EJERCICIOS SOBRE COMPUESTOS HETEROCCLICOS

1 El carbazern es un cardiotnico con estructura de benzopiridazina, que representa a los

nuevos agentes inotrpicos de sntesis. El compuesto puede ser sintetizado a travs de la
secuencia que se muestra a continuacin. Compltala adecuadamente.
OCONHEt

MeO

CHO

MeO

COOH

N
H

POCl3

H2NNH2

Carbazern

SOLUCIN

MeO

CHO

MeO

COOH

MeO

H2NNH2

N
NH

MeO

POCl3

MeO

N
N

MeO

Cl
B

OCONHEt
MeO
N
H

N
N

MeO

Carbazern

OCONHEt

La azimilida es un nuevo frmaco antiarrtmico bloqueante de los canales de potasio, que se

puede sintetizar a partir del benzaldehdo. Algunos de los intermedios claves de su sntesis se
representan en el esquema que sigue. Propn las estructuras de los compuestos A, B, C y D.

CH3

N
N
N

N
N

Cl

Azimilida

O
H + NH2NHC NH2

H2O

NaH

NaOEt/EtOH
B

ClCH2CO2Et

Br(CH2)4Cl

HN

NaI

N CH3

N
N

CH3COCH3

N
CH3

SOLUCIN
O

H2O

O
NNH C NH2

O
H
+ NH2NH C NH2

NaOEt/EtOH
ClCH2CO2Et

N
N

O
H

Br(CH2)4Cl

N
N

O
I

NaH

HN

H3C

CH3COCH3

N
N

N CH3

NaI

Cl

N
N

3 Uno de los representantes ms caractersticos de los derivados de 2,4-diamino-quinazolina

empleados como antihipertensivos es el antagonista -adrenrgico prazosina. Escribe los
reactivos A y B necesarios para completar la siguiente sntesis de la prazosina, as como la
estructura de los productos que se obtienen en cada etapa.
1. A
2. [Ox]

CH3O
CH3O

CHO

3. SOCl2
4. NH3
5. H2/cat

CH3O

NH2

CH3O

C NH2 6. B

5. urea

CH3O

Cl
N

CH3O
Cl

7. NH3

8.

HN

O
N

Prazosina

SOLUCIN
CH3O
CH3O

CHO

HNO3

CH3O

NO2 [Ox]

CH3O

NO2

CH3O

CHO

CH3O

COOH 2. NH3

1. SOCl2

NH2
CH3O

NO2

H2

CH3O

NH2

CH3O

C NH2 cat
O

CH3O

C NH2

NH2

H
N

CH3O

O
NH

CH3O
O

O
HN

N
O

POCl3

CH3O

PCl5

CH3O

Cl

CH3O

NH3

NH

NH

CH3O

Cl

Cl

NH2

O
O
N
CH3O

NH

CH3O

Prazosina

NH2

Completa la sntesis del antihipertensivo losulazina.

O
N
N SO

NH
F3C

F
Losulazina

EtO2C

CO2Et

calor

NH2

F3C

OEt
1

1. KOH
2. H3O

calor

POCl3
6

COCl

SO2Cl
HN

O2 N

NH

F
7

H2

Losulazina

Pd-C
9

SOLUCIN
EtO2C

EtO2C

CO2Et

CO2Et
calor

+
F3C

NH2

F3C

OEt

N
H

OEt
1

O
CO2Et
F3C

N
H

O
CO2H

1. KOH
2. H3O

F3C

N
H

calor
F3C

N
H

OH

Cl
POCl3
F3C

F3C

COCl
SO2Cl

H
N

HN

N
H

O2N
F

O
7

O
C
O2N

O
N S

O
C

O
N S
O

H2
Pd
F

H2N

O
N S
O

Cl

F3C

O
N
N

HN

F3C

N
F

Losulazina

SO2

La preparacin del vasodilatador perifrico y cerebral naftidrofurilo, utilizado para el

tratamiento de la insuficiencia circulatoria cerebral y perifrica, se indica a continuacin.
Completa la secuencia sinttica.

