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SISTEMA DE EDUCAO MDICA CONTINUADA A DISTNCIA

PROAGO
PROGRAMA DE ATUALIZAO EM GINECOLOGIA
E OBSTETRCIA
ORGANIZADO PELA FEDERAO BRASILEIRA DAS ASSOCIAES
DE GINECOLOGIA E OBSTETRCIA

Diretores acadmicos

Jos Geraldo Ramos


Almir Antonio Urbanetz

Artmed/Panamericana Editora Ltda.


P R O AGO | P o r t o A l e g r e | C i c l o 3 | M d u l o 1 | 2 0 0 6

PROAGO SEMCAD

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localizar e indicar os detentores dos direitos de
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se alguma omisso ocorreu, tero a maior
satisfao de na primeira oportunidade reparar as
falhas ocorridas.
A medicina uma cincia em permanente
atualizao cientfica. medida que as novas
pesquisas e a experincia clnica ampliam nosso
conhecimento, modificaes so necessrias nas
modalidades teraputicas e nos tratamentos
farmacolgicos. Os autores desta obra verificaram
toda a informao com fontes confiveis para
assegurar-se de que esta completa e de acordo
com os padres aceitos no momento da publicao.
No entanto, em vista da possibilidade

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totalidade da informao aqui contida seja exata ou
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ESTADOS INTERSEXUAIS

MARCOS DIAS DE MOURA


LAURIANE GISELLE DE ABREU
Marcos Dias de Moura Mestre, doutor e livre-docente pelo Departamento de Ginecologia
e Obstetrcia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo
(FAMERP/USP)
Lauriane Giselle de Abreu Mestre pelo Departamento de Ginecologia e Obstetrcia da
Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo (FAMERP/USP)

INTRODUO
Sabe-se que as primeiras perguntas da famlia de um recm-nascido relacionam-se ao fato
de saber se perfeito e se menino ou menina. A no-incluso dentro destas duas categorias
de gnero significa uma situao das mais desafiadoras para a famlia e tambm para o
ginecologista-obstetra.
Por isso, os estados intersexuais, apesar de raros, representam condies extremamente
complexas, que requerem abordagem individualizada e diagnstico acurado, alm de
tratamento que envolva fatores emocionais, culturais e psicossociais.
A conduta mais adequada ser obtida em um centro tercirio com manejo multiprofissional. O
ideal abordar o quadro de genitlia ambgua com participao multidisciplinar, em que a
presena de pediatra, enfermeira, ginecologista, cirurgio infantil, psiclogo, endocrinologista,
geneticista e outros profissionais, visa a acelerar o tempo de realizao de diagnstico e
fornecer um tratamento mais completo.

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ESTADOS INTERSEXUAIS

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OBJETIVOS
Ao final deste captulo, espera-se que o leitor obtenha conhecimento atualizado sobre:

diferenciao sexual normal, com noes da fisiologia do desenvolvimento sexual masculino


e feminino, ou seja, diferenciao gonadal, rgos internos e externos;
definio e caracterizao dos diferentes tipos de intersexo;
diagnstico diferencial dos tipos de pseudo-hermafroditismo;
diferenciao dos tipos de disgenesia gonadal, falncia ovariana precoce e pseudohermafroditismo;
compreenso das vantagens e desvantagens das diferentes condutas teraputicas;
abordagem dos estados intersexuais.

ESQUEMA CONCEITUAL
Definio de intersexo
Diferenciao sexual normal
Diferenciao da gnada
Estados intersexuais

Diferenciao da genitlia interna


Diferenciao da genitlia externa
Classificao dos estados intersexuais
Pseudo-hermafroditismo feminino
Hiperplasia adrenal congnita (HAC)
Androgenizao de fonte no-adrenal
Outros
Pseudo-hermafroditismo masculino
Desordens da ao andrognica nos tecidos-alvo
Desordens na produo de testosterona
Deficincia do hormnio antimlleriano
Hermafroditismo verdadeiro
Desordens da diferenciao gonadal
Diagnstico da genitlia ambgua
Histria clnica
Exame fsico
Exames complementares
Avaliao da dosagem do hormnio antimlleriano
Genitograma
Laparoscopia ou laparotomia
Definio de gnero
Conduta teraputica nos casos
de genitlia ambgua
Diagnstico diferencial

DEFINIO DE INTERSEXO
O termo intersexo refere-se a todas as condies em que h discordncia entre
sexo cromossmico e sexo fenotpico, ou quando o fentipo de um indivduo no
permite que ele seja classificado como do sexo masculino ou feminino.1

O intersexo resulta da diferenciao imperfeita ou incompleta dos rgos sexuais, sendo que a
incidncia de cerca de 1:5.500 indivduos (0,018%).1 O intersexo corresponde a malformaes
congnitas raras,2 que se manifestam clinicamente por:

genitlia ambgua ao nascimento (na grande maioria dos casos);


amenorria primria, quando a genitlia apresenta aparncia feminina ao nascimento.3

LEMBRAR
Em todos os casos de genitlia ambgua, a causa mais comum a hiperplasia
congnita de adrenal, correspondendo a 40-45% de todos os casos. 4 Somente no
indivduo 46, XX, a hiperplasia congnita de adrenal corresponde a 80% de todos os
casos diagnosticados.3,4

DIFERENCIAO SEXUAL NORMAL4,5


Para a compreenso dos estados intersexuais, essencial o entendimento do processo de
diferenciao sexual normal.
A identidade sexual de um indivduo representa o resultado de:

sexo gentico;
sexo gonadal;
genitlia interna;
genitlia externa;
caractersticas sexuais secundrias e comportamentais;
resposta da sociedade a todas essas manifestaes de desenvolvimento sexual.

O sexo gentico o primeiro definido atravs da fecundao, alm de comandar, em seguida, a


diferenciao do sexo gonadal. Uma vez definido o sexo gonadal, h produo de um ambiente
hormonal no embrio que determina a formao das genitlias interna e externa.

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ESTADOS INTERSEXUAIS

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A diferenciao para cada gnero (masculino ou feminino), do ponto de vista fisiolgico,
resulta de uma exata seqncia de eventos tempo-especficos, que dependem das
funes cromossmicas, hormonais e de receptores hormonais, de acordo com a
seqncia:
sexo gentico sexo gonadal produo hormonal pelas gnadas genitlias interna
e externa + influncias ps-natais (caractersticas sexuais secundrias, comportamento)
identidade sexual
Em resumo, a diferenciao da genitlia para o sexo feminino se faz de maneira passiva, pela
ausncia dos andrognios. J a diferenciao da genitlia masculina, ao contrrio, depende da
presena e da ao completa dos andrognios.

DIFERENCIAO DA GNADA2-6
LEMBRAR
As gnadas iniciam seu desenvolvimento a partir da 5 semana de gestao como
pregas gonadais, derivadas do mesnquima e epitlio celmico, contendo as clulas
germinativas migradas do saco vitelino. Nessa fase, as gnadas so indiferenciadas
e bipotenciais, podendo transformar-se em ovrio ou testculo.

As gnadas contm:

clulas germinativas;
clulas epiteliais (futuras clulas da granulosa ou Sertoli);
clulas mesenquimais (futuras clulas da teca ou Leydig);
sistema de ductos mesonfricos (Wolff) e paramesonfricos (Mller), dispostos lado a lado;
genitlia externa indiferenciada.

A prxima etapa, que ocorre entre a 6a-7a semanas de gestao, comandada por um gene que
define se ocorrer transformao para testculo ou ovrio. Esse gene o SRY, ou regio
determinadora de sexo, um gene de cpia nica, localizado no brao curto do cromossomo Y,
responsvel por direcionar uma gnada bipotencial para testculo atravs da produo de uma
protena, chamada fator determinante de testculo (TDF). Na ausncia do SRY, a gnada
direcionada para diferenciao em ovrio.
Em outras palavras, enquanto a formao de testculo representa um evento ativo, a formao do
ovrio corresponde a uma via que ocorre na ausncia do SRY. O gene SRY promove a diferenciao
das clulas de Sertoli, dos tbulos seminferos e das clulas de Leydig.

LEMBRAR
Anormalidades como translocaes genticas podem levar ao fenmeno de reverso
sexual, ou seja, um embrio do sexo gentico XX que sofra a instalao errnea do
gene SRY no cromossomo X apresenta gnada diferenciada para testculo (homem
XX). Da mesma maneira, um embrio XY que no tiver SRY ter como gnada
ovrio (mulheres XY).

