Coagulacin

Cuando una lesin afecta la integridad de las paredes de los vasos sanguneos, se ponen en
marcha una serie de mecanismos que tienden a limitar la prdida de sangre. Estos
mecanismos llamados de "hemostasia" comprenden la vasoconstriccin local del vaso, el
depsito y agregacin de plaquetas y la coagulacin de la sangre.
Se denomina coagulacin al proceso por el cual la sangre pierde su liquidez, tornndose
similar a un gel en primera instancia y luego slida, sin experimentar un verdadero cambio de
estado.
Este proceso es debido, en ltima instancia, a que una protena soluble que normalmente se
encuentra en la sangre, el fibringeno, experimenta un cambio qumico que la convierte en
insoluble y con la capacidad de entrelazarse con otras molculas iguales, para formar enormes
agregados macromoleculares en forma de una red tridimensional.
El fibringeno, una vez transformado, recibe el nombre de fibrina. La coagulacin es por lo
tanto, el proceso enzimtico por el cual el fibringeno soluble se convierte en fibrina insoluble,
capaz de polimerizar y entrecruzarse.
Un cogulo es, por lo tanto, una red tridimensional de fibrina que eventualmente ha atrapado
entre sus fibras a otras protenas, agua, sales y hasta clulas sanguneas.
Se denomina "trombo" a un cogulo formado en el interior de un vaso sanguneo.

Factores de coagulacin
El proceso de coagulacin implica toda una serie de reacciones enzimticas encadenadas de
tal forma que actan como una avalancha, amplificndose en cada paso: un par de molculas
iniciadoras activan un nmero algo mayor de otras molculas, las que a su vez activan un
nmero an mayor de otras molculas, etc.
En esta serie de reacciones intervienen
algunos fosfolpidos de membranas celulares.

ms

de

12

protenas, iones de Ca2+ y

A cada uno de estos compuestos participantes en la cascada de coagulacin se les denomina

"Factor" y comnmente se lo designa por un nmero romano elegido de acuerdo al orden en
que fueron descubiertos.

Siete de los factores de coagulacin (precalicrena factor V, protrombina Factor II

, proconvertina factor
VII, factor
antihemoflico
beta IX, factor
Stuart X
, tromboplastina plasmtica XI y factor Hageman XII) son zimgenos sintetizados en
el hgado, esto es, proenzimas que normalmente no tienen una actividad cataltica importante,
pero que pueden convertirse en enzimas activas cuando se hidrolizan determinadas uniones
peptdicas de sus molculas.
Estas proenzimas, una vez recortadas, se convierten en proteasas de la familia de las serina
proteasas; capaces de activar a las siguientes enzimas de la cascada.
Una enzima activa "recorta" una porcin de la siguiente protena inactiva de la cascada,
activndola.

Algunos factores de coagulacin requieren vitamina K para su sntesis en el hgado, entre ellos
los factores II (protrombina), VII (proconvertina), IX (antihemoflico beta) y X (Stuart).

Factor

II

III

Nombre

Fibringeno

Protrombina

Factor
tisular
tromboplastina

Masa
(KDa)

Nivel en
plasma Funcin
(mg/dl)

340

Se convierte en fibrina por

accin de la trombina. La
250-400
fibrina constituye la red que
forma el cogulo.

72

10-14

Se convierte en trombina por la

accin del factor Xa. La
trombina cataliza la formacin
de
fibrina
a
partir
de
fibringeno.

Se libera con el dao celular;

participa junto con el factor
VIIa en la activacin del factor X
por la va extrnseca.

de

IV

Ion Calcio

40 Da

4-5

Media la unin de los factores

IX, X, VII y II a fosfolpidos de
membrana.

proacelerina (leiden)

350

Potencia la accin de Xa sobre

la protrombina

VI

Variante
factor V

--

--

--

VII

Proconvertina

45-54

0.05

Participa en la va extrnseca,
forma un complejo con los
factores III y Ca2+ que activa al

activada

del

factor X.

VIII:C

VIII:R

IX

Factor antihemoflico

Factor Von Willebrand

Factor Christmas

285

0.1-0.2

Indispensable para la accin

del factor X (junto con el IX a).
Su ausencia provoca hemofilia
A.

>10000

Media la unin del factor VIII:C

a plaquetas. Su ausencia
causa la Enfermedad de Von
Willebrand.

57

0.3

Convertido en IXa por el XIa. El

complejo IXa-VIII-Ca2+ activa al
factor X. Su ausencia es la
causa de la hemofilia B.

