose de pramipexol deve ser gradualmente reduzida a uma taxa de 0,52 mg
de base (0,75 mg de sal) por dia, at que a dose diria tenha sido reduzida para 0,52 mg de base (0,75
mg de sal). A partir desta altura a dose deve ser reduzida em 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) por
dia (ver seco 4.4).
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Sugere-se o seguinte esquema posolgico
como incio da teraputica:
Doentes com depurao da creatinina acima de 50 ml/min no requerem reduo da dose diria ou da
frequncia de administrao.
Em doentes com depurao da creatinina entre 30 e 50 ml/min, o tratamento deve ser iniciado com
0,26 mg de SIFROL comprimidos de libertao prolongada, em dias alternados. Recomenda-se
precauo e uma avaliao cuidadosa da resposta teraputica e tolerabilidade antes do aumento da
dose ao final de uma semana. Caso seja necessrio um aumento posterior, as doses devem ser
aumentadas em 0,26mg, em intervalos de uma semana at um mximo de 1,57 mg de base de
pramipexol (2,25 mg de sal) por dia.
No se recomenda o tratamento de doentes com depurao da creatinina inferior a 30 ml/min com
SIFROL comprimidos de libertao prolongada, dado no existirem dados disponveis para esta
populao de doentes. Deve ser considerado o uso de SIFROL comprimidos.
Se a funo renal diminui durante a teraputica de manuteno, devem ser seguidas.as recomendaes
acima apresentadas.
Doentes com afeo heptica
Provavelmente no necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que
aproximadamente 90% da substncia ativa absorvida excretada pelo rim. Contudo, a eventual
influncia da afeo heptica sobre a farmacocintica do SIFROL no foi investigada.
124

Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas com menos de 18 anos no esto estabelecidas. No
h dados relevantes sobre a utilizao de SIFROL comprimidos de libertao prolongada na
populao peditrica na doena de Parkinson.
Modo de administrao
Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com gua, e no devem ser mastigados, partidos ou
esmagados. Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos e devem ser tomados todos os
dias aproximadamente mesma hora.
4.3

Contraindicaes

Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1.


4.4

Advertncias e precaues especiais de utilizao

Sugere-se uma dose reduzida quando se prescreve o SIFROL a um doente com doena de Parkinson
com compromisso renal, de acordo com a seco 4.2.
Alucinaes
As alucinaes so conhecidas como efeito secundrio do tratamento com agonistas da dopamina e
levodopa. Os doentes devem ser informados de que podem ocorrer alucinaes (principalmente
visuais).
Disquinesia
Na doena de Parkinson avanada, em teraputica de associao com levodopa podem ocorrer
disquinesias durante a titulao inicial de SIFROL. Se elas surgirem, a dose de levodopa deve ser
diminuda.
Ataques sbitos de sono e sonolncia
Pramipexol foi associado a sonolncia e ataques sbitos de sono, particularmente em doentes com
doena de Parkinson. Raramente foram participados casos de adormecimento sbito durante as
atividades dirias, nalguns casos sem consciencializao nem sinais de aviso. Os doentes devem ser
informados deste facto e aconselhados a redobrar a ateno ao conduzir ou utilizar mquinas durante
o tratamento com SIFROL. Doentes que experimentaram sonolncia e/ou ataques sbitos de sono
devero abster-se de conduzir ou utilizar mquinas durante o tratamento com SIFROL. Para alm
disso, poder considerar-se a reduo da posologia ou interrupo da teraputica. Devido a possveis
efeitos aditivos, deve-se aconselhar precauo quando os doentes esto a tomar outros medicamentos
sedativos ou lcool em combinao com o pramipexol (ver seces 4.5, 4.7 e 4.8).
Distrbios do controlo de impulsos
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de distrbios do controle de
impulsos. Doentes e prestadores de cuidados devem ser alertados para os sintomas comportamentais
de distrbios do controlo de impulsos, incluindo jogo patolgico, aumento da lbido,
hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso alimentar e comer compulsivo, que podem
ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos, incluindo SIFROL. Deve ser considerada
uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso tais sintomas se desenvolvam.
Mania e delrio
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de mania e delrio. Doentes
e prestadores de cuidados devem ser alertados para que a mania e o delrio podem ocorrer em doentes
tratados com pramipexol. Deve ser considerada uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso
tais sintomas se desenvolvam.
125

Doentes com perturbaes psicticas


Doentes com perturbaes psicticas s devem ser tratados com agonistas da dopamina se os
potenciais benefcios forem maiores que os riscos. Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos
antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.5).
Monitorizao oftalmolgica
Recomenda-se monitorizao oftalmolgica peridica ou se ocorrerem anomalias da viso.
Doena cardiovascular grave
Deve ter-se cuidado em caso de doena cardiovascular grave. Recomenda-se controlo da tenso
arterial, especialmente no incio do tratamento, devido ao risco de hipotenso ortosttica associado
teraputica dopaminrgica.
Sndrome neurolptica maligna
Registaram-se sintomas sugestivos de sndrome neurolptica maligna com a suspenso abrupta da
teraputica dopaminrgica (ver seco 4.2).
Acrscimo
Relatos na literatura indicam que o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas com medicamentos
dopaminrgicos pode resultar em acrscimo.
O acrscimo refere-se ao incio antecipado dos sintomas noite (ou mesmo tarde), aumento dos
sintomas e propagao dos sintomas a outras extremidades. Os estudos controlados de SIFROL em
doentes com Sndrome das Pernas Inquietas no foram, geralmente, de durao suficiente para
registar adequadamente o fenmeno de acrscimo. A frequncia do acrscimo aps uso prolongado
do SIFROL e a gesto adequada desses acontecimentos no foram avaliadas em ensaios clnicos
controlados.
4.5

Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Ligao s protenas plasmticas


O pramipexol liga-se s protenas plasmticas numa proporo muito baixa (<20%) e pouca
biotransformao se observa no homem. Por isso, so improvveis interaes com outros
medicamentos que afetam a ligao s protenas plasmticas ou a eliminao por biotransformao.
Como os anticolinrgicos so eliminados sobretudo por biotransformao, a possibilidade de uma
interao limitada, embora a interao com os anticolinrgicos no tenha sido investigada. No
existe interao farmacocintica com a selegilina e a levodopa.
Inibidores/competidores da via de eliminao renal ativa
A cimetidina reduziu a depurao renal do pramipexol em cerca de 34%, presumivelmente por
inibio do sistema de transporte por excreo catinica dos tbulos renais. Portanto, medicamentos
que so inibidores desta via de eliminao renal ativa ou so eliminados por esta via, tais como
cimetidina, amantidina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, quinina e procainamida podero interagir
com o pramipexol, tendo como resultado uma reduo da depurao do pramipexol. Quando estes
medicamentosso administrados concomitantemente com o SIFROL, deve considerar-se a
possibilidade de reduo da dose de pramipexol.
Combinao com levodopa
Quando o SIFROL administrado em combinao com levodopa, aconselhvel reduzir a dose de
levodopa e manter constante a dose de outros medicamentos antiparkinsnicos, enquanto se aumenta
a dose de SIFROL.
Deve-se avisar os doentes para terem cuidado caso estejam a tomar outros medicamentos sedativos ou
lcool juntamente com o pramipexol, devido a possveis efeitos indesejveis (ver seces 4.4, 4.7 e
4.8).

126

Medicamentos antipsicticos
Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.4), por
exemplo, se podem ser esperados efeitos antagnicos.
4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez
O efeito sobre a gravidez e o aleitamento no foi investigado no ser humano. O pramipexol no foi
teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses maternotxicas (ver seco
5.3). O SIFROL no deve ser usado durante a gravidez exceto quando inequivocamente necessrio,
ou seja, quando o potencial benefcio justifica o risco potencial para o feto.
Amamentao
Uma vez que o tratamento com pramipexol inibe a secreo de prolactina no ser humano, de esperar
inibio do aleitamento. A excreo de pramipexol para o leite materno no foi estudada na mulher.
No rato, a concentrao de radioatividade relacionada com a substncia ativa foi maior no leite
materno do que no plasma.
Na ausncia de dados sobre o ser humano, o SIFROL no deve ser usado durante a amamentao.
Contudo, se o seu uso for inevitvel, deve interromper-se a amamentao.
Fertilidade
No foram realizados estudos sobre o efeito na fertilidade em seres humanos. Nos estudos em
animais, o pramipexol afetou os ciclos stricos e reduziu a fertilidade das fmeas, tal como esperado
para um agonista dopaminrgico. Contudo, estes estudos no indiciaram efeitos nefastos diretos ou
indiretos no que respeita fertilidade masculina.
4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

O SIFROL pode ter uma influncia considervel na capacidade de conduzir e utilizar mquinas.
Podem ocorrer alucinaes ou sonolncia.
Os doentes tratados com SIFROL apresentando sonolncia e/ou ataques sbitos de sono devero ser
instrudos a abster-se de conduzir ou realizar outras atividades onde o comprometimento do estado
de viglia possa pr em risco a sua vida ou a de outros, podendo provocar acidentes graves ou at a
morte (ex.: utilizao de mquinas), at que esses episdios e sonolncia recorrentes desapareceram
(ver tambm as seces 4.4, 4.5 e 4.8).
4.8

Efeitos indesejveis

Reaes adversas esperadas


Com o uso de SIFROL, so esperadas as seguintes reaes adversas: sonhos invulgares, amnsia,
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de impulsos e compulses tais como ingesto
compulsiva de comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo patolgico; insuficincia
cardaca, confuso, obstipao, delrio, iluses, tonturas, disquinesia, dispneia, fadiga, alucinaes,
cefaleias, soluos, hiperquinesias, hiperfagia, hipotenso, secreo inapropriada de hormona
antidiurtica, insnia, perturbaes da lbido, mania, nuseas, paranoia, edema perifrico, pneumonia,
prurido, erupo cutnea e outra hipersensibilidade; irrequietude, sonolncia, ataques sbitos de sono,
sncope, compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e acuidade visual reduzida, vmitos,
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite, aumento de peso.
Com base na anlise conjunta dos ensaios controlados com placebo, abrangendo um total de 1778
doentes com pramipexol e 1297 doentes com placebo, reaes adversas medicamentosas foram
frequentemente referidas por ambos os grupos. 67% dos doentes tratados com pramipexol e 54% com
placebo queixaram-se de pelo menos uma reao adversa.
127

A tabela abaixo mostra as reaes adversas medicamentosas que ocorreram em 0,1% ou mais dos
doentes tratados com pramipexol e foram notificadas com uma frequncia significativamente superior
nos doentes a tomar pramipexol em vez de placebo, ou quando o acontecimento foi considerado
clinicamente relevante. A maioria das reaes adversas medicamentosas foram ligeiras a moderadas,
normalmente comeam no incio do tratamento, e a maioria tende a desaparecer, mesmo quando o
tratamento continua.
As reaes adversas foram organizadas em classes de frequncia (nmero de doentes que se espera
apresentarem a reao) utilizando a seguinte conveno: muito frequentes ( 1/10); frequentes (
1/100 a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1 000 a <1/100); raras ( 1/10 000 a < 1/1 000); muito raras (<
1/10 000).
As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Doena de Parkinson,
mais frequentes com tratamento com pramipexol do que com placebo, foram nuseas, disquinesia,
hipotenso, tonturas, sonolncia, insnia, obstipao, alucinaes, cefaleias e fadiga. A incidncia da
sonolncia aumenta com doses superiores a 1,5 mg de sal de pramipexol por dia (ver seco 4.2). A
reao adversa mais frequente na combinao com levodopa foi disquinesia. Pode ocorrer hipotenso
no incio do tratamento, especialmente se o pramipexol for titulado com demasiada rapidez.
Sistema de Classes de rgos Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
sonhos invulgares, sintomas comportamentais de
Frequentes
distrbios do controlo de impulsos e compulses;
confuso, alucinaes, insnia
ingesto compulsiva de comida1, compras compulsivas,
Pouco frequentes
iluso, hiperfagia, hipersexualidade, perturbaes da
lbido, paranoia, jogo patolgico, irrequietude, delrio
Raras
mania
Doenas do sistema nervoso
Muito frequentes
tonturas, disquinesia, sonolncia
Frequentes
cefaleias
Pouco frequentes
amnsia, hiperquinesia, ataques sbitos de sono, sncope
Afees oculares
Frequentes
compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e
acuidade visual reduzida
Cardiopatias
Pouco frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Muito frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao
Frequentes
fadiga, edema perifrico

128

Exames complementares de diagnstico


Frequentes
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite
Pouco frequentes
aumento de peso
1
Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 2.762 doentes com Doena de Parkinson tratados com pramipexol.
Sonolncia
Pramipexol est frequentemente associado a sonolncia e raramente tem sido associado excessiva
sonolncia diurna e ataques sbitos de sono (ver tambm seco 4.4).
Pertubaes da lbido
O pramipexol pode estar pouco frequentemente associado a pertubaes da libido (aumento ou
diminuio).
Distrbios do controlo de impulsos
Jogo patolgico, aumento da libido, hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso
alimentar e comer compulsivo podem ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos,
incluindo SIFROL (ver seco 4.4).
Num estudo de caso-controlo, transversal, retrospetivo, que incluiu 3090 doentes de Parkinson, 13,6%
de todos os doentes que receberam tratamento dopaminrgico ou no dopaminrgico tiveram
sintomas de distrbio do controlo de impulsos durante os ltimos seis meses. As manifestaes
observadas incluem jogo patolgico, compras compulsivas, ingesto compulsiva de comida e
comportamento sexual compulsivo (hipersexualidade). Os possveis fatores de risco independentes
para os distrbios do controlo de impulsos incluram tratamentos dopaminrgicos e doses elevadas de
tratamento dopaminrgico, doentes com menor idade ( 65 anos), no casados e com historial
familiar de jogo patolgico.
Insuficincia cardaca
Em ensaios clnicos e na experincia ps-comercializao, foi notificada insuficincia cardaca em
doentes com pramipexol. Num estudo farmacoepidemiolgico o uso de pramipexol esteve associado a
um risco aumentado de insuficincia cardaca comparativamente no utilizao de pramipexol (taxa
de risco observada 1,86; IC 95%, 1,21-2,85).
Notificao de suspeitas de reaes adversas
A notificao de suspeitas de reaes adversas aps a autorizao do medicamento importante, uma
vez que permite uma monitorizao contnua da relao benefcio-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de sade que notifiquem quaisquer suspeitas de reaes adversas atravs do sistema
nacional de notificao mencionado no Apndice V.
4.9

Sobredosagem

No h experincia clnica com sobredosagem massiva. As reaes adversas que se podem esperar
so as relacionadas com o perfil farmacodinmico dum agonista dopamnico, incluindo nuseas,
vmitos, hiperquinesia, alucinaes, agitao e hipotenso. No h anttodo conhecido para a
sobredosagem dum agonista dopamnico. Se existirem sinais de estimulao do sistema nervoso
central, pode estar indicado um neurolptico. A conduta em caso de sobredosagem pode exigir
medidas gerais de suporte, juntamente com lavagem ao estmago, lquidos intravenosos,
administrao de carvo ativado e monitorizao eletrocardiogrfica.