A diferenciao do ovrio durante a gestao ocorre na ausncia de SRY e comea duas semanas
mais tarde que a do testculo. As clulas germinativas na regio cortical do ovrio se proliferam
por mitose e chegam ao pico de 5-7 milhes com 20 semanas de gestao, fase em que j
existem folculos primordiais contendo ocitos. Aps fenmeno de atresia folicular, ao nascimento,
restam 1-2 milhes de folculos primordiais com ocitos na primeira fase da meiose. Quando
chega a puberdade, o nmero de folculos atinge cerca de 300.000, que ser o total de folculos
presentes durante toda a fase reprodutiva da mulher.

DIFERENCIAO DA GENITLIA INTERNA2-6


Os rgos genitais internos originam-se do mesoderma, a partir dos sistemas ductais de Wolff
(ductos mesonfricos) e Mller (paramesonfricos). Essas estruturas coexistem lado a lado, Mller
lateralmente a Wolff, at a 8 semana de gestao. Nesse perodo, cada embrio possui um par
de Wolff e um par de Mller. Posteriormente, um tipo de sistema ductal persiste enquanto que o
outro regride, dependendo da influncia hormonal que recebem da gnada adjacente a ele, ou
seja, a presena de testculo ou de ovrio de cada lado (direito e esquerdo) que comanda qual
sistema ductal ser desenvolvido e qual ir regredir.
No sexo masculino, o que define o desenvolvimento da genitlia interna so dois hormnios
produzidos pelo testculo diferenciado:

HAM ou MIF, produzido pelas clulas de Sertoli;


testosterona, produzida pelas clulas de Leydig.

O HAM responsvel pela regresso do sistema ductal de Mller ipsilateralmente a cada testculo
formado. J a testosterona responsvel pelo desenvolvimento de Wolff para epiddimo, ducto
deferente e vescula seminal de cada lado.
No sexo feminino, quando os ovrios se desenvolvem, a ausncia de HAM de cada lado permite
o desenvolvimento de Mller. Na ausncia da testosterona, os ductos de Wolff regridem.
Os ductos de Mller formam as trompas, o tero e 2/3 superiores da vagina. Primeiramente,
esses ductos tomam direo caudal e adquirem um lmen formando as trompas, uma de cada
lado. Com essa progresso caudal, os dois ductos cruzam o ducto de Wolff e, posteriormente,
unem-se na linha mdia para dar origem ao tero e 2/3 superiores da vagina. No incio dessa
unio, h um septo vertical que regride at a 20-22 semanas de gestao, quando se completa a
canalizao da vagina. O estrognio no tem influncia sobre o desenvolvimento de Mller, porm
parece ter importncia para a regresso de Wolff.

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A diferenciao do testculo comea a partir da 6-7 semanas de gestao, quando as clulas
de Sertoli produzem o fator de inibio mlleriano (MIF) ou hormnio antimlleriano (HAM).
As clulas de Leydig iniciam a produo de testosterona a partir da 8 semana, com pico entre 1518 semanas. As clulas germinativas se multiplicam, porm se diferenciam somente na puberdade.

ESTADOS INTERSEXUAIS

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LEMBRAR
A relao embriolgica entre ductos mesonfricos e paramesonfricos justifica a
associao entre as malformaes de tero, tubas uterinas e vagina superior com
malformaes do sistema renal.

A genitlia interna possui uma tendncia intrnseca para feminizar, ou seja, na ausncia
do cromossomo Y e de um testculo funcional de cada lado (como no caso de ovrio
normal, gnada disfuncional ou ainda ausncia de gnada), a falta de HAM determinar
o desenvolvimento de Mller.
Existem ainda as estruturas remanescentes de cada sistema ductal. Na mulher, os vestgios de
Wolff so as hidtides de Morgagni (peritneo), paraoforo (mesossalpinge) e ductos de Gartner
(parede vaginal).

DIFERENCIAO DA GENITLIA EXTERNA2-6


A diferenciao da genitlia externa controlada por meio da diidrotestosterona (DHT), um
metablito da testosterona sob controle enzimtico da 5--redutase. A genitlia externa permanece
indiferenciada at a 8 semana de gestao e consiste em trs estruturas:

tubrculo genital;
seio urogenital;
duas pregas labioescrotais.

No sexo masculino, o tubrculo genital leva formao do pnis; as pregas labioescrotais se


fundem para formar a bolsa escrotal; e o seio urogenital forma a uretra peniana. A diferenciao
para genitlia externa masculina inicia-se juntamente com a produo de testosterona pelas clulas
de Leydig e termina com 14 semanas de gestao.
A diferenciao para genitlia externa masculina ocorre ativamente, atravs da ao da
diidrotestosterona nos tecidos-alvo formadores da genitlia externa. Ou seja, essas
estruturas (tubrculo genital, seio urogenital e duas pregas labioescrotais) devero ser
capazes de converter a testosterona em diidrotestosterona, atravs da enzima 5--redutase,
para que se tenha a formao adequada da genitlia masculina. Se houver defeitos nos
receptores andrognicos ou ps-receptores ou, ainda, defeitos da 5--redutase, no
ocorrer a diferenciao para genitlia masculina adequadamente.
No sexo feminino, a formao da genitlia externa passiva e ocorre, mais uma vez, na ausncia
de diidrotestosterona. O tubrculo genital formar o clitris; as pregas labioescrotais formaro os
grandes lbios; e o seio urogenital se diferenciar em pequenos lbios e tero inferior da vagina e
uretra. O processo de diferenciao da genitlia externa feminina se completa com 20 semanas
de gestao.
O Quadro 1 apresenta as etapas da diferenciao sexual normal de acordo com a ordem
cronolgica.

ETAPAS DA DIFERENCIAO SEXUAL NORMAL


DE ACORDO COM A ORDEM CRONOLGICA
Diferenciao
sexual
(semanas
de gestao
pela DUM*)

6 -7a sem.
8-10a sem.

10a sem.

12-14a sem.

15-17a sem.

20a sem.

24-28a sem.

28a sem.

Nascimento
Puberdade

Gnada

Masculino
(presena SRY)
Sertoli inicia
produo MIF
8a sem.: Leydig
inicia produo
de testosterona

Genital interno

Feminino
(ausncia SRY)
-

Masculino

Feminino

10a sem.:
Regride Mller, Desenvolve
incio da
Mller, regride
desenvolve
multiplicao Wolff
Wolff
de oognias na
regio cortical
ovrio; incio da
meiose

Influncia
cerebral andrognica sobre a
diferenciao
gonadal
Testculo no
canal inguinal

Pico de
produo de
testosterona
-

Passagem do
testculo
atravs do
canal inguinal
Completa
maturao e
inicia meiose
das clulas
germinativas

Pico do nmero
de oognias.
Presena de
folculos
primordiais
24a sem.:
25a sem.:
fim da
completa
formao Wolff canalizao
da vagina
Cessa mitose e
oognias

1-2 milhes
ocitos
300.000 ocitos

*DUM: Data da ltima menstruao.

Genital externo

Masculino
Feminino
(presena DHT) (ausncia DHT)
-

8-12a sem:
perodo que
pode ocorrer
masculinizao
da genitlia
feminina, com
exceo do
phallus
-

Termina
formao
genital externo
masculino
Inicia
crescimento do
phallus
Termina
desenvolvimento
genital externo
feminino
-

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45
Quadro 1

ESTADOS INTERSEXUAIS

46
1. Relacione os perodos da gestao aos eventos fisiolgicos da diferenciao
sexual.
( 1 ) Fecundao
( 2 ) Entre 6-7
semanas
( 3 ) Entre 8-10
semanas
( 4 ) Entre 12-14
semanas
( 5 ) Entre 15-17
semanas
( 6 ) 20 semana
( 7 ) Entre 24-28
semanas

( ) Inicia crescimento do phallus


( ) Influncia cerebral andrognica sobre a diferenciao gonadal
( ) Fim da canalizao da vagina
( ) Clula de Leydig inicia produo de
testosterona
( ) No sexo masculino, desenvolve canal de Wolff
e regride Mller; no feminino, desenvolve
Mller e regride Wolff
( ) Sexo gentico
( ) Cessa mitose e oognias
( ) Testculo no canal inguinal
( ) Pico do nmero de oognias. Presena de
folculos primordiais
( ) Passagem do testculo atravs do canal
inguinal
( ) Incio da multiplicao de oognias na regio
cortical do ovrio; incio da meiose
( ) Pico de produo de testosterona
( ) Trmino do desenvolvimento genital externo
feminino
( ) Clula de Sertoli inicia produo MIF
( ) Completa formao do canal de Wolff
( ) Trmino da formao do genital externo masculino

2. Qual clula produz o fator inibidor dos ductos de Mller?


.............................................................................................................................................
..............................................................................................................................................
.............................................................................................................................................
..............................................................................................................................................
3. Ao apresentar defeitos nos ductos de Mller, quais estruturas no se formaro
adequadamente?
.............................................................................................................................................
..............................................................................................................................................
.............................................................................................................................................
..............................................................................................................................................
Respostas no final do captulo

4. Por que h associao de malformao genital com malformao do trato


urinrio?
.............................................................................................................................................
..............................................................................................................................................
.............................................................................................................................................
..............................................................................................................................................
Resposta no final do captulo

5. Qual o papel do gene SRY na diferenciao sexual normal?


.......................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................

