BCM-1 Clase 02.04.2016 Mdulo 2.

| Krystel Volgger Garca

MECANISMOS ANTIOXIDANTES.

Este mdulo se centrar en los mecanismos antioxidantes naturales que

encontramos presentes en nuestro organismo para afrontar aquellos que son producidos
debidos a la respiracin aerbica que realizan nuestras clulas.
En primer lugar encontramos la superxido dismutasa (SOD), enzima que acta
sobre los radicales superxido (O) para transformarlos en H2O2, posteriormente este
compuesto es utilizado por la glutatin peroxidasa (GSH) para producir agua. La glutatin
peroxidasa es la enzima que utiliza el glutatin reducido para generar el glutatin
oxidado. La glutatin reductasa toma al glutatin oxidado y produce glutatin reducido,
para que vuelva a estar disponible para la transformacin del H 2O2 (perhidrol) a agua.
Adems de enzimas con accin antioxidante, encontramos elementos exgenos con
esta misma accin, un ejemplo de esto son las vitaminas E y C.
Cuando se generan cambios en los niveles de oxgeno, como durante una hipoxia,
se va a tender a generar una disminucin en la accin y expresin de estas enzimas, como
es el caso de la SOD, esto genera que la clula se encuentre con una menor capacidad
funcional para la eliminacin de estos ROS (radicales libres derivados de oxgeno) con
respecto a una clula con niveles de oxgeno normales; de esta manera se dice que cuando
se producen condiciones como la hipoxia, se reduce la accin de la SOD, de esta forma
cuando se produzca la reperfusin del tejido, se van a producir una mayor cantidad de
ROS y no va a haber quien los pueda eliminar.
En niveles normales existe
una actividad normal de la SOD
extracelular, y luego de un da de
hipoxia, en un principio aumenta la
expresin y funcin de la SOD, pero
en hipoxia crnica va a tender a
reducirse mucho; por lo tanto la
clula va a ser ms susceptible al
aumento en la produccin de ROS.
Por otra parte, se han hecho experimentos donde se aumenta la expresin de la
SOD, esto ha generado un ratio mayor de la GSH/GSSG (mayor cantidad de glutatin
reducido que oxidado), de esta manera se dice que este ratio va a ser mayor en
condiciones de normoxia que en hipoxia, esto significa que al aumentar la cantidad de
Pgina | 1

