Universidad Nacional de Jan

CARRERA PROFESIONAL TECNOLOGIA MDICA

ASIGNATURA: INMUNOLOGA Y VACUNAS.
TEMA:

INMUNIDAD EN VIH.

ALUMNOS : 1. HEREDIA CASTILLO NIXON.

2. LPEZ VALDIVIA SARITA PAMELA.
3. ROMERO LPEZ JOS HARRLIS.
4. VSQUEZ MENA NILTON
CICLO:

VIII.

DOCENTE : BLGO. PEDRO HUAMAN JUAN

FECHA

: 25/ 05/ 2016.

Jan - Per
2016

INFECCIN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA

HUMANA (HIV) Y SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA
ADQUIRIDA (SIDA).

Objetivos de aprendizaje:
a) Analizar la epidemiologa de la infeccin por el HIV.
b) Comprender la etiopatogenia del sida.
c) Conocer las diferentes fases de la infeccin por el HIV.
d) Comprender ciertos aspectos bsicos relativos a las complejas
interacciones que se establecen entre el HIV y el sistema inmunitario-del
paciente infectado.

INTRODUCCION.
El sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) fue reconocido por
primera vez en Estados Unidos durante el verano de 1981, cuando los
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) comunicaron la aparicin
de casos de neumona por Pneumocystis carinii (ahora Pneumocystis jiroveci)
en 5 varones homosexuales, antes sanos, de Los ngeles, as como casos de
sarcoma de Kaposi en 26 varones homosexuales previamente sanos de
Nueva York y Los ngeles.
En poco tiempo, la enfermedad comenz a describirse en varones y
mujeres, usuarios de drogas por va intravenosa e inmediatamente despus,
en receptores de transfusiones sanguneas y productos derivados de la
sangre, como el factor VIII para pacientes hemoflicos. Al conocerse el patrn
epidemiolgico de la enfermedad, qued claro que el agente etiolgico ms
probable de la epidemia era un microorganismo transmisible por contacto
sexual, por la sangre y por los hemoderivados.
El agente etiolgico del sida es el virus de la inmunodeficiencia humana
(HIV), identificado en 1983 por Francoise Barre-Sinoussi, en Pars.
En 1985 estuvieron disponibles las primeras pruebas diagnsticas para
la deteccin de la infeccin, las que fueron mejorando en especificidad y
sensibilidad con el tiempo. El primer antirretroviral con accin comprobada
contra el HIV se licenci en 1987. En 1996, con la publicacin de los estudios
que confirman la eficacia de la terapia antirretroviral combinada, nace la
llamada "era del HAART" (highly active antiretroviral therapy) o terapia
antirretroviral de alta eficacia, en adelante referida aqu como TARV.

Nociones epidemiolgicas
G
E

nvolt
ura
viral

P
rotein
T
asa
ranscrip
tasa
inversa

enoma
(RNA)

gp1
20

I
ntegr
asa
Desde 1981, ao en el que se informaron los primeros casos de sida
en el mundo, la epidemia ha ido creciendo y extendindose a todas las reas
del planeta hasta constituirse en una pandemia. En las regiones geogrficas
ms afectadas, como el frica subsahariana, el sida afect seriamente la esperanza de vida al nacer y se estableci como una de las principales causas de
muerte, con el consiguiente impacto demogrfico. En otras regiones, como
Asia, Amrica Latina y ms recientemente Europa oriental, se convirti en una
importante enfermedad emergente.
La epidemia de HIV contina siendo un importante reto para la salud
pblica mundial. Se estima en 26,2 millones (24,6 millones-27,8 millones) el
nmero de individuos infectados en el ao 1999.
Desde entonces, la epidemia se ha extendido y se estima que en el ao 2009:

33,3 millones de personas (31,4 millones-35,3 millones) vivan

infectadas por el HIV en todo el mundo.

2,6 millones de personas (2,3 millones-2,9 M millones) se infectaron por

el HIV.
1,8 millones de personas (1,6 millones-2,1 millones) fallecieron por

causas relacionadas.
370.000 (230:000-510.000) nios nacieron^ infectados por el HIV, con lo
que se elev a 2,5-millones (1,6millones-3,4 millones) el nmero total de

nios menores de 15 aos que viven infectados.

El nmero de nios de 0 a 17 aos que han perdido a sus padres debido
al HIV aument a 16,6 millones (14,4 milones-18,8.millones).
Desde el inicio de la epidemia, ms de 60 millones de personas se han

infectado con el HIV y casi 30 millones murieron por causas relacionadas con la
infeccin.
Cabe destacar, por otra parte, que una de cada cuatro muertes
relacionadas con el sida se produce a causa de la tuberculosis, una
enfermedad prevenible y curable.
El sur de frica contina siendo el epicentro de la epidemia. Cerca de
dos tercios de todas las personas con HIV viven en el frica subsahariana.
En

los ltimos

aos el

nmero

de

personas fallecidas por

enfermedades relacionadas con el sida se ha reducido, en gran medida gracias

a la terapia antirretroviral. Las nuevas infecciones por HIV se han reducido casi
un 20% en la ltima dcada. Entre los jvenes de 15 de los pases ms
afectados, la prevalencia del HIV ha descendido ms de un 25% debido a la
adopcin de prcticas sexuales ms seguras. El porcentaje de embarazadas
HIV positivas que recibieron tratamiento para prevenir la transmisin del virus a
su hijo se increment del 35% en 2007 al 53% en 2009. En este mismo ao,
5,2 millones de personas en los pases de ingresos bajos y medianos tuvieron
acceso al tratamiento antirretroviral, en comparacin con 700.000 en el ao
2004.
An hay 10 millones de personas que necesitan tratamiento y no pueden
acceder a l.

El sida es una enfermedad prevenible y tratable; sin embargo, ms de

7.000 personas por da contraen la infeccin y otras 5.000 mueren debido a la
falta de voluntad poltica de los lderes de los pases de altos recursos para
cumplir con su compromiso de financiar el "Fondo mundial de lucha contra la
tuberculosis, el paludismo y el sida", creado por las Naciones Unidas a
comienzos de este siglo.
Estadsticas mundiales y regionales de la infeccin por el HIV.
PERSONAS

NUEVAS

MUERTES

PREVALENCI

QUEVIVEN

INFECCIONE

RELACIONADA

A DEL VIH EN

INFECTADA

POR

S POR EL VIH
VIH

EL S CON ELSIDA

(AO

LOS
ADULTOS

2009)

frica

22.5 (20,9 a 1,8 (1,6 a 2,0) 1,3 (1,1 a 1,5) 5 (4,7 a 5,2)%

subsaharian

24,2)

millones

millones

millones

Asia

4,1 (3,,7 a 270.000

260.000

0,3%

meridional y 4,6) millones

(240.000

a (230.000

suboriental

320.000)

300.000)

82.000

36.000 (25.000 < 0,1%

Asia oriental

770.000
(560.000

a (48.000

1.000.000)
Amrica
central

1,4

(1,2

a a 50.000)

140.000)
a 92.000

y 1,6) millones

Amrica del

(70.000

58.000 (43.000 0,5

a a 70.000)

(0,4

(0,4

0,6)%

120.000)

sur
Amrica del 1,4
norte

(1,2

a 70.000

2,0) millones

(44.000

26.000 (22.000 0,5

a a 44.000)

0,7)%

130.000)
Europa

820.000

occidental y (720.000
central

910.000)

31.000
a (23.000
40.000)

8.500 (6.800 a 0,2%

a 19.000)

Europa

y 1,4

Asia central

(1,3

a 130.000

1,6) millones

(110.000

76.000 (60.000 0,8

a a 95.000)

(0,7

0,9)%

160.000)

Epidemiologa en Amrica Latina y la Argentina.

