"Contexto": A terapia antiretroviral capaz de reduzir a replicao
viral pode limitar a transmisso do vrus da imunodeficincia humana tipo 1 (HIV-1) em casais serodiscordantes. [casais em que um infectado e outro no] "Mtodos": Em nove pases, foram observados 1763 casais nos quais um dos parceiros era HIV-1 positivo e o outro, HIV-1 negativo; 54% dos estudados vieram da frica, e 50% dos parceiros infectados eram homens. Os participantes infectados com HIV-1 cujos nveis de CD4 estavam entre 350 e 550 clulas/mm3 receberam, de forma aleatria e numa proporo (ratio) de 1:1, terapia antirretroviral imediatamente (terapia precoce) ou aps a queda do nvel de CD4 ou aparecimento de sintomas relacionados ao HIV-1 (terapia retardatria). O evento de preveno pesquisado foi a transmisso do vrus para um parceiro HIV-1 negativo pelo seu parceiro HIV-1 positivo. O evento clnico primrio pesquisado foi o aparecimento de sintomas de tuberculose pulmonar, infeco bacteriana severa, evento OMS (Organizao Mundial de Sade) estgio 4, ou morte - o que se manifestasse primeiro. "Resultados": At o dia 21 de fevereiro de 2011, foi observado um total de 39 transmisses de HIV-1 (taxa de incidncia: 1.2/100 anospessoa / intervalo de confiana (CI): 95%, 0.9-1.7). Destas, 28 foram virologicamente relacionadas ao parceiro infectado (tx. incidncia: 0.9/100 anos-pessoa / 95% de intervalo de confiana, 0.6-1.3). Das 28 transmisses relacionadas ao parceiro infectado, apenas 1 ocorreu no grupo de terapia precoce ("hazard ratio": 0.04 / 95% CI, 0.01-0.27 / P<0.001). Participantes que receberam terapia precoce manifestaram menos eventos/desfechos no tratamento ("hazard ratio": 0.59 / 95% CI, 0.40-0.88 / P=0.01). "Concluses": O incio precoce de terapia antirretroviral reduziu as taxas de transmisso sexual de HIV-1 e eventos clnicos, o que indica que essa modalidade de terapia tem benefcios para a sade pessoal e pblica. (Estudo patrocinado pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenas Infecciosas e outros; HPTN 052 ClinicalTrials.gov - nmero NCT00074581.) [INTRODUO] A terapia antiretroviral combinada diminui a replicao do HIV-1 e melhora a taxa de sobrevivncia dos pacientes infectados. Foi observada a reduo de HIV-1 em secrees genitais atravs do uso
de terapia antiretroviral combinada. Devido forte correlao entre
as concentraes de HIV-1 no sangue e trato genital e a transmisso do vrus por via sexual, existe a hiptese de que a terapia antiretroviral pode reduzir a transmisso sexual do vrus. Vrios estudos observacionais relataram menor aquisio do vrus HIV-1 por parceiros sexuais de pacientes recebendo terapia antiretroviral. Estes resultados so usados para sugerir que o uso precoce de terapia antiretroviral poderia reduzir a disseminao do vrus em uma populao. Alguns estudos ecolgicos mostraram reduo na incidncia de novos casos de HIV-1 aps uso estendido de terapia antiretroviral. A modificao do momento de iniciao da terapia antiretroviral tem efeitos clnicos e microbiolgicos; estes tm sido controversos em relao avaliao das vantagens da terapia, bem como dos custos e complicaes associadas a curto e longo prazo. Por muitos anos, a terapia antiretroviral foi adiada at que o nvel de CD4 do paciente estivesse abaixo de 200 clulas/mm3, o que levou a frequentes infeces oportunistas. Anlises retrospectivas de pacientes infectados com HIV-1 e tratados em pases desenvolvidos sugerem que a terapia antiretroviral precoce tem benefcios, embora a capacidade de controle do vis nesses estudos seja limitada. Para avaliar o efeito da terapia antiretroviral combinada na preveno da transmisso de HIV-1 para parceiros no-infectados, bem como na preveno de eventos clnicos em pacientes infectados, a HPTN (Rede de Testes de Preveno de HIV) conduziu um estudo multicontinental controlado e randomizado, o HPTN 052, para comparar [os efeitos] da terapia antiretroviral precoce ou retardatria em pacientes infectados com HIV-1 cujas clulas CD4 estivessem entre 350 e 550/mm3 e que mantivessem relao sexual estvel com parceiro no-infectado. [METODOLOGIA] Os casais HIV-1 serodiscordantes foram recrutados em 13 localidades espalhadas entre 9 pases (Gaborone, Botswana; Kisumu, Qunia; Lilongwe e Blantyre, Malawi; Joanesburgo e Soweto, frica do Sul; Harare, Zimbabu; Rio de Janeiro e Porto Alegre, Brasil; Pune e Chennai, ndia; Chiang Mai, Tailndia; e Boston, EUA.) A fase piloto foi iniciada em abril de 2005, e inscries para participar do estudo foram estendidas de junho de 2007 a maio de 2010. Como parte dos critrios de seleo, os casais deveriam manter uma relao estvel h pelo menos 3 meses, ter relatado 3 ou mais episdios de penetrao vaginal ou anal durante esse perodo, e concordar em revelar ao seu parceiro os resultados do seu teste para HIV-1.