129

5.

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propriedades farmacodinmicas

Grupo Farmacoteraputico: antiparkinsnicos, agonistas dopaminrgicos, Cdigo ATC: N04BC05


Mecanismo de ao
O pramipexol um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade
subfamlia D2 dos recetores da dopamina, na qual tem afinidade preferencial para os recetores D3,
com inteira atividade intrnseca.
O pramipexol alivia os dfices motores parkinsnicos por estimulao dos recetores dopamnicos do
corpo estriado. Estudos no animal mostraram que o pramipexol inibe a sntese, libertao e turnover
da dopamina.
Efeitos farmacodinmicos
Em voluntrios humanos, observou-se uma diminuio da prolactina, dependente da dose. Num
ensaio clnico com voluntrios sos, em que SIFROL foi titulado mais rapidamente que o
recomendado (cada 3 dias) at 3,15 mg de pramipexol base (4,5 mg de sal) por dia, observou-se um
aumento da presso arterial e do batimento cardaco. Este efeito no foi observado nos estudos com
voluntrios doentes.
Eficcia e segurana clnicas na doena de Parkinson
O pramipexol alivia nos doentes os sinais e sintomas da doena de Parkinson idioptica.
Os ensaios clnicos controlados com placebo incluram aproximadamente 1800 doentes nos estadios I
- IV de Hoehn e Yahr, tratados com pramipexol. Destes, cerca de 1000 estavam em estadios mais
avanados, recebiam terapia concomitante com levodopa e sofriam de complicaes motoras.
Na doena de Parkinson inicial ou avanada, a eficcia do pramipexol nos ensaios clnicos
controlados manteve-se durante cerca de seis meses. Em ensaios abertos de continuao que duraram
mais de trs anos no houve sinais de diminuio da eficcia. Num ensaio clnico controlado
duplamente cego, de dois anos de durao, o tratamento inicial com pramipexol atrasou
significativamente o incio de complicaes motoras e reduziu a sua ocorrncia, em comparao com
o tratamento inicial com levodopa. Este atraso das complicaes motoras com pramipexol deve ser
contrabalanado com uma melhoria superior da funo motora com levodopa (tal como determinado
pela alterao mdia da escala UPDRS). A incidncia total de alucinaes e sonolncia foi
geralmente superior na fase de escalonamento no grupo de pramipexol. No entanto, no houve
diferena significativa durante a fase manuteno. Estes pontos devem ser tidos em considerao
quando se inicia o tratamento com pramipexol em doentes com doena de Parkinson.
A eficcia e segurana do SIFROL comprimidos de libertao prolongada no tratamento da doena de
Parkinson foram avaliadas atravs de um programa de desenvolvimento farmacutico multinaciona,
que consistiu em trs ensaios controlados e aleatorizados. Dois ensaios form conduzidos em doentes
com doena de Parkinson inicial e um ensaio em doentes com doena de Parkinson avanada.
A superioridade de SIFROL comprimidos de libertao prolongada relativamente a placebo foi
demonstrada aps 18 semanas de tratamento tanto nos objetivos primrios (escala UPDRS, partes II e
III) como secundrios (medidas de eficcia CGI-I e PGI-I), num ensaio duplamente cego, controlado
com placebo, que incluiu um total de 539 doentes com doena de Parkinson inicial. A manuteno da
eficcia foi demonstrada em doentes tratados durante 33 semanas. SIFROL comprimidos de
libertao prolongada no foi inferior a SIFROL comprimidos, avaliado atravs da escala UPDRS,
partes II e III, s 33 semanas.
Num ensaio duplamente cego, controlado com placebo que incluiu um total de 517 doentes com
doena de Parkinson avanada a tomar levodopa como teraputica concomitante, a superioridade de
130

SIFROL comprimidos de libertao prolongada relativamente a placebo foi demonstrada aps 18


semanas de tratamento tanto nos objetivos de eficcia primrios (escala UPDRS, partes II e III) como
secundrios (tempo livre de sintomas).
A eficcia e tolerabilidade da troca de SIFROL comprimidos para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada, de um dia para outro, na mesma dose diria foram avaliadas num ensaio clnico
duplamente cego, em doentes com doena de Parkinson inicial.
A eficcia foi mantida em 87 de 103 doentes que mudaram para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada. Dos 87 doentes, 82,8% no alteraram a a dose, 13,8% aumentaram e 3,4% diminuram a
dose
Em metade de 16 doentes qu no atingiram o critrio de eficcia continuada na escala UPDRS, partes
II e III, a mudana relativamente ao valor inicial no foi considerada clinicamente relevante.
Apenas um doente que trocou para SIFROL comprimidos de libertao prolongada experimentou uma
reao adversa relacionada com o frmaco, levando ao abandono da teraputica.
Populao peditrica
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de submisso dos resultados dos
estudos com SIFROL em todos os sub-grupos da populao peditrica na Doena de Parkinson (ver
seco 4.2 para informao sobre utilizao peditrica).
5.2

Propriedades farmacocinticas

Absoro
Aps administrao oral o pramipexol rpida e completamente absorvido. A biodisponibilidade
absoluta maior que 90%.
Num ensaio de fase I, onde os comprimidos de pramipexol de libertao imediata e de libertao
prolongada foram avaliados em jejum, as concentraes plasmticas mnima e no pico (Cmin, Cmx) e
AUC foram equivalentes, para as mesmas doses dirias de SIFROL comprimidos de libertao
prolongada, uma vez ao dia, e comprimidos administrados trs vezes ao dia.
Uma nica adminstrao diria de SIFROL comprimidos de libertao prolongada leva a menos
flutuaes nas concentraes plasmticas de pramipexol durante as 24 horas, comparativamente
administrao de comprimidos de libertao imediata de pramipexol, trs vexes ao dia.
As concentraes plasmticas mximas so atingidas cerca de 6 horas aps a administrao de
SIFROL comprimidos de libertao prolongada, uma vez ao dia. O estdio estacionrio atingido no
mximo aps 5 dias de tratamento continuado.
A administrao concomitante com alimentos geralmente no afeta a biodisponibilidade do
pramipexol. A ingesto de uma referio altamente calrica induziu um aumento na concentrao
mxima (Cmx) de cerca de 24% aps uma toma nica e cerca de 20% aps doses mltiplas e um
atraso de cerca de 2 horas no tempo para atingimento da concentrao mxima em voluntrios sos. A
exposio total (AUC) no foi afetada pela ingesto concomitante de alimentos. O aumento da Cmx
no considerado clinicamente relevante. Nos estudos de fase III que estabeleceram a segurana e
eficcia de SIFROL comprimidos de libertao prolongada, os doentes foram instrudos no sentido de
tomarem a medicao em estudo independentemente da ingesto de alimentos.
Embora o peso corporal no tem impacto na AUC, descobriu-se que influencia o volume de
distribuio e assim as concentraes mximas. Uma diminuio do peso corporal em 30 kg resulta
num aumento da Cmx de 45%. No entanto, nos ensaios de fase III em doentes com doena de
Parkinson no foi detetada qualquer influncia clinicamente significativa do peso corporal no efeito e
tolerabilidade da teraputica com comprimidos de libertao prolongada.

131

O pramipexol apresenta uma cintica linear e uma variao pequena dos nveis plasmticos entre
doentes.
Distribuio
No ser humano, a ligao do pramipexol s protenas muito baixa (< 20%) e grande o volume de
distribuio (400 l). No rato observaram-se altas concentraes no tecido cerebral (cerca de 8 vezes
maiores que no plasma).
Biotransformao
O pramipexol s metabolizado em pequena quantidade no homem.
Eliminao
A excreo renal de pramipexol intacto a principal via de eliminao. Aproximadamente 90% da
dose marcada com C14 so excretados pelo rim, enquanto menos de 2% so encontrados nas fezes. A
depurao total do pramipexol cerca de 500 ml/min e a depurao renal aproximadamente 400
ml/min. A semivida de eliminao (t) varia entre 8 horas nos jovens e 12 horas nos idosos.
5.3

Dados de segurana pr-clnica

Estudos de toxicidade de dose reiterada mostraram que o pramipexol teve efeitos funcionais,
envolvendo principalmente o SNC e o sistema reprodutor feminino, resultantes provavelmente de um
efeito farmacodinmico exagerado do pramipexol.
No cobaio notou-se diminuio da tenso arterial diastlica e sistlica e da frequncia cardaca; no
macaco observou-se tendncia para efeito hipotensivo.
Os efeitos potenciais do pramipexol sobre a funo reprodutora foram investigados no rato e no
coelho. O pramipexol no foi teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses
maternotxicas. Devido seleo das espcies animais e aos poucos parmetros investigados, os
efeitos adversos sobre a gravidez e a fertilidade masculina no foram completamente elucidados.
No rato foi observado um atraso no desenvolvimento sexual (i.e., separao prepucial e abertura
vaginal). A relevncia para o homem desconhecida.
O pramipexol no foi genotxico. Num estudo de carcinogenicidade, ratos do sexo masculino
desenvolveram hiperplasia e adenomas das clulas de Leydig, explicados pelo efeito inibidor da
prolactina do pramipexol. Este dado no clinicamente relevante para o homem. O mesmo estudo
tambm mostrou que, em doses de 2 mg/kg (de sal) e superiores, o pramipexol estava associado a
degenerescncia da retina em ratos albinos. Isto no se observou em ratos com pigmento, nem num
estudo de carcinogenicidade de 2 anos no ratinho albino ou em qualquer outra espcie investigada.
6.

INFORMAES FARMACUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Hipromelose 2208
Amido de milho
Carbomero 941
Slica coloidal anidra
Estearato de magnsio
6.2

Incompatibilidades

No aplicvel.
132

6.3

Prazo de validade

3 anos.
6.4

Precaues especiais de conservao

Conservar na embalagem original para evitar humidade.


O medicamento no necessita de quaisquer precaues especiais de conservao.
6.5

Natureza e contedo do recipiente

Blisters de OPA / alumnio / PVC-alumnio.


Cada blister contm 10 comprimidos de liberto prolongada.
Caixas de carto com 1, 3 ou 10 blisters de alumnio (10, 30 ou 100 comprimidos de libertao
prolongada).
Podem no estar comercializados todos os tamanhos de embalagem
6.6

Precaues especiais de eliminao

No existem requisitos especiais.


7.

TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha
8.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/031-033
9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE


INTRODUO NO MERCADO

Data da primeira autorizao: 14 outubro 1997


Data da ltima renovao da autorizao: 14 outubro 2007
10.

DATA DA REVISO DO TEXTO

Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

133

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 3,15 mg comprimidos de libertao prolongada


2.

COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido de libertao prolongada contm 4,5 mg de dicloridrato de pramipexol


monohidratado, equivalente a 3,15 mg de pramipexol.
Note, por favor:
As doses de pramipexol que aparecem na literatura referem-se forma de sal.
Portanto, as doses sero expressas em termos de pramipexol base e de pramipexol sal (entre
parntesis).
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.
3.

FORMA FARMACUTICA

Comprimido de libertao prolongada.


Os comprimidos so brancos a esbranquiados, com forma oval e um cdigo gravado (numa face com
cdigo P5 e na outra face com o smbolo da companhia Boehringer Ingelheim).
4.

INFORMAES CLNICAS

4.1

Indicaes teraputicas

SIFROL indicado em adultos no tratamento dos sinais e sintomas da doena de Parkinson


idioptica, em monoterapia (sem levodopa) ou em combinao com levodopa, isto , no decurso da
doena, nos estadios avanados em que o efeito da levodopa diminui ou se torna inconstante e
ocorrem flutuaes do efeito teraputico (flutuaes de fim de dose on off).
4.2

Posologia e modo de administrao

Posologia
Os comprimidos de libertao prolongada constituem uma formulao oral de pramipexol de uma
toma diria.
Tratamento inicial
As doses devem ser aumentadas gradualmente, comeando com uma dose de 0,26 mg de base (0,375
de sal) por dia, aumentando-a depois com intervalos de 5-7 dias. Desde que os doentes no
experimentem efeitos indesejveis intolerveis, a dose deve ser titulada de forma a atingir o efeito
teraputico mximo.
Esquema posolgico ascendente de SIFROL comprimidos de libertao prolongada
Semana
Dose diria (mg de base)
Dose diria (mg de sal)
1
0,264
0,375
2
0,54
0,75
3
1,1
1,50
Se for necessrio uma dose maior, a dose diria deve ser aumentada semanalmente em 0,52 mg de
base (0,75 mg de sal) at uma dose mxima de 3,15 mg de base (4,5 mg de sal) por dia.
134

No entanto, deve-se ter em ateno que a incidncia da sonolncia aumenta com doses superiores a
1,05 mg de base (1,5 mg de sal) por dia (ver seco 4.8).
Doentes j a tomar SIFROL comprimidos podem trocar para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada de um dia para outro. Aps a troca para SIFROL comprimidos de libertao prolongado, a
dose pode ter de ser ajustada dependendo da resposta do doente teraputica (ver seo 5.1.).
Tratamento de manuteno
A dose individual de pramipexol deve situar-se entre 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) e um mximo
de 3,15 mg de base (4,5 mg de sal) por dia. Durante o incremento da dose em estudos fundamentais,
observou-se a eficcia a partir da dose diria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Ajustamentos
subsequentes da dose devem ser feitos com base na resposta clnica e na ocorrncia de reaes
adversas. Em ensaios clnicos, aproximadamente 5% dos doentes foram tratados com doses inferiores
a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Na doena de Parkinson avanada, doses superiores a 1,1 mg de
base (1,5 mg de sal) por dia de pramipexol podem ser teis em doentes em que se pretende uma
reduo da teraputica com levodopa. Recomenda-se que a dose de levodopa seja reduzida quer
durante o incremento da dose quer durante o tratamento de manuteno com SIFROL, dependendo
das reaes de cada doente (ver seco 4.5).
Falha de toma de uma dose
Quando falha a toma de uma dose, SIFROL comprimidos de libertao prolongada deve ser tomado
dentro de 12 horas aps a hora habitual. Aps 12 horas, a dose em falta no deve ser tomada, devendo
ser apenas tomada a dose do dia seguinte hora habitual.
Suspenso do tratamento
A suspenso abrupta da teraputica dopaminrgica pode levar ao desenvolvimento da sndrome
neurolptica maligna. A dose de pramipexol deve ser gradualmente reduzida a uma taxa de 0,52 mg
de base (0,75 mg de sal) por dia, at que a dose diria tenha sido reduzida para 0,52 mg de base (0,75
mg de sal). A partir desta altura a dose deve ser reduzida em 0,26 mg de base (0,375 mg de sal) por
dia (ver seco 4.4).
Doentes com compromisso renal
A eliminao do pramipexol depende da funo renal. Sugere-se o seguinte esquema posolgico
como incio da teraputica:
Doentes com depurao da creatinina acima de 50 ml/min no requerem reduo da dose diria ou da
frequncia de administrao.
Em doentes com depurao da creatinina entre 30 e 50 ml/min, o tratamento deve ser iniciado com
0,26 mg de SIFROL comprimidos de libertao prolongada, em dias alternados. Recomenda-se
precauo e uma avaliao cuidadosa da resposta teraputica e tolerabilidade antes do aumento da
dose ao final de uma semana. Caso seja necessrio um aumento posterior, as doses devem ser
aumentadas em 0,26mg, em intervalos de uma semana at um mximo de 1,57 mg de base de
pramipexol (2,25 mg de sal) por dia.
No se recomenda o tratamento de doentes com depurao da creatinina inferior a 30 ml/min com
SIFROL comprimidos de libertao prolongada, dado no existirem dados disponveis para esta
populao de doentes. Deve ser considerado o uso de SIFROL comprimidos.
Se a funo renal diminui durante a teraputica de manuteno, devem ser seguidas.as recomendaes
acima apresentadas.
Doentes com afeo heptica
Provavelmente no necessrio ajustar a dose em doentes com afeo heptica, uma vez que
aproximadamente 90% da substncia ativa absorvida excretada pelo rim. Contudo, a eventual
influncia da afeo heptica sobre a farmacocintica do SIFROL no foi investigada.
135

Populao peditrica
A segurana e eficcia de SIFROL em crianas com menos de 18 anos no esto estabelecidas. No
h dados relevantes sobre a utilizao de SIFROL comprimidos de libertao prolongada na
populao peditrica na doena de Parkinson.
Modo de administrao
Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com gua, e no devem ser mastigados, partidos ou
esmagados. Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos e devem ser tomados todos os
dias aproximadamente mesma hora.
4.3

Contraindicaes

Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1.