En Amrica Latina la epidemia se mantiene estable y la transmisin del
HIV sigue expandindose en las poblaciones de mayor riesgo de exposicin,
entre ellas, profesionales del sexo y varones que tienen relaciones sexuales
con varones.
En algunos pases, como Brasil y la Argentina, es creciente el nmero
de mujeres que contraen la infeccin por transmisin heterosexual. En la
Argentina, la relacin hombre/mujer en los casos notificados pas de 28 a 1 en
el ao 1988 a 2,5 a 1 en el ao 2010.
El nmero estimado de nuevas infecciones por el HIV en Amrica
Latina en 2007 fue de 92.000 (70.000-120.000), lo que eleva a 1,7 millones (1,4
millones-1,9 millones) el nmero total de personas que viven con el virus en
esta regin.
Entre las personas de 15 y 24 aos de edad, se estima que un 0,4% de
las mujeres y un 0,6% de los varones en Amrica Latina vivan con HIV en
2005. La prevalencia entre los hombres que tienen sexo con hombres oscila
entre el 2 y el 28% en diferentes reas, mientras que los estudios de
prevalencia femenina entr trabajadoras sexuales muestran una tasa que
alcanza, en algunas reas, el 6,3%. Los usuarios de drogas inyectables son
una poblacin particularmente afectada en algunos pases latinoamericanos.
En la Argentina, se notificaron ms de 38.000 casos al Ministerio de
Salud de la Nacin hacia fines de 2010. Se estima que unas 120.000 a 150.000
personas viven con HIV, aunque ms de la mitad desconoce su situacin, dado
que el total de infecciones notificadas (incluidos los casos de sida) supera
ligeramente los 75.000 enfermos, de los cuales 25.000 murieron.

La epidemia en nuestro pas contina concentrada en las grandes ciudades.

Las relaciones sexuales desprotegidas constituyen la principal va de
transmisin.
La mediana de edad en el momento del diagnstico supera los 30 aos
en ambos sexos y hay una tendencia en aumento del porcentaje de personas
diagnosticadas mayores de 50 aos. El diagnstico tardo y la mortalidad por
sida son mayores en la poblacin masculina. La realizacin universal de
pruebas de deteccin durante el embarazo parece haber sido un factor clave
para facilitar el diagnstico temprano en la poblacin femenina.

Sin embargo, al igual que en otros pases sudamericanos, se observa

que an persiste una elevada tasa de transmisin del HIV entre varones que
tienen relaciones sexuales con varones. El consumo de drogas intravenosas y
la utilizacin de equipos de inyeccin no estriles, que antes representaban un
importante factor de riesgo para la transmisin del virus, ha perdido peso en la
dcada. Las estimaciones indican que el consumo de drogas intravenosas
ocasiona slo un 5 % de las nuevas infecciones por el HIV registradas en la
Ciudad de Buenos Aires a partir del ao 2003.

EVENTOS TEMPRANOS EN LA INFECCION POR EL HIV.

Trasmisin del HIV a travs de las superficies mucosa: cmo
trasgrede el virus la barrera epitelial?
La va de infeccin ms frecuente para el HIV la sexual. Las
secreciones genitales que contienen el virus, tanto en su forma libre como
asociado con leucocitos infectados, toman contacto con la mucosa receptora
donde se encuentran las clula que sern el blanco primario de la infeccin; lo
linfocitos TCD4+, los macrfagos y las clula dendrticas. Todas ellas expresan
el receptor para e HIV, la molcula CD4 y el correceptor CXCR4 o CCR5.

Desconocemos mucho respecto de los eventos tempranos de la

infeccin. En gran medida, esto se debe a la ausencia de modelos animales
que nos permitan analizarlos. Los ratones no son vulnerables a la infeccin por
HIV. Suele emplearse el modelo de monos macacos infectados por el virus de
la

inmunodeficiencia

si simiana (SIV); sin embargo, aun cuando las

observaciones realizadas en este modelo han sido de gran utilidad, es muy

difcil (y no conveniente) extrapolar automticamente las conclusiones a la
infeccin humana.
Cun frecuente es la transmisin sexual del HIV?
La incidencia de la transmisin sexual del HIV es muy baja. Se estima,
para la mujer, en i evento de transmisin por cada 1.000 actos sexuales,
consumados por va vaginal y en 1 evento de transmisin por cada 100 actos
sexuales consumados por va rectal. Esta frecuencia de transmisin puede
aumentar ms de 10 veces en periodos con alta carga viral (por ejemplo,
durante la infeccin aguda) o en mujeres que cursan otros procesos infecciosos
de transmisin sexual.
Cmo transgrede el HIV la barrera epitelial a fin de acceder a sus clulas
diana?
No lo sabemos con exactitud. En su puerta de entrada, el virus no
parecera infectar las clulas epiteliales. Podra acceder a la lmina propia por
una ruta paracelular, a travs de las uniones establecidas entre clulas
epiteliales vecinas. No obstante, esta ruta parece ser muy poco permisiva a la
infeccin. Un segundo posible mecanismo estara dado por la capacidad de las
clulas dendrticas asociadas a la mucosa genital de emitir proyecciones
(dendritas) que alcanzan la luz vaginal y que es permiten contactar
directamente con el virus all presente. Sin embargo, no disponemos an de
evidencias que indiquen la posible importancia de este mecanismo.
Es muy probable que el HIV penetre a travs de microtraumatismos
producidos en la mucosa durante el acto sexual. Esto no representa un escenario infrecuente. De hecho, se detectan microabrasiones en la mucosa vaginal
en el 60% de las mujeres sanas luego de mantener relaciones sexuales
consentidas. Por otra parte, esta va preferencial de acceso permitira explicar

el riesgo incrementado de contraer la infeccin asociado con la presencia

concurrente de otras infecciones de transmisin sexual, sobre todo cuando
estas provocan lesiones ulcerativas.

Clulas diana infectadas en el inicio del proceso infeccioso: hiptesis del

"virus fundador"
El RNA viral comienza a detectarse recin 10 das despus de
producida la transmisin del virus a travs de la mucosa. Este perodo inicial,
en el cual no es posible detectar el virus, se |conoce como "fase de eclipse".
La secuenciacin de los genomas virales, en muestras tomadas en los
primeros das de la infeccin, demostr que suele ser iniciada por un nico
virus, denominado "virus fundador". Se efectuaron observaciones similares en
monos macacos inoculados por va rectal con un inoculo que contena una
variedad de cuasiespecies del virus de la inmunodeficiencia simiana.
La hiptesis del "virus fundador" no slo indica que la infeccin se inicia
por un nico virus. Tambin sugiere que progresa desde un nico foco
infeccioso, situado en la propia mucosa expuesta. Por otra parte, seala que el
virus es vulnerable al ataque por la respuesta inmunitaria durante la fase de
eclipse.
Todava no se confirm la identidad de la clula diana infectada
inicialmente. Podra ser una clula dendrtica o bien un linfocito T CD4+ de
memoria, clulas que pueblan profusamente las diferentes mucosas.