Pacientes infectados com HIV-1 poderiam participar se os seus nveis
de CD4 estivessem entre 350 e 550 clulas/mm3 e se no tivessem recebido qualquer terapia antiretroviral anteriormente, a no ser para preveno a curto-prazo de transmisso vertical (me-feto) de HIV-1. (Os critrios de seleo esto integralmente disponveis no Apndice Suplementar, juntamente com o texto completo deste artigo em NEJM.org.) O protocolo do estudo (tambm disponvel em NEJM.org) foi aprovado por pelo menos uma banca de reviso de uma instituio afiliada a cada local, por bancas afiliadas a organizaes colaboradoras, e por outras autoridades reguladoras, quando apropriado (para detalhes, consultar o Apndice Suplementar). Todos os participantes do estudo assinaram um termo escrito de consentimento informado em seu idioma, ou em ingls quando por eles requisitado. "Monitoria/Superintendncia do Estudo": Este estudo foi financiado pelo NIAID (Insitituto Nacional de Alergias e Doenas Infecciosas), departamento do Instituto Nacional de Sade, o qual assumiu todas as responsabilidades de patrocinador atravs da aplicao investigativa de uma nova droga em colaborao com a FDA. Os agentes antivirais utilizados foram doados por companhias farmacuticas, as quais no estiveram envolvidas no planejamento, desenho ou gesto do estudo. Todos os autores se responsabilizam pela entrega de dados completos e exatos, bem como pela fidelidade do relatrio ao protocolo do estudo. "Desenho do Estudo": Casais HIV-1 serodiscordantes foram aleatoriamente designados para receber, em proporo de 1:1, estratgia teraputica antiretroviral precoce ou retardatria. Randomizao com permuta em bloco ["permuted-block randomization"] foi utilizada, juntamente com estratificao segundo o local ["stratification according to site"]. No grupo de terapia antiretroviral precoce, o tratamento foi aplicado ao parceiro HIV-1 positivo imediatamente aps sua entrada no estudo. No grupo de terapia retardatria, o tratamento foi iniciado aps 2 medies consecutivas em que o nvel de CD4 estivesse igual ou menor que 250 clulas/mm3, ou aps desenvolvimento de doena relacionada AIDS. Participantes infectados com HIV-1 que sofressem de tuberculose ativa foram excludos, e profilaxia com isoniazida foi disponibilizada de acordo com protocolos locais e padres de prtica. Depois da entrada no estudo, os participantes foram convocados a comparecer a 3 visitas mensais (1 vez por ms durante 3 meses), seguidas de 1 visita a cada 3 meses, a no ser que ficassem doentes
ou necessitassem de medicao antiretroviral adicional. Participantes
infectados com HIV-1 que estavam recebendo medicao antiretroviral fizeram uma visita adicional 2 semanas aps o comeo da terapia. Participantes no-infectados com HIV-1 foram encorajados a retornar para todas as visitas conjuntas, com o objetivo de receber aconselhamento sobre reduo de riscos e uso de preservativos, tratamento de DSTs e manejo de outros problemas de sade. Alguns participantes infectados com HIV-1 receberam profilaxia com trimetropina-sulfametoxazol de acordo com protocolos locais. Pacientes no-infectados foram testados para seroconverso de HIV-1 uma vez a cada trimestre. Amostras de cada evento comprovado de seroconverso foram avaliadas em um laboratrio central, e os resultados foram revisados por um comit independente. ["independent HIV end-point committee"]. Parceiros que apresentaram seroconverso foram descontinuados do estudo e referidos a uma clnica local predefinida para receberem cuidados. Aps o incio da terapia antiretroviral, "falha virolgica para pacientes HIV-1 infectados" foi definida como 2 medies consecutivas de RNA de HIV-1 no plasma que indicassem mais de 1000 cpias/mL, 16 semanas ou mais a partir do incio