4.4

Advertncias e precaues especiais de utilizao

Sugere-se uma dose reduzida quando se prescreve o SIFROL a um doente com doena de Parkinson
com compromisso renal, de acordo com a seco 4.2.
Alucinaes
As alucinaes so conhecidas como efeito secundrio do tratamento com agonistas da dopamina e
levodopa. Os doentes devem ser informados de que podem ocorrer alucinaes (principalmente
visuais).
Disquinesia
Na doena de Parkinson avanada, em teraputica de associao com levodopa podem ocorrer
disquinesias durante a titulao inicial de SIFROL. Se elas surgirem, a dose de levodopa deve ser
diminuda.
Ataques sbitos de sono e sonolncia
Pramipexol foi associado a sonolncia e ataques sbitos de sono, particularmente em doentes com
doena de Parkinson. Raramente foram participados casos de adormecimento sbito durante as
atividades dirias, nalguns casos sem consciencializao nem sinais de aviso. Os doentes devem ser
informados deste facto e aconselhados a redobrar a ateno ao conduzir ou utilizar mquinas durante
o tratamento com SIFROL. Doentes que experimentaram sonolncia e/ou ataques sbitos de sono
devero abster-se de conduzir ou utilizar mquinas durante o tratamento com SIFROL. Para alm
disso, poder considerar-se a reduo da posologia ou interrupo da teraputica. Devido a possveis
efeitos aditivos, deve-se aconselhar precauo quando os doentes esto a tomar outros medicamentos
sedativos ou lcool em combinao com o pramipexol (ver seces 4.5, 4.7 e 4.8).
Distrbios do controlo de impulsos
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de distrbios do controle de
impulsos. Doentes e prestadores de cuidados devem ser alertados para os sintomas comportamentais
de distrbios do controlo de impulsos, incluindo jogo patolgico, aumento da lbido,
hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso alimentar e comer compulsivo, que podem
ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos, incluindo SIFROL. Deve ser considerada
uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso tais sintomas se desenvolvam.
Mania e delrio
Os doentes devem ser monitorados regularmente para o desenvolvimento de mania e delrio. Doentes
e prestadores de cuidados devem ser alertados para que a mania e o delrio podem ocorrer em doentes
tratados com pramipexol. Deve ser considerada uma reduo/descontinuao gradual de dose, caso
tais sintomas se desenvolvam.
136

Doentes com perturbaes psicticas


Doentes com perturbaes psicticas s devem ser tratados com agonistas da dopamina se os
potenciais benefcios forem maiores que os riscos. Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos
antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.5).
Monitorizao oftalmolgica
Recomenda-se monitorizao oftalmolgica peridica ou se ocorrerem anomalias da viso.
Doena cardiovascular grave
Deve ter-se cuidado em caso de doena cardiovascular grave. Recomenda-se controlo da tenso
arterial, especialmente no incio do tratamento, devido ao risco de hipotenso ortosttica associado
teraputica dopaminrgica.
Sndrome neurolptica maligna
Registaram-se sintomas sugestivos de sndrome neurolptica maligna com a suspenso abrupta da
teraputica dopaminrgica (ver seco 4.2).
Acrscimo
Relatos na literatura indicam que o tratamento da Sndrome das Pernas Inquietas com medicamentos
dopaminrgicos pode resultar em acrscimo.
O acrscimo refere-se ao incio antecipado dos sintomas noite (ou mesmo tarde), aumento dos
sintomas e propagao dos sintomas a outras extremidades. Os estudos controlados de SIFROL em
doentes com Sndrome das Pernas Inquietas no foram, geralmente, de durao suficiente para
registar adequadamente o fenmeno de acrscimo. A frequncia do acrscimo aps uso prolongado
do SIFROL e a gesto adequada desses acontecimentos no foram avaliadas em ensaios clnicos
controlados.
4.5

Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Ligao s protenas plasmticas


O pramipexol liga-se s protenas plasmticas numa proporo muito baixa (<20%) e pouca
biotransformao se observa no homem. Por isso, so improvveis interaes com outros
medicamentos que afetam a ligao s protenas plasmticas ou a eliminao por biotransformao.
Como os anticolinrgicos so eliminados sobretudo por biotransformao, a possibilidade de uma
interao limitada, embora a interao com os anticolinrgicos no tenha sido investigada. No
existe interao farmacocintica com a selegilina e a levodopa.
Inibidores/competidores da via de eliminao renal ativa
A cimetidina reduziu a depurao renal do pramipexol em cerca de 34%, presumivelmente por
inibio do sistema de transporte por excreo catinica dos tbulos renais. Portanto, medicamentos
que so inibidores desta via de eliminao renal ativa ou so eliminados por esta via, tais como
cimetidina, amantidina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, quinina e procainamida podero interagir
com o pramipexol, tendo como resultado uma reduo da depurao do pramipexol. Quando estes
medicamentosso administrados concomitantemente com o SIFROL, deve considerar-se a
possibilidade de reduo da dose de pramipexol.
Combinao com levodopa
Quando o SIFROL administrado em combinao com levodopa, aconselhvel reduzir a dose de
levodopa e manter constante a dose de outros medicamentos antiparkinsnicos, enquanto se aumenta
a dose de SIFROL.
Deve-se avisar os doentes para terem cuidado caso estejam a tomar outros medicamentos sedativos ou
lcool juntamente com o pramipexol, devido a possveis efeitos indesejveis (ver seces 4.4, 4.7 e
4.8).

137

Medicamentos antipsicticos
Deve-se evitar a coadministrao de medicamentos antipsicticos e pramipexol (ver seco 4.4), por
exemplo, se podem ser esperados efeitos antagnicos.
4.6

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez
O efeito sobre a gravidez e o aleitamento no foi investigado no ser humano. O pramipexol no foi
teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses maternotxicas (ver seco
5.3). O SIFROL no deve ser usado durante a gravidez exceto quando inequivocamente necessrio,
ou seja, quando o potencial benefcio justifica o risco potencial para o feto.
Amamentao
Uma vez que o tratamento com pramipexol inibe a secreo de prolactina no ser humano, de esperar
inibio do aleitamento. A excreo de pramipexol para o leite materno no foi estudada na mulher.
No rato, a concentrao de radioatividade relacionada com a substncia ativa foi maior no leite
materno do que no plasma.
Na ausncia de dados sobre o ser humano, o SIFROL no deve ser usado durante a amamentao.
Contudo, se o seu uso for inevitvel, deve interromper-se a amamentao.
Fertilidade
No foram realizados estudos sobre o efeito na fertilidade em seres humanos. Nos estudos em
animais, o pramipexol afetou os ciclos stricos e reduziu a fertilidade das fmeas, tal como esperado
para um agonista dopaminrgico. Contudo, estes estudos no indiciaram efeitos nefastos diretos ou
indiretos no que respeita fertilidade masculina.
4.7

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

O SIFROL pode ter uma influncia considervel na capacidade de conduzir e utilizar mquinas.
Podem ocorrer alucinaes ou sonolncia.
Os doentes tratados com SIFROL apresentando sonolncia e/ou ataques sbitos de sono devero ser
instrudos a abster-se de conduzir ou realizar outras atividades onde o comprometimento do estado
de viglia possa pr em risco a sua vida ou a de outros, podendo provocar acidentes graves ou at a
morte (ex.: utilizao de mquinas), at que esses episdios e sonolncia recorrentes desapareceram
(ver tambm as seces 4.4, 4.5 e 4.8).
4.8

Efeitos indesejveis

Reaes adversas esperadas


Com o uso de SIFROL, so esperadas as seguintes reaes adversas: sonhos invulgares, amnsia,
sintomas comportamentais de distrbios do controlo de impulsos e compulses tais como ingesto
compulsiva de comida, compras compulsivas, hipersexualidade e jogo patolgico; insuficincia
cardaca, confuso, obstipao, delrio, iluses, tonturas, disquinesia, dispneia, fadiga, alucinaes,
cefaleias, soluos, hiperquinesias, hiperfagia, hipotenso, secreo inapropriada de hormona
antidiurtica, insnia, perturbaes da lbido, mania, nuseas, paranoia, edema perifrico, pneumonia,
prurido, erupo cutnea e outra hipersensibilidade; irrequietude, sonolncia, ataques sbitos de sono,
sncope, compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e acuidade visual reduzida, vmitos,
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite, aumento de peso.
Com base na anlise conjunta dos ensaios controlados com placebo, abrangendo um total de 1778
doentes com pramipexol e 1297 doentes com placebo, reaes adversas medicamentosas foram
frequentemente referidas por ambos os grupos. 67% dos doentes tratados com pramipexol e 54% com
placebo queixaram-se de pelo menos uma reao adversa.
138

A tabela abaixo mostra as reaes adversas medicamentosas que ocorreram em 0,1% ou mais dos
doentes tratados com pramipexol e foram notificadas com uma frequncia significativamente superior
nos doentes a tomar pramipexol em vez de placebo, ou quando o acontecimento foi considerado
clinicamente relevante. A maioria das reaes adversas medicamentosas foram ligeiras a moderadas,
normalmente comeam no incio do tratamento, e a maioria tende a desaparecer, mesmo quando o
tratamento continua.
As reaes adversas foram organizadas em classes de frequncia (nmero de doentes que se espera
apresentarem a reao) utilizando a seguinte conveno: muito frequentes ( 1/10); frequentes (
1/100 a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1 000 a <1/100); raras ( 1/10 000 a < 1/1 000); muito raras (<
1/10 000).
As reaes adversas mais frequentemente notificadas ( 5%) em doentes com Doena de Parkinson,
mais frequentes com tratamento com pramipexol do que com placebo, foram nuseas, disquinesia,
hipotenso, tonturas, sonolncia, insnia, obstipao, alucinaes, cefaleias e fadiga. A incidncia da
sonolncia aumenta com doses superiores a 1,5 mg de sal de pramipexol por dia (ver seco 4.2). A
reao adversa mais frequente na combinao com levodopa foi disquinesia. Pode ocorrer hipotenso
no incio do tratamento, especialmente se o pramipexol for titulado com demasiada rapidez.
Sistema de Classes de rgos Reao Adversa
Infees e infestaes
Pouco frequentes
Pneumonia
Doenas endcrinas
Pouco frequentes
Secreo inapropriada de hormona antidiurtica1
Perturbaes do foro psiquitrico
sonhos invulgares, sintomas comportamentais de
Frequentes
distrbios do controlo de impulsos e compulses;
confuso, alucinaes, insnia
ingesto compulsiva de comida1, compras compulsivas,
Pouco frequentes
iluso, hiperfagia1, hipersexualidade, perturbaes da
lbido, paranoia, jogo patolgico, irrequietude, delrio
Raras
mania
Doenas do sistema nervoso
Muito frequentes
tonturas, disquinesia, sonolncia
Frequentes
cefaleias
Pouco frequentes
amnsia, hiperquinesia, ataques sbitos de sono, sncope
Afees oculares
Frequentes
compromisso visual incluindo diplopia, viso turva e
acuidade visual reduzida
Cardiopatias
Pouco frequentes
Insuficincia cardaca1
Vasculopatias
Muito frequentes
hipotenso
Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino
Pouco frequentes
dispneia, soluos
Doenas gastrointestinais
Muito frequentes
nusea
Frequentes
obstipao, vmitos
Afees dos tecidos cutneos e subcutneos
Pouco frequentes
hipersensibilidade, prurido, erupo cutnea
Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao
Frequentes
fadiga, edema perifrico

139

Exames complementares de diagnstico


Frequentes
diminuio de peso, incluindo diminuio do apetite
Pouco frequentes
aumento de peso
1
Este efeito secundrio foi observado na experincia ps-comercializao. Com 95% de certeza, a
categoria de frequncia no maior do que pouco frequente, mas pode ser menor. No possvel uma
estimativa precisa da frequncia uma vez que o efeito secundrio no ocorreu numa base de dados de
ensaios clnicos com 2.762 doentes com Doena de Parkinson tratados com pramipexol.
Sonolncia
Pramipexol est frequentemente associado a sonolncia e raramente tem sido associado excessiva
sonolncia diurna e ataques sbitos de sono (ver tambm seco 4.4).
Pertubaes da lbido
O pramipexol pode estar pouco frequentemente associado a pertubaes da libido (aumento ou
diminuio).
Distrbios do controlo de impulsos
Jogo patolgico, aumento da libido, hipersexualidade, compra e gasto compulsivo, compulso
alimentar e comer compulsivo podem ocorrer em doentes tratados com agonistas dopaminrgicos,
incluindo SIFROL (ver seco 4.4).
Num estudo de caso-controlo, transversal, retrospetivo, que incluiu 3090 doentes de Parkinson, 13,6%
de todos os doentes que receberam tratamento dopaminrgico ou no dopaminrgico tiveram
sintomas de distrbio do controlo de impulsos durante os ltimos seis meses. As manifestaes
observadas incluem jogo patolgico, compras compulsivas, ingesto compulsiva de comida e
comportamento sexual compulsivo (hipersexualidade). Os possveis fatores de risco independentes
para os distrbios do controlo de impulsos incluram tratamentos dopaminrgicos e doses elevadas de
tratamento dopaminrgico, doentes com menor idade ( 65 anos), no casados e com historial
familiar de jogo patolgico.
Insuficincia cardaca
Em ensaios clnicos e na experincia ps-comercializao, foi notificada insuficincia cardaca em
doentes com pramipexol. Num estudo farmacoepidemiolgico o uso de pramipexol esteve associado a
um risco aumentado de insuficincia cardaca comparativamente no utilizao de pramipexol (taxa
de risco observada 1,86; IC 95%, 1,21-2,85).
Notificao de suspeitas de reaes adversas
A notificao de suspeitas de reaes adversas aps a autorizao do medicamento importante, uma
vez que permite uma monitorizao contnua da relao benefcio-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de sade que notifiquem quaisquer suspeitas de reaes adversas atravs do sistema
nacional de notificao mencionado no Apndice V.
4.9

Sobredosagem

No h experincia clnica com sobredosagem massiva. As reaes adversas que se podem esperar
so as relacionadas com o perfil farmacodinmico dum agonista dopamnico, incluindo nuseas,
vmitos, hiperquinesia, alucinaes, agitao e hipotenso. No h anttodo conhecido para a
sobredosagem dum agonista dopamnico. Se existirem sinais de estimulao do sistema nervoso
central, pode estar indicado um neurolptico. A conduta em caso de sobredosagem pode exigir
medidas gerais de suporte, juntamente com lavagem ao estmago, lquidos intravenosos,
administrao de carvo ativado e monitorizao eletrocardiogrfica.

