Bloqueadores colinrgicos muscarnicos

Farmacologia II - Medicina Veterinria

Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro
Seropdica, 07 de maro de 2016.
Professor: Frederico
OBS: Acetilcolina no usada farmacologicamente
rapidamente pela acetilcolinesterase.

por

ser

degradada

Foi feito um experimento e foi aplicado uma dose ativa de acetilcolina por via
intravenosa (dose: 2 micrograma/kg). Produziu uma significativa queda da
presso arterial. Essa queda decorre de 2 componentes:
- A ao da acetilcolina em receptores M2 cardacos, exercendo uma atividade
ino-ionotropica negativa.
- simultaneamente encontra-se segmentos no leito vascular que apresentam
receptores muscarnicos. E esses receptores muscarnicos, do leito vascular so
metabotropicos Gq, esto no endotlio vascular. No momento que a acetilcolina
reagir em receptores M1 e M3 aumenta o clcio no interior do endotlio vascular,
esse aumento de clcio ativou a NO sintase que converteu L-argenina em Lcistina e em xido ntrico, esse xido ntrico se difundiu na musculatura e relaxou
a musculatura lisa vascular.
M2 -> corao
M1/3 -> endotlio do vaso (ptn Gq)
Em decorrncia da diminuio da atividade cardaca, e em decorrncia da
vasodilatao, houve uma intensa, porm transitria queda da presso arterial.
Essa queda da PA transitria porque a acetilcolina rapidamente hidrolisada
pela colinesterase. E adicionalmente quando ocorre alteraes prestlicas
significativas (seja para cima ou pra baixo) existe o sistema de modulao da PA
garantido pelos barorreceptores.
Por exemplo, uma pessoa sentada apresenta tnus vascular mais relaxado do
que de uma pessoa em p, garantindo a oxigenao. A pessoa em p apresenta
um tnus vascular mais intenso (menos relaxado). A pessoa deitada apresenta
um tnus vascular mais relaxado ainda. Hipotenso postural uma pessoa
deitada muito tempo e levanta rapidamente pode dar uma certa bambeada,
porque no houve tempo o suficiente para o simptico recarregasse
noradrenalina, garantindo a oxigenao do sistema nervoso adequada.
O mecanismo reflexo do controle da presso arterial modulado nica e
exclusivamente pelo fluxo simptico. Aumentando ou diminuindo sua influncia
no sistema cardiovascular.
Seguindo o experimento, foi aplicado uma dose de 50 micrograma/kg (25x
maior). Produzindo uma intensa hipotenso. Produziu uma intensa bradicardia
antes do fisiolgico ativar o sistema simptico. Com a hidrlise da acetilcolina e o
barorreceptor ativando a resposta simptica, a presso desse animal voltou ao
normal.

Continuando com o experimento, foi aplicado uma dose de 2mg/kg de

Atropina. A atropina um bloqueador colinrgico muscarnico. A atropinizao
produzida por essa dose extremamente intensa e prolongado nos receptores
muscarnicos (alta afinidade).
OBS: A atropina apresenta uma afinidade para o receptor muscarnico
extremamente maior que a acetilcolina que um mediador. A afinidade da
atropina pelo receptor muscarnico da ordem de 100 x maior do que a afinidade
da prpria acetilcolina. Fazendo com que a atropina produza um bloqueio de
natureza insupervel ou de no equilbrio (bloqueio intenso e prolongado).
Alterando a concentrao clssica do antagonista competitivo, onde prevalece a
ao daquela substncia que se encontra no maior gradiente de concentrao.
Observando um efeito de uma discreta elevao da presso arterial.
Rapidamente controlada, devido a falta de inervao do parassimptico no leito
vascular. Sobre o leito vascular no h influncia da atropina. A inervao
parassimptica no leito vascular extremamente limitada, pontual. O que
modula a PA a maior ou menor influncia do simptico. Tanto que o mecanismo
de barorreceptor est conectado ao simptico e no ao parassimptico.
Com o animal atropinizado, aplicou-se a mesma dose de acetilcolina (50
micrograma/kg) observando que em decorrncia do receptor muscarnico estar
bloqueado, a acetilcolina no foi capaz de atuar no endotlio, produzindo
liberao de xido ntrico, produzindo vasodilatao.
Em seguida, foi aplicado uma dose de acetilcolina de 5 mg/kg de acetilcolina
aps a atropinizao, ocorreu uma intensa e prolongada elevao da presso
arterial. Porque doses extremamente elevadas de acetilcolina aps a
atropinizao elevou a presso arterial?
O fluxo simptico libera noradrenalina que vai atuar em receptores alfa-1
produzindo vasoconstrico e em receptores beta-1 cardioestimulao. Tem-se a
acetilcolina garantindo a transmisso simptica atravs da interao com os
receptores nicotnicos neuronais. J o fluxo parassimptico libera acetilcolina para
agir em receptores muscarnicos. A neurotransmisso ganglionar envolve uma
neurotransmisso da acetilcolina interagindo com receptores nicotnicos
neuronais. Em doses extremamente elevadas consegue-se visualizar as aes
nicotnicas ganglionares simpticas. No momento que estimulou o simptico pela
interao da ach pelo receptor NN, liberou a noradrenalina produzindo
vasoconstrio e cardioestimulao.