da terapia. A cada visita dos participantes, foi conduzida investigao de sinais clnicos e sintomas, medies laboratoriais, entrevistas sobre comportamentos sexuais, pesquisa de adeso ao regime antiretroviral (incluindo um questionrio e nmero de plulas ingeridas, segundo informaes providas pelos prprios participantes) e aconselhamento sobre a adeso ao tratamento. (Mais detalhes disponveis no Apndice Suplementar.) Mulheres que se encontravam grvidas ao entrar no estudo, ou ficaram grvidas durante a durao do mesmo, receberam no incio do seu segundo trimestre terapia antiretroviral apropriada para uso durante a gravidez. Com base no julgamento do investigador presente no local, mulheres que fizeram parte do grupo de terapia retardatria interromperam sua terapia antiretroviral no momento do parto ou quando deixaram de amamentar. Um novo parceiro pde juntar-se a um paciente HIV-1 infectado se o parceiro original fosse descontinuado do estudo e se esse novo parceiro se adequasse aos critrios de incluso e excluso. "Drogas Antiretrovirais": As drogas usadas no estudo incluram uma conbinao de lamivudina e zidovudina (Combivir), efavirenz, atazanavir, nevirapina, tenofovir, lamivudina, zidovudina, didanosina, estavudina, uma combinao de lopinavir e ritonavir (Kaletra e Aluvia), ritonavir, e uma combinao de emtricitabina e tenofovir
(Truvada). Uma combinao pr-especificada destas drogas foi
providenciada aos participantes nas suas visitas mensais ou trimestrais. As cidades do estudo tambm puderam usar drogas aprovadas pela FDA disponveis localmente, desde que estas pudessem ser adquiridas com recursos no-pertencentes ao estudo. Aos participantes com falha virolgica, foi providenciado regime especificado de tratamento de segunda linha. "Anlise de ligao entre seroconverses": Para avaliar se existia ligao/correlao entre as seroconverses, foram geradas sequncias genticas [com nfase no gene HIV-1 pol] para os participantes HIV-1 positivos do estudo e para 10 sujeitos-controle (indivduos infectados com HIV) em cada uma das 13 localidades. As sequncias foram analisadas atravs de mtodos filogenticos. A probabilidade de correlao tambm foi pesquisada atravs do teorema de Bayes, para comparar a similaridade gentica do HIV-1 proveniente dos participantes infectados do estudo com o HIV-1 retirado dos sujeitos-controle. Em alguns casos, amostras dos participantes infectados foram analisadas por prosequenciamento ultraprofundo da regio gp41. Anlise estatstica: Foi determinado que a obteno de 1750 casais serodiscordantes para participarem no estudo providenciaria uma capacidade de pelo menos 87% de detectar uma reduo de 39% na incidncia de transmisso de HIV-1 para parceiros noinfectados no grupo de terapia precoce, em comparao com o grupo de terapia retardatria (evento-chave de preveno primria = endpoint). Ao final do ensaio clnico, antecipamos que haveria um total de 188 incidncias de transmisso, com taxas cumulativas de incidncia de 8.3% no grupo de terapia precoce e de 13.2% no grupo de terapia retardatria, por uma durao total de 6.5 anos, com perodo incremental [accrual period] de 1.5 anos e perda anual de 5% (pacientes que deixariam de fazer o follow-up). O tamanho amostral de 1750 tambm significaria um poder de 92% de demonstrar que o incio precoce da terapia antirretroviral leva a uma reduo de pelo menos 20% na taxa de eventos clnicos severos associados infeco por HIV-1 incluindo morte, evento OMS estgio 4, infeco bacteriana severa ou tuberculose pulmonar (sendo esta um end-point clnico primrio). No momento final do estudo, foi antecipado um total de 234 eventos clnicos como estes, com incidncia cumulativa de 8.7% no grupo de terapia precoce e 18.0% no grupo de terapia tardia.