NaOEt

HCHO
HCl

A
CH2(CO2Et)2

H2

Pt/C

1. NaOEt
2. D

CO2Et
O

CH2 C CO2Et
CH2

1. KOH
2. HCl

Naftidrofurilo

3. calor

SOLUCIN
HCHO
HCl

CO2Et
CH2CH CO2Et

O
CH2(CO2Et)2

NaOEt

CH2Cl

O
CH2Cl

H2
Pt/C

1. NaOEt
2.

CO2Et
CH2CH CO2Et

CO2Et
CH2 C CO2Et
CH2

1. KOH
2. HCl

CO2H
CH2 CH
CH2

3. calor
Naftidrofurilo

El timolol es un frmaco bloqueante adrenrgico con estructura de ariloxipropanolamina, de

aplicacin teraputica en el tratamiento del glaucoma. El timolol posee un carbono asimtrico,
sin embargo, slo se emplea el enantimero (S)().

a)

La sntesis enantioespecfica del (S)-timolol puede llevarse a cabo a partir de Dgliceraldehdo con terc-butilamina y posterior hidrogenacin del producto formado.
Escribe la estructura de los compuestos E y F de la secuencia descrita:
H

OH

t-Bu-NH2

H2 / Pd-C

CHO

HOH2C

D-gliceraldehdo

b) La ltima etapa de la sntesis

se muestra a continuacin.
Escribe la estructura del timolol
con la estereoqumica adecuada.

O
F

Cl

N
Timolol

SOLUCIN
a) Los compuestos E y F han cambiado la notacin esteroqumica de (R) a (S), no por
reaccin en el carbono quiral sino por cambio del orden de prioridad de los sustituyentes en
dicho carbono.
OH

H
C
HOH2C

OH

t-Bu-NH2

C
HOH2C

CHO

OH

H
H2

CH N CMe3

Pd-C

C
HOH2C

O
C
HOH2C

CH2

NH t-Bu

OH

Cl
N

CH2 N CMe3
H

H OH

O
S

H
N

t-Bu

N
Timolol

El sistema de 1,4-dihidropiridina presente en la nifedipina, cabeza de serie de una de las

familias estructurales bloqueantes de los canales de calcio utilizadas teraputicamente como
vasodilatadores coronarios, es obtenido en la mayora de los casos mediante la sntesis de
Hantzsch. Sobre esta base, propn una sntesis para la nifedipina, 2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de dimetilo.

NO2
CO2CH3

CH3CO2
CH3

N
H

CH3

Nifedipina

H
NO2

base

CH3COCH2COOCH3

1
Adicin de
Michael

NH3

CH3COCH2COOCH3

Nifedipina

SOLUCIN

NO2

CO2CH3

CH3CO2
H3C

HN

CO2CH3

CH3

H2N

Imina

CH3

Enamina

8 Los sistemas 1,4-dihidropiridina se encuentran presentes en compuestos utilizados

teraputicamente como bloqueantes de los canales de iones calcio. Completa el siguiente
esquema correspondiente a la sntesis de la felodipina, dihidropiridina sustituida de forma no
simtrica, teniendo en cuenta que la obtencin se puede llevar a cabo a travs de una
modificacin de las condiciones de la reaccin de Hantzsch.

H
Cl
+

CH3COCH2COOMe

base

Cl

Felodipina

NH3

CH3COCH2COOEt

SOLUCIN
CO2Et

Cl
Cl

HN

MeO2C
CO2Et

O
1

H2 N

CH3
2

Cl
CO2Et

CH3

MeO2C
H3C

Cl

H3C

N
H

CH3

Felodipina

El minoxidilo es un agente activador selectivo de los canales de potasio, lo que produce un

efecto vasodilatador, sin embargo, su empleo teraputico principal se debe a sus efectos
secundarios como antialopcico.
Una posible estrategia para la obtencin del minoxidilo podra ser a partir del cido barbitrico
como precursor. Cuando ste se trata con oxicloruro de fsforo, POCl3, se obtiene la 2,4,6-

tricloropirimidina.
Sin embargo, los tres tomos de cloro de la 2,4,6-tricloropirimidina no son igualmente reactivos
y es ms fcil sustituir los que se encuentran en las posiciones 2 y 4. As pues, el tratamiento
de la 2,4,6-tricloropirimidina con amoniaco produce la sustitucin de estos dos tomos de cloro
por grupos amino, conduciendo a la 6-cloro-2,4-diaminopirimidina.
Completa el siguiente esquema que contina la sntesis del minoxidilo partiendo de la 6-cloro2,4-diaminopirimidina.

Cl

NH2
a

NH2
N

NH2
Minoxidilo

NH2

SOLUCIN

Primero, sustituiremos el tomo de cloro en posicin 6 de la 6-cloro-2,4-diaminopirimidina por

el nuclefilo, anin 2,4-diclorofenxido.