Adicionalmente, ocorre a Descarga Simptico Adrenal. Descarga simpticaestimulao a nvel de receptor nicotnico neuronal. Mais adicionalmente, as
adrenais (suprarrenais) elas liberam adrenalina tambm atravs de uma
inervao colinrgica nicotnica. Pois as adrenais so gnglios neuro autonmicos

que se diferenciaram durante a etapa de desenvolvimento embrionrio. Em

doses elevadas de acetilcolina, aps a atropinizao, produziu a descarga
simptico adrenal. Produzindo vasoconstrico (alfa-1) e cardioestimulao (beta2).

O sistema de barorreceptores e aferncia sensitivas, vo ser estimuladas no

aumento da PA, e maior influncia no sistema baromotor, e menor estimula,
visando reestabelecer a homeostasia.
Queda na PA, menor disteno dessas aferncias nas estruturas dos
barorreceptores e menor estmulos, menor inibio no sistema vaso motor,
induzindo a estimulao para reestabelecer a perfuso sangunea.

Anticolinestersicos
Toxicidade:
Colinomimticos de ao indireta (anticolinestrsicos) inibem a enzima
responsvel pela degradao da acetilcolina, gerando intensificao das
influncias colinrgicas nicotnicas e muscarnicas, no SNC ou SNP, se tornam
muito aumentadas.
Esses agentes so muito mais importantes sobre o ponto de vista toxicolgico do
que sobre o ponto de vista teraputico.
A classificao desses componentes se d pelo grupo qumico e pelo tempo de
ao dessas drogas.
Hidrlise da Acetilcolina:
A acetilcolinesterase possui o stio aninico e estersico.

Na formao do complexo enzima substrato, onde o substrato a acetilcolina, e

na formao do complexo enzima substrato, evidenciamos que o N se ligar ao
stio aninico, uma ligao de natureza eletrosttica, e o H da serina ir se
deslocar para o N, formando o N quaternrio, e se ligando ao O.

Numa etapa posterior ocorre a formao de colina, que ser recaptada

ativamente e participar no processo de biossntese de uma nova molcula de
acetilcolina. E a enzima que realizou a formao da colina, permanecer
transitoriamente na sua forma acetilada, uma ligao instvel.

Em seguida ocorre o processo de hidrlise, em que um H vai complementar o

stio da Serina, e ocorrer a formao de acetato/cido actico. E a enzima fica
pronta para participar de um novo processo de hidrlise.

Nos anticolinestersicos o bloqueio pode ocorrer no stio aninico e estersico, ou

apenas no stio estersico.
A classificao desses agentes quanto ao tempo de inibio da enzima
colinesterase (tempo de inibio):
Edrofnio: agente de rpida reversibilidade, grau de inibio
discreto sobre as colinesterases, apresenta um N quaternrio que
pode se ligar ao stio aninico, e formando assim o complexo enzima
+ inibidor. No muito txico, essa breve inibio no o habilita
para o uso teraputico. til para a titulao de anticolinestersicos
em pacientes miestenicos.

Carbamatos: produzem inibio de mdia reversibilidade, que

pode durar at algumas poucas horas, habilitando essas substncias
a alguns usos teraputicos restritos. De forma dose dependente,
pode gerar intoxicao, que dependendo do grau pode levar a
morte do animal. Tem algumas pontuais indicaes teraputicas.
Podemos citar como exemplo a Neostigmina, que se liga ao stio
aninico em decorrncia da presena do seu N quaternrio, e um
grupamento fenil que vai se ligar poro carbnica da molcula
que vai se ligar ao stio esterase, formando assim o complexo
enzima + inibidor, reao de razovel estabilidade. A enzima nessa
situao vai assumir sua forma carbamilada, e o processo para
descarbamilao da enzima vai ocorrer espontaneamente por
reao de hidrlise, porm tudo de forma bastante lenta. Havendo
intensificao das atividades colinrgicas do animal.