O estudo foi revisado duas vezes por ano por um conselho
multinacional independente de monitoramento de dados e segurana ligada NIAID. Para auxiliar o conselho em suas recomendaes quanto continuao do estudo, foi desenvolvido um end-point composto que incluiu a ocorrncia de (1) morte ou eventos OMS estgio 4 (excluindo candidase esofgica) em participantes HIV-1 positivos ou (2) transmisso para participantes no-infectados, o que ocorresse primeiro com os casais serodiscordantes. Estes eventos foram considerados os de maior efeito clnico tanto no parceiro infectado como no parceiro HIV-1 negativo. Utilizamos a implementao Lan-DeMets do limite de monitoramento OBrienFleming para avaliar os dados temporrios relativos a este end-point composto. O conselho recomendaria a terminao prematura do estudo se fossem apuradas evidncias conclusivas que rejeitassem uma taxa de risco [hazard ratio] de 0.80 ou maior dentro do grupo de terapia precoce. Anlises transicionais [interim analyses] foram marcadas para quando fossem observados, respectivamente, 25, 50, 75 e 100% de um total de 340 eventos compostos. O mtodo Kaplan-Meier foi utilizado para calcular a probabilidade de no ocorrer nenhum evento [event-free probabilities] e anlise de pessoas-ano para taxas de incidncia de um determinado ano. Tambm utilizamos a regresso de Cox para estimar riscos relativos, os quais foram expressos em forma de hazard ratios e intervalos de confiana de 95%, e para providenciar ajuste de fatores prognsticos em potencial (como o nvel-base de clulas CD4 dos participantes infectados, concentrao-base de RNA de vrus HIV-1 no plasma, e gnero/sexo). As mesmas anlises Cox foram feitas em transmisses [correlacionadas ao participante infectado], eventos clnicos, e eventos de monitoramento composto. Foram utilizados testes de quiquadrado para comparar as frequncias de eventos adversos. Um valor P de menos de 0.05 foi considerado um indicador de significncia estatstica. O ponto de corte foi ajustado para comparaes mltiplas em limites de monitoramento do estudo. [RESULTADOS] Participantes do estudo: Um total de 10,838 pessoas foram testadas para encontrar e recrutar 1763 casais HIV-1 serodiscordantes; 886 casais foram aleatoriamente destinados ao grupo de terapia precoce e 877 ao grupo de terapia tardia (Fig.1 e Apndice Suplementar). 12 parceiros no-infectados por HIV-1 foram adicionados ao estudo como resultado de novos relacionamentos.
