03/06/2015

Priscila Silva Oliveira

Ps doutoranda
Departamento de Bioqumica e Imunologia
Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto
Universidade de So Paulo

Tpicos
Conceitos gerais do MHC / CPH
Major histocompatibility complex - MHC
Complexo principal de histocompatibilidade - CPH

Diferenas
MHC/CPH de classe I
MHC / CPH de classe II

Estrutura molecular, funo, tipos celulares

Curiosidades sobre o MHC/CPH
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Conceito
MHC/CPH responsvel por apresentar antgenos associados s
clulas para serem reconhecidos pelos linfcitos T

Bactrias

Fungos

Protozorios

Clulas prprias
infectadas por
vrus

Clulas no prprias com o MHC/CPH incompatveis

Doao de rgos

Transfuso de sangue

O sistema imune dos animais vertebrados

Resistncia s mais diversas infeces
(parasitrias, virais ...)
Interao de mltiplos e complexos
sistemas de defesa

Destruir ou controlar invasores

Garantir a sobrevivncia dos

animas

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1 Sistemas de defesa
Barreiras fsicas
Pele obstculos s invases e processo de cicatrizao
Mucosas processo de auto limpeza: tosse, espirro, vmito, diarria,
fluxo de muco no trato respiratrio, flora intestinal e fluxo urinario

2 Sistemas de defesa
Sistema Imunoinato (mecanismos qumicos e celulares)
Direcionamento de neutrfilos, moncitos e de algumas enzimas at o local
da invaso pelo fluxo sanguneo
Destruio de microorganismos presentes no local
Previnem a infeco de demais regies do organismo ainda no infectadas

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3 Sistemas de defesa
Imunidade Adquirida (resposta imune secundria)
Considerado o mais importante mecanismo de defesa do organismo
Mecanismo complexo porm um sistema muito sofisticado
Fornece a mxima defesa do corpo de maneira rpida e eficiente
Reconhece os invasores quando os encontra novamente

Para que a resposta imune adquirida/secundria seja induzida o antgeno

precisa estar associado uma molcula de MHC/CPH

A descoberta do MHC
Histocompatibilidade compatibilidade dos tecidos entre dois indivduos
Os genes histocompatibilidade foram descobertos como o lcus gentico
cujos produtos eram responsveis pela rejeio imediata de transplantes
entre linhagens de camundongos endogmicos
1940 - George Snell aps aproximadamente 20 geraes de acasalamentos
entre irmos obteve uma populao de camundongos completamente
endogmicos apresentando sequencias de cidos nucleicos idnticas em
qualquer parte de seus cromossomos
Quando se tem uma populao completamente endogmica os indivduos
dessa populao so considerados homozigotos em todos os lcus gnicos e
geneticamente so idnticos qualquer outro camundongo da mesma
linhagem

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A descoberta do MHC
George Snell e seus colaboradores verificaram que tecidos ou rgo
transplantados entre animais de uma mesma linhagem endogmica eram
bem sucedidos enquanto que os enxertos ou transplantes realizados entre
animais de linhagens endogamicas diferentes eram rejeitados
Concluram que as formas diferentes de genes nas diferentes populaes de
camundongos homozigotos eram responsveis pela rejeio de transplantes
e esses genes deram o nome de genes da histocompatibilidade

A descoberta do MHC

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A descoberta do MHC
Quais genes?
MHC a

MHC b

Transplante de tecidos em ratos (Gorer, 1937)

foram utilizados populaes congnicas de
camundongo
Enxerto
de pele

Populaes congnicas todos os loci gnicos

so idnticos exceto queles que foram
selecionados para serem diferentes
Os pesquisadores criaram duas linhagens
congnicas de camundongos onde eles se
diferenciavam apenas na regio dos lcus do
MHC
O transplante realizado entre linhagens
congnicas foram rejeitados indicando que a
regio do MHC era realmente responsvel pela
rejeio imediata do enxerto.

Receptor
MHC a

Rejeio
do
enxerto

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A descoberta do MHC
Estudos posteriores demonstraram que os fragmentos antignicos somente
poderiam induzir uma resposta imune caso estivessem acoplados s
molculas apresentadoras de antgeno (MHC/CPH)
Caso contrrio o antgeno sozinho no capaz de ser reconhecido pelos
receptores das clulas T para ento induzir a imunidade adquirida Restrio ao MHC

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Genes do MHC
Os genes do MHC que codificam as molculas apresentadoras de antgeno
(MHC/CPH) esto presente em todos os vertebrados
Poligenicidade
Grande nmero de genes em uma determinada regio do genoma

