1.

Introduo

Vendas do celecoxib em 2002: US$ 3,1 bilhes;

Frmacos anti-inflamatrios no
esteroidais

Hugo Verli
Grupo de Bioinformtica Estrutural
Centro de Biotecnologia/Faculdade de Farmcia
Universidade Federal do Rio Grande do Sul

1. Introduo

2. AINEs: cascata do cido araquidnico

Locais de ao de frmacos:

Protenas

Enzimas
Solveis
Ligadas membrana
Canais inicos

Receptores




Lipdeos
cidos nuclicos

Receptores
acoplados
protena G

Prostaglandinas (PGs)
Tromboxanas
Prostaciclina
Leucotrienos

Constituem uma classe de moduladores fisiolgicos originados de cidos

graxos de membrana, destacadamente o cido araquidnico (C20);
As PGs so classificadas por letras maisculas, i.e. A, B, C, D, E, F, G, H
e I, dependendo do tipo e da estereoqumica dos substituintes. Tm como
estrutura geral:

Receptores
intracelulares

2. AINEs: cascata do cido araquidnico

Eicosanides:





Produo de prostaglandinas:

2. AINEs: cascata do cido araquidnico

Efeitos fisiolgicos de algumas PGs:











Contrao endometrial (uso como abortivo);

Contrao da musculatura lisa do TGI;
Aumento da temperatura corprea;
Vasodilatador ou vasoconstritor, dependendo do tecido;
Dor, quando administrados via intradrmica;
Relaxamento ou contrao da musculatura lisa de brnquios e traquia,
dependendo da PG;
Inibio da secreo gstrica cida;
Efeito citoprotetor sobre a mucosa gstrica, induzindo secreo de muco
alcalino e bicarbonato e aumentando o fluxo sanguneo na mucosa gstrica;
Induo de agregao plaquetria;

Diversos receptores de PGs:



Receptores acoplados protena G, modulanto tanto adenilato ciclase quanto

fosfolipase C.

3. AINEs: mecanismo de ao

3. AINEs: mecanismo de ao

O conhecimento no algo esttico, mas um processo em constante

construo e aperfeioamento;
Evoluo do conhecimento acerca do mecanismo de ao da aspirina:


Aspirina

3. AINEs: mecanismo de ao

Evoluo do conhecimento acerca do mecanismo de ao da aspirina:



3. AINEs: mecanismo de ao

1975: ciclooxigenase acetilada pela aspirina, seletivamente na Ser530

 Inibio irreversvel da enzima (turnover);
 Acetilao impede a ligao do cido araquidnico.
1991: identificao do gene da COX-2
 Atividade induzida no processo inflamatrio;
 COX-1: atividade constitutiva, e.g. proteo da mucosa gstrica,
agregao plaquetria e funo renal.
1998: inibio da atividade NF-B
 Induo da expresso de genes regulatrios da resposta inflamatria;
 Mecanismo compartilhado pelo cido saliclico e sulindaco.
2002: identificao da COX-3 (COX-1b)
 Possvel papel na ao de agentes antipirticos/analgsicos;
 Um dos provveis alvos de derivados pirazolnicos como a dipirona.

3. AINEs: mecanismo de ao
Inibio da sntese de prostaglandinas:


SNC

 Febre, dor
Tecidos perifricos
 Inflamao

Analgsicos antipirticos;
Salicilatos;
cidos arilalcanicos;
cidos arilantranlicos;
Oxicams;
Inibidores seletivos COX-2

COXs ou PGHSs:



Homodimricas
Localizadas na membrana do retculo endoplasmtico

4. AINEs: salicilatos

Alm das aes antipirtica, analgsica e antiinflamatria os salicilatos

possuem outras propriedades teraputicas:


AINES:







1965: desacoplamento de fosforilao oxidativa e desidrogenases

 Necessidade de concentraes muito maiores que as teraputicas;
 Ausncia de correlao entre estas atividades enzimticas e o processo
inflamatrio.
1970: praticamente desconhecido
 Aspirina versus esterides;
 Aspirina versus opiides.
1971: modulao da sntese de prostaglandinas
 PGs: responsveis, ao menos em parte, pela gnese da inflamao e/ou
febre;
 Concentraes plasmticas suficientes para inibir a sntese de PGs.

Inibio da agregao plaquetria (infarto):

 Inibio da atividade COX-1 em plaquetas;
 Inibio da formao de TXA2, um potente indutor da agregao
plaquetria.
Preveno do cncer de clon.

Efeitos colaterais no TGI:






Dispepsia
Sangramento gastroduodenal
Ulceraes gstricas
Gastrite

4. AINEs: salicilatos

Origem da gastrotoxicidade:

4. AINEs: salicilatos

Mecanismos de ao j propostos para a aspirina:









Desacoplamento de fosforilao oxidativa;

Inibio de desidrogenases;
Inibio da biossntese de histamina;
Antagonismo de cininas;
Inibio da biossntese de mucopolissacardeos;
Inibio da liberao de enzimas lisossomais;
Inibio da acumulao de leuccitos.

Mecanismo atualmente aceito:





Inibio da produo de prostaglandinas atravs da inibio da COX;

A aspirina o nico AINE que capaz de modular covalentemente a COX,
acetilando o resduo Ser530 da COX-1 e Ser516 da COX-2;
De 10 a 100 vezes mais potente para a COX-1 em relao COX-2.

Prostaglandins, aspirin-like drugs and the oedema of inflammation

Moncada, Ferreira & Vane
Nature, 1973, 246, 217-218.