Cl
Cl

Cl

NH2
N

NH2
N

Cl

KOH

NH2

Cl

OH

NH2

El tomo de nitrgeno de la posicin 3 se transforma en N-xido por tratamiento con MCPBA

(cido m-cloroperbenzoico). Por ltimo, se sustituye nucleoflicamente la posicin 6 por la
piperidina.

Cl
O

NH2

MCPBA
b

Cl

NH2
Y

10

NH

NH2
N

NH2

Minoxidilo

En los ltimos aos han aparecido en teraputica una serie de compuestos antibacterianos
con estructura de 4-quinolonas, cuyo mecanismo de accin, aunque no totalmente elucidado,
est relacionado la modificacin de la estructura terciaria del ADN bacteriano. Uno de los
primeros antibacterianos de esta familia fue el cido nalidxico, cuya sntesis se muestra a
continuacin. Compltala adecuadamente.

EtO2C

+
Me

NH2

CO2Et

calor

OEt

H3O+

1. HNa
C

A. nalidixico

2. CH3CH2I

SOLUCIN

EtO2C
Me

CO2Et

CO2Et

CO2Et

N
H

Me

Me

N
H

N
Et

O
CO2H
Me

N
Et

A. nalidxico

11 El cido oxolnico es una quinolona antibacteriana que surgi poco despus del cido
nalidxico y, aunque presenta un perfil teraputico interesante, la rpida aparicin de resistencias y
su espectro relativamente reducido han limitado su uso. Completa adecuadamente la secuencia
sinttica que conduce al cido oxolnico.

EtO2C

CO2Et

NH2

1. HNa
C

calor

OEt

H3O+

A. oxolnico

2. CH3CH2I

SOLUCIN

EtO2C

N
H

CO2Et

CO2Et

O
O

N
H

O
B

CO2Et

O
N
Et

O
CO2H

O
O

N
Et
A. oxolnico

12

Cefalosporinas con utilidad teraputica, entre las cuales se encuentra la cefalotina, son
preparadas fundamentalmente mediante reacciones de acilacin del 7-ACA con diversos
derivados de cidos carboxlicos. Completa la siguiente secuencia sinttica que conduce a la
obtencin de cefalotina partiendo de tiofeno y 7-ACA.
H

H2N

S
CH2OCOCH3
CO2H

CH2CONH
O

7-ACA

H
N

S
CH2OCOCH3
CO2H

Cefalotina

O
H

H
S

HCl

SOCl2

KCN

2. H3O+

(C6H5SCl)

7-ACA

1. NaOH

Cefalotina

SOLUCIN
O
H
S

HCl

KCN

Cl

COOH

SOCl2
S

COCl
D

CH2CONH
O
Cefalotina

CN

H
N

S
CH2OCOCH3
CO2H

7-ACA

1. NaOH
2. H3O+

13 El grupo bencenosulfonamida se encuentra presente en muchos compuestos con diferentes

actividades farmacolgicas, como agentes antibacterianos, diurticos, o antidiabticos orales.
Completa la secuencia sinttica para la obtencin de la sulfadimetoxina (madribn),
sulfonamida antibacteriana de elevada vida media, utilizada en el tratamiento de infecciones
sistmicas.

Anilina

CN

Ac2O

H2N

COOEt

NHCOCH3

POCl3

MeONa/MeOH
C

2 equiv

H2N

A + D

NaOH

Sulfadimetoxina

SOLUCIN
NH2
Ac2O

ClSO3H

NHCOCH3

ClSO2

NHCOCH3
A

Anilina

EtOH
CN

H2N
H2N

COOEt

HN

POCl3

NH
O

H2N

Cl
N

NH

Cl

O
B

MeONa/MeOH

H2N

N
OMe

2 equiv

N
MeO

MeO

OMe

SO2Cl

OMe
N

N
D

MeO

NH2
NHCOCH3
A

NHSO2
E

NHCOCH3

OMe
N

NaOH
MeO

NH2

NHSO2

Sulfadimetoxina

14

Completa la siguiente secuencia sinttica que conduce a la obtencin de la

sulfonamida antibacteriana de accin sistmica, sulfametoxipiridazina.
NH2

ClCO2Et

ClSO3H

O
C

NH
NH

POCl3

NH3
(1 equiv)

O
N N
H2N

F (C4H4ClN3)