Activado por el complejo IXaVIII-Ca2+ en la va intrinseca o

por VII-III-Ca2+ en la extrnseca,
es responsable de la hidrlisis
de protrombina para formar
trombina.

0.5

Convertido en la proteasa
XIa por accin del factor XIIa;
XIa activa al factor IX. Su
ausencia es la causa de la
hemofilia C.

--

Se activa en contacto con

superficies extraas por medio
de calicrena asociada a
quiningeno de alto peso
molecular; convierte al factor XI
en XIa.

Factor Stuart-Prower

59

XI

Tromboplastina
plasmtica o antecedente
160
trombo
plastnico
de
plasma

XII

Factor Hageman

76

XIII

Pretransglutaminidasa o 320
factor Laili-Lorand

1-2

Activado
llamado

a XIIIa, tambin
transglutaminidasa,

por la accin de la trombina.

Forma enlaces cruzados entre
restos de lisina y glutamina
contiguos de los filamentos de
fibrina, estabilizndolos.

--

--

Activada
a
calicrena,
juntamente con el quiningeno
de
alto
peso
molecular
convierte al factor XII en XIIa.

quiningeno
Factor
Fitzgeraldde alto peso
-Flaujeac-Williams
molecular

--

Coayuda con la calicrena en la

activacin del factor XII.

Precalicrena

Factor Fletcher

Etapas de la cascada de coagulacin

Resumen de la cascada de coagulacin

La cascada de coagulacin se divide para su estudio, clsicamente en tres vias: La via

intrnseca, la va extrnseca y la va comn.

Las vas intrnseca y extrnseca son las vas de iniciacin de la cascada, mientras que la va
comn es hacia donde confluyen las otras dos desembocando en la conversin de fibringeno
en fibrina.

Mecanismo bsico
Cada reaccin de estas vas da como resultado el ensamblado de un complejo compuesto por
una enzima (factor de coagulacin activado), un sustrato (proenzima de un factor de
coagulacin) y un cofactor que acta posibilitando la reaccin.
Estos componentes se ensamblan en general sobre una superficie fosfolipdica y se mantienen
unidos por medio de puentes formados por iones Ca2+. Por lo tanto la reaccin en cascada
tiende a producirse en un sitio donde este ensamblaje puede ocurrir; por ejemplo sobre la
superficie de plaquetas activadas.
Tanto la va intrnseca como la va extrnseca desembocan en la conversin del factor X en
Xa (la letra "a" como subndice "a" significa "activado") punto en el que se inicia la va comn.

Va intrnseca
Recibe este nombre debido a que antiguamente se pensaba que la sangre era capaz de
coagular "intrnsecamente" por esta va sin necesidad de contar con la ayuda de factores
externos. Actualmente se sabe que esto no es exactamente as. De hecho la va extrnseca es
la que realmente inicia el proceso y la va intrnseca sirve de amplificacin y seguridad del
proceso hemosttico.
El proceso de coagulacin en esta va se desencadena cuando la sangre entra en contacto con
una superficie "extraa", es decir, diferente al endotelio vascular.
En el caso de una lesin vascular, la membrana basal del
fibras colgenas del tejido conectivo, proporcionan el punto de iniciacin.

endotelio

las

En general las superficies polianinicas (cargadas negativamente) pueden cumplir el mismo

papel, tanto materiales orgnicos como la celulosa, o no orgnicos como el vidrio, el caoln o
algunas resinas pueden actuar como desencadenantes de la reaccin.
A esta va es posible subdividirla en tres pasos:

Formacin del factor XIa

En esta etapa participan cuatro protenas: Precalicrena, Quiningeno de alto peso molecular
(HMWK) y los factores XII y XI. Esta etapa no requiere de iones calcio.
Estos cuatro factores se adsorben sobre la superficie cargada negativamente, formando el
complejo cebador o de iniciacin. De estos factores el XII funciona como verdadero iniciador, ya
que si bien es una proenzima, posee una pequea actividad cataltica que alcanza para activar
a la precalicrena convirtindola en calicrena.

En segunda instancia la calicrena acta catalticamente sobre el factor XII para convertirlo en
XIIa, una enzima muchsimo ms activa. La actividad cataltica de la calicrena se ve potenciada
por el HMWK.
Por ltimo la proteasa XIIa acta sobre el factor XI para liberar XIa.