140

5.

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propriedades farmacodinmicas

Grupo Farmacoteraputico: antiparkinsnicos, agonistas dopaminrgicos, Cdigo ATC: N04BC05


Mecanismo de ao
O pramipexol um agonista da dopamina que se liga com alta seletividade e especificidade
subfamlia D2 dos recetores da dopamina, na qual tem afinidade preferencial para os recetores D3,
com inteira atividade intrnseca.
O pramipexol alivia os dfices motores parkinsnicos por estimulao dos recetores dopamnicos do
corpo estriado. Estudos no animal mostraram que o pramipexol inibe a sntese, libertao e turnover
da dopamina.
Efeitos farmacodinmicos
Em voluntrios humanos, observou-se uma diminuio da prolactina, dependente da dose. Num
ensaio clnico com voluntrios sos, em que SIFROL foi titulado mais rapidamente que o
recomendado (cada 3 dias) at 3,15 mg de pramipexol base (4,5 mg de sal) por dia, observou-se um
aumento da presso arterial e do batimento cardaco. Este efeito no foi observado nos estudos com
voluntrios doentes.
Eficcia e segurana clnicas na doena de Parkinson
O pramipexol alivia nos doentes os sinais e sintomas da doena de Parkinson idioptica.
Os ensaios clnicos controlados com placebo incluram aproximadamente 1800 doentes nos estadios I
- IV de Hoehn e Yahr, tratados com pramipexol. Destes, cerca de 1000 estavam em estadios mais
avanados, recebiam terapia concomitante com levodopa e sofriam de complicaes motoras.
Na doena de Parkinson inicial ou avanada, a eficcia do pramipexol nos ensaios clnicos
controlados manteve-se durante cerca de seis meses. Em ensaios abertos de continuao que duraram
mais de trs anos no houve sinais de diminuio da eficcia. Num ensaio clnico controlado
duplamente cego, de dois anos de durao, o tratamento inicial com pramipexol atrasou
significativamente o incio de complicaes motoras e reduziu a sua ocorrncia, em comparao com
o tratamento inicial com levodopa. Este atraso das complicaes motoras com pramipexol deve ser
contrabalanado com uma melhoria superior da funo motora com levodopa (tal como determinado
pela alterao mdia da escala UPDRS). A incidncia total de alucinaes e sonolncia foi
geralmente superior na fase de escalonamento no grupo de pramipexol. No entanto, no houve
diferena significativa durante a fase manuteno. Estes pontos devem ser tidos em considerao
quando se inicia o tratamento com pramipexol em doentes com doena de Parkinson.
A eficcia e segurana do SIFROL comprimidos de libertao prolongada no tratamento da doena de
Parkinson foram avaliadas atravs de um programa de desenvolvimento farmacutico multinaciona,
que consistiu em trs ensaios controlados e aleatorizados. Dois ensaios form conduzidos em doentes
com doena de Parkinson inicial e um ensaio em doentes com doena de Parkinson avanada.
A superioridade de SIFROL comprimidos de libertao prolongada relativamente a placebo foi
demonstrada aps 18 semanas de tratamento tanto nos objetivos primrios (escala UPDRS, partes II e
III) como secundrios (medidas de eficcia CGI-I e PGI-I), num ensaio duplamente cego, controlado
com placebo, que incluiu um total de 539 doentes com doena de Parkinson inicial. A manuteno da
eficcia foi demonstrada em doentes tratados durante 33 semanas. SIFROL comprimidos de
libertao prolongada no foi inferior a SIFROL comprimidos, avaliado atravs da escala UPDRS,
partes II e III, s 33 semanas.
Num ensaio duplamente cego, controlado com placebo que incluiu um total de 517 doentes com
doena de Parkinson avanada a tomar levodopa como teraputica concomitante, a superioridade de
SIFROL comprimidos de libertao prolongada relativamente a placebo foi demonstrada aps 18
141

semanas de tratamento tanto nos objetivos de eficcia primrios (escala UPDRS, partes II e III) como
secundrios (tempo livre de sintomas).
A eficcia e tolerabilidade da troca de SIFROL comprimidos para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada, de um dia para outro, na mesma dose diria foram avaliadas num ensaio clnico
duplamente cego, em doentes com doena de Parkinson inicial.
A eficcia foi mantida em 87 de 103 doentes que mudaram para SIFROL comprimidos de libertao
prolongada. Dos 87 doentes, 82,8% no alteraram a a dose, 13,8% aumentaram e 3,4% diminuram a
dose.
Em metade de 16 doentes qu no atingiram o critrio de eficcia continuada na escala UPDRS, partes
II e III, a mudana relativamente ao valor inicial no foi considerada clinicamente relevante.
Apenas um doente que trocou para SIFROL comprimidos de libertao prolongada experimentou uma
reao adversa relacionada com o frmaco, levando ao abandono da teraputica.
Populao peditrica
A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de submisso dos resultados dos
estudos com SIFROL em todos os sub-grupos da populao peditrica na Doena de Parkinson (ver
seco 4.2 para informao sobre utilizao peditrica).
5.2

Propriedades farmacocinticas

Absoro
Aps administrao oral o pramipexol rpida e completamente absorvido. A biodisponibilidade
absoluta maior que 90%.
Num ensaio de fase I, onde os comprimidos de pramipexol de libertao imediata e de libertao
prolongada foram avaliados em jejum, as concentraes plasmticas mnima e no pico (Cmin, Cmx) e
AUC foram equivalentes, para as mesmas doses dirias de SIFROL comprimidos de libertao
prolongada, uma vez ao dia, e comprimidos administrados trs vezes ao dia.
Uma nica adminstrao diria de SIFROL comprimidos de libertao prolongada leva a menos
flutuaes nas concentraes plasmticas de pramipexol durante as 24 horas, comparativamente
administrao de comprimidos de libertao imediata de pramipexol, trs vexes ao dia.
As concentraes plasmticas mximas so atingidas cerca de 6 horas aps a administrao de
SIFROL comprimidos de libertao prolongada, uma vez ao dia. O estdio estacionrio atingido no
mximo aps 5 dias de tratamento continuado.
A administrao concomitante com alimentos geralmente no afeta a biodisponibilidade do
pramipexol. A ingesto de uma referio altamente calrica induziu um aumento na concentrao
mxima (Cmx) de cerca de 24% aps uma toma nica e cerca de 20% aps doses mltiplas e um
atraso de cerca de 2 horas no tempo para atingimento da concentrao mxima em voluntrios sos. A
exposio total (AUC) no foi afetada pela ingesto concomitante de alimentos. O aumento da Cmx
no considerado clinicamente relevante. Nos estudos de fase III que estabeleceram a segurana e
eficcia de SIFROL comprimidos de libertao prolongada, os doentes foram instrudos no sentido de
tomarem a medicao em estudo independentemente da ingesto de alimentos.
Embora o peso corporal no tem impacto na AUC, descobriu-se que influencia o volume de
distribuio e assim as concentraes mximas. Uma diminuio do peso corporal em 30 kg resulta
num aumento da Cmx de 45%. No entanto, nos ensaios de fase III em doentes com doena de
Parkinson no foi detetada qualquer influncia clinicamente significativa do peso corporal no efeito e
tolerabilidade da teraputica com comprimidos de libertao prolongada.
O pramipexol apresenta uma cintica linear e uma variao pequena dos nveis plasmticos entre
doentes.
142

Distribuio
No ser humano, a ligao do pramipexol s protenas muito baixa (< 20%) e grande o volume de
distribuio (400 l). No rato observaram-se altas concentraes no tecido cerebral (cerca de 8 vezes
maiores que no plasma).
Biotransformao
O pramipexol s metabolizado em pequena quantidade no homem.
Eliminao
A excreo renal de pramipexol intacto a principal via de eliminao. Aproximadamente 90% da
dose marcada com C14 so excretados pelo rim, enquanto menos de 2% so encontrados nas fezes. A
depurao total do pramipexol cerca de 500 ml/min e a depurao renal aproximadamente 400
ml/min. A semivida de eliminao (t) varia entre 8 horas nos jovens e 12 horas nos idosos.
5.3

Dados de segurana pr-clnica

Estudos de toxicidade de dose reiterada mostraram que o pramipexol teve efeitos funcionais,
envolvendo principalmente o SNC e o sistema reprodutor feminino, resultantes provavelmente de um
efeito farmacodinmico exagerado do pramipexol.
No cobaio notou-se diminuio da tenso arterial diastlica e sistlica e da frequncia cardaca; no
macaco observou-se tendncia para efeito hipotensivo.
Os efeitos potenciais do pramipexol sobre a funo reprodutora foram investigados no rato e no
coelho. O pramipexol no foi teratognico no rato e no coelho, mas foi embriotxico no rato em doses
maternotxicas. Devido seleo das espcies animais e aos poucos parmetros investigados, os
efeitos adversos sobre a gravidez e a fertilidade masculina no foram completamente elucidados.
No rato foi observado um atraso no desenvolvimento sexual (i.e., separao prepucial e abertura
vaginal). A relevncia para o homem desconhecida.
O pramipexol no foi genotxico. Num estudo de carcinogenicidade, ratos do sexo masculino
desenvolveram hiperplasia e adenomas das clulas de Leydig, explicados pelo efeito inibidor da
prolactina do pramipexol. Este dado no clinicamente relevante para o homem. O mesmo estudo
tambm mostrou que, em doses de 2 mg/kg (de sal) e superiores, o pramipexol estava associado a
degenerescncia da retina em ratos albinos. Isto no se observou em ratos com pigmento, nem num
estudo de carcinogenicidade de 2 anos no ratinho albino ou em qualquer outra espcie investigada.
6.

INFORMAES FARMACUTICAS

6.1.

Lista dos excipientes

Hipromelose 2208
Amido de milho
Carbomero 941
Slica coloidal anidra
Estearato de magnsio
6.2

Incompatibilidades

No aplicvel.

143

6.3

Prazo de validade

3 anos.
6.4

Precaues especiais de conservao

Conservar na embalagem original para evitar humidade.


O medicamento no necessita de quaisquer precaues especiais de conservao.
6.5

Natureza e contedo do recipiente

Blisters de OPA / alumnio / PVC-alumnio.


Cada blister contm 10 comprimidos de liberto prolongada.
Caixas de carto com 1, 3 ou 10 blisters de alumnio (10, 30 ou 100 comprimidos de libertao
prolongada).
Podem no estar comercializados todos os tamanhos de embalagem
6.6

Precaues especiais de eliminao

No existem requisitos especiais.


7.

TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha
8.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/025-027
9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE


INTRODUO NO MERCADO

Data da primeira autorizao: 14 outubro 1997


Data da ltima renovao da autorizao: 14 outubro 2007
10.

DATA DA REVISO DO TEXTO

Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia
Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

144

ANEXO II
A.

FABRICANTE RESPONSVEL PELA LIBERTAO DO LOTE

B.

CONDIES OU RESTRIES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E


UTILIZAO

C.

OUTRAS CONDIES E REQUISITOS DA AUTORIZAO DE


INTRODUO NO MERCADO

D.

CONDIES OU RESTRIES RELATIVAS UTILIZAO SEGURA


E EFICAZ DO MEDICAMENTO

145

A.

FABRICANTE RESPONSVEL PELA LIBERTAO DO LOTE

Nome e endereo do fabricante responsvel pela libertao do lote


Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha
B.
CONDIES OU RESTRIES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E
UTILIZAO
Medicamento sujeito a receita mdica.
C.
OUTRAS CONDIES E REQUISITOS DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO
MERCADO

Relatrios Peridicos de Segurana

O Titular da Autorizao de Introduo no Mercado dever apresentar relatrios peridicos de


segurana para este medicamento de acordo com os requisitos estabelecidos na lista Europeia
de datas de referncia (lista EURD), tal como previsto nos termos do n. 7 do artigo 107.-C da
Diretiva 2001/83/CE. Esta lista encontra-se publicada no portal europeu de medicamentos
D.
CONDIES OU RESTRIES RELATIVAS UTILIZAO SEGURA E EFICAZ
DO MEDICAMENTO

Plano de Gesto do Risco (PGR)

O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenes de farmacovigilncia requeridas e


detalhadas no PGR apresentado no Mdulo 1.8.2. da Autorizao de Introduo no Mercado, e
quaisquer atualizaes subsequentes do PGR acordadas.
Deve ser apresentado um PGR atualizado:
A pedido da Agncia Europeia de Medicamentos
Sempre que o sistema de gesto do risco for modificado, especialmente como resultado da
receo de nova informao que possa levar a alteraes significativas no perfil benefcio-risco
ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilncia ou
minimizao do risco).
Se a apresentao de um relatrio peridico de segurana (RPS) coincidir com a atualizao de um
PGR, ambos podem ser apresentados ao mesmo tempo.

146

ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

147

A. ROTULAGEM

148

INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO E, NO


ACONDICIONAMENTO PRIMRIO
Cartonagem

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,088 mg comprimidos


Pramipexol
2.

DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ATIVA(S)

Cada comprimido contm 0,125 mg de dihidrocloreto monohidratado de pramipexol equivalente a


0,088 mg de pramipexol

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

4.

FORMA FARMACUTICA E CONTEDO

30 comprimidos
100 comprimidos

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Via oral.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.

6.

ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO


FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANAS

Manter fora da vista e do alcance das crianas.

7.

OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO

8.

PRAZO DE VALIDADE

VAL. {MM/AAAA}

9.

CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO

No guardar acima de 30C


Guardar na embalagem de origem para proteger da luz.

149

10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO


UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICVEL

11.

NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO


MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha.

12.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/001 30 comprimidos
EU/1/97/050/002 100 comprimidos

13.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

14.

CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO

Medicamento sujeito a receita mdica.

15.

INSTRUES DE UTILIZAO

16.

INFORMAO EM BRAILLE

SIFROL 0.088 mg

150

INDICAES MNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS


CONTENTORAS
Blister

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,088 mg comprimidos


Pramipexol

2.

NOME DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim (Logo)

3.

PRAZO DE VALIDADE

VAL {MM/AAAA}

4.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

5.

OUTRAS

151

INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO E NO


ACONDICIONAMENTO PRIMRIO
Cartonagem

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,18 mg comprimidos


Pramipexol

2.

DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ATIVA(S)

Cada comprimido contm 0,25 mg de dihidrocloreto monohidratado de pramipexol equivalente a 0,18


mg de pramipexol

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

4.

FORMA FARMACUTICA E CONTEDO

30 comprimidos
100 comprimidos

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Via oral.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.

6.

ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO


FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANAS

Manter fora da vista e do alcance das crianas.

7.

OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO

8.

PRAZO DE VALIDADE

VAL. {MM/AAAA}

9.

CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO

No guardar acima de 30C


Guardar na embalagem de origem para proteger da luz.

152

10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO


UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICVEL

11.

NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO


MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha.

12.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/003 30 comprimidos
EU/1/97/050/004 100 comprimidos

13.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

14.

CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO

Medicamento sujeito a receita mdica.

15.

INSTRUES DE UTILIZAO

16.

INFORMAO EM BRAILLE

SIFROL 0.18 mg

153

INDICAES MNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS


CONTENTORAS
Blister

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,18 mg comprimidos


Pramipexol

2.

NOME DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim (Logo)

3.

PRAZO DE VALIDADE

VAL {MM/AAAA}

4.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

5.

OUTRAS

154

INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO E NO


ACONDICIONAMENTO PRIMRIO
{NATUREZA/TIPO}

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,35 mg comprimidos


Pramipexol

2.

DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ATIVA(S)

Cada comprimido contm 0,5 mg de dihidrocloreto monohidratado de pramipexol equivalente a 0,35


mg de pramipexol

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

4.

FORMA FARMACUTICA E CONTEDO

30 comprimidos
100 comprimidos

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Via oral
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.

6.

ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO


FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANAS

Manter fora da vista e do alcance das crianas.

7.

OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO

8.

PRAZO DE VALIDADE

VAL. {MM/AAAA}

9.

CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO

No guardar acima de 30C


Guardar na embalagem de origem para proteger da luz.

155

10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO


UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICVEL

11.

NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO


MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha.

12.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/011 30 comprimidos
EU/1/97/050/012 100 comprimidos

13.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

14.

CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO

Medicamento sujeito a receita mdica.

15.

INSTRUES DE UTILIZAO

16.

INFORMAO EM BRAILLE

SIFROL 0.35 mg

156

INDICAES MNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS


CONTENTORAS
Blister

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,35 mg comprimidos


Pramipexol

2.

NOME DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim (Logo)

3.

PRAZO DE VALIDADE

VAL {MM/AAAA}

4.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

5.

OUTRAS

157

INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO E NO


ACONDICIONAMENTO PRIMRIO
Cartonagem

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,7 mg comprimidos


Pramipexol

2.

DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ATIVA(S)

Cada comprimido contm 1,0 mg de dihidrocloreto monohidratado de pramipexol equivalente a 0,7


mg de pramipexol

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

4.

FORMA FARMACUTICA E CONTEDO

30 comprimidos
100 comprimidos

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Via oral.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.

6.

ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO


FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANAS

Manter fora da vista e do alcance das crianas.

7.

OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO

8.

PRAZO DE VALIDADE

VAL. {MM/AAAA}

9.

CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO

No guardar acima de 30C


Guardar na embalagem de origem para proteger da luz.

158

10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO


UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICVEL

11.

NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO


MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha.

12.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/005 30 comprimidos
EU/1/97/050/006 100 comprimidos

13.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

14.

CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO

Medicamento sujeito a receita mdica.

15.

INSTRUES DE UTILIZAO

16.

INFORMAO EM BRAILLE

SIFROL 0.7 mg

159

INDICAES MNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS


CONTENTORAS
Blister

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,7 mg comprimidos


Pramipexol

2.

NOME DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim (Logo)

3.

PRAZO DE VALIDADE

VAL {MM/AAAA}

4.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

5.

OUTRAS

160

INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO E NO


ACONDICIONAMENTO PRIMRIO
Cartonagem

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 1,1 mg comprimidos


Pramipexol

2.

DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ATIVA(S)

Cada comprimido contm 1,5 mg de dihidrocloreto monohidratado de pramipexol equivalente a 1,1


mg de pramipexol

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

4.

FORMA FARMACUTICA E CONTEDO

30 comprimidos
100 comprimidos

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Via oral
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.

6.

ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO


FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANAS

Manter fora da vista e do alcance das crianas.

7.

OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO

8.

PRAZO DE VALIDADE

VAL. {MM/AAAA}

9.

CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO

No guardar acima de 30C


Guardar na embalagem de origem para proteger da luz.

161

10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO


UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICVEL

11.

NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO


MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha.

12.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/009 30 comprimidos
EU/1/97/050/010 30 comprimidos

13.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

14.

CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO

Medicamento sujeito a receita mdica.

15.

INSTRUES DE UTILIZAO

16.

INFORMAO EM BRAILLE

SIFROL 1.1 mg

162

INDICAES MNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS


CONTENTORAS
Blister

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 1,1 mg comprimidos


Pramipexol

2.

NOME DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim (Logo)

3.

PRAZO DE VALIDADE

VAL {MM/AAAA}

4.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

5.

OUTRAS

163

INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO E NO


ACONDICIONAMENTO PRIMRIO
Cartonagem

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,26 mg comprimidos de libertao prolongada


Pramipexol

2.

DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ATIVA(S)

Cada comprimido de libertao prolongada contm 0,375 mg de dihidrocloreto monohidratado de


pramipexol equivalente a 0,26 mg de pramipexol

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

4.

FORMA FARMACUTICA E CONTEDO

10 comprimidos de libertao prolongada


30 comprimidos de libertao prolongada
100 comprimidos de libertao prolongada

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Via oral
Uma vez ao dia
Engolir inteiro, sem mastigar, dividir ou esmagar
Consulte o folheto informativo antes de utilizar.

6.

ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO


FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANAS

Manter fora do da vista e do alcance das crianas.

7.

OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO

8.

PRAZO DE VALIDADE

VAL. {MM/AAAA}

164

9.

CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO

Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade.


10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO


UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICVEL

11.

NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO


MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha.

12.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/013 10 comprimidos de libertao prolongada


EU/1/97/050/014 30 comprimidos de libertao prolongada
EU/1/97/050/015 100 comprimidos de libertao prolongada

13.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

14.

CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO

Medicamento sujeito a receita mdica.

15.

INSTRUES DE UTILIZAO

16.

INFORMAO EM BRAILLE

SIFROL 0,26 mg comprimidos de libertao prolongada

165

INDICAES MNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS


CONTENTORAS
Blister

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,26 mg comprimidos de libertao prolongada


Pramipexol

2.

NOME DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim (Logo)

3.

PRAZO DE VALIDADE

VAL {MM/AAAA}

4.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

5.

OUTRAS

166

INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO E NO


ACONDICIONAMENTO PRIMRIO
Cartonagem

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,52 mg comprimidos de libertao prolongada


Pramipexol

2.

DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ATIVA(S)

Cada comprimido de libertao prolongada contm 0,75 mg de dihidrocloreto monohidratado de


pramipexol equivalente a 0,52 mg de pramipexol

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

4.

FORMA FARMACUTICA E CONTEDO

10 comprimidos de libertao prolongada


30 comprimidos de libertao prolongada
100 comprimidos de libertao prolongada

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Via oral.
Uma vez ao dia.
Engolir inteiro, sem mastigar, dividir ou esmagar.
Consulte o folheto informativo antes de utilizar.

6.

ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO


FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANAS

Manter fora do da vista e do alcance das crianas.

7.

OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO

8.

PRAZO DE VALIDADE

VAL. {MM/AAAA}

167

9.

CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO

Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade.


10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO


UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICVEL

11.

NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO


MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha.

12.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/016 10 comprimidos de libertao prolongada


EU/1/97/050/017 30 comprimidos de libertao prolongada
EU/1/97/050/018 100 comprimidos de libertao prolongada

13.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

14.

CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO

Medicamento sujeito a receita mdica.

15.

INSTRUES DE UTILIZAO

16.

INFORMAO EM BRAILLE

SIFROL 0,52 mg comprimidos de libertao prolongada

168

INDICAES MNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS


CONTENTORAS
Blister

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 0,52 mg comprimidos de libertao prolongada


Pramipexol

2.

NOME DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim (Logo)

3.

PRAZO DE VALIDADE

VAL {MM/AAAA}

4.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

5.

OUTRAS

169

INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO E NO


ACONDICIONAMENTO PRIMRIO
Cartonagem

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 1,05 mg comprimidos de libertao prolongada


Pramipexol

2.

DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ATIVA(S)

Cada comprimido de libertao prolongada contm 1,5 mg de dihidrocloreto monohidratado de


pramipexol equivalente a 1,05 mg de pramipexol

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

4.

FORMA FARMACUTICA E CONTEDO

10 comprimidos de libertao prolongada


30 comprimidos de libertao prolongada
100 comprimidos de libertao prolongada

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Via oral.
Uma vez ao dia.
Engolir inteiro, sem mastigar, dividir ou esmagar.
Consulte o folheto informativo antes de utilizar.

6.

ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO


FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANAS

Manter fora do da vista e do alcance das crianas.

7.

OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO

8.

PRAZO DE VALIDADE

VAL. {MM/AAAA}

170

9.

CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO

Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade.


10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO


UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICVEL

11.

NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO


MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha.

12.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/019 10 comprimidos de libertao prolongada


EU/1/97/050/020 30 comprimidos de libertao prolongada
EU/1/97/050/021 100 comprimidos de libertao prolongada

13.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

14.

CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO

Medicamento sujeito a receita mdica.

15.

INSTRUES DE UTILIZAO

16.

INFORMAO EM BRAILLE

SIFROL 1,05 mg comprimidos de libertao prolongada

171

INDICAES MNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS


CONTENTORAS
Blister

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 1,05 mg comprimidos de libertao prolongada


Pramipexol

2.

NOME DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim (Logo)

3.

PRAZO DE VALIDADE

VAL {MM/AAAA}

4.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

5.

OUTRAS

172

INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO E NO


ACONDICIONAMENTO PRIMRIO
Cartonagem

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 1,57 mg comprimidos de libertao prolongada


Pramipexol

2.

DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ATIVA(S)

Cada comprimido de libertao prolongada contm 2,25 mg de dihidrocloreto monohidratado de


pramipexol equivalente a 1,57 mg de pramipexol

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

4.

FORMA FARMACUTICA E CONTEDO

10 comprimidos de libertao prolongada


30 comprimidos de libertao prolongada
100 comprimidos de libertao prolongada

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Via oral.
Uma vez ao dia.
Engolir inteiro, sem mastigar, dividir ou esmagar.
Consulte o folheto informativo antes de utilizar.

6.

ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO


FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANAS

Manter fora do da vista e do alcance das crianas.

7.

OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO

8.

PRAZO DE VALIDADE

VAL. {MM/AAAA}

173

9.

CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO

Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade.


10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO


UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICVEL

11.

NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO


MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha.

12.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/028 10 comprimidos de libertao prolongada


EU/1/97/050/029 30 comprimidos de libertao prolongada
EU/1/97/050/030 100 comprimidos de libertao prolongada

13.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

14.

CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO

Medicamento sujeito a receita mdica.

15.

INSTRUES DE UTILIZAO

16.

INFORMAO EM BRAILLE

SIFROL 1,57 mg comprimidos de libertao prolongada

174

INDICAES MNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS


CONTENTORAS
Blister

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 1,57 mg comprimidos de libertao prolongada


Pramipexol

2.

NOME DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim (Logo)

3.

PRAZO DE VALIDADE

VAL {MM/AAAA}

4.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

5.

OUTRAS

175

INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO E NO


ACONDICIONAMENTO PRIMRIO
Cartonagem

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 2,1 mg comprimidos de libertao prolongada


Pramipexol

2.

DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ATIVA(S)

Cada comprimido de libertao prolongada contm 3 mg de dihidrocloreto monohidratado de


pramipexol equivalente a 2,1 mg de pramipexol

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

4.

FORMA FARMACUTICA E CONTEDO

10 comprimidos de libertao prolongada


30 comprimidos de libertao prolongada
100 comprimidos de libertao prolongada

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Via oral.
Uma vez ao dia.
Engolir inteiro, sem mastigar, dividir ou esmagar.
Consulte o folheto informativo antes de utilizar.

6.

ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO


FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANAS

Manter fora da vista e do alcance das crianas.

7.

OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO

8.

PRAZO DE VALIDADE

VAL. {MM/AAAA}

176

9.

CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO

Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade.


10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO


UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICVEL

11.

NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO


MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha.

12.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/022 10 comprimidos de libertao prolongada


EU/1/97/050/023 30 comprimidos de libertao prolongada
EU/1/97/050/024 100 comprimidos de libertao prolongada

13.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

14.

CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO

Medicamento sujeito a receita mdica.

15.

INSTRUES DE UTILIZAO

16.

INFORMAO EM BRAILLE

SIFROL 2,1 mg comprimidos de libertao prolongada

177

INDICAES MNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS


CONTENTORAS
Blister

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 2,1 mg comprimidos de libertao prolongada


Pramipexol

2.

NOME DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim (Logo)

3.

PRAZO DE VALIDADE

VAL {MM/AAAA}

4.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

5.

OUTRAS

178

INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO E NO


ACONDICIONAMENTO PRIMRIO
Cartonagem

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 2,62 mg comprimidos de libertao prolongada


Pramipexol

2.

DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ATIVA(S)

Cada comprimido de libertao prolongada contm 3,75 mg de dihidrocloreto monohidratado de


pramipexol equivalente a 2,62 mg de pramipexol

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

4.

FORMA FARMACUTICA E CONTEDO

10 comprimidos de libertao prolongada


30 comprimidos de libertao prolongada
100 comprimidos de libertao prolongada

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Via oral.
Uma vez ao dia.
Engolir inteiro, sem mastigar, dividir ou esmagar.
Consulte o folheto informativo antes de utilizar.

6.

ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO


FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANAS

Manter fora da vista e do alcance das crianas.

7.

OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO

8.

PRAZO DE VALIDADE

VAL. {MM/AAAA}

179

9.

CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO

Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade.


10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO


UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICVEL

11.

NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO


MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha.

12.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/031 10 comprimidos de libertao prolongada


EU/1/97/050/032 30 comprimidos de libertao prolongada
EU/1/97/050/033 100 comprimidos de libertao prolongada

13.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

14.

CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO

Medicamento sujeito a receita mdica.

15.

INSTRUES DE UTILIZAO

16.

INFORMAO EM BRAILLE

SIFROL 2,62 mg comprimidos de libertao prolongada

180

INDICAES MNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS


CONTENTORAS
Blister

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 2,62 mg comprimidos de libertao prolongada


Pramipexol

2.

NOME DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim (Logo)

3.

PRAZO DE VALIDADE

VAL {MM/AAAA}

4.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

5.

OUTRAS

181

INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO E NO


ACONDICIONAMENTO PRIMRIO
Cartonagem

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 3,15 mg comprimidos de libertao prolongada


Pramipexol

2.

DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ATIVA(S)

Cada comprimido de libertao prolongada contm 4,5 mg de dihidrocloreto monohidratado de


pramipexol equivalente a 3,15 mg de pramipexol

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

4.

FORMA FARMACUTICA E CONTEDO

10 comprimidos de libertao prolongada


30 comprimidos de libertao prolongada
100 comprimidos de libertao prolongada

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Via oral.
Uma vez ao dia.
Engolir inteiro, sem mastigar, dividir ou esmagar.
Consulte o folheto informativo antes de utilizar.

6.

ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO


FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANAS

Manter fora da vista e do alcance das crianas.

7.

OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO

8.

PRAZO DE VALIDADE

VAL. {MM/AAAA}

182

9.

CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO

Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade.


10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO


UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICVEL

11.

NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO


MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH


D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha.

12.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/97/050/025 10 comprimidos de libertao prolongada


EU/1/97/050/026 30 comprimidos de libertao prolongada
EU/1/97/050/027 100 comprimidos de libertao prolongada

13.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

14.

CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO

Medicamento sujeito a receita mdica.

15.

INSTRUES DE UTILIZAO

16.

INFORMAO EM BRAILLE

SIFROL 3,15 mg comprimidos de libertao prolongada

183

INDICAES MNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS


CONTENTORAS
Blister

1.

NOME DO MEDICAMENTO

SIFROL 3,15 mg comprimidos de libertao prolongada


Pramipexol

2.

NOME DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim (Logo)

3.

PRAZO DE VALIDADE

VAL {MM/AAAA}

4.

NMERO DO LOTE

Lote {nmero}

5.

OUTRAS

184

B. FOLHETO INFORMATIVO

185

Folheto informativo: Informao para o utilizador


SIFROL 0,088 mg comprimidos
SIFROL 0,18 mg comprimidos
SIFROL 0,35 mg comprimidos
SIFROL 0,7 mg comprimidos
SIFROL 1,1 mg comprimidos
Pramipexol
Leia com ateno todo este folheto antes de comear a tomar este medicamento, pois contm
informao importante para si.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
Caso ainda tenha dvidas, fale com o seu mdico ou farmacutico.
Este medicamento foi receitado apenas para si. No deve d-lo a outros. O medicamento pode
ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doena.
Se tiver quaisquer efeitos secundrios, incluindo possveis efeitos secundrios no indicados
neste folheto, fale com o seu mdico ou farmacutico. Ver seco 4.
O que contm este folheto:
1.
O que SIFROL e para que utilizado
2.
O que precisa de saber antes de tomar SIFROL
3.
Como tomar SIFROL
4.
Efeitos secundrios possveis
5.
Como conservar SIFROL
6.
Contedo da embalagem e outras informaes
1. O que SIFROL e para que utilizado
SIFROL contm a substncia ativa pramipexol e pertence ao grupo de frmacos denominados
agonistas dopamnicos que estimulam os recetores cerebrais dopamnicos. A estimulao dos
recetores dopamnicos desencadeia impulsos nervosos no crebro que ajudam a controlar os
movimentos do corpo.
SIFROL utilizado para:
- tratar os sintomas da doena de Parkinson em adultos. Este medicamento pode ser utilizado
isoladamente ou em associao com a levodopa (outro medicamento para a doena de Parkinson).
- tratar os sintomas da Sndrome das Pernas Inquietas (SPI) primria moderada a grave em adultos.
2. O que precisa de saber antes de tomar SIFROL
No tome SIFROL
- se tem alergia (hipersensibilidade) ao pramipexol ou a qualquer outro componente deste
medicamento (indicados na seco 6).
Advertncias e precaues
Fale com o seu mdico ou farmacutico antes de tomar SIFROL.
Informe o seu mdico se tem (teve) ou se desenvolveu quaisquer situaes clnicas ou sintomas,
especialmente um dos seguintes:
- doena renal.
- alucinaes (ver, ouvir ou sentir coisas que no existem). A maioria das alucinaes visual.
- disquinesias (por exemplo, movimentos dos membros involuntrios, anormais).
Se sofre de doena de Parkinson avanada e tambm est a tomar levodopa, poder desenvolver
disquinesias durante a titulao de SIFROL.
186

- sonolncia e ataques sbitos de sono.


- psicoses (por exemplo, comparvel com os sintomas da esquizofrenia).
- perturbaes visuais.
Dever ser submetido regularmente a exames oftalmolgicos durante o tratamento com SIFROL.
- doena cardaca grave ou doena dos vasos sanguneos.
A sua tenso arterial dever ser medida regularmente, especialmente no incio do tratamento.
Pretende-se desta forma evitar hipotenso postural (uma diminuio da presso arterial quando de
p).
- agravamento dos sintomas.
Poder notar uma manifestao dos sintomas mais cedo do que o habitual, de forma mais intensa e
envolvendo outros membros.
Informe o seu mdico se voc, ou o seu familiar / cuidador, notar que est a desenvolver ansia ou
desejo de se comportar de maneiras que no so comuns em si e que no pode resistir ao apelo,
impulso ou tentao de realizar certas atividades que o poderiam prejudicar a si ou aos outros.
Estes so chamados distrbios do controlo de impulsos e podem incluir comportamentos tais como o
jogo viciante, excessiva ingesto de alimentos ou excessivo gasto de dinheiro , uma preocupao ou
desejo sexual anormalmente grandes, com um aumento dos pensamentos ou sentimentos sexuais. O
seu mdico poder ter de ajustar ou interromper a sua dose.
Informe o seu mdico se voc, ou o seu familiar/cuidador, notar que est a desenvolver mania
(agitao, sensao de exaltao ou de sobre-excitao) ou delrio (diminuio da conscincia,
confuso, perda do sentido da realidade). O seu mdico poder ter de ajustar ou interromper a sua
dose.
Crianas e adolescentes
No se recomenda a utilizao de SIFROL em crianas e adolescentes at aos 18 anos de idade.
Outros medicamentos e SIFROL
Informe o seu mdico ou farmacutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a
tomar outros medicamentos. Isto inclui medicamentos, remdios base de plantas, produtos ou
suplementos alimentares que tenha obtido sem receita mdica.
Dever evitar tomar SIFROL juntamente com medicamentos antipsicticos.
Tome precauo se estiver a tomar os seguintes medicamentos:
- cimetidina (para o tratamento do excesso de cido do estmago e lceras do estmago);
- amantadina (que pode ser utilizada no tratamento da doena de Parkinson);
- mexiletina (para tratar batimentos cardacos irregulares, uma doena conhecida como arritmia
ventricular);
- zidovudina (que pode ser utilizada no tratamento da sndrome da imunodeficincia adquirida
(SIDA), uma doena do sistema imunitrio humano);
- cisplatina (para tratar vrios tipos de cancro);
- quinina (que pode ser utilizada na preveno de cibras noturnas dolorosas das pernas e no
tratamento de um tipo de malria conhecido como malria falciparum (malria maligna));
- procainamida (para tratar o batimento irregular do corao).
Se estiver a tomar levodopa, recomenda-se que a dose deste medicamento seja reduzida quando
iniciar o tratamento com SIFROL.
Tome precauo se estiver a tomar medicamentos para o acalmar (que tenham um efeito sedativo) ou
se estiver a consumir lcool. Nestes casos, SIFROL pode afetar a sua capacidade para conduzir e
operar mquinas.
SIFROL com alimentos, bebidas e lcool
Dever tomar precauo enquanto consumir lcool durante o tratamento com SIFROL.
187

SIFROL pode ser tomado com ou sem alimentos.


Gravidez e aleitamento
Se est grvida ou a amamentar, se pensa estar grvida ou planeia engravidar, consulte o seu mdico
antes de tomar este medicamento. O seu mdico ir discutir consigo se dever continuar a tomar
SIFROL.
Os efeitos de SIFROL no feto so desconhecidos. Como tal, no tome SIFROL se estiver grvida a
no ser que o seu mdico o diga para fazer.
SIFROL no dever ser utilizado durante o perodo de amamentao. SIFROL pode reduzir a
produo de leite. Ele pode tambm passar para o leite e, desta forma, atingir o seu beb. Se a
utilizao de SIFROL for inevitvel, a amamentao dever ser interrompida.
Consulte o seu mdico ou farmacutico antes de tomar qualquer medicamento.
Conduo de veculos e utilizao de mquinas
SIFROL pode causar alucinaes (ver, ouvir ou sentir coisas que no existem). Se for afetado, no
conduza ou opere mquinas.
SIFROL tem sido associado a sonolncia e ataques sbitos de sono, particularmente em doentes com
a doena de Parkinson. Se observar estes efeitos secundrios, no conduza ou opere mquinas.
Dever informar o seu mdico se tal ocorrer.
3. Como tomar SIFROL
Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu mdico. Fale com o seu mdico se tiver
dvidas.
Pode tomar SIFROL com ou sem alimentos. Engula os comprimidos com gua.
Doena de Parkinson
A dose diria ter de ser tomada dividida em trs doses iguais.
Durante a primeira semana, a dose habitual um comprimido de SIFROL 0,088 mg trs vezes ao dia
(equivalente a uma dose diria de 0,264 mg):

Nmero de comprimidos
Dose diria total (mg)

1 semana
Um comprimido de SIFROL 0,088 mg trs vezes ao dia
0,264

A dose diria ser ento aumentada com intervalos de 5 7 dias, como determinado pelo seu mdico,
at os sintomas estarem controlados (dose de manuteno).

Nmero de
comprimidos

Dose diria total (mg)

2 semana
Um comprimido de SIFROL 0,18
mg trs vezes ao dia
OU
Dois comprimidos de SIFROL
0,088 mg trs vezes ao dia

3 semana
Um comprimido de SIFROL 0,35 mg
trs vezes ao dia
OU
Dois comprimidos de SIFROL 0,18
mg trs vezes ao dia

0,54

1,1

188

A dose de manuteno habitual 1,1 mg por dia. Contudo, esta dose poder ter de ser aumentada. Se
necessrio, o seu mdico poder aumentar a dose de comprimidos at um mximo de 3,3 mg de
pramipexol por dia. Uma dose de manuteno mais baixa de trs comprimidos de SIFROL 0,088 mg
por dia tambm possvel.

Nmero de comprimidos
Dose diria total (mg)

Dose de manuteno mais baixa


Um comprimido de SIFROL
0,088 mg trs vezes ao dia
0,264

Dose de manuteno mais elevada


Um comprimido de SIFROL 1,1 mg
trs vezes ao dia
3,3

Doentes com doena renal


Se sofrer de doena renal moderada a grave, o seu mdico ir prescrever-lhe uma dose mais baixa.
Neste caso, ter de tomar os comprimidos apenas uma ou duas vezes por dia. Se sofrer de doena
renal moderada, a dose inicial habitual de um comprimido de SIFROL 0,088 mg duas vezes ao dia.
Na doena renal grave, a dose inicial habitual apenas de
um comprimido de SIFROL 0,088 mg por dia.
Sndrome das Pernas Inquietas
A dose geralmente tomada uma vez ao dia, noite, 2-3 horas antes de se deitar.
Durante a primeira semana, a dose habitual de um comprimido de SIFROL 0,088 mg uma vez ao dia
(equivalente a 0,088 mg dirios):

Nmero de comprimidos
Dose diria total (mg)

1 semana
Um comprimido de SIFROL 0,088 mg
0,088

A dose diria ser ento aumentada com intervalos de 4 7 dias, como determinado pelo seu mdico,
at os sintomas estarem controlados (dose de manuteno).