SO2NH

1. B

OCH3

2. NaOH

Sulfametoxipiridazina

SOLUCIN

NHCO2Et

NHCO2Et

O
OEt
OEt

SO2Cl
A

Cl

NH2

NH2
N
N

Cl

Cl

N
N

H2N NH2

N
N

CH3ONa
G

OCH3
H

15 Las tetraciclinas constituyen una familia de antibiticos de amplio espectro. Aunque la mayora
de las tetraciclinas proceden de procesos de fermentacin a partir de especies de
Streptomyces, algunas transformaciones semisintticas son especialmente interesantes por
conducir a tetraciclinas ms estables o con propiedades fisicoqumicas ms adecuadas. Tal es
el caso de la rolitetraciclina, profrmaco de la tetraciclina que se prepara por reaccin de la
tetraciclina con formaldehdo y pirrolidina.
a) Escribe la estructura de la rolitetraciclina, explicando detalladamente la
reaccin que
tiene lugar y justifica por qu, en este caso, la reaccin ocurre en el tomo de nitrgeno del
grupo carboxamido.

b) Cul es el objetivo de esta modificacin sinttica?

OH O
OH

OH O

CONH2

O
+

CH3 OH

OH

Rolitetraciclina

NH

H N(CH3)2

Tetraciclina

SOLUCIN
a)
OH

OH O
OH

CONH2
H
OH

H
CH3

OH

OH

OH O
OH

NH

N(CH3)2

CH3 OH

Tetraciclina

H
OH

H
H

N(CH3)2

Rolitetraciclina

La rolitetraciclina es resultado de una reaccin de Mannich del grupo carboxamido de la

tetraciclina con la sal de iminio resultante de la condensacin entre el formaldehdo y la
pirrolidina.
O
H

H +

NH

H2C N
Sal de iminio

OH O
OH

OH O
OH
CONH2

H+

Sal de iminio

H
H

OH

H N(CH3)2
Tetraciclina

H2C N

OH

H N(CH3)2
Rolitetraciclina

La conjugacin del carbonilo del grupo carboxamido con el sistema 1,3-dicetnico en el anillo
de tetraciclina, le confiere al tomo de nitrgeno de la amida una elevada nucleofilia, lo que
hace que presente una reactividad inusual.

b) La rolitetraciclina es un profrmaco de la tetraciclina, que revierte por hidrlisis a la tetraciclina,

diseado con el objeto de aumentar la solubilidad en agua de la tetraciclina para su
incorporacin en formas farmacutica acuosas

16

La pefloxacina es un antibitico perteneciente al grupo de las quinolonas antibacterianas,

activo contra las infecciones producidas por Pseudomonas aeruginosa. Estructuralmente se
caracteriza por la presencia en el anillo de quinolona de un tomo de fluor en posicin 6 y un
resto de piperazina en posicin 7, sustituyentes que favorecen que se retrase la aparicin de

resistencias bacterianas, confirindole, por tanto, una mayor utilidad teraputica. La

pefloxacina puede ser sintetizada a travs de la secuencia que se muestra a continuacin.
Dibuja la estructura de la pefloxacina y de los compuestos indicados con letras
F

EtO2C

+
Cl

CO2Et

NH2

calor

OEt
HN NMe

Pefloxacina

1. NaH
2. EtBr

H3O+

SOLUCIN
EtO2C
F
+
Cl

EtO2C

NH2

CO2Et

CO2Et

OEt

calor

Cl

N
H
A

O
CO2Et

F
Cl

1. NaH
2. EtBr

CO2Et

N
H

Cl

H3O+

N
Et

O
CO2H

F
Cl

CO2H

HN NMe

N
H

Me

Et
Pefloxacina

17 El compuesto N es un intermedio utilizado en la preparacin de cefalosporinas semisintticas,

como por ejemplo la cefotaxima.

CH3O
N

COOEt

H2N

N
S

COOH
O

N
NH2
N

O
N
H

N
H

CH3

O CH3
Cefotaxima

Disea una sntesis que conduzca al compuesto N partiendo del compuesto P.

COOEt

COOEt
HO

CH3O

CH3

NH2

SOLUCIN
COOEt
HO

CH3

CH3

CH3O

COOEt
O

COOEt

NH2

CH3O

(tiourea)

CH2 Br

Br2

CH3

NH2
S C

O
S
O CH3
O

K2CO3

COOEt
CH3O

NH2

18 El desarrollo de algunos cnceres de pecho est asociado a la hormona sexual femenina,

estrgeno. Una posible terapia consiste en la administracin de compuestos que inhiban la
produccin de estrgeno. A continuacin se indica la sntesis de la aminoglutetimida,
compuesto que bloquea la biosntesis de estrgeno del organismo, inhibiendo la aromatasa,
enzima clave en la transformacin de andrgenos a estrgenos. Cul es la estructura de los
reactivos y los productos indicados con una letra?
NaNH2