6. Descreva quando se inicia a diferenciao das genitlias externas masculina e


feminina e por qual hormnio induzida.
.............................................................................................................................................
..............................................................................................................................................
.............................................................................................................................................
..............................................................................................................................................
Resposta no final do captulo

CLASSIFICAO DOS ESTADOS INTERSEXUAIS4,6,7


Existem vrios tipos de classificaes dos estados intersexuais, porm a mais utilizada
a classificao baseada no sexo gonadal. Assim, o termo hermafrodita define
aquele indivduo que possui, obrigatoriamente identificados, ambos os tecidos
ovariano e testicular.
O pseudo-hermafrodita masculino possui somente testculos, porm a genitlia
externa ou interna assume caracterstica feminina. O pseudo-hermafrodita feminino
possui somente ovrios, porm o desenvolvimento genital assume alguma
caracterstica masculina.

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47

ESTADOS INTERSEXUAIS

48
O Quadro 2 apresenta a classificao dos estados intersexuais referente ao pseudo-hermafroditismo
feminino, o pseudo-hermafroditismo masculino e o hermafroditismo verdadeiro.
Quadro 2
CLASSIFICAO DOS ESTADOS INTERSEXUAIS
Pseudo-hermafroditismo feminino

HAC (> 80% casos)


Deficincia 21-hidroxilase (90% HAC)
Deficincia 11-hidroxilase
Deficincia 3-hidroxilase

Androgenizao de fonte no-adrenal


Exposio materna a drogas
Andrgenos
Progestinas

Estados de hiperandrogenismo materno


Tumor ovariano produtor de andrognio
Tumor adrenal produtor de andrognio
Luteoma da gravidez

Outros
Idioptica
Associado a sndromes raras
Desordens da ao andrognica nos tecidos-alvo
Sndromes da insensibilidade andrognica
Deficincia da enzima 5--redutase
Desordens na produo de testosterona
Deficincias enzimticas
Colesterol 20,22 desmolase (P450 scc)
3-hidroxiesteride desidrogenase (3HSD)
17-hidroxilase (P450 c17)
17, 20 lyase (P450 c17)
17-hidroxiesteride desidrogenase (17 HSD)
Deficincia do hormnio antimlleriano (HAM)
Desordens da diferenciao gonadal
Disgenesia gonadal pura (sndrome de Sawyer)
Disgenesia gonadal mista
Disgenesia gonadal com fentipo Turner
Anorquia

Pseudo-hermafroditismo masculino

Hermafroditismo verdadeiro

HAC = Hiperplasia adrenal congnita

PSEUDO-HERMAFRODITISMO FEMININO
No contexto do pseudo-hermafroditismo feminino, o grau de virilizao em um indivduo
46, XX depende do momento em que recebeu a influncia andrognica no perodo
embrionrio.
Observa-se nos recm-natos que sofreram ao andrognica antes de 12 semanas os graus
mais severos de virilizao da genitlia externa, que se torna indistinguvel do fentipo masculino,
exceto pela ausncia de gnadas palpveis. Se a influncia do andrognio ocorrer entre 12-20
semanas, h presena de clitoromegalia, fuso das pregas labioescrotais e enrugamento dos
grandes lbios. Se essa ao andrognica for 20 semanas, h somente clitoromegalia.

LEMBRAR
A forma mais comum de pseudo-hermafroditismo feminino , em > 80% dos casos,
a hiperplasia congnita da adrenal, sendo > 90% dos casos devido insuficincia da
enzima 21-hidroxilase.

A classificao dos estados de pseudo-hermafroditismo feminino pode ser feita por meio de
hiperplasia adrenal congnita (HAC), androgenizao de fonte no-adrenal e outros.

Hiperplasia adrenal congnita (HAC)


A hiperplasia adrenal congnita (HAC), referente ao pseudo-hermafroditismo feminino, caracterizase pela deficincia de 21-hidroxilase, de 11-hidroxilase e de 3-hidroxilase.
Deficincia da 21-hidroxilase
A deficincia enzimtica da 21-hidroxilase deve-se a uma doena autossmica recessiva cuja
incidncia de 1:5.000 para 1:15.000. Esse defeito enzimtico resulta na inabilidade da produo
de cortisol, o que provoca um aumento do hormnio adrenocorticotrfico (ACTH), que age
sobre as adrenais, resultando em um estmulo glandular e acmulo do metablito 17-OH
progesterona, progestinas e precursores andrognicos.
O andrognio em excesso responsvel por graus variados de masculinizao fetal, que pode
variar de somente clitoromegalia, passando pela fuso das pregas labioescrotais posteriores at
um completo fentipo masculino com criptorquidia. Esses indivduos tm caritipo 46, XX, ovrios
normais e genitlia interna feminina presente devido ao desenvolvimento dos ductos de Mller e
regresso dos ductos de Wolff. A fertilidade encontra-se preservada.
A forma clssica da deficincia enzimtica da 21-hidroxilase manifesta-se ao nascimento e
pode ameaar a vida do neonato devido a distrbios hidroeletrolticos na sua forma perdedora de
sal, que corresponde a 50-75% dos casos. A forma tardia dessa deficincia corresponde somente
a 2-3% dos casos e manifesta-se aps a puberdade. So outros sintomas a se considerar:
hipertenso arterial e hiperpigmentao da pele (devido ao aumento da secreo do hormnio
melanocorticotrfico).

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49

ESTADOS INTERSEXUAIS

50
Deficincia da 11-hidroxilase
A deficincia da 11-hidroxilase corresponde a cerca de 5% do total dos casos de HAC, com
incidncia de 1:50.000 para 1:100.000. No h forma perdedora de sal, mas ocorre, freqentemente,
hipertenso arterial (ao da 11-deoxicorticosterona).

LEMBRAR
O diagnstico da deficincia da 11-hidroxilase firmado com o aumento dos
metablitos 11-deoxicorticosterona e 11-deoxicortisol.
Deficincia da 3-hidroxilase
A deficincia da 3-hidroxilase uma causa rara de HAC. Cursa com aumento de sulfato de
deidroepiandrosterona (SDHEA) e de deidroepiandrostenona (DHEA) e pode ter tambm a
forma perdedora de sal.

Androgenizao de fonte no-adrenal


A androgenizao de fonte no-adrenal refere-se aos estados de exposio materna a drogas e a
estados de hiperandrogenismo materno.

Exposio materna a drogas


Embora a placenta tenha a habilidade de aromatizar andrgenos para estrgenos, ela pode no
aromatizar eficientemente alguns andrognios sintticos ou quando se encontram em excesso. A
administrao exgena de drogas durante a gestao, como a testosterona e hormnios sintticos
(etisterona, noretindrona e danazol), podem causar pseudo-hermafroditismo feminino. A
masculinizao da genitlia devido ao uso de progestinas rara, mas j foi relatada.

Estados de hiperandrogenismo materno


O hiperandrogenismo materno uma causa rara de pseudo-hermafroditismo feminino. Como j
foi descrito anteriormente, embora a placenta converta eficientemente os andrgenos para
estrgenos, nveis excessivamente altos de andrognios podem levar masculinizao de um
feto feminino.
As causas de hiperandrogenismo materno podem estar relacionadas a tumores secretores de
andrognios de fonte adrenal (sndrome de Cushing) ou de fonte ovariana, que tambm
rara, sendo, nesse caso, o luteoma da gravidez o tumor mais comum. Outros tumores ovarianos
relacionados incluem:

arrenoblastomas;
tumores de clulas de Leydig;
ocasionalmente, tumores ovarianos metastticos.