Papel de las clulas dendrticas en la fase temprana del proceso

infeccioso: las razones de una doble funcionalidad
Las clulas dentrticas cumplen una funcin crtica en su desarrollo, en
virtud de la capacidad que presentan para activar los linfocitos T vrgenes
(naive) y orientar su diferenciacin en distintos perfiles funcionales. Las clulas
dendrticas, por lo tanto, tienen un papel indispensable en el desarrollo de la
respuesta inmunitaria adaptativa anti-HIV, al mediar la activacin de las clulas
T CD4+ y T CD8+ vrgenes especficas para el HIV.

Sin embargo, en las etapas iniciales de la infeccin, las clulas

dendrticas no slo ponen en marcha la respuesta anti-HIV, tambin promueven
la diseminacin del proceso infeccioso.
La extraordinaria capacidad endoctica de las clulas dendrticas,
sumada a su posicionamiento estratgico en las mucosas, les permitira
endocitar el virus en su puerta de entrada. La endocitosis del virus es mediada
por un conjunto de receptores, entre los que se destacan los receptores de
reconocimiento de patrones (RRP) lectina de tipo C (receptor de manosa, DEC205, Dectin-1, DCIR, langerina y DC-SIGN) y los receptores del complemento.
Una fraccin del virus endocitado ser procesada a travs de la va exgena,
conduciendo a la presentacin de pptidos virales por molculas del clase II del
CMH a los linfocitos T CD4+.
Sin embargo, una fraccin minoritaria del virus endocitado seguir un
camino diferente. Particularmente, el virus endocitado a travs de DC-SIGN
(receptor que reconoce estructuras que contienen manosa, presentes en la
gp120 del HIV), ser dirigido a un compartimento endosmico no degradativo,
en el cual permanecer inalterado y "protegido". Con el correr de las horas,
las clulas dendrticas madurarn y migrarn a los ganglios linfticos drenantes
del sitio de infeccin, donde activarn a las clulas T vrgenes. Una fraccin de
las clulas dendrticas migrantes, habiendo internalizado el HIV a travs de DCSIGN, arribarn al ganglio linftico portando en su interior el virus infeccioso.
Durante el desarrollo de la "sinapsis inmunolgica" que establece la clula
dendrtica con el linfocito T CD4+ virgen especfico para el HIV, la molcula DCSIGN reciclar el HIV a su superficie y lo transmitir al linfocito T CD4 + recin
activado.
El HIV aprovecha as las propiedades migratorias de las clulas
dendrticas a fin de acceder a los ganglios linfticos, sitios donde se produce la
expansin viral y su diseminacin sistmica. Por otra parte, el hecho de que la
clula dendrtica rdele el HIV a su superficie en el transcurso de la sinapsis
inmunolgica favorece el contacto del HIV con la clula T CD4 + recin activada.
Este ltimo aspecto es muy importante ya que, en realidad, son las
clulas T CD4+ activadas, y no las clulas T CD4+vrgenes, las dianas o blancos
de la infeccin por el HIV.

Esto es as, ya que las clulas T CD4+ activadas, a diferencia de las

clulas T CD4+ vrgenes, expresan un alto tenor de correceptores para el HIV
Por otra parte, en las clulas T CD4+ activadas, pero no en las vrgenes,
ciertos factores que restringen la replicacin del virus, como la citidina,
desaminasa

APOBEC

(apolipoprotein

mRNA-editing

enzime-catalytic

polypeptide-like), se encuentran mayormente inactivos.

Expansin viral y diseminacin de la infeccin: evolucin de la viremia y

"destruccin" del GALT
Ya sea transportado por las clulas dendrticas o drenado por la
corriente aferente linftica, el virus accede a los ganglios drenantes a las 48 a
96 horas de iniciada la infeccin. Comienza entonces una fuerte expansin viral
que encuentra su pico a los 14 a 18 das de la infeccin, alcanzndose los niveles mximos de carga viral plasmtica. El virus se disemina luego rpidamente,
en forma sistmica. Alcanza el GALT (tejido linfoide asociado al tubo digestivo),
lugar donde se produce una expansin viral masiva merced a la infeccin de
las clulas T CD4+ efectoras y de memoria all localizadas. Es pertinente
recordar que el 80% del total de las clulas T de memoria del organismo se
localizan en el GALT, lo que explica la relevancia de este en la expansin y
diseminacin de la infeccin viral.
Merecen analizarse con detenimiento las consecuencias asociadas con
la replicacin del HIV en el GALT. La visin tradicional respecto del curso de la
infeccin por HIV sostena que el paciente infectado sufra, en los primeros 3 a
4 meses de la infeccin, una linfopenia T CD4+ relativa, que se recuperaba
parcialmente a medida que se desarrollaba la respuesta inmunitaria anti-HIV,
permaneciendo luego los niveles de clulas T CD4~ relativamente estables
durante meses y aos. Estas observaciones sugirieron que, en la etapa aguda
de la infeccin y en los primeros aos de esta, el compartimento T mostraba un
compromiso de poca envergadura. Esta presuncin, sustentada en el recuento
de linfocitos T CD4+ en la sangre perifrica (cuyo nmero slo representa del 1
al 2% del total de clulas T del organismo) se revel, recientemente, como
incorrecta.

Como se ilustra, el recuento de linfocitos T CD4+ en la mucosa

intestinal muestra que en las primeras 2 a 6 semanas posinfeccin se produce
una reduccin notable (mayor del 80%) del nmero de clulas T CD4+
(efectoras y de memoria), proceso que se acompaa de la involucin del tejido
linfoide asociado al GALT, fundamentalmente, las placas de Peyer y los
folculos linfoides asociados al intestino. La deplecin de las clulas T incluye
tambin las clulas NKT, las clulas T y gamma y las clulas T CD8+ que, junto
con las clulas Thl7, cumplen un papel crtico en el mantenimiento de, la
integridad estructural y funcional de la barrera epitelial.
Considerando que ms del 80% de las clulas I. de memoria del
organismo residen en el GALT, estas observaciones establecieron que la
infeccin por HIV destruye, en su etapa aguda, la-mayor parte del
compartimento T CD4+ de; memoria.
Todava no se han definido los mecanismos involucrados en la
deplecin masiva de las clulas T CD4 + en el GALT Se comprob que slo el
20% de estas clulas estn infectadas por el HIV; por lo tanto, la propia
infeccin celular no sera capaz, por s sola, de explicar la muerte del 80% de
las clulas T CD4+. El 60% de las clulas T CD4 + presentes en el GALT han
mostrado marcadores de activacin a las 2 a 4-semanas posteriores a la
infeccin, lo que sugiere que una fraccin de las clulas no infectadas podra
morir a travs de mecanismos similares a los involucrados en la contraccin de
la expansin clonal T; por ejemplo, aquellos mediados por el sistema Fas/FasL.
Por ltimo, la produccin de citocinas, entre ellas el TNF-oc, podra tambin
promover la muerte de una fraccin de las clulas T CD4 + presentes en el
GALT.
Mientras esto ocurre en el GALT, la concentracin de partculas
virales en la sangre (carga viral plasmtica) encuentra sus valores
mximos.
Las altsimas cargas virales que alcanza el HIV en la sangre y la
profunda deplecin de las clulas T CD4+ en el MALT (tejido linfoide asociado a
las mucosas) representan las propiedades sobresalientes de la infeccin aguda

por HIV. Esto se acompaa de ciertas manifestaciones clnicas, casi siempre

leves, como fiebre y linfadenopatias, que no estn presentes en todos los
pacientes.