HNO3

I Et

H2SO4

NaNH2

H2C CH COOCH3

CN
O2N

CH3COOH

H2

Et
O

H2SO4
N

Aminoglutetimida

Pd

SOLUCIN
NO2
HNO3

NaNH2
Et
CN

CN
Et
A

H2SO4

CN
H

Et
B

O2N

NO2
OCH3

NaNH2

Et

CN
COOCH3

Et

NC

H2N
O2N
CH3COOH

Et

H2SO4
N

Et

H2
O

Pd

O
H

Aminoglutetimida

19 Propn un esquema sinttico a partir de 2-fenilacetato de etilo y los reactivos que consideres
necesarios para la obtencin del fenobarbital, barbiturato utilizado en teraputica como
antiepilptico, que estructuralmente se caracteriza por la presencia de un fenilo en la posicin
5 del ncleo del cido barbitrico, sustituyente que le confiere una actividad hipntica
prolongada y propiedades anticonvulsivantes.
O
Fenobarbital

Et
Ph
O

H
N
O

SOLUCIN
OEt
O

EtO
O
Ph

ClCOOEt
Ph

NaOEt

O
OEt

BrEt
NaOEt

Ph
Et

OEt
O

O
H2N

Et Ph
NH2

HN

O
OEt

NH
O

Fenobarbital

20 Las benzodiazepinas constituyen uno de los grupos ms importantes de frmacos ansiolticos.

Completa la siguiente secuencia sinttica que conduce a la obtencin del diazepam
(Valium), caracterizado estructuralmente por el sistema de 1,4-benzodiazepn-2-ona, y cuya
alquilacin en el tomo de nitrgeno de la posicin 1 permite mejorar su absorcin.

NH2
Cl

CH3 O

O
HCl piridina

+
H3C

NH2

O
S

O CH3
Diazepam

CH3ONa

SOLUCIN

NH2
Cl

H
N

piridina

+ O

(CH3O)2SO2
N

Cl

NH2
CH3
HCl

CH3
O
N

Cl

CH3ONa

A
Diazepam

21 El clordiazepxido (Librium), fue la primera 1,4-benzodiazepina descubierta, siendo su

hallazgo consecuencia de una serie de hechos fortuitos. El conocimiento de que la
actividad ansioltica del clordiazepxido era debida a la 1,4-benzodiazepin-2-ona resultante
de la hidrlisis metablica, permiti que el clordiazepxido se convirtiese en el cabeza de
serie para el desarrollo de las benzodiazepinas ansiolticas.

H
N

NHCH3

R
N O

metabolismo
Cl

Estructura general de
las benzodiazepinas

Clordiazepxido

22

Cl

En una posible secuencia sinttica para la obtencin del clordiazepxido se parte de la pcloroanilina, la cual se acila con cloruro de benzoilo en posicin orto al grupo amino para
formar un dmero que por hidrlisis conduce a la o-benzoil-p-cloroanilina. Las etapas
siguientes se recogen en el esquema que se muestra a continuacin:
O

CH2Cl

NH

NH2 O
NH2OH

OH

Cl

Cl

o-benzoil-p-cloroanilina

N
X

Cl

CH2Cl
N

H2NCH3

Cl

NHCH3
N

Clordiazepxido

Completa los reactivos y productos designados por las letras Z, Y, X.

SOLUCIN
OH

NH2 N

NH2 O

ClCH2COCl

NH2OH

Cl

Cl

CH2Cl
C
OH
NH N

N
NaOH

CH2Cl
N

Cl

Cl

El producto Z es la oxima que se forma al reaccionar el carbonilo de la cetona con la

hidroxilamina. El reactivo Y, ClCH2COCl, es el cloruro de cloroacetilo que transforma la amina
primaria en una amida. El reactivo X es el hidrxido de sodio, medio bsico, necesario para la
ciclacin.

23 El mtodo ms general para la obtencin de 1,4-benzodiazepinas consiste en la acilacin de

o-aminobenzofenonas con cloruro de cloroacetilo seguida de amonaco. Completa el esquema
de sntesis del prazepam, frmaco perteneciente a las 1,4-benzodiazepinas ansiolticas,
depresoras selectivas del SNC.

