FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

FARMACOLOGIA DELLA MEDIAZIONE CHIMICA

Comprende: funzioni, disfunzioni e correlazioni:
sistemi di informazione
e correlazione degli
organismi superiori

sistema nervoso
sostanze biologicamente
attive ormoni

Funzioni e sistemi di una neurotrasmissione

a) neurone
b) mediatori o neurotrasmettitori
c) recettori
d) trasduzione del segnale
e) co-trasmissione
f) ioni e canali ionici
Stimolazione
neurotrasmissione
Inibizione

NEURONE
corpo cellulare:
(nucleo, ribosomi, reticolo endoplasmico, apparato di Golgi)
assicura la sintesi del neurotrasmettitore
assone:
espansione citoplasmatica che permette di assicurare connessioni ed
informazioni tra i diversi neuroni attraverso la secrezione di mediatori
trasporto assonico:
(di proteine e/o macromolecole del corpo cellulare alle terminazioni
presinaptiche)
orto grado: ATP-dipendente
retrogrado: (dalle terminazioni pre-sinaptiche al corpo cellulare)
reticolo endoplasmico:
si estende dal corpo cellulare all' assone e da questo alle terminazioni
sinaptiche; un compartimento dinamico che presenta fini tubuli con vescicole
che si mettono in relazione con le vescicole sinaptiche.

FUNZIONI di:

neurone presinaptico

sintesi
uptake (captazione) deposito
metabolismo (catabolismo)

spazio intersinaptico

release (liberazione)
reuptake (ricaptazione)
metabolismo (catabolismo)

neurone postsinaptico

attivazione recettore specifico

metabolismo (catabolismo)

liberazione di specifiche sostanze

neurotrasmettitore
sostanza biologicamente attiva
ormone

mediatore o neurotrasmettitore
sintetizzato e liberato dal
neurone
agisce su specifico recettore
azione rapida e fugace, entra a
far parte
di processi afferenziali ed
efferenziali
sostanza biologicamente attiva
elaborata da tessuti vari
si fissa a recettori specifici
azione meno rapida e pi
duratura
ormone
specifico deputato a
lentezza
organi bersaglio

elaborato da tessuto
tale compito
agisce in tutto l'organismo con
ed azione durevole su

MEDIATORI O NEUROTRASMETTITORI
Neurotrasmettitori sistema adrenergico

noradrenalina
adrenalina

SNV

Neurotrasmettitore sistema colinergico acetilcolina

Neurotrasmettitore sistema serotoninergico serotonina

Neurotrasmettitore sistema GABAergico GABA

Neurotrasmettitore sistema glutammergico ac. glutammico

Mediatori NANC:
non liberati da fibre adrenergiche n colinergiche, oggi: VIP, NO, NK
Mediatore trasmettitore

Falso mediatore o trasmettitore:

analogia strutturale con il mediatore

depositato e rilasciato come il mediatore
possono avere attivit recettoriale
attivit differente da quella del mediatore
(in genere minore)
-metilnoradrenalina
tiramina

RECETTORI
- molecola con sito per il legante
-legame al recettore modificazione della conformazione
del recettore evento biologico
- attivazione recettore apertura canali ionici
inizio di reazioni chimiche
(adenilciclasi, metab. Fosfatidilinositolo etc.)
L'apertura dei canali regolata dall'agonista oppure dalla formazione di II
messaggeri a seguito dell'attivazione di specifici enzimi

La sinapsi colinergica

Sedi e possibilit di azione dei farmaci della neurotrasmissione:

sintesi
uptake
deposito in riserva (vescicole)
deposito mobile (mediatore libero)
release dei neurotrasmettitori
catabolismo (presinaptico) del neurotrasmettitore
migrazione del neurotrasmettitore dalla membrana
presinaptica (o dal luogo di produzione) a quella
postsinaptica

 interazione con il recettore postsinaptico

reuptake
metabolizzazione del neurotrasmettitore
interazione con il recettore presinaptico
attivazione di canali ionici e di proteine
Trasduzione del segnale
stimolanti
inibenti

diretti
indiretti
diretti
indiretti

contatto
sinaptico

1) Neurotrasmettitori
2) Sost. Tess. Biolog. Attiva
3) Ormoni

Co-trasmissione
NA adrenergico
trasmettitore pimario
ACH colinergico

co-trasmettitore

a) facilitazione
b) inibizione

dalla risposta
del trasmettitore

c) modulazione pre-sinaptica della liberazione o sintesi del trasmetti

d) su altro recettore post-sinaptico di un neurone adiacente

Coesistenza di trasmettitore e co-trasmettitore in neuroni; esempi:

a) 5HT e sostanza P: in alcune aree cerebrali come locus coeruleus, nuclei del rafe,
corteccia cerebrale
b) GABA e motiIina: nelle cellule Purkinje del cervelletto
GABA e taurina: nelle cellule Purkinje del cervelletto
c) GABA e Iigando per recettori BZ
d) 5HT e NA: nei neuroni pineali
e) Na ed Ach
NA e peptidi oppioidi
f) VIP ed ACH (l'ACH funge da cotrasmettitore controllando il release di VIP mediante
autorecettori muscarinici inibitori nelle ghiandole salivari)
g) ACH ed encefalina: nella midollare del surrene
h) NO e ET