Con el correr de los meses, el nmero de clulas T CD4+ en la sangre

perifrica tiende a recomponerse parcialmente, mientras que el de clulas T
CD4+ presentes en el GALT se mantiene fuertemente disminuido.
La deplecin masiva de las clulas T de memoria en el GALT
condiciona su capacidad do proteger la integridad estructural y funcional de la
barrer epitelial frente al desafo planteado, en. primer lugar, por la propia
flora comensal, esto conduce a la aparicin enteropata crnica que se asocia
con un pasaje incrementado de productos microbianos a travs de la mucosa
intestinal.
Esto explica los altos niveles sricos de productos microbianos, entre
ellos el LPS, encontrados en los pacientes infectados por el HIV Este pasaje
incrementado de PAMP (patrones moleculares asociados a patgenos) a travs
de la mucosa intestinal, que se mantiene en el tiempo, conduce a una
activacin "crnica" del sistema inmunitario, tanto en su compartimento T como
B, en primer lugar, en la red de ganglios mesentricos, lo que se traduce en
una mayor oferta de clulas permisivas a la infeccin por HIV (clulas T CD4+
activadas) y en una destruccin continua de estas. Ello impide la repoblacin
del compartimento T de memoria en el GALT.

RESPUESTA INMUNITARIA FRENTE A LA INFECCIN POR

VIRUS HIV.
Papel de la inmunidad innata en el control de la infeccin
La infeccin por HIV desencadena una vigorosa respuesta medida
tanto por la inmunidad innata como por la adaptativa.

Sin embargo conocemos muy poco en relacin con el papel de la

inmunidad innata en el control temprana de la infeccin. Las clulas dendrticas
plasmocitoides y las clulas NK parecieran desempear, en este sentido, un
papel relevante.
Las clulas dendrticas plasocitoides se caracterizan por extraordinaria
capacidad para producir IFN de tipo I. Si bien todas las clulas nucleadas
pueden producir IFN tipo I en respuesta a la infeccin viral, los niveles
secretados por las clulas dendrticas plasmocitoides son entre 100 y
1.000veces mayores. La activacin de las clulas dendrticas plasmocitoides en
el transcurso de la infeccin por HIV parece ser inducida fundamentalmente, a
travs del receptor toll 7 (TLR7) despus del reconocimiento del RNA viral. Es
importante recordar que el IFN de tipo I no solo median una enrgica accin
antiviral, ejercida en forma directa sobre las clulas infectadas y no infectadas
sino que tambin median importantes acciones inmunorreguladores:

Promueven la diferenciacin de las clulas T CD4+ en un perfil Th1.

Promueven el desarrollo de una memoria de una memoria T CD8 + de

larga duracin.

Estimulan las clulas NK e incrementan su potencialidad citotxica y su

capacidad de producir IFN-y
Las clulas NK tambin participan en el control ejercido por la

inmunidad innata en las etapas tempranas de la infeccin por HIV. Las clulas
NK pueden activarse por dos mecanismos de diferente naturaleza:
a) Por accin de citosinas inflamatorias (INF de tipo I, IL-12, IL-15 e IL- 18)
b) Por contacto con las clulas infectadas a travs de un complejo juego
que se establece entre diferentes receptores activadores e inhibitorios
expresados por las propias clulas NK.
Entre los receptores que regulan la actividad de las clulas NK se
destacan, en primer lugar, los receptores KIR (Killer inmunoglobulin receptors),
que reconocen molculas de clase I del CMH. Algunos receptores KIR median

una funcin estimuladora sobre la actividad NK, mientras que otros median una
funcin inhibitoria.
Las observaciones recientes han mostrado que los individuos
infectados por el HIV el receptor activador KIRDS1 y portan la molcula HLA
B57 O HLA B51 (molcula de clase I expresada en todas las clulas nucleadas)
progresan ms lentamente al sida en relacin con la poblacin de individuos
que expresan esta molculas. Los estudios realizados in vitro demuestran que
las clulas NK KIRDS1 enfrentadas a las clulas TCD4 HLA -B57 + expresan
una actividad citotxica mucho ms potente y una mayor capacidad de suprimir
la expansin viral respecto de lo observado en sistemas en lo que las clulas
Nk y las clulas TCD4+ no expresan estas molculas. Por otra parte se observ
una notoria expansin de las clulas NK y KIRDS1 en pacientes que expresan
un haplotipo que contiene los alelos de clase I HLA-B57o HLA-B51, pero no
otros alelos de clase I.
Consideradas en conjunto, estas observaciones sugieren que la expresin de
ciertas familias de receptores KIR y ciertos alelos de clase I del CMH (ligando
de los receptores KIR) brindaran al paciente infectando una mayor capacidad
de controlar las infecciones por el HIV.
La activacin de la respuesta inmunitaria innata, en las primeras etapas
de la infeccin, se asocia tambin con la produccin de altos tenores de
citosinas, que puedan ser detectadas en el plasma de los pacientes infectados.
Esta tormenta de citosinas no suelen observarse en otras infecciones virales y
sumergirse que son mltiples los tipos celulares de la inmunidad innata que
responden frente a la infeccin aguda por HIV.
La induccin de una vigorosa respuesta inmunitaria adaptativa logra
controlar la expansin viral. El papel crtico desempeado por las clulas
TCD8+
Ya sealamos que la viremia alcanza un pico al cabo de 2 a 4 semanas
de contrada la infeccin, momento en el cual el nmero de partculas virales en

la sangre perifrica puede alcanzar o superar el milln por milmetro. La carga

viral tiende luego decrecer y llega, al cabo de 3 a 6 meses, a una maseta en la
viremia, denominada set point que suele persistir durante aos. Este periodo se
caracteriza en lo clnico pr su aparente latencia y en lo relativo en la
interaccin virus-husped, por la capacidad de la respuesta inmunitaria
adaptativa de controlar la extensin del proceso infeccioso, aun cuando se
manifiesta incapaz de erradicarlo.
Las clulas TCD8+ son los encargados de controlar la infeccin viral.
La respuesta TCD8+ frente a las infecciones por el HIV presenta las
siguientes caractersticas:

Comienza en manifestarse en el momento en el cual el HIV alcanza su

pico de viremia.

Su magnitud y calidad parece condicionar el nivel mximo de viremia

alcanzado, el set point y el ritmo de progresin al sida.

Su mxima expresin suele observarse entre 1 y 2 semanas despus

de que los niveles de viremia comienzan a descender. Puede
comprometer hasta el 10% del total de clulas TCD8+ en el paciente
infectado.