Organofosforados: Produzem inibio irreversvel (inativadores). A

partir do momento que eles se ligam no stio estersico da
colinesterase, essa ligao no libera mais enzima. So
extremamente importantes sobre o ponto de vista de toxicidade.
Usados como defensivos agrcolas, dedetizadores e chumbinho.
Possuem na sua estrutura molecular ao menos um tomo de fsforo,
que s se ligaro ao stio estersico da enzima esterase. Exemplo
DFP (Di -hisodropil-fluorfosfato), Paration (larvicida) formao do
complexo enzima + inativador, em que o tomo de fsforo ir se
ligar ao oxignio da serina existente no stio esterasico da enzima
colinesterase. Numa etapa seguinte, o tomo de flor, ir se
desprender, e formar cido fluordrico e a enzima vai assumir a
forma fosforilada. A ligao do P com o O da serina de extrema
estabilidade o que garante que em condies normais o processo de
desfosforilao pela hidrlise no ocorra de forma espontnea. O
animal apresenta intensa miose, sudorese excessiva, intensa
salivao espessa e espumante, espasmos musculares devido ao
acmulo de ACH na musculatura, intensa diarreia, e incontinncia
urinria contnua, intensa dificuldade respiratria devido a ACH
gerar broncoespasmos. O acmulo de ACH na juno neuromuscular
esqueltica, acaba gerando dessensibilizao do receptor nicotnico
neuromuscular, tornando-se refratrio s aes da ACH e induz
assim fraqueza muscular, podendo ocorrer uma parada
respiratria quando o msculo diafragma e intercostal, no
responder mais as aes da ACH.

Possibilidades teraputicas dos anticolinestersicos:

- Uso desses agentes visando minimizar os efeitos caractersticos da doena de
Alzheimer, devido a reduo da influncia colinrgica nicotnica no SNC,
diretamente nos centros neurais. Gerando uma melhora da capacidade em
relao as informaes neurais.
- Miastenia Gravis: Doena de natureza autoimune que se caracteriza pela
produo de anticorpos anti-receptores nicotnicos musculares que acaba
resultando numa reduo progressiva desses receptores nicotnicos msculares.
Acaba ento comprometendo as atividades motores, e respiratrias dos
pacientes, porque esses receptores so muito necessrios l, em estgios
avanados a doena requer entubao. Na fase inicial pode ajudar a
reestabelecer parcialmente a atividade motora nesses pacientes. necessrio
titular a dose dos anticolinestersicos desses pacientes de forma a no gerar
aes colinrgicas muscarnicas significantes e trazer uma melhoria da atividade
motora e do tnus muscular esqueltico. Na titulao, junto com a dose de
neoestigmina se prescreve o edrofonio. Com a dose do edrofonio, se obteve o
mnimo efeito toxico muscarinico, sabe-se que pode trabalhar com uma dose
maior de neoestigmina. Se a utilizao do edrofonio j gera efeitos txicos ao
paciente, sabe-se que no pode aumentar a dose de neoestigmina.

- Pacientes miticos: tratamento em determinados tipos de glaucoma, com uso

de colrios sem ndice de toxicidade, uma vez que o local de aplicao o mesmo
que o local de ao.
- Em alguns livros se fala no reestabelecimento do trnsito intestinal.
Em casos de intoxicao desses agentes anticolinestersicos:
Deve-se usar a atropina, visando minimizar as aes colinrgicas muscarnicas.
Pode haver casos de intoxicao com agente anti-colinestersicos irreversveis,
chamados de INATIVADORES da colinesterase, pois essa interao no libera
mais a enzima para exercer sua funo. Importantes devido a elevada incidncia
nos animais domsticos, sendo ainda amplamente utilizados por agricultores,
com uma disseminao dos agrotxicos e a chuva leva esses resduos para os
rios e contamina todo um ecossistema, tambm agentes de detetizao a base
de anticolinestersicos, e tambm como eliminao de animais perniciosos como
o chumbinho para matar ratos.
Reativadores da colinesterase (CHE):
Quando a enzima est fosforilada numa reao de estabilidade, e o stio aninico
est livre. Desenvolveu-se uma estrutura que se ligasse ao stio aninico e
tivesse afinidade por se ligar com o fsforo, fazendo com que a estabilidade do
bloqueio ficasse comprometida, obtendo como resultado o processo de
reativao da colinesterase. Como por exemplo frmacos base de
Oxima/Pracidoxima (nome comercial: contration). S ocorre em reaes com
organofosforados.