Polimorficidade
Diferente formas para um mesmo gene nos diferente animais confere estrutura nica
para cada indivduo
Permite a sobrevivncia de alguns indivduos diante um novo patgeno garante a
sobrevivncia da espcie
Dificuldade de histocompatibilidade nos transplantes
Motivo pelo qual orgo transplantados e enxertos so rejeitados
Gmeos univitelinos constituio molecular idntica

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Organizao cromossmica dos

genes do MHC
Apesar de estarem presentes em todos os vertebrados, esto localizados em
cromossomos distintos entre as diferentes espcies
Apresentam essencialmente a mesma estrutura e funo
Nomenclatura aceita para os genes do MHC e suas protenas codificadas

HLA
Bola
Ola
H-2

- homem (Human Leukocyte Antigen )

- Bovinos
- Ovinos
- camundongo

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Genes do MHC - humanos

Constitudo por aproximadamente 4000 kb est situado no brao curto do
cromossomo 6
Contm mais de 200 genes
40% tem alguma funo no sistema imune

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Genes do MHC - ovinos

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Genes do MHC

Classe I - codificam as molculas do MHC/CPH expressas na maior parte das

clulas nucleadas

Classe II - codificam molculas de MHC encontrada somente nas clulas

apresentadoras de antgenos profissionais

Clulas dendrticas
Macrfagos
Clulas B

Classe III - codificam protenas com diversas funes no sistema imune porm
diferentes da apresentao de antgenos

Protenas do sistema complemento

Fator de necrose tumoral

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Genes do MHC
A ao imunolgica dos indivduos depende de vrios alelos
pertencentes essas diferentes regies do MHC/CPH, os quais
atuam de maneira conjunta para defesa do animal contra a
ao dos microorganismos

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Molculas Apresentadoras de Antgenos

MHC I e II

Receptores proteicos

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Molculas Apresentadoras de Antgenos

Receptores de membrana das clulas T o SI consegue identificar e destruir
clulas que contenham fragmentos de patgenos invasores e no destruir
protenas e clulas normais do organismo hospedeiro
Nonself fragmentos de patgenos invasores
Self protenas e clulas normais do organismo
Eliminao de vrus, bactrias e outros patgenos que possam ameaar a
integridade do organismo

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Molculas Apresentadoras de Antgenos

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Molculas Apresentadoras de
Antgenos
MHC classe I
Apresentam os antgenos s clunas T citotxicas por
meio dos receptores CD8
A fenda de ligao ao antgeno dessa molcula comporta
de 8 dez aminocidos

A molcula toda formada por trs cadeias alfa e uma

beta dois microglobulina que onde o receptor do
linfcito T se liga para fazer o reconhecimento da
molcula do MHC
Est presente em praticamente todas as clulas do
organismo, com exceo dos neurnios e clulas
germinativas, que em algumas fases de diferenciao no
apresentam qualquer tipo de molculas do MHC

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Molculas Apresentadoras de
Antgenos
MHC de classe II
Apresentam os antgenos s clulas T auxiliares
por meio dos receptores CD4
A fenda de ligao ao peptdeo chega a
comportar de 13 18 aminocidos

A molcula toda formada por duas cadeias

alfas e duas cadeias beta e esta presente na
maioria das clulas especializadas do sistema
imune como os macrfagos, clulas dendrticas e
clulas B
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Mecanismo de ao
MHC de classe I
Clulas nucleadas
So responsveis pela apresentao de peptdeos
intracelulares e principalmente antgenos virais
Antgenos so fragmentados no citosol por
proteassomos (um complexo de protenas com atividade
proteoltica) ou por outras proteases
Os fragmentos so ento transportados at o retculo
endoplasmtico por protenas de transporte
No interior do retculo endoplasmtico o MHC classe I e
o peptdeo formam um complexo estvel que
transportado superfcie das clulas por meio do
complexo de golgi

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Mecanismo de ao
MHC classe II
Antgenos exgenos incorporados por endocitose so
fragmentados por proteases em um endossomo
O MHC classe II sintetizado no retculo
endoplasmtico e transportado atravs do aparelho
de golgi para chegar no endossomo
Os fragmentos de peptdeos da protena exgena
associados com molculas de MHC classe II so
transportados para a superfcie da clulas

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Molculas Apresentadoras de Antgenos

Caracterizao
Classe I e classe II - molculas codificadas por regies muito polimrficas do
DNA onde cada alelo do MHC permite que essas molculas se liguem um
grupo diferente de peptdeos antignicos
A expresso desses genes codominante, ou seja, os dois alelos tanto os
oriundo do pai quanto os da me so expressos diferentemente garantindo
uma grande variabilidade de reconhecimento de antgenos
Animal de MHC heterozigoto apresentar uma variabilidade maior de
molculas apresentadoras de antgenos quando comparado com um animal
homozigoto j que o animal heterozigoto ir expressar mais alelos e
consequentemente poder se ligar a uma maior variedade de peptdeos
antignicos