Es dirigida, en la etapa aguda de la infeccin, contra un reducido nmero

de eptopos inmunodominantes del HIV presentes en Env y Nef.
Conforme pasan los primeros meses de la infeccin, la respuesta
TCD8+ se dirigir hacia mltiples eptopos presentes en Gag y Pol. Esta
respuesta ser la encargada de mantener los niveles de viremia en los
propios del set point. A diferencia de Env y Nef, Gag es una protena
ms conservada que presenta una menor variedad, ya que sus cambios
puedan comprometer con mayor facilidad la infectividad viral.

Su eficacia parece reducirse paulatinamente debido a la aparicin de

mutaciones de escape, las cuales remplazaran las secuencias
originales en un lapso de 10 das.

Factores que condicionan la eficacia de la respuesta inmunitaria

mediada por los linfocitos tcd8+ en la infeccin por HIV

Dado que la respuesta TCD8+

componente esencial de la

inmunidad adaptativa generada frente a la infeccin por HIV, numerosos

estudios se han abocado a determinar que parmetros de esta respuesta
condicionan su eficacia, medida en trminos de su capacidad de promover
una progresin ms lenta al sida en los individuos infectados. La eficacia de
la respuesta TCD8+ en los pacientes infectados parece estar determinada,
fundamentalmente, por los siguientes parmetros:

Especificad, polivalencia y hoplotipo de clase I que expresa el

individuo infectado.

Polifuncionalidad.

Vida media de las clulas TCD8+ de memoria

Especificidad, polivalencia y haplotipos.

Ya mencionamos que la etapa aguda de la infeccin, la respuesta TCD8+ es
dirigida contra un grupo reducido de epitopos inmunodominantes expresados
en ENV. Y NEF. Posteriormente, la respuesta es direccionada hacia las
protenas Gag y Pol. Esta respuesta condiciona al set point de la infeccin y por
lo tanto la progresin al sida. Numerosos estudios se han abocado a la
caracterizacin de los epitopos reconocidos en Gag. Los individuos que logran
articular una respuesta TCD8+ contra mltiples epitopos presentes en Gag
tienden a una progresin ms lenta al sida. Por otra parte, el haplotipo de
molculas de clase I del CMH que expresa el individuo infectado, sobre todo en
el referente a

las molculas

IB, condicionan tambin la eficacia de la

respuesta TCD8+ y la progresin al sida, esta asociacin parece reflejar la

mayor capacidad de ciertos alelos de clase I de presentar pptidos virales
(mayormente derivados de Gag) a los linfocitos TCD8+.
Polifuncionalidad.
Las clulas TCD8+ median dos funciones bsicas: citotoxicidad y produccin
de citosinas, fundamentalmente, IFN- Y, TNF- e IL-2. Producen tambin
diferentes quimiocinas inflamatorias, no obstante, las clulas integrantes de los

diferentes clones expandidos no manifiestan idntica funcionalidad. Algunas

presentaran una capacidad citotxica y una escasa

capacidad de producir

citosinas. Otras, producirn IFN-Y pero no TNF- e IL-2, o sern capaces de

mediar una actividad citotxica y una fuerte produccin de IFN-y, TNF - e IL-2.
Segn las observaciones recientes la eficacia de la respuesta TCD8+ depende
de la capacidad individual de las clulas TCD8+ (efectoras y de memoria
efectoras)

de

mediar

diferentes

respuestas.

En

otras

palabras

la

polifuncionalidad de las clulas TCD8+ determinara su deficiencia y la

frecuencia de clulas TCD8+. Polifuncionales determinara, en gran medida, la
calidad de la respuesta TCD8+ que puede articular el individuo infectado y su
velocidad de progresar al sida.
Vida media de las clulas TCD8+ de memoria.
La persistente exposicin y estimulacin de las clulas TCD8+ por antgenos
propios del HIV produce con el tiempo, el agotamiento

de la respuesta

TCD8+. Este fenmeno se asocia con una disminucin de la vida media de las
clulas TCD8+ de memoria y mostro asociarse, con la expresin, por parte de
las clulas TCD8+, de

PD-1. Estas molculas pertenecen a la familia de

molculas emparentadas con CD28 y se expresa con las superficies de las

clulas T activadas. Porta en su dominio intracelular un dominio inhibitorio ITIM,
y su expresin sostenida en el tiempo es marcadora de un proceso de
agotamiento en la funcionalidad celular, que conduce a la perdida de la
capacidad de las clulas TCD8+ de memoria de ploriferar, mediar respuestas
citotxicas y producir citosinas y quimiocinas inflamatorias, cambios que
proceden en la muerte celular. Se observ en los pacientes infectados que
progresan ms lentamente al sida, una menor expresin de PD-1 en el
comportamiento TCD8+ de memoria por otra parte en modelos experimentales
se demostr que en el empleo de anticuerpos bloqueantes dirigidos contra
molcula PD-1 proviene el deterioro en la funcionalidad de las clulas T de
memoria, lo que abre novedosos caminos de posible utilidad en el tratamiento
de la infeccin por el HIV de otros procesos infecciosos crnicos.

Respuesta inmunitaria mediada por las clulas T CD4 + en la infeccin por

el HIV.
Se conoce poco respecto de la respuesta inmunitaria mediada por las
clulas T CD4+ en el transcurso de la infeccin. Aun cuando su recuento en la
sangre perifrica no muestre un descenso notorio durante aos, la
funcionalidad del compartimento de clulas T CD4 + parece mostrar un severo
compromiso, incluso en las primeras fases de la infeccin, asociado con la
profunda e irreversible deplecin de las clulas T de memoria presentes en el
MALT. Esto podra explicar, al menos parcialmente, dos aspectos centrales de
la respuesta inmunitaria frente al HIV:
a) La tarda e "ineficiente" produccin de anticuerpos neutralizantes (vase
ms adelante)
b) El progresivo deterioro en la memoria inmunitaria en las respuestas
mediadas por las clulas T CD8+
Con los aos, el individuo infectado experimentara una marcada
deplecin en la totalidad de los I compartimentos donde residen las clulas T
CD4+, f tambin evidente en la sangre perifrica. Ello I conducir al desarrollo
de infecciones oportunistas I y al sida.
Papel de la respuesta inmunitaria humoral en el control de la infeccin
por el HIV
El papel protector de los anticuerpos en las infecciones virales es
mediado, en primer lugar, por su capacidad de actuar como anticuerpos
neutralizantes, inhibiendo la infeccin de las clulas diana. Los anticuerpos
neutralizantes aparecen tardamente en la infeccin por el HIV. Ya a las 3 a 4
semanas posinfeccin suelen detectarse anticuerpos dirigidos contra el virus,
los cuales, si bien estn mayormente dirigidos contra eptopos presentes en la
glucoprotena de envoltura (Env), no pueden neutralizar la capacidad infecciosa
del virus. Los anticuerpos neutralizantes se detectan recin a las 12 semanas
de la infeccin. Estn dirigidos contra la protena Env del HIV. La presin