Cl

NH2
O

ClCOCH2Cl

NH3

HNa

- HCl
- H2O

Cl
Cl

O
N
Prazepam

SOLUCIN

NH2
Cl

H
N
ClCOCH2Cl
Cl

H
N

O
O

CH2Cl

NH3
N

Cl
- HCl
- H2O
A

Na

HNa

Cl

Cl

Cl

Prazepam

24 El alobarbital es un barbitrico que se emplea como sedante. Partiendo del cido barbitrico
propn una sntesis del alobarbital.
H
N

O
N

H
N

O
N

O
c. barbitrico

Alobarbital

SOLUCIN
Una posible va de sntesis sera una sustitucin nucleoflica en posicin allica del bromuro de
alilo con el anin barbiturato como nuclefilo

Br

H
N

+
N

bromuro
de alilo

NaOH

H
N

O
N

O
c. barbitrico

O
Alobarbital

En medio bsico, el cido barbitrico pierde un protn y forma la sal sdica del anin
barbiturato, que se comporta como un nuclefilo y ataca al bromuro de alilo.

O
H
H

H
N

O
N

H
N

+ NaOH

H
Na

O
H

25 Los barbituratos disustituidos en posicin 5 presentan inters teraputico como hipnticosedantes, aunque en la actualidad debido a su toxicidad y dependencia han sido
desplazados, casi totalmente, por las benzodiazepinas, limitndose su uso fundamentalmente
al tratamiento epilptico y la anestesia quirrgica.
La obtencin de los barbituratos se puede llevar a cabo por reaccin de derivados del ster
malnico con la urea o guanidina. Sobre esta base, propn dos sntesis alternativas del

butobarbital (cido 5-butil-5-etilbarbitrico).

O
N

Et

CH3

Butobarbital

SOLUCIN
EtO

EtO
O

Et

NaOEt

EtO
O

BrEt

BrCH2(CH2)2CH3

Et

CH3

NaOEt

EtO

EtO

EtO
NH
H2N

NH2
H2N
O
Et

NH

hidrlisis
O

CH3
O

NH2

CH3

NH

Et

NH
NH
NH

Butobarbital

26

La obtencin de los barbituratos comienza, generalmente, con una sntesis malnica. El

cido malnico se transforma en el malonato disustituido, que se condensa con la urea,
segn un proceso qumico que se representa por la reaccin siguiente.
H
O

NH2

HOOC

NH2

HOOC

R1

- 2 H2O

R2

N C
H

Urea

cido dicarboxlico
disustituido

O
N C

R1
R2

cido bartitrico
disustituido

Escribe todas las reacciones del proceso de sntesis del hipntico sedante butalbital.
CH3
O
H
N C CH2CH
CH3
O
N C CH2CH CH2
H
O
Butalbital

SOLUCIN
Comenzamos con una sntesis malnica para introducir el radical isobutilo.

COOEt

MeO

COOEt

MeOH

H2C

CH3

Br
COOEt
CH
COOEt

COOEt

CH3

CH3

CH CH2 C H
CH3

COOEt

Luego, condensamos el alquilmalonato de etilo con la urea.

CH3

COOEt
+ O C

CH CH2 C H
CH3

NH2

O
CH3

NaEtO

NH2

COOEt

H
N

O
N

CH3

Por ltimo, el sustituyente allico se introduce mediante una sustitucin nucleoflica.

CH3

H
N

O
+

CH3
O

Br

H
N

NaOH

CH3

CH3

O
H

CH2

Butalbital

27 La obtencin de los barbituratos puede plantearse desde el punto de vista sinttico por la
condensacin entre un malonato adecuadamente disustituido en posicin 2 y un derivado de
la urea. La introduccin de los radicales alquenilo en la sntesis de los derivados disustituidos
del ster malnico no suele llevarse a cabo utilizando los correspondientes haluros de alquilo,
sino cetonas. Teniendo en cuenta este hecho, completa razonadamente la sntesis del
ciclobarbital, barbitrico de accin intermedia.
O
Malonato
de dietilo

-H2O

BrEt

NaOEt

NaOEt

Urea

H
N
N

O
H

Ciclobarbital

SOLUCIN

EtO
O
O
EtO

EtO
OH

NaOEt

EtO
O

-H2O

O
EtO
1

O
EtO
2

EtO

28

EtO

BrEt

NaOEt

EtO

Et
EtO

H2N

O
NH2

H
N
N

Ciclobarbital

a) Completa la sntesis del barbitrico secobarbital

(cido 5-alil-5-secbutil-barbitrico).
b) Por qu se utiliza para la introduccin del radical alquilo secundario en el
malonato de dietilo, la 2-butanona (una cetona) en lugar del 2-bromobutano
(un haluro de alquilo)?
O
Malonato
de dietilo