A maioria dos casais (97%) eram heterossexuais, e 94% eram
casados; 50% dos participantes infectados por HIV-1 eram homens. A maioria dos participantes (61%) tinham entre 26 e 40 anos de idade. No momento de entrada no estudo, 1291 dos participantes infectados (73%) e 1281 dos parceiros no-infectados (72%) relataram ter tido pelo menos uma relao sexual durante a semana anterior. Durante o mesmo perodo, 5% e 6%, respectivamente, relataram praticar sexo desprotegido. Os nveis mdios de CD4 dos parceiros infectados por HIV-1 foram de 442 cls./mm3 no grupo de terapia precoce e de 428 cls./mm3 no grupo de terapia tardia. O log 10 mdio de carga viral plasmtica foi de 4.4 em ambos os grupos. Participantes de ambos os grupos eram semelhantes quanto ao nvel educacional, comportamento sexual relatado, e taxa de uso de preservativos (Tabela 1). Ao entrar no estudo, menos de 5% dos participantes tinham DST prvia, e as taxas e tipos de infeco foram similares entre os dois grupos do estudo (consultar Apndice Suplementar). Um total de 84 entre os 449 parceiros no-infectados do sexo masculino (19%) no grupo de terapia precoce e 64 em 460 (14%) no grupo de terapia tardia eram circuncidados (P=0.05). Novos casos de infeces sexualmente transmissveis foram detectados com frequncia semelhante entre participantes do grupo de terapia precoce e de terapia tardia durante o estudo, com 36 e 34 infeces por sfilis, 6 e 8 casos de gonorreia, 10 e 11 casos de clamdia, e 22 e 19 infeces por Trichomonas, respectivamente. Entre os participantes infectados por HIV-1, uma mdia de 96% dos pertencentes ao grupo de terapia precoce e 95% no grupo de terapia tardia relataram 100% de uso de preservativos durante o estudo. No dia 28 de abril de 2011, o conselho de monitoramento de dados e segurana recomendou que os resultados do estudo fossem divulgados usando os dados coletados desde 11 de fevereiro de 2011. At esse momento, 90% dos casais ainda estavam participando do estudo, com follow-up mdio de 1.7 anos; o nmero total de pessoasano de follow-up era 1585 no grupo de terapia precoce e 1567 no grupo de terapia tardia. O efeito esperado da terapia precoce versus tardia no log10 de carga viral plasmtica e nos nveis de CD4 dos pacientes infectados foi observado pouco aps o incio do estudo. 3 meses aps a randomizao, 89% dos participantes do grupo de terapia precoce tinham carga viral plasmtica menor que 400 cpias/mL, comparado a 9% dos participantes do grupo de terapia tardia. Os nveis de CD4 no grupo de terapia precoce subiram aps o incio da terapia antiretroviral, de uma mdia de 442 cls/mm3 ao
comearem o estudo para 603 cls./mm3 aps 12 meses, e esses
nveis continuaram aumentando durante o perodo de follow-up (ver Apndice Suplementar). Um declnio modesto nos nveis de CD4 foi visto no grupo de terapia tardia; de uma mdia de 428 cls./mm3 no comeo do estudo para 399 cls./mm3 depois de 12 meses. Um total de 21% dos participantes infectados por HIV-1 comearam a receber terapia antiretroviral aps uma mdia de 42 meses. Dentre todos os participantes, 72% receberam uma combinao de zidovudina, lamivudina e efavirenz (consultar Apndice Suplementar). Uma aderncia ao regime proposto pelo estudo de pelo menos 95% (segundo contagem de comprimidos/plulas) foi observada em 79% dos participantes do grupo de terapia precoce e em 74% dos integrantes do grupo de terapia tardia. Detalhes a respeito dos regimes teraputicos antiretrovirais e contagem de plulas so fornecidos no Apndice Suplementar. Foi observada falha virolgica em 45 dos 886 participantes (5%) do grupo de terapia precoce e em 5 dos 184 participantes do grupo de terapia tardia que iniciaram terapia antiretroviral (3%) (P=0.23). De todos os participantes tratados, 66% iniciaram um regime teraputico de segunda linha. Resultados de preveno primria: Um total de 39 transmisses de HIV-1 foi observado (taxa de incidncia, 1.2/100 pessoas-ano; intervalo de confiana 95%, 0.9 a 1.7), com 4 eventos no grupo de terapia precoce (taxa de incidncia, 0.3/100 pessoasano; intervalo de confiana = 95%, 0.1 a 0.6) e 35 eventos no grupo de terapia tardia (taxa de incidncia, 2.2/100 pessoas-ano; intervalo de confiana = 95%, 1.6 a 3.1), com hazard ratio no grupo