selectiva generada por estos anticuerpos generar, rpidamente, mutaciones

de escape a la respuesta inmunitaria humoral.
Existe una segunda categora de anticuerpos neutralizantes generados
en el transcurso de la infeccin por el HIV Son anticuerpos dirigidos contra
regiones conservadas expresadas en Env, como el eptopo reconocido por el
anticuerpo monoclonal 2G12 (un hidrato de carbono presente en Env) o el
reconocido por el anticuerpos monoclonal lbl2, presente en un sitio de la gpl20
comprometido en el reconocimiento de la molcula CD4. Estos anticuerpos se
generan con muy baja frecuencia en los individuos infectados y slo se pueden
detectar muy tardamente: 20 o 30 meses despus de contrada la infeccin.
No sabemos cules son las razones subyacentes a la tarda y
relativamente escasa produccin de anticuerpos neutralizantes. En este
sentido, sin embargo, cabe mencionar que la eliminacin de clulas T en el
GALT, observada en el perodo agudo de la infeccin, se asocia tambin con la
deplecin masiva de los centros germinales en el GALT. Se registr, en
pacientes infectados por el HIV, una prdida del 50% de los centros germinales
del GALT en los primeros meses de la infeccin. Si recordamos que estos
centros representan las estructuras en las cuales se produce la colaboracin TB conducente al cambio de isotipo, a la maduracin de la afinidad de los
anticuerpos y a la generacin de memoria inmunitaria, es posible sugerir que la
aparicin tarda de los anticuerpos neutralizantes est relacionada con la
deplecin de las clulas T y los centros germinales del GALT.

icr5 I i ' ' ' i ' ' ' i ' ' ' ' i ' ' ' ' i

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25
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70

80
90 100

Das posinfeccin
Respuestas mediadas por las clulas T CD8 + y anticuerpos en los primeros,
tres meses de producida -la infeccin por el HIV. Vase la explicacin en el
texto.

Activacin crnica del sistema inmunitario en la infeccin por el HIV: un

factor de mal pronstico en la evolucin del paciente infectado

Ms all del conjunto de mecanismos a travs de los cuales la

inmunidad adaptativa intenta controlar el desarrollo de la infeccin por HIV, esta
se caracteriza por una activacin crnica, masiva y sostenida en el tiempo de
clulas B y clulas T, que mayormente no reconocen eptopos propios del HIV
En relacin con el compartimento B suele observarse:

hipergammaglobulinemia

activacin policlonal B

expresin incrementada de los marcadores de activacin (CD70, CD71,

CD80 y CD86)

produccin incrementada de autoanticuerpos

fibrosis de los ganglios linfticos

expresin disminuida de CD21 (fenotipo que denota un fenmeno de

"agotamiento" funcional)

acortamiento de la vida media de las clulas B de memoria

En relacin con el compartimento T suele observarse:

mayor presencia de marcadores de activacin en las clulas T

circulantes

activacin policlonal T

acortamiento de la vida media de las clulas T de memoria.

Los mecanismos que conducen al estado de hipe-ractividad

inmunitaria no han sido aun convenientemente definidos. Pareceran guardar
relacin con varios factores; en primer lugar, con el compromiso en la
funcionalidad de la barrera epitelial del intestino y el subsecuente acceso de
PAMP a la circulacin sistmica y, en forma complementaria, con la accin
ejercida por ciertas protenas del HPV, como Nef, capaces de inducir la
activacin policlonal B.

La activacin crnica de la respuesta inmunitaria adaptativa no brinda

ninguna ventaja al paciente infectado. Por el contrario, es un predictor de la
Polucin al sida. No slo compromete la capacidad de articular una respuesta
inmunitaria adaptativa eficaz para el control de la infeccin, no que aporta un
nmero creciente de: nuevas lanas o blancos para infectar (clulas TCD4 +
activadas). En otras palabras, el HIV es un virus que, al inducir un estado de
hiperactividad en el sistema inmunitario, genera una mayor oferta de clulas
que pueden infectarse.

CURSO NATURAL DE LA INFECCIN POR EL HIV.

Ya dijimos que, producida la infeccin, se pone en marcha una fuerte
respuesta inmunitaria que suele reducir sustancialmente los niveles de viremia
y contribuye, en la mayora de los casos, a hacer ms lenta la progresin de la
enfermedad y a retrasar el desarrollo del sida, durante un plazo cuya mediana
es de 10 aos.

Estadios de la enfermedad
El curso natural de la enfermedad transcurre a travs de distintos
estadios o etapas: primoinfeccin, seroconversin, fase asintomtica (latencia
clnica) y sida.

Primoinfeccin.
Tambin llamada etapa precoz o inicial, sndrome retroviral agudo o de
seroconversin aguda, se caracteriza por un cuadro que puede ser
asintomtico o acompaarse de sntomas similares a la mononucleosis
infecciosa (mononucleosis-like) con serologa negativa para el virus de EpsteinBarr. Se presenta en el 50 al 70% de los individuos con infeccin por el HIV,
aproximadamente 3 a 6 semanas despus de la infeccin primaria. Sin
embargo, suele pasar desapercibida por confundirse con un sndrome gripal.

Su aparicin coincide con la viremia inicial y las manifestaciones

clnicas son de gravedad variable. Los principales sntomas y signos de la fase
aguda son fiebre, erupcin cutnea, sudoracin, linfadenopatas, afectacin
farngea, enantema, lceras bucales o genitales, artralgias y mialgias, manifestaciones

gastrointestinales,

hepatoesplenomegalia,

elevacin

de

las

transaminasas, pancreatitis, trombocitopenia, leucopenia, astenia marcada,

anorexia, y manifestaciones neurolgicas como cefalea, meningitis asptica,
meningoencefalitis, mielitis, neuropata perifrica, y sndrome de Guillain-Barr.
En este perodo puede existir una inmunodepresin pasajera que
facilita la aparicin o reactivacin de algunas enfermedades oportunistas, como
herpes simple o zster, candidiasis bucal o esofgica, tuberculosis,
toxoplasmosis

cerebral,

neumona

por

Pneumocystis

jirovecii

criptosporidiosis. Se ha sugerido que cuando la seroconversin se acompaa

de sntomas que inducen a solicitar asistencia mdica existe un mayor riesgo
de que la enfermedad empeore rpidamente. Un perodo de incubacin corto
antes del inicio de los sntomas o una duracin larga de la fase sintomtica
(mayor de 15 das) suele correlacionarse con una peor evolucin clnica de los
pacientes. Por lo general, estos casos se observan en los pacientes
seroconvertidores que tienen una disminucin importante en el recuento de
linfocitos T CD41" en la sangre perifrica durante la infeccin aguda por el HIV.
Las manifestaciones que aparecen tras el ingreso del HIV en el
organismo se relacionan con la dosis infecciosa, la virulencia de la cepa y la

a
"O
a
rr

r
c
r
1
S

as

respuesta inmunitaria del sujeto infectado. Una sintomatologa grave en la

seroconversin podra ser un indicador de diseminacin rpida, as como de
una respuesta inmunitaria inferior a la desarrollada por la media poblacional.

Progresin al sida en el paciente infectado por el HIV.