Activacin del factor XI

Formacin del factor IXa

El factor IX se encuentra en el plasma como una proenzima. En presencia de iones Ca 2+ el
factor XIa cataliza la ruptura de una unin peptdica en la molcula del factor IX para formar un
glucopptido de 10 KDa y liberar por otro lado al factor IX a.
El factor IX se encuentra ausente en personas con hemofilia tipo B.

Activacin del factor IX

Formacin del factor Xa

Sobre la membrana de las plaquetas se forma un complejo constituido por los factores IX a, X y
VIII.
Los residuos gamma-carboxiglutamato de los factores IX a y X actan como quelantes del ion
Ca2+, permitiendo que estos componentes formen un complejo unido por medio de puentes de
iones calcio y ayudando a que el complejo se ancle a los fosfolpidos de membrana.
Primero se unen los factores X y IXa a la membrana y luego se une el VIII.
El factor VIII es en realidad un homorodmero, formado por cuatro cadenas proteicas, cada una
codificada por un gen diferente (VIII:C y VIII:R). El componente VIII:C es conocido como
"componente antihemoflico" y acta como cofactor del IX a en la activacin del factor X, el
componente VIII:R es el que permite la unin del factor VIII al complejo.
La ausencia del componente antihemoflico causa hemofilia A.
El complejo formado por los factores IX a-X-VIII-Fosfolpidos y Ca2+ acta sobre el factor X para
convertirlo en Xa.
En este punto concluye la va intrnseca.

Activacin del factor Xu

Va extrnseca
Recibi este nombre debido a que fue posible notar desde un primer momento que la iniciacin
de esta va requera de factores ajenos a la sangre.
Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con extractos de
tejidos, se genera muy rpidamente factor Xa. En este caso la activacin de la proenzima X es
mediada por un complejo formado por factor VII, Ca 2+ y factor tisular unido a
fosfolpidos provenientes de las membranas celulares rotas y de las plaquetas (antiguamente
este complejo factor tisular-fosfolpidos era conocido como tromboplastina).
El factor tisular es una lipoprotena sintetizada en el endotelio de los vasos sanguneos de
todos los tejidos, aunque es especialmente abundante en pulmn, cerebro y placenta. El factor
tisular se encuentra normalmente "secuestrado" en el interior de las clulas endoteliales y es
secretado en respuesta a una lesin, o bajo el efecto de algunas citoquinas tales como el
Factor de Necrosis Tumoral (TNF), InterLeucina 1 (IL-1); o por endotoxinas bacterianas.
La va extrnseca es muy rpida, se cumple en apenas unos segundos y comprende dos pasos;
mientras que la intrnseca insume varios minutos.
Formacin del factor VIIa
En primera instancia el factor VII se une a la porcin fosfolipdica del factor tisular gracias a sus
residuos gamma-carboxiglutamato, utilizando iones Ca 2+ como puentes. Este complejo provoca
la activacin del factor VIIa.
Formacin del factor Xa
El complejo VIIa-III-Ca2+ acta sobre el factor X convirtindolo en la proteasa activa X a. En este
punto termina la va extrnseca y se inicia la va comn

Activacin extrnseca
Va comn
Llegando al punto en que se activa el factor X, ambas vas confluyen en la llamada va comn.
La va comn termina con la conversin de fibringeno en fibrina, y el posterior
entrecruzamiento de la misma estabilizando el cogulo.
La va comn implica tres etapas:

Formacin de trombina

Representacin del mecanismo de activacin de la trombina

La trombina (tambin llamada factor II a) es una proteasa generada por la ruptura de la cadena
proteica de la proenzima protrombina (factor II), una glicoprotena constituida por 582
aminocidos y con 12 puentes disulfuro intracatenarios.
La trombina se activa luego de que la proteasa X a hidroliza dos uniones peptdicas de la
protrombina.
La trombina es una serina-proteasa similar a la tripsina, pero mucho ms selectiva. Ataca casi
de manera exclusiva las uniones arginina con un aminocido cargado positivamente en sus
sustratos.
La conversin de protrombina a trombina debida al factor X a se acelera notablemente por la
formacin de un complejo con el factor V a y Ca2+ sobre la superficie de las membranas
plaquetarias (fosfolpidos de membrana).
El factor Xa y la protrombina se adsorben sobre la membrana utilizando iones Ca 2+como
puentes. El factor Va se une a la protrombina acelerando la reaccin.
El factor Va se produce por la accin de la trombina sobre el factor V en un claro ejemplo de
una reaccin que va acelerndose a medida que progresa (reaccin autoacelerada).