de terapia precoce igual a 0.11 (intervalo de confiana 95%, 0.04 a 0.32; P<0.001) (Tabela 2 e Fig.2; consultar tambm o Apndice Suplementar para detalhes sobre a incidncia de transmisso). Atravs de anlise gentica viral, 28 transmisses foram correlacionadas ao parceiro HIV-1 positivo (taxa de incidncia, 0.9/100 pessoas-ano; IC = 95%, 0.6 a 1.3), com 1 transmisso no grupo de terapia precoce (taxa de incidncia, 1.7/100 pessoas-ano; IC = 95%, 0.0 a 0.4) e 27 transmisses no grupo de terapia tardia (incidncia, 1.7/100 pessoas-ano; IC = 95%, 1.1 a 2.5), com hazard ratio no grupo de terapia precoce igual a 0.04 (95% IC, 0.01 a 0.27; P<0.001). As 11 transmisses restantes (3 no grupo de terapia precoce e 8 no grupo de terapia tardia) incluram 7 transmisses no correlacionadas (3 no grupo de terapia precoce e 4 no grupo de terapia tardia), 3 transmisses que no puderam ser classificadas a partir dos dados
disponveis, e 1 transmisso ainda no avaliada. As ltimas 4
transmisses partiram inteiramente do grupo de terapia tardia. A taxa de eventos de transmisso no grupo de terapia tardia foi relativamente constante durante os primeiros 3 anos de acompanhamento do estudo tanto para transmisses correlacionadas como para outros tipos de transmisso. Dos 28 participantes infectados por HIV-1 que transmitiram o vrus ao seu parceiro, 17 (61%) tinham nveis de CD4 maiores que 350 cls./mm3 no momento de sua visita antes da deteco da transmisso correlacionada de HIV-1. A nica transmisso correlacionada no grupo de terapia precoce foi identificada 3 meses aps o parceiro infectado ter iniciado o tratamento; todas as transmisses correlacionadas no grupo de terapia tardia ocorreram no momento em que o parceiro infectado por HIV-1 no estava recebendo terapia antiretroviral. As curvas de Kaplan-Meier para as transmisses correlacionadas e para outros tipos de transmisso mostram reduo imediata e consistente do risco de transmisso de HIV-1 aps o incio de terapia antiretroviral (Fig.2). Das 28 transmisses correlacionadas, 23 (82%) ocorreram em cidades do continente africano. Mulheres infectadas por HIV-1 foram fonte de infeco em 18 das 27 (67%) transmisses correlacionadas no grupo de terapia tardia, e 1 homem foi a fonte da nica transmisso no grupo de terapia precoce. O parceiro HIV-1 positivo era do sexo feminino em 58% dos casais africanos. Uma alta carga viral, usada como referncia [baseline], no plasma sanguneo dos participantes infectados aumentou o risco de transmisso de HIV-1 (Tabela 3). A carga viral plasmtica mdia em 27 participantes, medida na visita mais prxima deteco de evento de transmisso de HIV-1, foi de 4.9 log10 (amplitude, 2.6 a 5.8). Inversamente, 100% de uso relatado de preservativos, tomado como referncia [baseline], foi associado com risco reduzido de transmisso de HIV-1. Na anlise estratificada multivariada de acordo com o local/cidade, o hazard ratio ajustado para transmisses correlacionadas no grupo de terapia precoce foi 0.04 (IC = 95%, 0.01 a 0.28; P<0.001) (Tabela 3). Resultados do tratamento primrio: Um total de 105 eventoschave [end-points] no tratamento, medido conforme o primeiro evento grave relacionado ao HIV-1 ou morte, foi observado nos participantes infectados por HIV-1: 40 eventos no grupo de terapia precoce e 65 no grupo de terapia tardia (hazard ratio, 0.59; 95% CI, 0.40 a 0.88; P=0.01 (Tabela 2 e Apndice Suplementar). Destes eventos clnicos, 44% ocorreram na sia e 45% na frica. A carga
plasmtica viral basal foi um instrumento importante para prever
estes eventos, como constatado na anlise multivariada (Tabela 3). No modelo estratificado multivariado, o hazard ratio ajustado para eventos clnicos no grupo de terapia precoce foi 0.59 (95% IC, 0.40 a 0.89). A diferena no nmero de eventos clnicos aparenta ser principalmente causada pela incidncia de tuberculose pulmonar, que se desenvolveu em 3 participantes do grupo de terapia precoce e em 17 do grupo de terapia tardia (P=0.002); destes casos, 55% ocorreram na ndia. Observou-se tuberculose pulmonar em 13 participantes do grupo de terapia precoce e em 15 do grupo de terapia tardia; profilaxia com isoniazida foi administrada a apenas 4% dos participantes de cada grupo de estudo. Houve 23 mortes