Seroconversin
La etapa de seroconversin se asocia con una intensa replicacin viral
y elevados niveles de viremia que pueden alcanzar 10 7 viriones por mililitro de
sangre y que llevan a una extensa diseminacin del virus. A este aumento de la
carga viral le sigue una rpida disminucin de la replicacin del virus hasta una
lnea de base o viremia sostenida, que caracteriza a la fase asintomtica
siguiente.
El nivel de carga viral estabilizado tras la seroconversin (set point), es
un indicador de la rapidez de progresin al sida, con independencia del
recuento de clulas T CD4+. Los pacientes que presentan niveles muy altos de
RNA viral durante la primoinfeccin tienden a desarrollar sida en ms corto
plazo. Sin embargo, tambin se describieron casos de pacientes con infeccin
aguda por HIV-1 asociada con niveles relativamente bajos de carga viral que
experimentaron una rpida progresin al sida.
A las 2 a 6 semanas del ingreso del virus se detecta el antgeno del HIV
(protena p24 del core viral) en el suero. Los anticuerpos circulantes contra el
HIV no suelen aparecer hasta despus de 4 a 12 semanas de la
primoinfeccin. Progresivamente, tras la infeccin inicial, los niveles de viremia
y antigenemia descienden con rapidez, lo que refleja la activacin de la
respuesta inmunitaria en el paciente infectado, sobre todo la mediada por las
clulas T CD8+. Este proceso da lugar a un largo perodo de infeccin
asintomtica.
Durante la fase de seroconversin el individuo pasa de tener
serologa negativa a positiva para el HIV Si los ttulos de anticuerpos son
negativos se hace muy difcil el diagnstico del cuadro agudo, salvo que se
estudie la carga viral, la cual con niveles mayores de 10.000 copias/mL es

diagnstica de infeccin aguda, aun en ausencia de conversin serolgica

temprana.
Es importante tener en cuenta que un individuo infectado, incluso con
serologa negativa, puede transmitir el virus. Se ha demostrado que durante el
periodo de seroconversin existe un mayor riesgo de transmisin del HIV.
Se estima que entre un 30 y un 50% de las nuevas infecciones se
relacionan en forma directa con una fuente que padece una infeccin aguda
por el HIV.

Fase asintomtica
Tambin llamada fase crnica o estadio de latencia clnica, se
caracteriza por no presentar sintomatologa especficamente causada por la
infeccin por el HIV.
Ya sealamos que la latencia clnica no implica, latencia viral. Presenta
una duracin variable estimada en varios aos, en la cual persiste la proliferacin viral enfrentada a una-respuesta inmunitaria que logra controlar su
expansin.
El tiempo transcurrido desde la infeccin inicial hasta las primeras
manifestaciones clnicas de la enfermedad puede variar; sin embargo, la
mediana de este perodo es de aproximadamente 8 a 1O aos para los
pacientes no tratados. El virus contina replicndose en forma activa en esta
etapa clnicamente silente. La rapidez de la progresin de la enfermedad se
asocia con los niveles de carga viral; a mayor carga viral, mayor riesgo de
evolucin a la fase sintomtica.
La linfadenopata generalizada persistente se caracteriza por la
presencia

de

ganglios

aumentados

de

tamao,

linfopenia

CD4 +,

hipergammaglobulinemia, trombocitoperia o trastornos neurolgicos mnimos.

Estas anormalidades pueden acompaarse de disminucin en los niveles de
anticuerpos y reaparicin de la antigenemia p24, como reflejo del incremento
en la replicacin viral, aumento del nmero de copias de RN viral y deplecin
de clulas T CD4+. Todos estos son signos de mal pronstico e indican la
progresin al sida.

Sida: estadio C3 de la clasificacin de los CDC (Centers for Disease

Control and Prevention) o estadio IV de la Organizacin Mundial de la
Salud (OMS)
Se caracteriza por la aparicin de infecciones oportunistas, ciertas
neoplasias, el sndrome de caquexia progresiva (slim disease) y alteraciones
neurolgicas.
A fin de mejorar la cobertura del tratamiento antirretroviral en las
regiones de bajos recursos, la OMS sugiri recientemente a todos los
pases incluir, en la notificacin obligatoria, todos los casos de infeccin
por HIV.
Definicin de "taso de sida"
En 1981, tras el reconocimiento de una nueva enfermedad asociada con la
inmunodepresin adquirida (sndrome de inmunodeficiencia adquirida, sida), los CDC
desarrollaron una definicin operativa con el propsito de monitorzar la epidemia. Se la
defini en funcin de la aparicin de enfermedades asociadas con un defecto en la
inmunidad celular, en personas sin causa conocida de inmunodepresin. Inclua el
sarcoma de Kaposi, la neumonitis por P. jiroveci (entonces P. carin) y otras
enfermedades oportunistas graves, en personas que no mostraban otra causa atribuible. Ante la ausencia de pruebas de laboratorio disponibles y fiables, esta definicin
pareca ser la mejor forma de monitorzar la epidemia, pese a evidentes limitaciones, en
primer lugar, la de no incluir a los pacientes que an no haban presentado una
enfermedad grave.
Ms tarde, con la disponibilidad de pruebas diagnsticas para el HIV, los CDC
publicaron una nueva revisin de la definicin de "caso de sida" que inclua a todos los
pacientes que presentaban una de 12 enfermedades asociadas con la
inmunoc'sficiencia celular. En 1993 se expandi la definicin a nuevas enfermedades
(cncer del cuello del tero, tuberculosis pulmonar y neumona recurrente) y a cualquier
paciente que mostrara un recuento menor de 200 linfocitos T CD4+/mm3 de sangre.
La inclusin de parmetros inmunolgicos fue necesaria debido a la disminucin de la
frecuencia de infecciones oportunistas causada por el empleo de profilaxis primaria.

Por su parte, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) adopt, en 1986, como

definicin de "caso de sida" la formulada por los CDC, pero a la vez propuso una
definicin alternativa basada en criterios clnicos tiles para los pases o regiones que
no tuvieran disponibilidad de mtodos de laboratorio. En esta clasificacin se defina a
un paciente adulto con sida si presentaba, en ausencia de otras causas de
inmunosupresin, al menos dos de los denominados signos mayores y uno de los
denominados signos menores. Los signos mayores consistan en una prdida de peso
de al menos 10%, diarrea crnica o fiebre prolongada, mientras que los signos
menores estaban representados por tos persistente, dermatitis crnica de tipo
pruriginoso, herpes zster recurrente, candidiasis bucal, herpes simple recurrente o
adenopatas generalizadas. La presencia de sarcoma de Kaposi o de criptococosis
menngea fue considerada suficiente para el diagnstico de infeccin por HIV. La
definicin de "caso de sida" por la OMS fue modificada en ! 1994, a fin de incluir los
cambios propuestos por los CDC en 1993 (vase antes).