Formacin de fibrina
El fibringeno (factor I) es una glicoprotena compuesta por seis cadenas polipeptdicas: dos Aalfa, dos B-beta y dos gamma; unidas entre s por puentes disulfuro.
Se trata de una molcula alargada y simtrica formada por tres dominios globulares conectados
por segmentos fibrilares.

Representacin de la molcula de fibringeno y cmo, al eliminarse los fibrinopptidos,

polimeriza para formar un agregado de fibrina.
El resto que queda de la molcula es un monmero de fibrina de composicin
alfa2beta2gamma2.

Al eliminarse los fibinopptidos desaparecen las fuerzas de repulsin intermoleculares con lo

que los monmeros de fibrina tienden a agruparse espontneamente formando asociaciones
altamente ordenadas.
Los monmeros se disponen uno a continuacin del otro, cabeza con cabeza en forma de
largas hebras. Estas hebras a su vez forman manojos, emparejndose con otras hebras de tal
manera que la regin central de los monmeros de fibrina de una se encuentra rodeada por las
cabezas de los monmeros de fibrina de las otras.
Este emparejamiento se hace posible gracias a interaciones de tipo electrosttico y puente
hidrgeno entre las regiones centrales de los monmeros de una y las cabezas globulares de
otras.
Entrecruzamiento de la fibrina
Los haces paralelos de fibrina polimerizada forman una asociacin laxa, que se encuentra en
equilibrio con la forma monomrica de la molcula; por lo que sera imposible que cumplieran
su papel de formar un cogulo estable sin reforzar esta estructura por medio de enlaces
covalentes entre hebras vecinas.
La formacin de estos "puentes" covalentes intercatenarios es catalizada por la enzima
transglutaminasa (conocida tambin como factor XIII a).
La transglutaminidasa cataliza la formacin de enlaces amida entre restos glutamina y lisina de
hebras prximas entre s. En la reaccin se libera amonaco en forma de ion amonio (NH4+).
Esta enzima se forma a partir del factor XIII por accin de la trombina.
Regulacin y modulacin de la cascada
Debido a que la cascada de coagulacin consiste en una serie de reacciones que van
amplificndose y acelerndose en cada paso, es lgico pensar que debe existir algn
mecanismo de regulacin; un "freno" a la reaccin en cadena; ya que de progresar sin control
en pocos minutos podra provocar un taponamiento masivo de los vasos sanguneos (trombosis
diseminada).
Varios mecanismos intervienen en la regulacin de la cascada de reacciones:

El flujo sanguneo normal, arrastra a los factores activados, diluyendo su accin e

impidindoles acelerarse. Esta es una de las razones por las cuales cuando existe estasis
del flujo sanguneo se favorece la formacin de trombos.

El hgado acta como un filtro quitando de la sangre en circulacin los factores

activados e inactivndolos.

Existen adems algunas proteasas que degradan especficamente a ciertos factores

activados, y otras que ejercen acciones inhibitorias sobre factores activos.

Protena C
La protena C es una proenzima que se encuentra normalmente en el plasma, y cuya sntesis
en el hgado es dependiente de la vitamina K.
Esta protena es convertida en una proteasa activa por la accin de la trombina.

La protena Ca acta especficamente degradando a los factores V a y VIIIa, con lo que limita la
progresin de la cascada.
Es interesante notar el triple papel que desempea la trombina: cataliza la formacin de fibrina,
activa a la enzima responsable de su entrecruzamiento, y una vez que el proceso de
coagulacin y estabilizacin del cogulo est en marcha; ejerce acciones tendientes a limitarlo.
Antitrombina III
La antitrombina III es una glicoprotena de 60 Kda sintetizada en el hgado sin depender de la
vitamina K, es considerada la principal inhibidora de la coagulacin.
Esta protena acta inhibiendo irreversiblemente a varios factores procoagulantes activos, el
principal de los cuales es la trombina; aunque tambin acta sobre la calicrena y los factores
IXa, Xa, XIa y XIIa.
La accin de la antitrombina es notablemente aumentada por el heteropolisacrido heparina. La
heparina se encuentra en el endotelio de los vasos sanguneos y en los grnulos de las clulas
cebadas, tiene una poderosa accin anticoagulante ya que facilita la unin de la antitrombina III
con los factores procoagulantes activos.
Existen otras anti-proteasas sanguneas que tambin ejercen accin anticoagulante aunque
menos potente tales como la alfa2macroglobulina y la alfa1 antitripsina.