BCM-1 Clase 02.04.2016 Mdulo 2. | Krystel Volgger Garca

SOD, tambin aumenta la cantidad de GSH presente en el interior de la clula el cual se
va a utilizar para eliminar el exceso de ROS.
En conclusin, el ratio GSH/GSSG es mayor en condiciones de normoxia, y luego de
un da de hipoxia, ya que se encuentran en relacin a la respuesta producida por la
alteracin hipxica.
Los ROS se producen principalmente en diversos componentes enzimticos como en
la xantina oxidasa (XO), en la oxidasa de NADPH en neutrfilos, y en oxidasa de
catecolaminas.
En el caso de la XO, primero es
necesario entender que la xantina
deshidrogenasa (XDH) es una enzima que en
presencia de niveles de normoxia va a
realizar la oxidacin de la hipoxantina
hacia cido rico sin producir radicales
libres
(esto
es
lo
que
sucede
normalmente). La XO se localiza a nivel del
endotelio vascular, realiza la oxidacin de
hipoxantina a xantina y cido rico
generando radicales libres y produciendo
dao.
Entonces, cuando se genera la isquemia, hay una protelisis en el citosol que van a
generar la conversin de XDH a XO, por lo tanto se va a formar una forma de enzima que
va a generar cido rico a partir de hipoxantina, pero generando tambin una gran
cantidad de ROS que van a inducir dao en la clula todo esto producido por la
isquemia es importante mencionar que todo esto tambin se encuentra mediado por
Ca+2 (el calcio activa las proteasas que transformar la XDH en XO), y en este caso, cuando
se genera la reperfusin se va a producir una mayor cantidad de dao debido a que
aumenta la cantidad de oxgeno disponible.
Inicialmente, esta produccin de ROS puede ser controlada por la mSOD
(superxido dismutasa mitocondrial), pero luego del primer da comienza a disminuir la
actividad de esta enzima, aumentando as la cantidad de dao que se va a ir acumulando.
Se han utilizado algunas sustancias como el allopurinol para inhibir la XO en el caso
del dao miocrdico por isquemia/reperfusin para evitar el dao relacionado con XO.
Tambin se han utilizado inhibidores de la cadena transportadora de electrones (CTE) a
modo de experimentacin, los cuales generan un aumento de dao porque desacomplan
esta cadena y por lo tanto generan un aumento en la cantidad de ROS. la produccin de
ROS se encuentra relacionada con las vas inflamatorias como la MAPK/ERK activndolas y
generando la activacin de diversas kinasas para producir finalmente la activacin de FT
como p53, relacionndose as con las vas que inducen que la clula vaya a apoptosis o a
necrosis por produccin excesiva de ROS.
La produccin de ROS tambin se ha relacionado con la produccin de NO, esta
molcula es un elemento importante que se relaciona con la vasodilatacin, de esta
manera se dice que cuando aumentan los radicales libres, tambin baja la disponibilidad
de NO (y de esta manera disminuye la vasodilatacin alterndose el flujo sanguneo), ya
que los ROS alteran al NO formando ONOO - (peroxinitrito), radical libre derivado del
nitrgeno (RNS) que se relaciona con dao celular tanto a nivel mitocondrial en las clulas
Pgina | 2

BCM-1 Clase 02.04.2016 Mdulo 2. | Krystel Volgger Garca

en general, y a nivel neuronal se relaciona con una mayor liberacin del neurotransmisor
glutamato. Este RNS tambin se encuentra relacionado con aterognesis.
De esta manera se dice que normalmente el NO se relaciona con una vasodilatacin
producida por una relajacin del endotelio, generando tambin eventos relacionados con
la respuesta inmune y la coagulacin (inhibe la agregacin plaquetaria), y tambin inhibe
la produccin de radicales libres.
Esta molcula se produce a partir de la L-arginina, este aminocido, por accin de
la enzima xido ntrico sintasa es modificada para producir NO quien actuar a nivel del
msculo liso. Una situacin a tener en cuenta es que como el NO es un gas, su vida media
es relativamente corta (3 aprox.) por lo que ha sido muy difcil trabajar con esta
molcula. Inicialmente se
vea que ACh tena un efecto
sobre la vasodilatacin, por
lo tanto se postul que haba
un factor que se liberaba y
que se le denomin factor
relajante
derivado
de
endotelio (EDRF), sobre esta
situacin se observ que las
arterias slo eran capaces de
dilatarse cuando tenan el
endotelio intacto, mientras
que si no haba endotelio no
se produca este efecto. De
esta manera se lleg a la
conclusin de que ACh tena
su efecto sobre el endotelio
y no sobre las clulas musculares lisas que lo recubren, y que a su vez, por accin de la
ACh el endotelio liberaba una sustancia (EDRF) que ejerca su efecto sobre las clulas
musculares lisas, generando de esta manera la vasodilatacin. Salvador Muscada en el ao
1987 descubri que el NO posea las mismas caractersticas que el EDRF.
A nivel endotelial, la NO-sintasa produce NO a partir de la L-arginina, esta
molcula viaja, y a nivel paracelular en las clulas musculares lisas genera un aumento de
cGMP e induce la relajacin de esta clula muscular lisa produciendo as la vasodilatacin.
Este efecto se observa tambin con la nitroglicerina, elemento que se aplica ante
alteraciones cardiacas donde se requiere producir vasodilatacin y aumentar el flujo por
ejemplo en pacientes con angina estable.
Existen distintas enzimas capaces de producir NO:
iNOS: NO-sintasa inducible (no es constitutiva de las clulas).
nNOS: NO-sintasa neuronal (constitutiva).
eNOS: NO-sintasa endotelial (constitutiva).
Tenemos radicales, como el superxido (O) que pueden ayudar por ejemplo en el
control de la ventilacin, ya que cuando se produce un aumento de ROS durante una
hipoxia, nuestras clulas son capaces de censar esto e inducir un aumento de la
ventilacin a nivel perifrico. Tambin se puede censar esta baja de incorporacin de O 2
por aumento de radicales libres y producir a nivel renal el aumento de EPO para producir
Pgina | 3