O diagnstico de estados de hiperandrogenismo materno consiste em dosagem de


SDHEA e testosterona no sangue materno de recm-nato com genitlia ambgua.

Outros
Existem somente alguns relatos na literatura de pseudo-hermafroditismo feminino de causa
idioptica, que corresponde a um diagnstico de excluso, bem como a sua associao com
outras sndromes como neurofibromatose, sndrome de prune belly e outras sndromes muito
raras.
O Quadro 3 apresenta o diagnstico diferencial entre as diversas causas do pseudo-hermafroditismo
feminino.
Quadro 3
DIAGNSTICO DIFERENCIAL ENTRE AS DIFERENTES CAUSAS
DE PSEUDO-HERMAFRODITISMO FEMININO
17 OH prog
Eletrlitos

Perdedora de sal

11-deoxicorticosterona SDHEA

nl

nl

nl

nl

nl

nl

Perdedora de sal ou no

nl

nl

nl

nl

Causa
Deficincia 21hidroxilase, forma
perdedora de sal
Deficincia 21hidroxilase, forma
virilizante
Deficincia da 11hidroxilase
Deficincia da 3hidroxilase
Materna, idioptica ou
hermafrodita verdadeiro

17 OH prog = 17 OH progesterona; SDHEA = Sulfato de deidroepiandrosterona; nl = Normal

7. Como pode ser definido o pseudo-hermafrodita masculino e o pseudohermafrodita feminino?


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..............................................................................................................................................
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Resposta no final do captulo

PROAGO SEMCAD

51
Tambm existem relatos de pacientes com tumores de Krukenberg e tambm sndrome do ovrio
policstico (SOP), com nveis muito elevados de andrognios que causaram virilizao de feto
feminino.

ESTADOS INTERSEXUAIS

52
8. Em que situao de pseudo-hermafroditismo feminino h apenas clitoromegalia?
.............................................................................................................................................
..............................................................................................................................................
..............................................................................................................................................
..............................................................................................................................................
9. A partir dos seguintes indicadores, identifique a seqncia correta de causas
para diagnstico diferencial em caso de pseudo-hermafroditismo feminino:
I)
II)
III)
IV)

17 OH prog

nl

nl

Eletrlitos
nl
nl
Perdedora de sal ou no
nl

11-deoxicorticosterona

nl

SDHEA
nl
nl

nl

17 OH prog = 17 OH progesterona; SDHEA = sulfato de deidroepiandrosterona; nl = normal

A) I - materna, idioptica ou hermafrodita verdadeiro; II - deficincia da 3hidroxilase; III - deficincia 21-hidroxilase, forma perdedora de sal; IV deficincia da 11-hidroxilase;
B) I - deficincia 21-hidroxilase, forma virilizante; II - materna, idioptica ou
hermafrodita verdadeiro; III - deficincia da 3-hidroxilase; IV - deficincia da
11-hidroxilase;
C) I - deficincia 21-hidroxilase, forma perdedora de sal; II - deficincia da 11hidroxilase; III - materna, idioptica ou hermafrodita verdadeiro; IV - deficincia
da 3-hidroxilase;
D) I - deficincia da 3-hidroxilase; II - deficincia da 11-hidroxilase; III deficincia 21-hidroxilase, forma perdedora de sal; IV - materna, idioptica
ou hermafrodita verdadeiro.
Respostas no final do captulo

10. Aponte aspectos importantes referentes androgenizao de fonte no-adrenal em


funo de:
A) exposio materna a drogas
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........................................................................................................................................................
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........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
11. Quais os fatores relacionados s causas idiopticas do pseudo-hermafroditismo
feminino?
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........................................................................................................................................................

PSEUDO-HERMAFRODITISMO MASCULINO
O pseudo-hermafroditismo masculino causado por doenas gnicas hereditrias decorrentes
de enzimas que controlam a biossntese ou a ao andrognica. Pode, ainda, ser decorrente de:

desordens da ao andrognica nos tecidos-alvo (sndromes da insensibilidade andrognica e


deficincia da enzima 5--redutase);
desordens na produo de testosterona;
testculos gonadotrofina-resistentes;
deficincias do hormnio antimlleriano (HAM).

Desordens da ao andrognica nos tecidos-alvo


As desordens da ao andrognica nos tecidos-alvo relacionam-se s sndromes da insensibilidade
andrognica (nas formas completa ou incompleta) e deficincia de enzima 5--redutase.

Sndromes da insensibilidade andrognica

As sndromes da insensibilidade andrognica apresentam-se na forma completa (ou sndrome


de Morris) e na forma incompleta.

LEMBRAR
A forma completa (ou sndrome de Morris) uma doena hereditria recessiva
ligada ao cromossomo X em que h um defeito no receptor intracelular de andrognio
causando o bloqueio completo da diferenciao da genitlia interna e externa
masculina num indivduo 46, XY.

PROAGO SEMCAD

53
B) estados de hiperandrogenismo materno

ESTADOS INTERSEXUAIS

54
Na forma completa da sndrome da insensibilidade andrognica, a genitlia externa totalmente
feminina, com vagina terminando em fundo cego. A apresentao clnica de amenorria primria
(cerca de 10% do total desses casos). H produo e ao normais do HAM e, portanto, no
ocorre desenvolvimento de ductos de Mller, e tero e trompas esto ausentes.
Na sndrome de Morris, os testculos esto presentes, mas normalmente mal-posicionados, e a
produo de testosterona normal ou levemente aumentada. Os nveis de hormnio folculo
estimulante (FSH) so normais e os de testosterona, compatveis com o sexo masculino. No h
crescimento de plos pubianos e axilares, mas h desenvolvimento mamrio devido converso
perifrica dos andrognios para estrognios.
O principal diagnstico diferencial da sndrome de Morris feito com a sndrome de
Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser ou agenesia mlleriana, em que a apresentao clnica
tambm de amenorria primria, porm h desenvolvimento de plos pubianos e
axilares e o caritipo 46, XX.

A forma incompleta da sndrome da insensibilidade andrognica tambm representa


uma herana ligada ao X, recessiva, que ocorre em 1:10 casos da forma completa e
tambm resulta de mutaes no gene que codifica o receptor andrognico. H, porm,
uma resposta andrognica parcial.

Indivduos acometidos pela forma incompleta da sndrome apresentam amplo espectro clnico,
que vai desde a quase completa falncia de virilizao at o fentipo masculino quase total. Podese ter uma genitlia severamente ambgua com ginecomastia, hipospdias, somente ginecomastia,
diminuio do plo corporal na idade adulta ou somente infertilidade, configurando quadros de
azoospermia ou oligozoospermia severa.

LEMBRAR
O quadro endcrino da forma incompleta da sndrome da insensibilidade
andrognica similar aquele da forma completa:

FSH normal ou elevado;


hormnio luteinizante (LH) levemente elevado (devido ausncia do feedback
negativo dos andrgenos);
altos nveis de testosterona e estradiol (devido ao aumento da resposta testicular
ao LH e aumento da converso perifrica).

-redutase
Deficincia da enzima 5-
A deficincia da enzima 5--redutase um defeito autossmico recessivo que leva ao prejuzo da
converso de testosterona em diidrotestosterona, essencial para a formao da genitlia externa
masculina. Portanto, os indivduos acometidos dessa deficincia apresentam-se com genitlia
externa fenotipicamente feminina, mas genitlia interna masculina. A prstata, porm, rudimentar.

Alm disso, em indivduos com deficincia de enzima 5--redutase nota-se a diminuio de plo
facial e corporal.

LEMBRAR
O pseudo-hermafroditismo masculino por deficincia da enzima 5--redutase difere
das sndromes de insensibilidade andrognica porque, na puberdade, a
masculinizao ocorre e as mamas no se desenvolvem.

O diagnstico do pseudo-hermafroditismo masculino por deficincia da enzima 5--redutase


dado pelo ndice DHT/testosterona.

Desordens na produo de testosterona


As desordens na produo de testosterona correspondem a 4% do total dos casos de pseudohermafroditismo masculino e resultam de erros enzimticos de origem hereditria que causam
secreo deficiente de testosterona pelas clulas de Leydig durante o perodo embrionrio. O
testculo se diferencia, e as clulas de Sertoli produzem HAM normalmente. Nessas deficincias,
esto includas as enzimas:

20,22 colesterol desmolase (P450 scc);


3-hidroxiesteride desidrogenase (3-HSD);
17-hidroxiesteride desidrogenase (17-HSD).