durante a durao do estudo, 10 no grupo de terapia precoce e 13 no grupo de terapia tardia (hazard ratio, 0.77; 95% IC, 0.34 a 1.76; P=0.27) (para detalhes sobre causas das mortes, consultar Apndice Suplementar). Eventos de monitoramento compostos: Dentre 102 eventos de monitoramento compostos, houve 39 eventos de transmisso em que o parceiro sexual adquiriu HIV-1. Entre os participantes HIV-1 positivos, 21 morreram e 42 manifestaram eventos clnicos OMS estgio 4. Destes eventos de monitoramento, 58 (57%) aconteceram na frica, 31 (30%) na sia e 13 (13%) nas Amricas. Ao todo, 23 eventos de monitoramento foram vistos no grupo de terapia precoce e 79 no grupo de terapia tardia (hazard ratio, 0.28; 95% IC, 0.18 a 0.45; P<0.001) (Tabela 2). De acordo com as diretrizes de monitoramento baseadas na implementao Lan-DeMets dos limites de OBrien-Fleming, a estatstica z computada foi igual a 4.43, o que excedeu o ponto de corte pr-especificado de 3.93 e portanto excluiu a hiptese de que a terapia precoce forneceria no mximo uma reduo de 20% no risco do evento-chave [end-point] composto de monitoramento. Eventos adversos: Aps a excluso de eventos clnicos primrios (morte, eventos OMS estgio 4, tuberculose pulmonar e infeces bacterianas severas), 246 participantes infectados por HIV-1 tiveram um ou mais eventos adversos que ameaaram suas vidas (grau 3 ou 4): 127 em 886 (14%) aconteceram no grupo de terapia precoce e 119 em 877 (14%) ocorreram no grupo de terapia tardia (P=0.64). Os eventos adversos relatados com mais frequncia incluram infeces, desordens psiquitricas e do sistema nervoso, distrbios da nutrio e metabolismo, e distrbios gastrintestinais (para detalhes, consultar Apndice Suplementar). Anormalidades laboratoriais de grau 3 ou 4 durante o follow-up do estudo ocorreram em 242 participantes (27%)
no grupo de terapia precoce e em 161 participantes (18%) no grupo
de terapia tardia (P<0.001). As anormalidades laboratoriais mais frequentes incluram neutropenia, nveis anormais de fosfato, e elevaes de bilirrubina total (elevaes de bilirrubina foram observadas principalmente em participantes fazendo uso de atazanavir como parte de seu regime teraputico) (consultar Apndice Suplementar). [DISCUSSO] Neste estudo envolvendo 1763 casais serodiscordantes em que o parceiro infectado com HIV-1 exibia um nvel de clulas CD4 entre 350 e 550 unidades/mm3, houve reduo relativa de 96% no nmero de transmisses do vrus [relacionadas s relaes sexuais do casal] graas ao incio precoce de esquema teraputico antirretroviral, em comparao com terapia administrada tardiamente. Houve reduo relativa de 89% no nmero total de transmisses de HIV-1 graas ao uso de terapia precoce, independentemente da ligao virolgica com o parceiro infectado. A supresso continuada de HIV-1 em secrees genitais como resultado da terapia antiretroviral precoce o mecanismo mais provvel para a preveno da transmisso de HIV-1 que pudemos observar. A maioria das transmisses de HIV-1 (82%) foi observada na frica. Este resultado reflete no s o grande nmero de participantes originrios dessa regio (54%) mas tambm outros fatores que aumentam a probabilidade de transmisso de HIV-1 entre casais africanos. Vrios grupos relataram maiores cargas virais em pacientes infectados com HIV-1 na frica Subsaariana do que em pacientes de pases desenvolvidos. O HIV-1 clade C o tipo dominante no sul da frica pode tambm apresentar outras vantagens em termos de transmisso (ser mais passvel de se espalhar). Relaes sexuais mais frequentes e uso limitado do preservativo so tambm fatores que podem favorecer maiores taxas de transmisso entre casais africanos; todas essas possibilidades esto sendo avaliadas. Embora a transmisso mais eficiente parea partir de pacientes com infeco aguda nos estgios iniciais e pacientes com AIDS e doena resultante do HIV-1, os resultados deste e outros estudos enfatizam que o HIV-1 pode ser transmitido por indivduos assintomticos ou com poucos sintomas cujos nveis de CD4 sejam altos. Devido ao fato de que muitas pessoas com infeco HIV-1 estabelecida se encaixam nessa ltima categoria, a transmisso por eles efetuada (embora menos eficiente) deve muito provavelmente contribuir para a propagao do HIV-1.