BCM-1 Clase 02.04.2016 Mdulo 2. | Krystel Volgger Garca

as una mayor cantidad de glbulos rojos. Se observa que tambin son capaces de inducir
respuesta inmune antes estrs oxidativo.
En el ao 1991 se describi que estos ROS actuaban como segundos mensajeros
activando la sealizacin celular de la va de NF, va que induce la translocacin de
NF hacia el ncleo, activando as a genes relacionados con la muerte celular por
ejemplo (por acumulacin de radicales se induce a que la clula vaya a apoptosis antes
que muera por necrosis).
El O2 puede ser transformado a O a travs de la XO o de NADPH oxidasa, o por
produccin mitocondrial cuando hay un desacople en la cadena transportadora de
electrones a nivel de la membrana mitocondrial interna. Y a partir de este O , la SOD lo
trasforma en H2O2, luego la catalasa o la glutatin peroxidasa la transforman en H 2O (este
ltimo proceso depende de la presencia de GSH y GSSG).
Encontramos que existen agentes que controlan la produccin de ROS derivados del
metabolismo aerbico, donde observamos que existen enzimas producidas por las clulas,
tales como la SOD, peroxidasa y la catalasa; sin embargo, en la dieta tambin podemos
encontrar elementos que tienen funcin antioxidante tales como la vitamina E incorporada
en el aceite de oliva y palta, y la vitamina C encontrada principalmente en frutas ctricas.
De esta manera siempre vamos a tener un equilibrio entre los ROS producidos y los
destruidos manteniendo as el estado de salud. Tambin se observa que existen
aminocidos y protenas que son capaces de absorber estos radicales libres.
Dentro de la funcionalidad normal de la clula encontramos al proteosoma,
elemento que se va a encargar de eliminar las protenas que se encuentren mal plegadas
para evitar de esta manera su acumulacin patolgica. Se ha visto que cuando se inhibe el
proteosoma, se genera un acmulo anormal de estas protenas no-funcionales, y este
acmulo genera una mayor produccin de radicales libres. Este aumento de ROS puede ser
revertido adicionando aminocidos libres al medio, porque son capaces de captarlos. De
esta manera se observa que los niveles de ROS generalmente se encuentran establemente
bajos a menos que se produzca un desbalance en el equilibrio, sin embargo, luego de que
este desbalance se supera, se vuelve al estado de equilibrio desbalances son normales
pero momentneos.
Lo que puede generar alteraciones relativamente complicadas son las desregulaciones
crnicas, esto induce cambios en la expresiones de genes que generaran finalmente una
enfermedad. Por ejemplo se ha visto que una oxidacin de dopamina se relaciona con
Parkinson, y tambin el envejecimiento, donde el aumento de ROS inducen cambios que
son crnicos y que se relacionan con la expresin de genes.
En estados de hiperglicemia se ha visto que la actividad metablica mitocondrial de
la clula se ve aumentada, esto genera una mayor produccin de ROS esto se relaciona
con un aumento en la tasa de muerte celular, por esto se observa que en muchas personas
diabticas se observa una mayor tasa de apoptosis de clulas renales, relacionndose as
posteriormente con patologas renales.
Se han realizados experimentos con C. elegans para estudiar cmo se relaciona
esto con el envejecimiento celular. En estos modelos se ha producido una sobreexpresin
de la SOD, esto ha generado una progenie que tiene una expectativa de vida de un 44%
sobre lo normal, esto se encuentra relacionado con la mayor capacidad de las clulas de
producir una respuesta ante el aumento de ROS.
Senescencia replicativa: corresponde al proceso mediante el cual las distintas
clulas normales tienen un nmero finito de divisiones posibles, esto se encuentra dado
Pgina | 4