A hiperplasia adrenal congnita lipide (deficincia da enzima 20,22 colesterol desmolase P450
scc) trata-se de desordem autossmica recessiva caracterizada por mutaes no gene que
codifica a protena steroidogenic acute regulatory protein (sTAR), responsvel pela mobilizao
intracelular de colesterol, que o precursor andrognico nas adrenais e nas gnadas.
Conseqentemente, as adrenais ficam aumentadas de volume e amareladas devido ao acmulo
de lipdeos intracelulares.
Os indivduos afetados por hiperplasia adrenal congnita lipide no possuem estruturas
mllerianas, mas apresentam genitlia externa feminina ou severamente ambgua. Os
testculos ficam no abdmen ou no canal inguinal e h hialinizao da membrana basal
dos tbulos seminferos com ausncia de espermatognias. Os epiddimos e os ductos
deferentes encontram-se ausentes ou hipoplsicos. H deficincia severa dos
mineralocorticides e glicocorticides e pode ocorrer crise adrenal cerca de 1 ou 2
semanas aps o nascimento, com risco de vida (hipercalemia e hiponatremia).

PROAGO SEMCAD

55
A maioria dos indivduos com deficincia da enzima 5--redutase possui hipospdias perineais
com aberturas separadas para uretra e vagina. Na verdade, em poucos casos, a genitlia externa
totalmente feminina. Ainda que raro, um saco vaginal em fundo cego pode ser observado em
alguns indivduos com deficincia da enzima 5--redutase.

ESTADOS INTERSEXUAIS

56
Alm da deficincia da enzima 20,22 colesterol desmolase, outras duas enzimas da cascata
esteroidognica de produo de andrognios, a partir do colesterol, podem estar afetadas: 3
-HSD) e 17
-hidroxiesteride desidrogenase (17
HSD).
hidroxiesteride desidrogenase (3
As deficincias nestas enzimas correspondem a defeitos autossmicos recessivos, sendo que os
indivduos portadores dessa deficincia apresentam nveis de androstenediona e estradiol elevados,
porm com testosterona abaixo do normal.
-HSD, os nveis sricos de DHEA esto elevados e h risco de crise adrenal
Na deficincia da 3
perdedora de sal. Alm disso, a genitlia ambgua com hipospdias. J nos casos da deficincia
-HSD, a genitlia externa feminina, e os indivduos portadores dessa deficincia so
da 17
criados como do sexo feminino, com quadro de virilizao acentuada durante a puberdade
(converso da androstenediona para testosterona pelas isoenzimas no afetadas). O metablito
17OH progesterona encontra-se elevado e DHEA normal.

Deficincia do hormnio antimlleriano


Outra condio rara de pseudo-hermafroditismo masculino a deficincia do hormnio
antimlleriano (HAM), uma doena hereditria de padro recessivo, autossmica ou
ligada ao X, que causa mutaes no gene que codifica o HAM ou de seu receptor. Do
ponto de vista clnico, so homens gentica e fenotipicamente normais, mas, devido a
essa deficincia de produo ou ao do HAM durante o perodo embrionrio, h o
desenvolvimento da genitlia interna feminina, normalmente tero e trompas, que no
detectada at apresentar o quadro de hrnia inguinal. A fertilidade preservada.
O Quadro 4 apresenta o diagnstico diferencial entre as causas de pseudo-hermafroditismo
masculino.
Quadro 4
DIAGNSTICO DIFERENCIAL ENTRE AS CAUSAS
DE PSEUDO-HERMAFRODITISMO MASCULINO
Deficincia
enzimtica

Genitlia externa

Andrognios

P450 scc

Fem.
++++

Ambgua

3 HSD

++++

P450 17

++++

++

17, 20 lyase ++++

17-HSD

++++

++

Puberdade

Comentrios

Reposio hormonal Crise adrenal e distrbios


hidroeletrolticos comuns
na infncia
Ginecomastia
Crise adrenal e distrbios
DHEA
Reposio hormonal hidroeletrolticos podem
ocorrer
Ginecomastia
Renina

Hipertenso
Reposio hormonal Geralmente, ocorre junto

com deficincia da 17hidroxilase

Testosterona
Virilizao
Androstenediona Ginecomastia
Reposio hormonal

HERMAFRODITISMO VERDADEIRO
No hermafroditismo verdadeiro, 60-65% dos indivduos so 46, XX com translocao
do SRY, 46, XX/46, XY em cerca de 30%. Podem ocorrer tambm formas de mosaicismo
45, X0/46, XY. Geralmente, os indivduos que apresentam hermafroditismo verdadeiro
possuem genitlia ambgua ao nascimento, e o fentipo externo dependente da
quantidade de andrgenos produzidos pelas gnadas, mas a maioria apresenta
masculinizao da genitlia e so criados como homens em 75% dos casos.
Porm, dos casos de hermafroditismo verdadeiro apresentam ginecomastia, metade menstrua
aps a puberdade e quase todos tm tero e, do lado ovariano, geralmente, h tuba, enquanto
que do lado do testculo, normalmente h presena de vaso deferente. As gnadas podem ser
combinadas como: testculo + ovrio, testculo + ovotstis, ovrio + ovotstis ou dois ovotstis.
Quando h ovotstis, em 65% dos casos haver somente tuba e o restante ter ou vaso deferente
ou ambos daquele lado.

Desordens da diferenciao gonadal


Entre as desordens da diferenciao gonadal dos casos de hermafroditismo verdadeiro, encontram-se:

disgenesia gonadal pura;


disgenesia gonadal mista;
disgenesia gonadal com fentipo de Turner;
anorquia.

Disgenesia gonadal pura


Na disgenesia gonadal pura, h gnadas disgenticas, porm sem a presena de malformaes
somticas nem sinais de masculinizao. A disgenesia gonodal pura pode ter caritipo 46XX ou
46XY. No caso do caritipo 46XY, chamada de sndrome de Sawyer. So caractersticas desse
tipo de disgenesia:

amenorria primria, estatura normal ou elevada (padro eunucide, envergadura maior do


que a estatura);
desenvolvimento mamrio discreto ou ausente;
plos axilares e pubianos escassos;
genitlia externa e interna feminina;
tero e trompas hipodesenvolvidos.

PROAGO SEMCAD

57

ESTADOS INTERSEXUAIS

58
Disgenesia gonadal mista
A disgenesia gonadal mista aquela em que existe algum tecido gonadal masculino funcionante.
O caritipo mais freqente mosaicismo 46, X/46, XY, e a manifestao clnica depende da
populao de clulas de cada tipo. A genitlia externa apresenta variados graus de ambigidade,
podendo ocorrer tambm estigmas de Turner. Usualmente, apresentam-se com um testculo
intra-abdominal de um lado e uma gnada disgentica (fita) do outro lado. As estruturas mllerianas
no lado do testculo esto regredidas, porm elas podem existir no lado da gnada disgentica.
Pode tambm ocorrer degenerao tumoral do testculo ou da fita.

Disgenesia gonadal com fentipo de Turner


A disgenesia gonadal est associada aos estigmas de Turner por perda de um cromossomo (X ou
Y) em todas as clulas (60% dos casos), ou parte delas (mosaicismo), e ocorre em indivduos
fenotipicamente do sexo feminino. A incidncia de cerca de 1:2.500 a 1:5.000 nascidos vivos do
sexo feminino.
Os indivduos com disgenesia gonadal com fentipo de Turner apresentam:

baixa estatura (142-147cm);


infantilismo sexual;
gnadas em fita;
malformaes somticas (ver Quadro 5).

Nestes indivduos pode ocorrer um amplo espectro clnico. A puberdade espontnea ocorre em
10-20% e a menstruao espontnea em 2-5% do total das meninas com sndrome de Turner. J
foram relatados casos de gravidez em meninas que tiveram menstruao.
O Quadro 5 apresenta as malformaes somticas presentes na sndrome de Turner.
Quadro 5
MALFORMAES SOMTICAS DA SNDROME DE TURNER

linfedema transitrio congnito;


anomalia da caixa torcica com aumento da distncia intermamilar;
pavilho auricular malformado, de implantao baixa;
palato em ogiva;
micrognatia;
epicanto;
implantao baixa dos cabelos na regio cervical;
cbito valgo;
hipoplasia do quarto metacarpo/metatarso;
anomalias das unhas;
nevo pigmentado;
anomalias do trato urinrio;
surdez;
Pterygium colli (ptergio do pescoo);
hemangiomas;
hipertenso arterial;
diabete;
doena de Crohn e distrbios da tireide;
reduo do desempenho mental.