4. AINEs: salicilatos

4. AINEs: salicilatos

4. AINEs: salicilatos

Toxicidade gastrointestinal:





Acidez no TGI (??);

Dano na mucosa gstrica;
Inibio da sntese de PGs (via COX-1);
Inibio da agregao plaquetria.

Salicilamida:



to antipirtica e analgsica quanto a aspirina;

Contudo, praticamente desprovida de atividade antiinflamatria.

Altamente ligados albumina;

Metabolismo de salicilatos:

4. AINEs: salicilatos

Relao estrutura-atividade:


Grupo carboxilato:
 Grupamento farmacofrico;
 Modulao da acidez (substituio bioisostrica amida, gerando a
salicilamida) mantm a atividade analgsica mas reduz as propriedades
antiinflamatrias;
Orto-hidroxila:
 Essencial para a atividade, uma vez que o cido benzico no possui
atividade;
 Substituio para as posies meta e para abole a atividade;
Anel aromtico:
 Adio de halognios aumenta tanto a potncia quanto a toxicidade;
 Substituies na posio 5 aumentam a atividade antiinflamatria
(diflunisal).

5. AINEs: cidos arilalcanicos

Constitui-se no maior grupo de agentes antiinflamatrios no-esteroidais:





Relao estrutura-atividade:

Estes compostos modulam a biossntese de prostaglandinas atravs da

inibio das enzimas COX-1 e COX-2, em nveis variados de seletividade;

Relao estrutura-atividade:

Relao estrutura-atividade:


Grupo carboxilato:
 Equivalncia ao carboxilato do cido araquidnico;
 A atividade de derivados steres e amidas geralmente associada aos
seus produtos de hidrlise;
Anis aromticos:
 Sistema correspondente aproximadamente s ligaes duplas do cido
araquidnico;
Espaador:
 Normalmente um tomo de carbono que separa os anis do grupo
carboxilato;
 Aumento desta distncia abole a atividade;
 Ramificao at metila tende a aumentar a atividade antiinflamatria;
 Ramificao maior do que metila tende a reduzir a atividade;

5. AINEs: cidos arilalcanicos



5. AINEs: cidos arilalcanicos

Relao estrutura-atividade:


1960: indometacina, Merck

1970: ibuprofeno, Upjohn
1980: zomepirac, cetoprofeno, flurbiprofeno, suprofeno e diclofenaco
 1983: remoo do zomepirac do mercado (reaes anafilticas)
 1985: remoo do suprofeno do mercado (falncia renal)
1990: cetorolac, etodolac, nabumetona
 Ligeiramente COX-2 seletivos

5. AINEs: cidos arilalcanicos

5. AINEs: cidos arilalcanicos

Grupo carboxilato:
 Acidez diretamente relacionada
atividade;
 Amidas so inativas;
Anis aromticos:
 Substituio por grupos alifticos
reduz a atividade;
 Grupos F, Cl, CF3, SCH3 aumentam
a atividade;
Anel indlico:
 Substituio flexvel, aumenta a
atividade volume e polaridade
varivel;
 tomo de nitrognio no essencial
atividade.

5. AINEs: cidos arilalcanicos

Metabolismo da indometacina:

Indometacina e sulindaco:
+ atividade
- efeitos colaterais SNC e TGI e - hidrosolubilidade

ismero-(Z) >> ismero-(E)

+ atividade analgsica
+ hidrosolubilidade

5. AINEs: cidos arilalcanicos

Metabolismo do sulindaco:

6. AINEs: cidos heteropropinicos

Relao estrutura-atividade:

6. AINEs: cidos heteropropinicos

Relao estrutura-atividade:


Espaador:
 Grupo metila aumenta a atividade
antiinflamatria
e
reduz
efeitos
colaterais;
 Embora sejam comercializados na forma
de racemato, o ismero S mais ativo in
vitro que o R;
 In vivo o ismero R bioconvertido ao
ismero S.

5. AINEs: cidos arilalcanicos

Metabolismo do diclofenaco:

6. AINEs: cidos heteropropinicos

Relao estrutura-atividade:

6. AINEs: cidos heteropropinicos

Metabolismo do ibuprofeno:


Interconverso de quiralidade de R para S;

6. AINEs: cidos heteropropinicos

Metabolismo do flurbiprofeno:

7. AINES: cidos N-aril-antranlicos

So derivados isostricos nitrogenados do cido saliclico;

Foram desenvolvidos pela Parke-Davis no incio da dcada de 1960;
Possuem poucas vantagens como agentes antiinflamatrios em relao
aos salicilatos;


7. AINES: cidos N-aril-antranlicos

O cido mefenmico foi introduzido nos EUA em 1967 como agente

analgsico, e permanece sendo prescrito como tal at hoje.

Relao estrutura-atividade:

8. AINES: SAR geral

Metabolismo do cido mefenmico:

4. AINES: SAR geral

5. Novos alvos teraputicos

Novas estratgias teraputicas para o tratamento da inflamao:

 Modulao da fosfatidilinositol 3-cinase
(Rckle et al., Nat, Rev. Drug Disc., 2006, 5, 903-918)
 Bloqueio da sinalizao por TNF-
(McCulloch et al., Nat, Rev. Drug Disc., 2006, 5, 864-876)
 Bloqueio da sinalizao por IL-1
(McCulloch et al., Nat, Rev. Drug Disc., 2006, 5, 864-876)