BCM-1 Clase 02.04.2016 Mdulo 2. | Krystel Volgger Garca

principalmente por un acortamiento de
los telmeros en los cromosomas
(actuaran como un reloj mittico)
hace que la clonacin sea un proceso
relativamente intil, ya que el
organismo clonado tendra la misma
edad de la madre viene con el
acmulo de dao producido por el
envejecimiento y ROS.
Los ROS no slo tienen funciones dainas dentro de nuestro cuerpo, sino que
tambin tienen funciones que son productivas y beneficiosas como:
Censan los niveles de O2 de nuestro cuerpo a nivel de los cuerpos carotideos
y articos, estas estructuras tienen unas clulas especializadas que son
capaces de determinar cundo baja el nivel de O 2 censando la cantidad de
ROS producidos. Lo que se genera es que estas clulas liberan dopamina
cuando baja el nivel de oxgeno, esto es transmitido por el nervio
glosofarngeo y vago induciendo la estimulacin de los centros respiratorios
aumentando de esta manera la ventilacin. En hipoxia se genera un
aumento de ROS que generan un aumento del estmulo de la ventilacin a
nivel de central.
A nivel de transcripcin,
lo
que
opera
normalmente
es
a
travs
del
factor
inducible de hipoxia
(HIF). En condiciones de
normoxia HIF1 va a ir a
degradacin. Por otra
parte,
cuando
hay
niveles de hipoxia el
HIF1 se une con HIF1
formando HIF1, esta
estructura puede traslocarse hacia el ncleo para inducir la expresin de
genes relacionados con bajos niveles de oxgeno, por ejemplo, genes
relacionados con angiognesis (produccin de vasos sanguneos) y
eritropoyesis (aumento en la cantidad de glbulos rojos), de esta manera el
cuerpo es capaz de hacer frente a la disminucin de la concentracin de O 2
circulante. Esto tambin produce un aumento en la cantidad de
mitocondrias. esto se observa en personas que viven en altas alturas.
Tambin tienen funcionalidad en la regulacin del flujo sanguneo a nivel
pulmonar. La idea de esta situacin es producir una respuesta donde no se
malgaste flujo sanguneo en lugares donde no hay oxigenacin. Por lo tanto,
a diferencia de la circulacin sistmica, en la circulacin pulmonar, cuando
hay niveles de O2 presente, va a haber un flujo sanguneo presente, sin
embargo, cuando no hay O2 se tiende a generar una vasoconstriccin
pulmonar, esto ocurre porque la hipoxia induce la produccin de ROS, lo que
genera que se contraigan estas clulas musculares lisas de las arterias
Pgina | 5

BCM-1 Clase 02.04.2016 Mdulo 2. | Krystel Volgger Garca

pulmonares (esto se potencia por la accin de NADPH oxidasa), de esta

manera se redirecciona el flujo sanguneo a zonas donde se encuentran bien
oxigenadas.
En el rin la hipoxia induce la expresin de genes HIF1 que induce la
expresin de EPO en las clulas corticales del rin. EPO viaja hacia la
mdula sea para inducir la produccin de glbulos rojos. Entonces se dice
que en hipoxia aumenta la cantidad de glbulos rojos para compensar la
falta de O22.
En neutrfilos y macrfagos tambin se van a producir ROS para poder
generar una respuesta inmune adecuada. En este caso, es importante para
la fagocitosis, pero tambin como sealizador activador de clulas
especializadas, por ejemplo, cuando un macrfago fagocita un patgeno, el
macrfago presenta el marcador inmunognico mediante el MHC al
linfocito, la activacin de los linfocitos se ve aumentada en presencia de
ROS.

Pgina | 6