Indivduos com anorquia apresentam genitlia externa e interna tipicamente masculina, porm
sem testculos. No h o adequado desenvolvimento do phallus, mas o incio do desenvolvimento
embrionrio ocorre normalmente.

LEMBRAR
Tambm pode ser includa, nesta classificao de disgenesia gonadal, a disgenesia
de tbulos seminferos, como ocorre na sndrome de Klinefelter, com testculos
pequenos e firmes, ginecomastia, azoospermia, estatura eunucide e aumento das
gonadotrofinas sricas.

12. Caracterize a sndrome de Morris.


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.............................................................................................................................................
.............................................................................................................................................
.............................................................................................................................................

13. Quanto s sndromes de insensibilidade andrognica, assinale a alternativa


INCORRETA.
A) So ocasionadas por defeitos do receptor andrognico intracelular em
indivduos com gentipo 46, XY.
B) O desenvolvimento de plos normal na sndrome da insensibilidade
andrognica completa (Morris).
C) H o desenvolvimento de mamas na sndrome de Morris devido converso
perifrica dos andrgenos a estrgenos.
D) A forma de apresentao clnica mais comum da sndrome de Morris a
amenorria primria, enquanto que a forma parcial a genitlia ambgua.

14. Como se apresenta a genitlia externa na deficincia de 5--redutase e como


feito o diagnstico?
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.............................................................................................................................................
.............................................................................................................................................
.............................................................................................................................................
Respostas no final do captulo

PROAGO SEMCAD

59
Anorquia

ESTADOS INTERSEXUAIS

60
15. A partir das seguintes causas para o diagnstico diferencial em caso de
pseudo-hermafroditismo masculino, preencha o quadro com os comentrios
adequados.

I)

Genitlia externa
Andrognios
Fem.
Ambgua
+
++++
DHEA

II)

++++

++

Testosterona

III) ++++

Androstenediona

IV) ++++

Puberdade

Comentrios

Ginecomastia
Reposio
hormonal
Virilizao
Ginecomastia
Reposio
hormonal
Reposio
hormonal
Reposio
hormonal

Conforme o quadro, estabelea seqncia correta de deficincias enzimticas:


A)
B)
C)
D)

I -3 HSD; II -17 HSD; III - P450 scc; IV -17, 20 lyase.


I -17, 20 lyase; II - P450 17 ; III -17 HSD; IV 3 HSD.
I - P450 17; II - P450 scc ; III -3 HSD; IV 17 HSD
I - P450 scc; II -17, 20 lyase ; III -17 HSD; IV - P450 17.

16. Qual o caritipo mais freqente no hermafrodita verdadeiro e como se apresenta


a genitlia?
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.............................................................................................................................................
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Respostas no final do captulo

17. Caracterize as seguintes desordens do hermafroditismo verdadeiro.


A) Disgenesia gonadal pura
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........................................................................................................................................................
C) Disgenesia gonadal com fentipo de Turner
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........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
D) Anorquia
.......................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
........................................................................................................................................................

DIAGNSTICO DA GENITLIA AMBGUA2,3,4,6-10


A abordagem da genitlia ambgua necessita de um tratamento individualizado para
cada paciente. Alm de se tratar de uma emergncia mdica devido ao risco de distrbios
hidroeletrolticos letais, a genitlia ambgua requer uma definio adequada de gnero
para esse indivduo. De preferncia, uma equipe multidisciplinar deve ficar responsvel
pelo diagnstico e manejo de cada paciente para ser tomada a melhor deciso a respeito
da definio de gnero (masculino ou feminino) para o paciente.

HISTRIA CLNICA
Para levantamento da histria clnica, deve-se investigar na histria materna o uso de drogas e o
aparecimento de tumores durante a gestao. A pesquisa de familiares afetados poder dar pistas
sobre doenas congnitas e, entre elas, a hiperplasia adrenal congnita e a sndrome da
insensibilidade andrognica.

EXAME FSICO
Durante o exame fsico, algumas consideraes devem ser feitas:

Existe gnada palpvel? Os testculos descem, mas ovrios no descem. Assim, uma gnada
palpvel, na grande maioria das vezes, corresponde a um testculo e, portanto, espera-se que
haja, do lado da gnada palpvel, o desenvolvimento de estruturas derivadas dos ductos de
Wolff e no de Mller. Se no houver gnadas palpveis, ento o status gonadal e ductal
incerto.

PROAGO SEMCAD

61
B) Disgenesia gonadal mista

ESTADOS INTERSEXUAIS

62

O tero identificvel? O tero pode ser palpado via retal na linha mdia, principalmente aps
o nascimento, quando houve estmulo materno com estrognios. Porm, atravs da ultrasonografia, tambm pode ser realizada a identificao uterina de maneira eficaz.

Qual o comprimento do phallus?* No RN, o tamanho do pnis 2,5cm, e o clitris deve medir
no mximo 1cm. Em qualquer faixa etria na infncia, deve-se considerar como normal a
medida que estiver entre 2,5cm desvios-padro da mdia para a idade da criana.11

So pontos a serem tambm avaliados durante o exame fsico:

a posio do meato uretral*;


o grau de fuso das pregas labioescrotais*;
a existncia de vagina, saco vaginal em fundo cego ou seio urogenital*;
a existncia de hiperpigmentao da pele (ao do hormnio melanocorticotrfico pelo aumento do ACTH na HAC);
a presena de estigmas somticos de Turner.

O Quadro 6 apresenta a classificao de Prader, com relao classificao do grau de virilizao


a ser observado durante o exame fsico.
Quadro 6
CLASSIFICAO DE PRADER
(CLASSIFICAO DO GRAU DE VIRILIZAO)*
grau 0 anatomia feminina normal
grau 1 phallus aumentado
grau 2 phallus aumentado com aberturas separadas para uretra e vagina
grau 3 phallus aumentado com abertura nica
grau 4 phallus aumentado com hipospdias
grau 5 anatomia masculina normal

EXAMES COMPLEMENTARES
Entre os exames complementares indicados para o diagnstico de genitlia ambgua, constam:

Ultra-sonografia (USG) Deve ser realizada principalmente para analisar a presena de


tero e a identificao das gnadas quando no so palpveis. A USG muito efetiva para
demonstrar a presena ou ausncia do tero em um recm-nato com genitlia ambgua.

Caritipo As informaes sobre a anlise do caritipo no contexto da abordagem diagnstica


da genitlia ambgua encontram-se listadas no Quadro 8.

Dosagens hormonais dos andrognios e eletrlitos Preconiza-se a verificao de dosagens hormonais dos andrognios (testosterona, androstenediona, DHEA e SDHEA e 17OH
progesterona, alm de 11-deoxicorticosterona e 11-deoxicortisol em casos selecionados). Tambm devem ser verificados os eletrlitos devido ao risco de crise adrenal nas deficincias
enzimticas da glndula.

Testes de estmulo O estmulo com ACTH, por exemplo, pode acentuar defeitos enzimticos
marginais na glndula adrenal. Pode ser usado tambm o teste com estmulo de hCG para
anlise dos indivduos com gentipo 46,XY, e anlise da resposta testicular para produo
andrognica. Se o perfil endcrino for normal, ento o teste do hCG vai diferenciar entre os
indivduos com testculos gonadotropina-resistentes (teste negativo ao estmulo); j aqueles
com resposta positiva, mas que apresentarem baixa produo de testosterona, tm secreo
anormal de gonadotrofinas.

LEMBRAR
Aqueles indivduos que apresentarem ndice de testosterona/diidrotestosterona
elevado possuem diagnstico de deficincia da 5--redutase. Os indivduos com
insensibilidade andrognica parcial apresentam nveis de base de testosterona
normais aps estmulo com hCG.