CH3COCH2CH3

NaOEt

-H2O

H2
cat

BrCH2CH=CH2

Urea

H
N
N

NaOEt

Secobarbital

SOLUCIN
a)
EtO

EtO

OH OEt
O

CH3COCH2CH3

O
cat

OEt

H2N

EtO

O
BrCH2CH=CH2

OEt

O
O
2

NaOEt

OEt
OEt

-H2O

O
OEt

NaOEt

H2

EtO

O
NH2
O

H
N
N

Secobarbital

b)
Cuando se requiere la introduccin en el malonato de dietilo de una cadena lateral
ramificada, si sta se lleva a cabo con el haluro de alquilo secundario correspondiente tiene
lugar de forma preferente una reaccin de eliminacin, en lugar de la esperada reaccin de
sustitucin.

29

A continuacin se indica la estructura del barbiturato amobarbital. Sugiere alguna sntesis

tomando como materiales de partida urea, malonato de dietilo y cualquier otro compuesto
que no contenga ms de tres tomos de carbono.

H
N

O
H

N
O

O
CH2CH3
CH2CH2CH CH3

Amobarbital
(Amital)

CH3

SOLUCIN
CO2Et

EtONa

CH2

EtOH

CO2Et

CO2Et BrCH CH
2
3
CH

CO2Et

CO2Et

CO2Et

CO2Et

CH CH2CH3

EtONa

C CH2CH3

EtOH

CO2Et

Malonato
de dietilo

H
N

O
H

BrCH2CH2CH(CH3)2

O
CH2CH3
CH2CH2CH(CH3)2

N
O

H2N

NH2

(urea)

CO2Et
(CH3)2CHCH2CH2 C CH2CH3
CO2Et

Amobarbital

- Sntesis del bromuro de isopentilo

BrCH(CH3)2

Mg

1.
BrMgCH(CH3)2

2. H3O+

HOCH2CH2CH(CH3)2
PBr3
BrCH2CH2CH(CH3)2
bromuro de isopentilo

30

Propn dos posibles vas de sntesis del nitrazepam, benzodiazepina utilizada

teraputicamente como hipntico.
H
O
N
O2N

Nitrazepam

SOLUCIN

Va A

NH2
BrCOCH2Br

O2N

HN

NH3
O

O2 N

O
HN

H
N

Br
- HBr

NH

O2N

Br

O
N

O2N

Nitrazepam

31 El derivado tricclico del pirrol, cuya estructura aparece ms abajo, es un frmaco que suele
emplearse en el tratamiento de la esquizofrenia.

CH3

CH3

CH3
N
H

Teniendo en cuenta que se puede preparar mediante la sntesis de Knorr de pirroles, en la que
tiene lugar una condensacin de una cetona con una -aminocetona. Cules son las
estructuras de los dos materiales de partida y de la enamina intermedia?

SOLUCIN
La condensacin de la dicetona A con la 2-amino-3-pentanona da lugar a la enamina, que no
se asla, porque inmediatamente se cicla formando el frmaco.
CH3

O
O

CH3

+
O

H2N

CH3

H
N

- H2O

CH3

O
O
N
H

CH3
CH3

CH3

H
N
H

O
O
N
H

CH3

CH3
CH3

- H2O

CH3

CH3
H

N
H

32 El compuesto M es un antidepresivo que puede sintetizarse en dos etapas: en la primera

etapa se forma el triciclo mediante la sntesis de indoles de Fischer, a partir de fenilhidrazina
y ciclooctanona; en la segunda reaccin se alquila convenientemente el nitrgeno. Escribe la
sntesis completa de M.

N
NMe2

SOLUCIN
O
NHNH2 +
N
H

Cl

CH3

CH3

N
CH3
N
CH3

NaH

33

La cloroquina es un derivado de la 4-aminoquinolena utilizado para el tratamiento de la

malaria, cuya introduccin en teraputica fue resultado del desarrollo de anlogos de la
quinina por simplificacin del anillo de quinuclidina y que acta por intercalacin con los
pares de bases del ADN del plasmodio. Completa la siguiente ruta sinttica correspondiente
a la cloroquina.

CO2Et

F
+
Cl

NH2

- EtOH

- H2O
A

calor

CO2Et

1. NaOH
2. H3O+

- CO2
Cloroquina

calor

SOLUCIN
CO2Et
O
Cl

NH2

CO2Et

CO2Et
- H2O

Cl

CO2Et

CO2Et

Cl
A

N
H

CO2Et

calor

Cl

N
H

Cl

- EtOH

1. NaOH

OH

2. H3O+

CO2Et

N
H

CO2H

Cl

CO2H

OH

- CO2
calor

Cl

N
Cloroquina

34 La bromocumarina es un compuesto que exhibe actividad biolgica contra los trematodos

parsitos que causan la esquistosomiasis, una enfermedad muy comn en los trpicos.
Br

COOCH3CH3
Bromocumarina

a)

Realiza el anlisis retrosinttico de esta lactona.

b)

Propn una sntesis de la bromocumarina, utilizando malonato de dietilo como

compuesto de partida.