SISTEMA ADRENERGICO

SISTEMA ADRENERGICO

SINAPSI ADRENERGICA
Vescicole sinaptiche
captazione di NA attraverso un meccanismo
di trasporto che utilizza come energia il
gradiente di pH vescicola/citoplasma creato
da una pompa protonica vescicolare che
consuma ATP
nelle vescicole ATP (1 per 4 molecole di NA)
e proteine acide, cromogranine e Ca2+ che
legano le catecolamine

SISTEMA ADRENERGICO
Mediatori

Catecolamine (L-NA, L-A)

Terminazioni simpatiche (50%NA, 48-50%DA, tracce L-A)
Midollare surrene e tessuto cromaffine (78%L-A, 20%NA, 2%DA)

Rcettori e

Trasduzione

Rcettori adrenergici

1 (A,B,C)

m.liscia dei vasi

m.gastroint.; cuore
tratto genito-urin.

Proteine di trasduzione

Proteine G

A (SNC, rene, m.scheletrica,

bronchiale, vasi,)
B (cervello)
C (SNC, fegato, rene)

Fosfolipasi C

Meccanismi effettoriali

IP3

DAG

Ca2+

Attivazione proteina chinasi C

Proteine Gi

Inibizione cAMP

Fuoriuscita di K+

Inibizione flusso di Ca2+

SISTEMA DI SEGNALI - ADRENERGICI CARDIACI

ola
c
e
l
Mo

go
a

ta
s
i
n

Recettori 1 : cuore, app. juxtaglomerulare del rene, SNC

Recettori 2 : m. liscia, m. scheletrica, SNC

Ca2+
Canale
Ca2+

GS

AC

+
chinasi

ATP

cAMP

Ca2+
Frequenza cardiaca

Conduzione

Contrazione

CARATTERISTICHE DEI MECCANISMI DI UPTAKE

Uptake 1
Trasporto di NA
Vmax 1.2
Km
0.3

Uptake 2
100
250

NA>A>ISO
Neuroni

A>NA>ISO
Miocardio, endotelio, muscolo
striato etc.

Inibitori

Cocaina, antidepressivi
triciclici,amfetamine,fenossibe
nzamina

Normetanefrina, ormoni steroidei

(cortisonici),fenossibenzamina

Altri substrati

Metil-NA, Dopamina,
Tiramina

Serotonina, istamina, NA

Specificit
Localizzazione

Down regulation
del recettore

Up regulation
del recettore

Desentizzazione

omologa

eterologa

del numero dei recettori a livello intracellulare o

della membrana cellulare per eccessiva o prolungata
stimolazione.
Es. 2 stimolanti, antidepressivi triciclici

del numero dei recettori dopo denervazione periferica

o centrale o dopo blocco dei recettori.
Es. iperincrezione gastrica dopo sospensione di anti-H2;
ipertensione arteriosa da sospensione di -bloccanti

Processo in base al quale lesposzione persistente ad un

agonista riduce leffetto stimolatorio

METABOLISMO

inibito

mefentermina
metaraminolo
NA

clonidina
guanfacina
guanabenz

USI CLINICI DEGLI -ANTAGONISTI

IPERTENSIONE
ARTERIOSA

Prazosina
Terazosina

IPERTROFIA
PROSTATICA
BENIGNA

FEOCROMOCITOMA

Fenossibenzamina e fentolamina
in associazione con -antagonisti
per la preparazione chirurgica

SISTEMA DOPAMINERGICO

AREE DOPAMINERGICHE CEREBRALI

PRINCIPALI VIE METABOLICHE DELLA DOPAMINA

RECETTORI DOPAMINERGICI

AGONISTI DOPAMINERGICI
LEVODOPA
BENSERAZIDE
CARBIDOPA
DERIVATI DELLERGOT
bromocriptina*
cabergolina
lisuride*
pergolide

precursore della dopamina

(aminoacido attivo sui recettori D1)
Inibitori della dopa decarbossilasi

Agonisti dei recettori dopaminergici D2

*Agonisti parziali

ROPINIROLO
PRAMIPEXOLO
APOMORFINA
SELEGILINA

Agonista dei recettori dopaminergici D2 e D3

Agonista dei recettori dopaminergici D1 e D2
Inibitore delle MAO-B

USI CLINICI DEGLI AGONISTI DOPAMINERGICI

M. PARKINSON

IPERPROLATTINEMIA

ACROMEGALIA

BROMOCRIPTINA

BROMOCRIPTINA
CABERGOLINA

ANTAGONISTI DOPAMINERGICI

NEUROLETTICI
METOCLOPRAMIDE
DOMPERIDONE
PROMETAZINA

ALOPERIDOLO
SULPIRIDE

Antagonisti dopaminergici D2

Antagonisti dopaminergici D1 e D2

Profilo recettoriale di alcuni neurolettici

USI CLINICI DEGLI ANTAGONISTI DOPAMINERGICI

NEUROLETTICI

METOCLOPRAMIDE
DOMPERIDONE
PROMETAZINA*

SCHIZOFRENIA
PSICOSI

EMESI

*CINETOSI