AVALIAO DA DOSAGEM DE HAM


Nveis normalmente elevados de HAM significam que as clulas de Sertoli esto quantitativa e
qualitativamente normais: o valor preditivo do HAM srico melhor do que a resposta da produo
de testosterona aps estmulo com hCG como marcador da existncia de tecido testicular normal.
Na sndrome da persistncia dos ductos mllerianos, o HAM encontra-se indetectvel, como pode
ser verificado no Quadro 7.
Quadro 7
USO DO HAM NA INVESTIGAO DOS ESTADOS INTERSEXUAIS
HAM
Baixo ou indetectvel
Normal ou alto

Testosterona
Baixa ou indetectvel
Disgenesia gonadal
Defeitos de receptor do LH
Defeitos de enzimas esteroidognicas

Testosterona
Normal ou alta
Deficincia da 5--redutase
Insensibilidade andrognica

GENITOGRAMA
O genitograma deve ser realizado para planejamento cirrgico.

LAPAROSCOPIA OU LAPAROTOMIA
A diferenciao entre insensibilidade andrognica parcial, hermafroditismo verdadeiro e disgenesia
gonadal mista s pode ser feita com base na laparotomia ou laparoscopia.

PROAGO SEMCAD

63

ESTADOS INTERSEXUAIS

64
O Quadro 8 um resumo da abordagem diagnstica em caso de genitlia ambgua.
Quadro 8
ABORDAGEM DIAGNSTICA EM CASO DE GENITLIA AMBGUA
Avaliao inicial
1. Exame fsico
2. Ultra-sonografia
3. Caritipo
4. Andrognios sricos (testosterona, sulfato de deidroepiandrosterona, androstenediona)
5. Eletrlitos sricos
Caritipo XX
17 OH Prog elevada
17 OH Prog normal

HAC
Outra fonte andrognica:
andrgenos exgenos;
tumor virilizante;
idioptico.*

Caritipo XY
Sndrome da persistncia dos ductos mllerianos
Genitlia masculina normal + estruturas
inguinais palpveis
Aumento dos precursores da testosterona Defeito enzimtico
Teste com estmulo hCG
Hipoplasia das clulas de Leydig
Negativo
Disgenesia gonadal
Postitivo
Deficincia 5--redutase
Aumento T/DHT
Gonadotrofinas normais ou ausentes
Testosterona baixa
Sndrome da insensibilidade andrognica forma parcial**
Testosterona normal
Caritipo anormal***
Hermafrodita verdadeiro
Ovotestes bilateralmente
Ovrio + testculo ou combinaes
Testculo + fita
Fita bilateral

Disgenesia gonadal mista


Disgenesia gonadal

T = Testosterona; DHT = Diidrotestosterona; HAC = Hiperplasia adrenal congnita; 17OH Prog = 17 OH progesterona.
*
Requer cirurgia (laparotomia ou laparoscopia) para diferenciao entre hermafrodita verdadeiro e caritipo XX.
**
Requer cirurgia (laparotomia ou laparoscopia) para diferenciao entre hermafrodita verdadeiro e caritipo XY.
***
Requer investigao cirrgica.

Amenorria primria
Com caractersticas sexuais secundrias
46,XY

46,XX

Sndrome da
insensibilidade
andrognica
completa

Malformao
mlleriana

Mamas +
tero
Trompas
Vagina
Testculos +
Gonadectomia
Correo
cirrgica
canalicular

Mamas +
tero
Trompas
Vagina
Ovrios +

Sem caractersticas sexuais secundrias


Alto FSH
Gnada +
tero +

Baixo FSH

Gnada tero +

TC

Normal
FOP

Disgenesia
gonadal

Deficincia
isolada de
gonadotrofinas

Anormal
Tumor de
hipfise e
hipotlamo

Correo
cirrgica
canalicular

Figura 1 Abordagem diagnstica simplificada dos estados intersexuais com apresentao clnica de amenorria
primria
FOP = Falncia ovariana prematura; TC = Tomografia computadorizada de crnio

18. Que pontos devem ser considerados na histria clnica e no exame fsico na
abordagem diagnstica da genitlia ambgua?
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19. Qual a importncia dos seguintes exames complementares no diagnstico da genitlia
ambgua:
A) USG
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B) Caritipo
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A Figura 1 apresenta uma abordagem diagnstica simplificada dos estados intersexuais com
apresentao clnica de amenorria primria.

ESTADOS INTERSEXUAIS

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C) Dosagens hormonais dos andrognios e eletrlitos
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........................................................................................................................................................
D) Testes de estmulo
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........................................................................................................................................................

20. Na investigao dos estados intersexuais, o nvel de testosterona normal ou


alta e de HAM normal ou alto pode ser um indicativo de:
A)
B)
C)
D)

disgenesia gonadal.
insensibilidade andrognica.
defeito do receptor do LH.
defeito do receptor do FSH.

21. Qual a importncia da laparoscopia ou laparotomia no diagnstico diferencial?


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..............................................................................................................................................
..............................................................................................................................................

22. Relacione as colunas, tendo em vista a abordagem diagnstica de casos de


genitlia ambgua:
( 1 ) Caritipo XY. Aumento dos
precursores da testosterona
( 2 ) Caritipo anormal. Testculo + fita
( 3 ) Teste com estmulo hCG positivo,
com aumento T/DHT
( 4 ) Caritipo XY. Genitlia masculina
normal + estruturas inguinais
palpveis
( 5 ) Caritipo XX. 17 OH Prog
elevada
( 6 ) Caritipo XX. 17 OH Prog normal
( 7 ) Caritipo anormal. Fita bilateral
( 8 ) Teste com estmulo hCG
negativo
( 9 ) Teste com estmulo hCG positivo,
com testosterona baixa
Respostas no final do captulo

( ) sndrome da persistncia
dos ductos mllerianos
( ) gonadotrofinas normais
ou ausentes
( ) deficincia 5--redutase
( ) HAC
( ) outra fonte andrognica,
andrgenos exgenos;
tumor virilizante;
idioptico
( ) hipoplasia das clulas de
Leydig ou disgenesia
gonadal
( ) defeito enzimtico
( ) disgenesia gonadal
( ) disgenesia gonadal mista

23. As seguintes suspeitas clnicas exigem exame cirrgico, EXCETO:


A)
B)
C)
D)

caritipo anormal;
sndrome da insensibilidade andrognica forma de parcial;
sndrome da persistncia dos ductos mllerianos;
pseudo-hermafroditismo feminino idioptico.

Resposta no final do captulo

24. Resuma a abordagem diagnstica simplificada dos estados intersexuais, apresentada


na Figura 1.
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DEFINIO DE GNERO2,3,12,13
O principal objetivo da definio de gnero proporcionar aos indivduos afetados a
possibilidade de um bom ajustamento psicolgico e satisfao com o seu gnero
(masculino ou feminino). Portanto, se possvel, dever ser dado todo o aconselhamento
e suporte necessrios para o indivduo afetado e para sua famlia durante longo prazo.
Fatores a serem considerados para definio do gnero:

idade de apresentao;
potencial de fertilidade;
aparncia da genitlia durante a puberdade;
possibilidade da adequao do pnis para o coito.

A idade na qual se completa o desenvolvimento da sexualidade na criana de 5-6anos. A


determinao de gnero, porm, ocorre antes, at os 2 anos e 6 meses. Dessa forma, a definio
de gnero em uma criana com intersexo dever ser feita at esse perodo. Qualquer mudana
aps essa idade dever ser evitada e somente dever ser realizada se a definio de sexo foi
completamente errnea.14

LEMBRAR
Existe consenso que indivduos 46, XX virilizados com andrognios decorrentes de
hiperplasia congnita de adrenal ou a partir de andrognios maternos devero ser
definidos como do sexo feminino, uma vez que possuem tero, tubas e ovrios e
so potencialmente frteis. Indivduos com criptorquidia e hipospdias, uma vez
que representam alteraes corrigveis cirurgicamente e h potencial de fertilidade,
devero ser criados como do sexo masculino.

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ESTADOS INTERSEXUAIS

68
Os indivduos com disgenesia gonadal mista ou hermafrodita verdadeiro so definidos de acordo
com as possibilidades cirrgicas de sua anatomia, ou seja, se um testculo est presente e h um
phallus adequado para coito com funo ertil, a definio para masculino parece mais correta.
Por outro lado, se h ovrio e vagina, parece mais adequada a definio para o sexo feminino.
Em indivduos em que no h potencial de fertilidade, o sexo a ser definido depende da presena
ou no de um phallus adequado para reconstruo cirrgica. Se no, mais provvel que seja
construda uma vagina funcional, sendo essa a melhor escolha. As decises mais difceis so nos
casos de 46, XY com pouca virilizao.
Prestar informao sobre passado, cirurgias realizadas, entre outros aos indivduos
com intersexo uma prtica aceita atualmente. Alguns especialistas dizem que se pode
iniciar entre 6-8 anos de idade, pois a falta de informaes adequadas, muitas vezes,
acarreta piores reaes durante a adolescncia e a fase adulta se no for realizada
nenhuma abordagem prvia. fundamental o acompanhamento por profissionais da
rea de sade mental.