Nmero de
comprimidos

Dose diria
total (mg)

2 semana
Um comprimido de
SIFROL 0,18 mg
OU
Dois comprimidos de
SIFROL 0,088 mg

3 semana
Um comprimido de
SIFROL 0,35 mg
OU
Dois comprimidos de
SIFROL 0,18 mg
OU
Quatro comprimidos de
SIFROL 0,088 mg

0,18

0,35

4 semana
Um comprimido de
SIFROL 0,35 mg e um
comprimido de SIFROL
0,18 mg
OU
Trs comprimidos de
SIFROL 0,18 mg
OU
Seis comprimidos de
SIFROL 0,088 mg
0,54

A dose diria no dever exceder os seis comprimidos de SIFROL 0,088 mg ou a dose de 0,54 mg
(0,75 mg de pramipexol sal).
Se parar de tomar os comprimidos durante alguns dias e quiser recomear o tratamento, dever iniciar
novamente com a dose mais baixa. Poder depois aumentar a dose progressivamente, como fez da
primeira vez. Aconselhe-se com o seu mdico.
O seu mdico ir rever o tratamento aps trs meses para decidir se dever ou no continuar o
tratamento.
Doentes com doena renal
189

Se sofrer de doena renal grave, SIFROL pode no ser um tratamento adequado para si.
Se tomar mais SIFROL do que deveria
Se acidentalmente tomou muitos comprimidos,
- contacte o seu mdico imediatamente ou diriga-se urgncia hospitalar mais prxima para
aconselhamento.
- pode ter manifestao de vmitos, agitao, ou qualquer um dos efeitos secundrios descritos no
captulo 4 (Efeitos Secundrios Possveis).
Caso se tenha esquecido de tomar SIFROL
No se preocupe. Simplesmente omita completamente a dose que se esqueceu de tomar e tome a
prxima dose hora correta.
No tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.
Se parar de tomar SIFROL
No pare de tomar SIFROL sem primeiro falar com o seu mdico. Se tiver que suspender a toma
deste medicamento, o seu mdico ir reduzir a dose gradualmente. Este procedimento reduz o risco de
agravamento dos sintomas.
Se sofre de doena de Parkinson no dever interromper o tratamento com SIFROL abruptamente. A
interrupo sbita pode levar ao desenvolvimento de uma condio clnica conhecida como sndrome
neurolptico maligno, a qual pode representar um risco maior para a sade. Os sintomas incluem:
- aquinsia (perda do movimento muscular)
- msculos rgidos
- febre
- presso arterial instvel
- taquicardia (frequncia cardaca aumentada)
- confuso
- depresso do nvel de conscincia (por exemplo, coma)
Caso ainda tenha dvidas sobre a utilizao deste medicamento, fale com o seu mdico ou
farmacutico.
4. Efeitos secundrios possveis
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundrios, embora estes no
se manifestem em todas as pessoas. A avaliao destes efeitos secundrios baseada nas seguintes
frequncias:
Muito frequente:
Frequente:
Pouco frequente:
Raro:
Muito raro:

pode afetar mais de 1 em cada 10 pessoas


pode afetar at 1 em 10 pessoas
pode afetar at 1 em 100 pessoas
pode afetar at 1 em 1000 pessoas
pode afetar at 1 em 10.000 pessoas

Se sofre de doena de Parkinson, poder ter manifestao dos seguintes efeitos secundrios.
Muito frequente:
- Disquinesia (por exemplo, movimentos involuntrios, anormais dos membros)
- Sonolncia
- Tonturas
- Naseas (sentir-se enjoado)
Frequente:
190

- Impulso para se comportar de forma pouco usual


- Alucinaes (ver, ouvir ou sentir coisas que no existem)
- Confuso
- Cansao (fadiga)
- Insnia
- Excesso de fludo, geralmente nas pernas (edema perifrico)
- Cefaleia (dor de cabea)
- Hipotenso (tenso arterial baixa)
- Sonhos invulgares
- Priso de ventre
- Compromisso visual
- Vmitos (sentir-se mal-disposto)
- Perda de peso, incluindo diminuio do apetite
Pouco frequente:
- Paranoia (por exemplo, medo excessivo relativamente ao seu prprio bem estar)
- Iluso
- Sonolncia excessiva durante o dia e ataques sbitos de sono
- Amnsia (distrbios de memria)
- Hiperquinesia (movimentos aumentados e incapacidade de se manter calmo)
- Aumento de peso
- Reaes alrgicas (por exemplo erupo cutnea, comicho, hipersensibilidade)
- Desmaio
- Insuficincia cardaca (problemas no corao que podem causar dificuldade em respirar ou inchao
nos tronozelos)*
- Secreo inapropriada da hormona antidiurtica*
- Irrequietude (incapacidade de se manter quieto)
- Dispneia (dificuldade em respirar)
- Soluos
- Pneumonia (infeo dos pulmes)
- Incapacidade de resistir ao impulso, apelo ou tentao de realizar certas atividades que o poderiam
prejudicar a si ou aos outros, que podem incluir:
- Forte impulso para jogar excessivamente, apesar de srias conseqncias pessoais ou
familiares.
- Interesse sexual alterado ou aumentado e comportamentos de preocupao significativa para
si ou para outros, por exemplo, um aumento do impulso sexual.
- Compras e gastos excessivos ou incontrolveis.
- A compulso alimentar (comer grandes quantidades de alimentos num curto perodo de
tempo) ou comer compulsivo (comer mais alimentos do que o normal e mais do que necessita
para satisfazer a sua fome) *
- Delrio (diminuio da conscincia, confuso, perda do sentido da realidade)
Raro:
Mania (agitao, sensao de exaltao ou de sobre-excitao)
Informe o seu mdico se apresentar qualquer um destes comportamentos, ele vai avaliar formas
de gerir ou reduzir os sintomas.
No possvel fazer uma estimativa precisa da frequncia para os efeitos secundrios marcados com
*, uma vez que estes efeitos secundrios no foram observados em ensaios clnicos que envolveram
2.762 doentes tratados com pramipexol. A categoria de frequncia provavelmente no superior a
pouco frequente.
Se sofre de Sndrome das Pernas Inquietas, poder ter manifestao dos seguintes efeitos
secundrios:
191

Muito frequente:
- Naseas (sentir-se enjoado)
Frequente:
- Alteraes no padro do sono, tais dificuldade em adormecer (insnia) e sonolncia
- Cansao (fadiga)
- Cefaleia (dor de cabea)
- Sonhos invulgares
- Priso de ventre
- Tonturas
- Vmitos (sentir-se mal-disposto)
Pouco frequente:
- Jogo patolgico especialmente quando estiver a tomar doses elevadas de SIFROL
- Hipersexualidade*
- Compras compulsivas*
- Impulso para se comportar de forma pouco usual*
- Insuficincia cardaca (problemas no corao que podem causar dificuldade em respirar ou inchao
nos tronozelos)*
- Aumento da ingesto de alimentos (ingesto compulsiva de comida, hiperfagia)*
- Secreo inapropriada da hormona antidiurtica*
- Disquinesia (por exemplo, movimentos involuntrios, anormais dos membros)
- Hiperquinesia (movimentos aumentados e incapacidade de se manter calmo)*
- Paranoia (por exemplo, medo excessivo relativamente ao seu prprio bem estar)*
- Iluso*
- Amnsia (distrbios de memria)*
- Alucinaes (ver, ouvir ou sentir coisas que no existem)
- Confuso
- Sonolncia excessiva durante o dia e ataques sbitos de sono
- Hiperquinesias (movimentos aumentados e incapacidade de se manter calmo)
- Aumento de peso
- Desejo sexual aumentado (por exemplo, aumento da libido)
- Hipotenso (tenso arterial baixa)
- Excesso de fludo, geralmente nas pernas (edema perifrico)
- Reaes alrgicas (por exemplo erupo cutnea, comicho, hipersensibilidade)
- Desmaio
- Incapacidade de se manter quieto
- Compromisso visual
- Perda de peso, incluindo diminuio do apetite
- Dispneia (dificuldade em respirar)
- Soluos
- Pneumonia (infeo dos pulmes)*
- Incapacidade de resistir ao impulso, apelo ou tentao de realizar certas atividades que o poderiam
prejudicar a si ou aos outros, que podem incluir:
- Forte impulso para jogar excessivamente, apesar de srias conseqncias pessoais ou
familiares.
- Interesse sexual alterado ou aumentado e comportamentos de preocupao significativa para
si ou para outros, por exemplo, um aumento do impulso sexual.
- Compras e gastos excessivos ou incontrolveis.
- A compulso alimentar (comer grandes quantidades de alimentos num curto perodo de tempo) ou
comer compulsivo (comer mais alimentos do que o normal e mais do que necessita para satisfazer a
sua fome) *
- Mania (agitao, sensao de exaltao ou de sobre-excitao)*
- Delrio (diminuio da conscincia, confuso, perda do sentido da realidade)*

192

Informe o seu mdico se apresentar qualquer um destes comportamentos, ele vai avaliar formas
de gerir ou reduzir os sintomas.
No possvel fazer uma estimativa precisa da frequncia para os efeitos secundrios marcados com
*, uma vez que estes efeitos secundrios no foram observados em ensaios clnicos que envolveram
1.395 doentes tratados com pramipexol. A categoria de frequncia provavelmente no superior a
pouco frequente.
Comunicao de efeitos secundrios
Se tiver quaisquer efeitos secundrios, incluindo possveis efeitos secundrios no indicados neste
folheto, fale com o seu mdico, ou farmacutico. Tambm poder comunicar efeitos secundrios
diretamente atravs do sistema nacional de notificao mencionado no Apndice V. Ao comunicar
efeitos secundrios, estar a ajudar a fornecer mais informaes sobre a segurana deste
medicamento.
.
5. Como conservar SIFROL
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianas.
No tome este medicamento aps o prazo de validade impresso na embalagem exterior aps VAL.. O
prazo de validade corresponde ao ltimo dia do ms indicado.
No conservar acima de 30C.
Conservar na embalagem original para proteger os comprimidos da luz.
No deite fora quaisquer medicamentos na canalizao ou no lixo domstico. Pergunte ao seu
farmacutico como deitar fora os medicamentos que j no utiliza. Estas medidas ajudaro a proteger
o ambiente.
6. Contedo da embalagem e outras informaes
Qual a composio de SIFROL
A substncia ativa o pramipexol.
Cada comprimido contm 0,088 mg, 0,18 mg, 0,35 mg, 0,7 mg ou 1,1 mg de pramipexol equivalente a
0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg ou 1,5 mg de dihidrocloreto monohidratado de pramipexol,
respetivamente.
Os outros componentes so manitol, amido de milho, slica coloidal anidra, povidona K 25 e estearato
de magnsio.
Qual o aspeto de SIFROL e contedo da embalagem
SIFROL 0,088 mg comprimidos so brancos, de forma redonda, com superfcie plana e sem ranhura.
SIFROL 0,18 mg comprimidos e SIFROL 0,35 mg comprimidos so brancos, de forma oval e com
superfcie plana. Os comprimidos contm uma ranhura em ambos os lados que permite a sua diviso.
SIFROL 0,35 mg comprimidos SIFROL 1,1 mg comprimidos e so brancos, de forma redonda e com
superfcie plana. Os comprimidos contm uma ranhura em ambos os lados que permite a sua diviso.
193

Todos os comprimidos tm o sbolo da Boehringer Ingelheim gravado num dos lados e no outro tm
os cdigos P6, P7, P8, P9 ou P11, representando as dosagens 0,088 mg, 0,18 mg, 0,35 mg, 0,7 mg e
1,1 mg, respetivamente.
Todas as dosagens de SIFROL esto disponveis em tiras de blister de alumnio com 10 comprimidos
por tira, em caixas de carto com 3 ou 10 tiras de blisters de alumnio (30 ou 100 comprimidos).
possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaes.
Titular da Autorizao de Introduo no Mercado:
Boehringer Ingelheim International GmbH
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha.
Fabricante:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha

194

Para quaisquer informaes sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorizao de introduo no mercado.
Belgi/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tl/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co
Lietuvos filialas
Tel: +370 37 473922

.
: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tl/Tel: +32 2 773 33 11

esk republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111

Magyarorszg
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co
Magyarorszgi Fikelepe
Tel: +36 1 229 89 00

Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88

Malta
Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600

Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55889

Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000

Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00

E
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
T: +30 2 10 89 06 300

sterreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co
Tel: +43 1 80 105-0

Espaa
Boehringer Ingelheim Espaa S.A.
Tel: +34 93 404 51 00

Polska
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel: +48 22 699 0 699

France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tl: +33 3 26 50 45 33

Portugal
Boehringer Ingelheim, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600

Romnia
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co
Viena Sucursala Bucureti
Tel: +40 21 302 28 00

Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620

Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co
Podrunica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00

sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000

Slovensk republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co
organizan zloka
Tel: +421 2 5810 1211

195

Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1

Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.


T: +30 2 10 89 06 300

Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00

Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filile
Tel: +371 67 240 011

United Kingdom
Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600

Este folheto foi revisto pela ltima vez em {data}


Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

196

Folheto informativo: Informao para o utilizador


SIFROL 0,26 mg comprimidos de libertao prolongada
SIFROL 0,52 mg comprimidos de libertao prolongada
SIFROL 1,05 mg comprimidos de libertao prolongada
SIFROL 1.57 mg comprimidos de libertao prolongada
SIFROL 2,1 mg comprimidos de libertao prolongada
SIFROL 2,62 mg comprimidos de libertao prolongada
SIFROL 3,15 mg comprimidos de libertao prolongada
Pramipexol
Leia com ateno todo este folheto antes de comear a tomar este medicamento, pois contm
informao importante para si.
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
Caso ainda tenha dvidas, fale com o seu mdico ou farmacutico.
Este medicamento foi receitado apenas para si. No deve d-lo a outros. O medicamento pode
ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doena.
Se tiver quaisquer efeitos secundrios, incluindo possveis efeitos secundrios no indicados
neste folheto, fale com o seu mdico ou farmacutico. Ver seco 4.
O que contm este folheto:
1.
O que SIFROL e para que utilizado
2.
O que precisa de saber antes de tomar SIFROL
3.
Como tomar SIFROL
4.
Efeitos secundrios possveis
5.
Como conservar SIFROL
6.
Contedo da embalagem e outras informaes
1. O que SIFROL e para que utilizado
SIFROL contm a substncia ativa pramipexol e pertence ao grupo de frmacos denominados
agonistas dopamnicos que estimulam os recetores cerebrais dopamnicos. A estimulao dos
recetores dopamnicos desencadeia impulsos nervosos no crebro que ajudam a controlar os
movimentos do corpo.
SIFROL utilizado para tratar os sintomas da doena de Parkinson em adultos. Este medicamento
pode ser utilizado isoladamente ou em associao com a levodopa (outro medicamento para a doena
de Parkinson).
2. O que precisa de saber antes de tomar SIFROL
No tome SIFROL
- se tem alergia (hipersensibilidade) ao pramipexol ou a qualquer outro componente deste
medicamento (indicados na seco 6).
Advertncias e precaues
Fale com o seu mdico ou farmacutico antes de tomar SIFROL.
Informe o seu mdico se tem (teve) ou se desenvolveu quaisquer situaes clnicas ou sintomas,
especialmente um dos seguintes:
- doena renal.
- alucinaes (ver, ouvir ou sentir coisas que no existem). A maioria das alucinaes visual.