A terapia antiretroviral precoce foi associada a uma reduo relativa
de 41% no nmero de eventos clnicos relacionados ao HIV-1, o que sugere benefcios clnicos para os pacientes com CD4 = 350-550 clulas/mm3 que iniciem terapia imediatamente, em comparao com pacientes que retardam sua terapia at que seus nveis de CD4 caiam para 200-250 clulas/mm3. Em contraste com um ensaio clnico recente que comparou os efeitos do incio da terapia em pacientes com CD4 = 200-350 cls./mm3 e pacientes com CD4 < 200 cls./mm3, nosso estudo no detectou diferena significativa na mortalidade entre os grupos. Apesar do nosso perodo de follow-up ter sido relativamente curto, a magnitude dos efeitos clnicos que observamos foi similar ao que estudos observacionais feitos no mundo desenvolvido relataram. A diferena entre o grupo de terapia precoce e de terapia tardia foi largamente devida ao diagnstico de tuberculose pulmonar, tendo a maioria desses casos ocorrido na ndia. O uso de profilaxia com isoniazida, apesar de recomendado pela OMS para pacientes infectados com HIV-1, foi pouco prescrito aos participantes deste estudo. Ademais, dados de estudos observacionais com foco em eventos clnicos relacionados e norelacionados ao HIV-1 e nveis de CD4 levaram hiptese de que a terapia antiretroviral tardia poderia em ltima instncia levar ao aumento da taxa de efeitos clnicos, mesmo com o seguimento do tratamento teraputico. No entanto, no podemos avaliar esta hiptese sem um perodo mais prolongado de acompanhamento/follow-up. Observamos mais eventos adversos no grupo de terapia precoce em comparao ao grupo de terapia tardia, incluindo mais eventos adversos relacionados terapia antiretroviral. A importncia clnica das anormalidades laboratoriais responsveis por esta discrepncia no clara. Anlise mais detalhada destes dados e follow-up longitudinal adicional so importantes para entender melhor os benefcios clnicos e para a sade pblica da terapia antiretroviral precoce, levando em conta os custos das drogas e efeitos colaterais. Nosso estudo tem vrias limitaes. Para examinar os efeitos da terapia antiretroviral na transmisso de HIV-1, ns estudamos casais estveis e HIV-1 serodiscordantes, que podem no representar inteiramente a populao geral. Fornecemos aos casais aconselhamento e preservativos, o que provavelmente contribuiu para a baixa incidncia de infeco HIV-1, como previamente relatado. Alguns participantes receberam trimetropina-sulfametoxazol e profilaxia com isoniazida segundo deciso dos investigadores, o que
pode ter reduzido o grau de benefcio observado com a terapia
antiretroviral precoce. Em concluso, a plausibilidade biolgica do uso de terapia antiretroviral na preveno de infeco por HIV-1 foi cuidadosamente examinada durante as ltimas duas dcadas. A ideia do tratamento HIV-1 como preveno elicitou tremendo interesse e esperana e inspirou muitos estudos com este tema aplicados populao, os quais esto nesse momento nas fases de piloto ou planejamento. Intervenes como estas baseiam-se na hiptese de que o uso de terapia antiretroviral previne consistentemente a transmisso de HIV1 durante longo perodo de tempo. Neste estudo, conclumos que a terapia antiretroviral precoce tem benefcio clnico tanto para indivduos infectados com HIV-1 como para seus parceiros sexuais no-infectados. Estes resultados apoiam o uso de tratamtento antiretroviral como parte da estratgia de sade pblica para reduzir a propagao do vrus HIV-1.