CONDUTA TERAPUTICA NOS CASOS DE GENITLIA


AMBGUA2,3,15,16,17
O momento dos procedimentos cirrgicos e a reposio hormonal so essenciais na
conduta teraputica dos casos de genitlia ambgua.

Assim, se um indivduo com sexo gentico 46, XY com intersexo direcionado a ser criado para
sexo feminino, ento as gnadas devero ser removidas nas primeiras semanas de vida, pois
h risco de transformao maligna para tumores de clulas germinativas em indivduos com
gnadas disgenticas e na presena de cromossomo Y (cerca de 25% dos pacientes).
Se o sexo masculino o escolhido, hipospdias e testculos intra-abdominais devem ser corrigidos
nos primeiros 18 meses de vida. Em meninas com HAC, a terapia de reposio de glicocorticides
e mineralocorticides iniciada aps o diagnstico e a sua efetividade, analisada pelas dosagens
de 17OH progesterona e androstenediona.
A vaginoplastia dever ser realizada preferencialmente aps a puberdade quando as dilataes
so mais fceis de serem realizadas pelas pacientes e o risco de estenose menor.
A terapia de reposio hormonal dever ser realizada em pacientes hipogondicas ou
gonadectomizadas, iniciando-se na poca pbere e mantendo essa medicao indefinidamente.

Se a paciente possui HAC, deve-se realizar o tratamento com corticides com prednisona
5mg/dia.

LEMBRAR
No se deve esquecer da possibilidade de tratamento intra-tero de mulheres com
risco de terem fetos acometidos por HAC durante a gestao, pois se for realizado o
tratamento com corticides na poca e no tempo certos, pode-se evitar
completamente a ambigidade genital.

Para qualificar o tratamento com corticides, o casal dever ter uma criana prvia, acometida por
HAC clssica, caracterizando os pais como portadores. O momento de incio crucial: deve ser
iniciada antes de nove semanas de gestao (DUM) na dose de 20g/kg/dia, dividido em trs
doses.
O diagnstico do sexo gentico fetal dever ser feito o quanto antes atravs de
bipsia de vilo corial (cerca de 11 semanas de gestao), ou atravs da tcnica de PCR
a partir do sangue materno. Se o feto for do sexo masculino, deve-se cessar o tratamento;
se for do sexo feminino, dever ser mantido o tratamento com corticides at o termo.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL3
Existem ainda anormalidades morfolgicas da plvis e do perneo que podem parecer-se com
estados intersexuais, porm sua etiologia diferente (anormalidades cloacais, hipospdia, extrofia
de bexiga ou agenesia peniana). A genitlia pode ser ambgua ou pode no ter ambigidade
genital como nos casos de agenesia peniana ou micropnis (definido como comprimento peniano
ao nascimento < do que 1,9cm ou 2,5 desvios-padro abaixo da mdia para a idade).
25. Qual a importncia e os pontos a serem considerados na definio do gnero no
contexto dos casos de genitlia ambgua?
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26. Por que o momento dos procedimentos cirrgicos e a reposio hormonal so
essenciais na conduta teraputica nos casos de genitlia ambgua?
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27. Comente sobre as seguintes condutas em casos de genitlia ambgua:
A) Vaginoplastia
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ESTADOS INTERSEXUAIS

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B) Terapia de reposio hormonal
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C) Tratamento com corticides
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28. Quais so os diagnsticos diferenciais em caso de suspeita de estados intersexuais
no recm-nato?
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29. Elabore, a partir do contedo deste captulo, um algoritmo que abranja as abordagens
diagnsticas e condutas teraputicas para estados intersexuais.

RESPOSTAS S ATIVIDADES E COMENTRIOS


Atividade 1
Chave de respostas: 5, 3, 7, 3, 3, 1, 7, 4, 6, 7, 3, 5, 6, 2, 7, 4
Atividade 2
Resposta: Clulas de Sertoli.
Atividade 3
Resposta: Como os ductos de Mller formam as trompas, tero e 2/3 superiores da vagina, em
caso de alteraes desses ductos, essas estruturas podero inexistir ou serem rudimentares.
Atividade 4
Resposta: Porque possuem a mesma origem no mesoderma. Essa relao embriolgica entre
ductos mesonfricos e paramesonfricos justifica a associao entre as malformaes de tero,
tubas uterinas e vagina superior com malformaes do sistema renal.

Atividade 7
Resposta: O pseudo-hermafrodita masculino possui somente testculos, porm a genitlia externa
ou interna assume caracterstica feminina. O pseudo-hermafrodita feminino possui somente ovrios,
porm o desenvolvimento genital assume alguma caracterstica masculina.
Atividade 8
Resposta: Se a influncia do andrognio ocorrer entre 12-20 semanas, h presena de
clitoromegalia, fuso das pregas labioescrotais e enrugamento dos grandes lbios. Se essa ao
andrognica for maior do que 20 semanas, h somente clitoromegalia.
Atividade 9
Resposta: B
Comentrio: Conforme o Quadro 3 Diagnstico diferencial entre as diferentes causas de pseudohermafroditismo feminino.
Atividade 12
Resposta: A sndrome de Morris uma doena hereditria recessiva ligada ao cromossomo X em
que h um defeito no receptor intracelular de andrognio, causando o bloqueio completo da
diferenciao da genitlia interna e externa masculina num indivduo 46,XY.
Atividade 13
Resposta: B
Comentrio: O desenvolvimento de plos no ocorre na sndrome de Morris devido perda da
ao da testosterona sobre o folculo piloso.
Atividade 14
Resposta: um defeito autossmico recessivo que leva ao prejuzo da converso de testosterona
em diidrotestosterona, essencial para a formao da genitlia externa masculina. Os indivduos
acometidos se apresentam com genitlia externa fenotipicamente feminina, mas genitlia interna
masculina. A prstata, porm, rudimentar. O diagnstico dado pelo ndice DHT/testosterona.
Atividade 15
Resposta: A
Comentrios: I) Crise adrenal e distrbios hidroeletrolticos podem ocorrer; II) ; III) Crise adrenal
e distrbios hidroeletrolticos comuns na infncia; IV) Geralmente, ocorre junto com deficincia da
17 -hidroxilase.
Atividade 16
Resposta: No hermafroditismo verdadeiro, 60-65% dos indivduos so 46, XX com translocao
do SRY. Geralmente, apresentam genitlia ambgua ao nascimento, e o fentipo externo
dependente da quantidade de andrgenos produzidos pelas gnadas, mas a maioria dos indivduos
acometidos apresenta masculinizao da genitlia e so criados como homens em 75% dos casos.

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Atividade 6
Resposta: A diferenciao para genitlia externa masculina inicia-se juntamente com a produo
de testosterona pelas clulas de Leydig, que se metabolizam em diidrotestosterona e termina com
14 semanas. No sexo feminino, a formao da genitlia externa passiva e ocorre, mais uma vez,
na ausncia de diidrotestosterona.

ESTADOS INTERSEXUAIS

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Atividade 20
Resposta: B
Comentrio: Conforme o Quadro 7 uso do HAM na investigao dos estados intersexuais.
Atividade 21
Resposta: A laparoscopia ou laparotomia importante na diferenciao entre insensibilidade
andrognica parcial, hermafroditismo verdadeiro e disgenesia gonadal mista.
Atividade 22
Chave de respostas: 4, 3, 9, 5, 6, 8, 1, 7, 2
Atividade 23
Resposta: C
Comentrio: conforme Quadro 7 - uso do HAM na investigao dos estados intersexuais.

REFERNCIAS
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use. Treat Endocrinol. 2005; 4(1):19-29
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12 Lerman SE, McAleer IM, Kaplan GW. Sex assignment in cases of ambiguous genitalia and its outcome.
Urology. 2000 Jan; 55(1):8-12.

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Almir Antonio Urbanetz
Professor Titular do Departamento de Tocoginecologia do Setor de Cincias
da Sade da Universidade Federal do Paran. Chefe do ambulatrio de
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de Obstetrcia e Ginecologia do Paran (SOGIPA). Vice-presidente da Regio
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P964

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