SOLUCIN
a)

Anlisis retrosinttico.
Br
Br

COOEt
O

Br

COOEt

OH

COOEt
OH

CHO

COOEt
CH2
COOEt
Sintones

b)

Condensacin de Knoevenagel.
OH
Br

CHO

COOEt
+ CH2
COOEt
OH

NaEtO

Br

COOEt
COOEt
OH

- H2O

- H2O

- EtOH
Br

Br

COOEt

COOEt

COOEt
OH

35 Completa el siguiente esquema sinttico que conduce a la obtencin del intermedio B,

utilizado en la preparacin del antihelmntico activo frente a Enterobius vermicularis y
Strongyloides stercularis pamoato de pirvinio.

COOH

CH3

H3C
N

OH

OH

N
CH3

CH2
OH

COOH
1/2

CH3
N

H3C

Pamoato de pirvinio

O
CH3
N
CH3

H
Anilina + Hexano-2,5-diona

Sntesis de Paal-Knorr

POCl3

SOLUCIN
O O
CH3

CH3
CH3

Hexano-2,5-diona

- 2 H2O

NH2

Sntesis de
Paal-Knorr

CH3

CH3
N
CH3
POCl3

Anilina
O
H
CH3

CH3

36 El cardiotnico y broncodilatador proxifilina es una base xntica que puede obtenerse por
dos mtodos diferentes.
En ambas sntesis se parte del producto natural teofilina. En una de las estrategias

sintticas la teofilina reacciona con un derivado clorado, segn se recoge en el siguiente

esquema.
OH
O
CH3

H
N

N
N
CH3

CH3

+ Cl

CH3

NaOH

OH

CH2 CH
N

CH3

N
N
CH3

Teofilina

Proxifilina

Propn un sustrato, para la otra estrategia sinttica, que al reaccionar con la teofilina produzca
tambin la proxifilina.

SOLUCIN
El segundo mtodo de sntesis se basa en la apertura de un epxido, el metiloxaciclopropano.
La teofilina en medio fuertemente bsico forma una sal, cuyo anin se comporta como un
nuclefilo atacando el epxido por el lado menos impedido y produciendo su apertura. La
hidrlisis posterior conducir a la proxifilina.
CH3

+ NaOH
N
N
CH3

CH3

CH3

Na
N
N
CH3

OH
CH2 CH CH3
N

Na
N

CH3

+
N
N
CH3

H2O

CH3

N
N
CH3

Proxifilina

37

La almitrina es un frmaco estimulante respiratorio, utilizado para el tratamiento de la

depresin respiratoria por intoxicacin con depresores del SNC (alcohol, anestsicos, etc).
En su estructura molecular tiene un anillo de triazina trisustituido.

NH
N
CH N

N
N

NH

Almitrina

a) Aplicando el anlisis retrosinttico, dibuja sobre la molcula las desconexiones que consideres
ms adecuadas.
b) Escribe la sntesis completa de la almitrina.

SOLUCIN
a)

Anlisis retrosinttico:
Almitrina

NH
3

CH N

N
N

NH

1 desconexin
F
F

NH

N
CH N

N
CH N

N
N

N
N

Cl

Cl

NH

NH2

2 desconexin
F
N
CH N

Cl

N
CH N

N
N

NH + Cl

N
N

Cl

Cl

Cl

3 desconexin
F

NH
CH

CH

Cl
+ NH

NH

b) Sntesis de la almitrina. En la primera etapa partimos de piperazina y de un derivado

halogenado del difenilmetano.

F
F
Cl
H N

N H +

CH
H N

N CH

La reaccin con la triclorotriazina del sintn formado, completa la estructura del sistema anular
de esta molcula.
F
HN

Cl

N CH

N
N

Cl
N

Cl
N

Cl
CH N

N
N

Cl

Por ltimo, la sustitucin nucleoflica de los dos tomos de cloro restantes en el anillo de
triazina por alilamina conduce a la formacin del frmaco.
Almitrina

F
N
CH N

Cl

NH

NH2

N
CH N

N
N

Cl

N
N

NH