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Molculas Apresentadoras de Antgenos

Humanos - h trs lcus na Regio genmica do MHC responsveis por
codificar as molculas apresentadoras de antgenos da classe I e mais trs
para a classe II
Indivduos homozigotos expresso de apenas trs tipos diferente para
cada classe
Indivduos heterozigotos - ir expressar normalmente seis tipos diferentes
de molculas de MHC tanto para classe I como para a classe II

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Molculas Apresentadoras de Antgenos

Acredita-se que a razo principal para o nmero elevado de polimorfismo na
regio do MHC a manuteno da populao protegendo-a das mais
variadas doenas
Quando uma nova doena infecciosa acomete uma populao provvel que
ao menos alguns indivduos tenham molculas de MHC que se liguem aos
novos antgenos

Aqueles que puderem responder sendo capazes de reconhecer o novo

antgeno como estranho para assim induzir a resposta imune vivero, e
aqueles que no puderem responder morrero

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Curiosidades e outras funes do MHC

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Reconhecimento materno
Reproduo
Genes na regio do MHC desempenham um importante
papel com efeitos sobre a implantao, vivncia e
crescimento da gestao

Trofoblastos clulas importantes na implantao e

sobrevivncia do embrio, no lugar das molculas
classicas do MHC que so muito polimrficas,
apresentam molculas no clssicas na sua superfcie
denominadas HLA-G
HLA-G - ausncia quase completa de polimorfismos na
sequncia de nucleotdeos nos diferentes indivduos o
que explica o no reconhecimento das clulas
trofoblsticas como estranhas
O embrio no rejeitado pelo organismo como ocorre
nos transplantes

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Seleo sexual
Humanos e camundongos
Quando falamos de compatibilidade gentica queremos dizer que os opostos se atraem
As diferentes os tornam compatveis
Casais so formados por indivduos que possuem MHCs diferentes
Machos e fmeas com MHCs similares maior dificuldade para engravidar
Aborto espontneo
Ex: aborto ocasionado por fmeas de camundongos
Mecanismo que a natureza encontrou para cada vez mais obter indivduos mais resistentes
pois quanto maior for a variabilidade gentica, em especial da regio MHC, mais eficiente ser
a performance imunolgica da prole
A fmea escolhe o parceiro por meio do olfato
Os genes da regio MHC condicionam a produo de algumas molculas volteis que
atuam de modo semelhante aos feromnios
Presentes no suor, urina e saliva

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Seleo sexual
MHC na saliva de humanos
66% das mulheres perderam interesse nos homens aps o primeiro beijo

Capacidade inconsciente de reconhecer pela saliva a similaridade no sistema

de defesa
Estudantes universitrio homens e mulheres aps sentirem o cheiro de
roupas usadas de indivduos do sexo oposto preferiram odores com MHCs
diferentes dos seus
Padro oposto foi observado em mulheres que tomam anticoncepcionais
Balano hormonal que se assemelha gravidez grvidas preferem odores
de homens mais compatveis - protetores, como o pai ou os irmos
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Seleo sexual
Faiso
Seleo de alelos especficos do MHC
Preferncias similares que pode gerar
uniformidade

Pardal
Seleo de alelos similares aos seus prprios
Quanto mais similar for o MHC de um casal
maior ser a compatibilidade entre eles

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Falhas nas funes normais do

MHC
Imunodeficincia severa

Doenas auto-imunes clulas T helper e T citotcicas passam a

reconhecer o que prprio como sendo no prprio do organismo
Desenvolvimento de tumores
Intolerncia fetal durante a gravidez
Morte

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Para refletir
Imunologicamente falando, a teoria da Eugenia e os pensamento acerca da supremacia e
pureza racial estariam corretos?
Como ficaria a variabilidade gentica nessas populaes? Eles seriam mais ou menos
susceptveis s doenas?

Para refletir
Mas ns no estaramos fazendo a mesma coisa com os animais quando
passamos a reproduzir animais mais aparentados para fixar uma
determinada caracterstica da raa?

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Para refletir

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Para refletir
Ser que os ces SRD so realmente mais resistentes do que os ces
de raa pura?

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Questes
Descreva resumidamente a regio genmica do MHC, as
principais protenas codificadas por esta regio e suas
funes
Esquematize a sequncia dos eventos pelos quais passam os
antgenos desde a infeco at a sua apresentao na
superfcie celular aos linfcitos T
Descreva sobre a principal vantagem obtida pela alta taxa de
polimorfismo na regio genmica (MHC) que codifica as
protenas apresentadoras de antgenos
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Muito obrigado!!!

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