197

- disquinesias (por exemplo, movimentos dos membros involuntrios, anormais). Se sofre de doena
de Parkinson avanada e tambm est a tomar levodopa, poder desenvolver disquinesias durante a
titulao de SIFROL.
- sonolncia e ataques sbitos de sono.
- psicoses (por exemplo, comparvel com os sintomas da esquizofrenia).
- perturbaes visuais. Dever ser submetido regularmente a exames oftalmolgicos durante o
tratamento com SIFROL.
- doena cardaca grave ou doena dos vasos sanguneos. A sua tenso arterial dever ser medida
regularmente, especialmente no incio do tratamento. Pretende-se desta forma evitar hipotenso
postural (uma diminuio da presso arterial quando de p).
Informe o seu mdico se voc, ou o seu familiar / cuidador, notar que est a desenvolver ansia ou
desejo de se comportar de maneiras que no so comuns em si e que no pode resistir ao apelo,
impulso ou tentao de realizar certas atividades que o poderiam prejudicar a si ou aos outros.
Estes so chamados distrbios do controlo de impulsos e podem incluir comportamentos tais como o
jogo viciante, excessiva ingesto de alimentos ou excessivo gasto de dinheiro , uma preocupao ou
desejo sexual anormalmente grandes, com um aumento dos pensamentos ou sentimentos sexuais. O
seu mdico poder ter de interromper ou ajustar a sua dose.
Informe o seu mdico se voc, ou o seu familiar/cuidador, notar que est a desenvolver mania
(agitao, sensao de exaltao ou de sobre-excitao) ou delrio (diminuio da conscincia,
confuso, perda do sentido da realidade). O seu mdico poder ter de ajustar ou interromper a sua
dose.
Crianas e adolescentes
No se recomenda a utilizao de SIFROL em crianas e adolescentes at aos 18 anos de idade.
Outros medicamentos e SIFROL
Informe o seu mdico ou farmacutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente, ou se vier a
tomar outros medicamentos. Isto inclui medicamentos, remdios base de plantas, produtos ou
suplementos alimentares que tenha obtido sem receita mdica.
Dever evitar tomar SIFROL juntamente com medicamentos antipsicticos.
Tome precauo se estiver a tomar os seguintes medicamentos:
- cimetidina (para o tratamento do excesso de cido do estmago e lceras do estmago);
- amantadina (que pode ser utilizada no tratamento da doena de Parkinson);
- mexiletina (para tratar batimentos cardacos irregulares, uma doena conhecida como arritmia
ventricular);
- zidovudina (que pode ser utilizada no tratamento da sndrome da imunodeficincia adquirida
(SIDA), uma doena do sistema imunitrio humano);
- cisplatina (para tratar vrios tipos de cancro);
- quinina (que pode ser utilizada na preveno de cibras noturnas dolorosas das pernas e no
tratamento de um tipo de malria conhecido como malria falciparum (malria maligna));
- procainamida (para tratar o batimento irregular do corao).
Se estiver a tomar levodopa, recomenda-se que a dose deste medicamento seja reduzida quando
iniciar o tratamento com SIFROL.
Tome precauo se estiver a tomar medicamentos para o acalmar (que tenham um efeito sedativo) ou
se estiver a consumir lcool. Nestes casos, SIFROL pode afetar a sua capacidade para conduzir e
operar mquinas.
SIFROL com alimentos, bebidas e lcool
Dever tomar precauo enquanto consumir lcool durante o tratamento com SIFROL.
SIFROL pode ser tomado com ou sem alimentos.
198

Gravidez e aleitamento
Se est grvida ou a amamentar, se pensa estar grvida ou planeia engravidar, consulte o seu mdico
antes de tomar este medicamento. O seu mdico ir discutir consigo se dever continuar a tomar
SIFROL.
Os efeitos de SIFROL no feto so desconhecidos. Como tal, no tome SIFROL se estiver grvida a
no ser que o seu mdico o diga para fazer.
SIFROL no dever ser utilizado durante o perodo de amamentao. SIFROL pode reduzir a
produo de leite. Ele pode tambm passar para o leite e, desta forma, atingir o seu beb. Se a
utilizao de SIFROL for inevitvel, a amamentao dever ser interrompida.
Consulte o seu mdico ou farmacutico antes de tomar qualquer medicamento.
Conduo de veculos e utilizao de mquinas
SIFROL pode causar alucinaes (ver, ouvir ou sentir coisas que no existem). Se for afetado, no
conduza ou opere mquinas.
SIFROL tem sido associado a sonolncia e ataques sbitos de sono, particularmente em doentes com
a doena de Parkinson. Se observar estes efeitos secundrios, no conduza ou opere mquinas.
Dever informar o seu mdico se tal ocorrer.
3. Como tomar SIFROL
Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu mdico. Fale com o seu mdico se tiver
dvidas.
Tome SIFROL comprimidos de libertao prolongada uma vez ao dia aproximadamente mesma
hora.
Pode tomar SIFROL com ou sem alimentos. Engula os comprimidos inteiros com gua.
No mastigar, dividir ou esmagar os
comprimidos de libertao prolongada. Ao fazlo pode correr o risco de sobredosagem porque o
medicamento pode libertar-se no seu organismo
muito mais rapidamente.

Durante a primeira semana a dose diria usual de 0,26 mg de pramipexol. A dose ser aumentanda
cada 5-7 dias, como determinado pelo seu mdico, at os sintomas estarem controlados (dose de
manuteno).

199

Esquema posolgico ascendente de SIFROL comprimidos de libertao prolongada


Semana
Dose diria
Nmero de comprimidos
1
0,26
1 comprimido de libertao prolongada de SIFROL 0,26 mg
2
0,52
1 comprimido de libertao prolongada de SIFROL 0,52 mg
OU
2 comprimidos de libertao prolongada de SIFROL 0,26 mg
3
1,05
1 comprimido de libertao prolongada de SIFROL1,05 mg
OU
2 comprimidos de libertao prolongada de SIFROL 0,52 mg
OU
4 comprimidos de libertao prolongada de SIFROL 0,26 mg
A dose de manuteno habitual de 1,05 mg por dia. No entanto, a sua dose poder ter de ser
aumentada posteriormente. Se necessrio, o seu mdico poder aumentar a dose at um mximo de
3,15 mg de pramipexol por dia. Uma dose de manuteno de um comprimido de libertao
prolongada de SIFROL 0,26 mg tambm possvel.
Doentes com doena renal
Se tiver doena renal, o seu mdico recomendar comear o tratamento com a dose habitual de um
comprimido de libertao prolongada de 0,26 mg, em dias alternados, durante a primeira semana.
Posteriormente, o seu mdico poder aumentar a dose para um comprimido de libertao prolongada
de 0,26 mg todos os dias. Se um posterior aumento de dose for necessrio, o seu mdico far o ajusto
em intervalos de 0,26mg.
Se tiver problemas graves nos rins, o seu mdico pode necessitar de mudar para outro medicamento
contendo pramipexol. Se durante o tratamento os seus problemas nos rins piorarem, deve contactar o
seu mdico assim que possvel.
Se estava a tomar SIFROL comprimidos de libertao imediata
O seu mdico basear a sua dose de SIFROL comprimidos de libertao prolongada na dose de
SIFROL comprimidos de libertao imediata.
No dia anterior troca tome SIFROL comprimidos de libertao imediata normalmente. Depois tome
SIFROL comprimidos de libertao prolongada na manh seguinte e no tome mais SIFROL
comprimidos de libertao imediata.
Se tomar mais SIFROL do que deveria
Se acidentalmente tomou muitos comprimidos,
- contacte o seu mdico imediatamente ou diriga-se urgncia hospitalar mais prxima para
aconselhamento.
- pode ter manifestao de vmitos, agitao, ou qualquer um dos efeitos secundrios descritos no
captulo 4 (Efeitos Secundrios Possveis).
Caso se tenha esquecido de tomar SIFROL
Se se esquecer de tomar uma dose de SIFROL, mas se lembrar at 12 horas aps a hora habitual, tome
imediatamente o seu comprimido e depois tome a dose seguinte hora habitual.
Se se esquecer por mais de 12 horas, tome apenas a dose seguinte hora habitual. No tome uma dose
a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.
Se parar de tomar SIFROL
No pare de tomar SIFROL sem primeiro falar com o seu mdico. Se tiver que suspender a toma
deste medicamento, o seu mdico ir reduzir a dose gradualmente. Este procedimento reduz o risco de
agravamento dos sintomas.

200

Se sofre de doena de Parkinson no dever interromper o tratamento com SIFROL abruptamente. A


interrupo sbita pode levar ao desenvolvimento de uma condio clnica conhecida como sndrome
neurolptico maligno, a qual pode representar um risco maior para a sade. Os sintomas incluem:
- aquinsia (perda do movimento muscular)
- msculos rgidos
- febre
- presso arterial instvel
- taquicardia (frequncia cardaca aumentada)
- confuso
- depresso do nvel de conscincia (por exemplo, coma)
Caso ainda tenha dvidas sobre a utilizao deste medicamento, fale com o seu mdico ou
farmacutico.
4. Efeitos secundrios possveis
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundrios, embora estes no
se manifestem em todas as pessoas. A avaliao destes efeitos secundrios baseada nas seguintes
frequncias:
Muito frequente:
Frequente:
Pouco frequente:
Raro:
Muito raro:

pode afetar mais de 1 em cada 10 pessoas


pode afetar at 1 em 10 pessoas
pode afetar at 1 em 100 pessoas
pode afetar at 1 em 1000 pessoas
pode afetar at 1 em 10.000 pessoas

Poder ter manifestao dos seguintes efeitos secundrios.


Muito frequente:
- Disquinesia (por exemplo, movimentos involuntrios, anormais dos membros)
- Sonolncia
- Tonturas
- Naseas (sentir-se enjoado)
Frequente:
- Impulso para se comportar de forma pouco usual
- Alucinaes (ver, ouvir ou sentir coisas que no existem)
- Confuso
- Cansao (fadiga)
- Insnia
- Excesso de fludo, geralmente nas pernas (edema perifrico)
- Cefaleia (dor de cabea)
- Hipotenso (tenso arterial baixa)
- Sonhos invulgares
- Priso de ventre
- Compromisso visual
- Vmitos (sentir-se mal-disposto)
- Perda de peso, incluindo diminuio do apetite
Pouco frequente:
- Paranoia (por exemplo, medo excessivo relativamente ao seu prprio bem estar)
- Iluso
- Sonolncia excessiva durante o dia e ataques sbitos de sono
- Amnsia (distrbios de memria)
201

- Hiperquinesia (movimentos aumentados e incapacidade de se manter calmo)


- Aumento de peso
- Reaes alrgicas (por exemplo erupo cutnea, comicho, hipersensibilidade)
- Desmaio
- Insuficincia cardaca (problemas no corao que podem causar dificuldade em respirar ou inchao
nos tronozelos)*
- Secreo inapropriada da hormona antidiurtica*
- Irrequietude (incapacidade de se manter quieto)
- Dispneia (dificuldade em respirar)
- Soluos
- Pneumonia (infeo dos pulmes)
- Incapacidade de resistir ao impulso, apelo ou tentao de realizar certas atividades que o poderiam
prejudicar a si ou aos outros, que podem incluir:
- Forte impulso para jogar excessivamente, apesar de srias conseqncias pessoais ou
familiares.
- Interesse sexual alterado ou aumentado e comportamentos de preocupao significativa para
si ou para outros, por exemplo, um aumento do impulso sexual.
- Compras e gastos excessivos ou incontrolveis.
- A compulso alimentar (comer grandes quantidades de alimentos num curto perodo de
tempo) ou comer compulsivo (comer mais alimentos do que o normal e mais do que necessita
para satisfazer a sua fome) *
- Delrio (diminuio da conscincia, confuso, perda do sentido da realidade)
Raro:
Mania (agitao, sensao de exaltao ou de sobre-excitao)
Informe o seu mdico se apresentar qualquer um destes comportamentos, ele vai avaliar formas
de gerir ou reduzir os sintomas.
No possvel fazer uma estimativa precisa da frequncia para os efeitos secundrios marcados com
*, uma vez que estes efeitos secundrios no foram observados em ensaios clnicos que envolveram
2.762 doentes tratados com pramipexol. A categoria de frequncia provavelmente no superior a
pouco frequente.
Comunicao de efeitos secundrios
Se tiver quaisquer efeitos secundrios, incluindo possveis efeitos secundrios no indicados neste
folheto, fale com o seu mdico, ou farmacutico. Tambm poder comunicar efeitos secundrios
diretamente atravs do sistema nacional de notificao mencionado no Apndice V. Ao comunicar
efeitos secundrios, estar a ajudar a fornecer mais informaes sobre a segurana deste
medicamento.
5. Como conservar SIFROL
Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianas.
No tome este medicamento aps o prazo de validade impresso na embalagem exterior aps VAL.. O
prazo de validade corresponde ao ltimo dia do ms indicado.
Conservar na embalagem original para proteger da humidade.
Este medicamento no necessita de qualquer temperatura especial de conservao.
No deite fora quaisquer medicamentos na canalizao ou no lixo domstico. Pergunte ao seu
farmacutico como deitar fora os medicamentos que j no utiliza. Estas medidas ajudaro a proteger
o ambiente.
202

6. Contedo da embalagem e outras informaes


Qual a composio de SIFROL
A substncia ativa o pramipexol.
Cada comprimido contm 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 1,57 mg, 2,1 mg, 2,62 mg ou 3,15 mg de
pramipexol equivalente a 0,375 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 2,25 mg, 3 mg, 3,75 mg ou 4,5 mg de
dihidrocloreto monohidratado de pramipexol, respetivamente.
Os outros componentes so hipromelose 2208, amido de milho, carbomero 941, slica coloidal anidra
e estearato de magnsio.
Qual o aspeto de SIFROL e contedo da embalagem
Os comprimidos de libertao prolongada de 0,26 mg e 0,52 mg so brancos a esbranquiados,
redondos e tm arestas arredondadas.
Os comprimidos de libertao prolongada de 1,05 mg, 1,57 mg, 2,1 mg, 2,62 mg e 3,15 mg so
brancos a esbranquiados e tm forma oval.
Todos os comprimidos tm o simbolo da companhia Boehringer Ingelheim numa das faces e os
cdigos P1, P2, P3, P12, P4, P13 ou P5 na outra face, representando as dosagens de 0,26 mg, 0,52
mg, 1,05 mg, 1,57 mg, 2,1 mg, 2,62 mg e 3,15 mg, respetivamente.
Todas as dosagens de SIFROL esto disponveis em tiras de blister de alumnio com 10 comprimidos
por tira, em caixas de carto com 1, 3 ou 10 tiras de blisters de alumnio (10, 30 ou 100 comprimidos
de libertao prolongada). possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaes.
possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaes.
Titular da Autorizao de Introduo no Mercado:
Boehringer Ingelheim International GmbH
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha.
Fabricante:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemanha

203

Para quaisquer informaes sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular
da autorizao de introduo no mercado.
Belgi/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tl/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel: +370 37 473922

.
: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tl/Tel: +32 2 773 33 11

esk republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111

Magyarorszg
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarorszgi Fikelepe
Tel: +36 1 229 89 00

Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88

Malta
Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600

Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55889

Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000

Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00

E
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
T: +30 2 10 89 06 300

sterreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-0

Espaa
Boehringer Ingelheim Espaa S.A.
Tel: +34 93 404 51 00

Polska
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel: +48 22 699 0 699

France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tl: +33 3 26 50 45 33

Portugal
Boehringer Ingelheim, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600

Romnia
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena Sucursala Bucureti
Tel: +40 21 302 28 00

Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620

Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podrunica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00

sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000

Slovensk republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizan zloka
Tel: +421 2 5810 1211

204

Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1

Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.


T: +30 2 10 89 06 300

Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00

Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filile
Tel: +371 67 240 011

United Kingdom
Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600

Este folheto foi revisto pela ltima vez em {data}


Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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