Sistema de estadificacin de los Centers for Disease Control and

Prevention (1993)
El sistema de clasificacin de los CDC establece grupos segn los
cuadros clnicos asociados y el recuento de linfocitos T CD4 +. Este sistema se
basa en la diferenciacin del recuento de linfocitos T CD4 + en tres niveles y en
la definicin de tres categoras clnicas. Est representado por una matriz de
nueve categoras, mutuamente excluyentes.
Con este sistema, cualquier persona con infeccin por el HJV, con un
recuento de linfocitos T CD4 + menor de 200/mm3 se clasifica como caso de
sida, sin importar si presenta o no los sntomas de una o varias de las
enfermedades oportunistas que caracterizan a este sndrome. En la Argentina,
los casos de sida son de notificacin obligatoria al Ministerio de Salud de la
Nacin. Esta se realiza en forma confidencial, codificada, pero no incluye a los
pacientes asintomticos con recuentos de linfocitos T CD4 + menores de
200/mm3.
La categora clnica A incluye a los sujetos con primoinfeccin y
asintomticos, con linfadenopa-ta generalizada persistente o sin ella. La
categora clnica B comprende a los pacientes que presenten o hayan

presentado sntomas debidos a enfermedades no pertenecientes a la categora

C, pero relacionados con la infeccin por el HIV o cuyo manejo y tratamiento
suelen verse influenciados por esta infeccin. La categora C comprende a los
pacientes que presentan o hayan presentado alguna de las complicaciones ya
incluidas en la definicin de sida de los CDC del ao 1987 incluido, adems, la
tuberculosis pulmonar, la neumona recurrente y el cncer invasor del cuello del
tero.
Las categoras 1, 2 y 3 reflejan el recuento de linfocitos T CD4 + en la
sangre perifrica:

Categora 1: mayor o igual a 500 LT CD4/uL.

Categora 2: entre 200 y 499 LT CD4/uL.

Categora 3: menor de 200 LT CD4/uL.

A efectos de estadificar a un paciente en relacin con su categora

inmunolgica (recuento de linfocitos T CD4+), se debe considerar el recuento
ms bajo de linfocitos T CD4+, aunque no sea el ms reciente.
Esta clasificacin se utiliza en los Estados Unidos con fines de
vigilancia epidemiolgica, Se considera "casos de sida" a los pacientes
incluidos en las categoras Cl, C2, C3, A3 y B3. En otros pases, solo se
cuentan como casos de sida los pertenecientes a la categora clnica C (Cl,
C2 y C3).
DEFINICIN DE CASO DE HIV PARA VIGILANCIA EPIDEMIOLGICA
(OMS, 2007)
Adultos y nios mayores de 18 meses:

Prueba positiva para anticuerpos anti-HIV (enzimoinmunoanlisis o pruebas

rpidas). Se confirma con una segunda prueba para anticuerpos anti-HIV

(enzimoinmunoanlisis o pruebas rpidas), basada en el empleo de diferentes
antgenos o distintas caractersticas operativas, o

Prueba virolgica positiva para HIV o sus componentes (HIV-RNA, DNA-HIV o

antgeno p24 ultrasensible), confirmada por una segunda prueba virolgica obtenida a
partir de una segunda muestra.
Nios menores de 18 meses:

Prueba virolgica positiva para HIV o sus componentes (HIV-RNA, DNA-HIV o

antgeno p24 ultrasensible), confirmada por una segunda prueba virolgica obtenida a
partir de una segunda muestra tomada despus de las 4 semanas del nacimiento.
Las pruebas de anticuerpos anti-HIV positivas no se recomiendan para su empleo
como diagnstico definitivo o confirmatorio hasta que el nio tenga 18 meses de edad.

CATEGORIAS
A
B
C
>500 TCD4/ ul
A1
B1
C1
200 499 TCD4/ul A2
B2
C2
<200 TCD4/ ul
A3
B3
C3
CLASIFICACIN DE LOS CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND
PREVENTIN (CDC).
Categora A.
Consiste en uno o ms trastornos clnicos (lista que sigue a este
prrafo) en un adolescente o adulto (mayor o igual a 13 aos de edad), con
infeccin documentada por HIV No debe haber manifestado los trastornos
sealados como propios de las categoras B o C. Se incluyen:

Infeccin por HIV asintomtica.

Linfadenopatas generalizadas persistentes.

Infeccin por HIV aguda (primaria) con enfermedad acompaante o

historia de infeccin aguda.

Categora B
Consiste en trastornos clnicos sintomticos en un adolescente o adulto
infectado por el HIV que no estn incluidas en los listados en la categora
clnica C. Debe cumplirse al menos uno de los siguientes criterios: a) las
condiciones son atribuibles a la infeccin por el HIV, indicativas de infeccin por
HIV o de un defecto en la inmunidad celular; o b) las condiciones son
consideradas por los mdicos propias de un curso clnico complicado por la
infeccin por el HIV Presentamos a continacin algunos ejemplos de trastornos
clnicos de las categoras B, aunque estos no se limitan a los indicados en el
listado.

Angiomatosis bacilar.
Candidiasis orofarnguea (muguet).
Candidiasis vulvovaginal persistente, frecuente o con mala respuesta al

tratamiento.
Displasia cervical (moderada o severa) / carcinoma cervical in situ.
Manifestaciones clnicas de compromiso general, como fiebre (>38,5C)

o diarrea de ms de un mes de duracin.

Leucoplasia oral vellosa.
Herpes zster, que comprenda al menos dos episodios distintos o

comprometa ms de un dermatomo.
Prpura trombocitopenia idioptica.
Listeriosis.
Enfermedad inflamatoria pelviana, particularmente si existe complicacin

por un absceso tubo ovrico.

Neuropata perifrica.
Para cuestiones relativas a la clasificacin, los trastornos de la

categora B se imponen sobre las de la categora A. Por ejemplo, todo paciente

que en algn momento de su evolucin presento una candidiasis bucal que
actualmente est asintomtica, deber ser clasificado en la categora clnica B.
Categora C.

La categora C incluye los trastornos clnicos que permiten la definicin

de casos de Sida. Una vez que ha ocurrido un trastorno de la Categora C, la
persona permanece en esta categora, aun cuando su afeccin actual sea
asintomtica la lista comprende:

Candidiasis de bronquios, trquea o pulmones.

Candidiasis esofgica.
Cncer cervical invasor.
Coccidioidomicosis diseminada o extrapulmonar.
Criptococosis extrapulmonar.
Criptosporidiasis intestinal crnica (mayor de un mes de duracin).
Enfermedad por citomegalovirus (no localizada en el hgado, el bazo o

los ganglios.
Retinitis por citomegalovirus (con prdida de la visin).
Encefalopata relacionada con el HIV.
Herpes simple: lceras crnicas (duracin mayor de un mes, bronquitis,

neumonitis o esofagitis.
Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar.
Isosporiasis intestinal crnica (mayor de un mes de duracin).
Sarcoma de Kaposi.
Linfoma de Burkitt (o equivalente).
Linfoma primario del sistema nervioso central.
Mycobacterium avium complex M. kansasii diseminada o extrapulmonar.
Tuberculosis de cualquier localizacin (pulmonar o extrapulmonar).
Neumona por Pneumocystis carinii (hoy P. jiroveci).
Neumona recurrente.
Leucoencefalopata multifocal progresiva.
Septicemia recurrente por Salmonella.
Toxoplasmosis cerebral.
Sndrome consuntivo (wasting sndrome) debido al HIV.
Algunos pases han modificado o ampliado estos criterios de acuerdo

con su epidemiologia. En el ao 2004, Brasil incluyo en su clasificacin de la

enfermedad por HIV la reactivacin de la enfermedad de Chagas, ya sea a
nivel del Sistema nervioso o cardiaco. En varias zonas de Amrica Latina se
plantean otras patologas como posibles como posibles enfermedades
oportunistas,

incluidas

las

infecciones

endmicas:

estrongiloidiasis

extraintestinal, aspergilosis, leishmaniasis, microsporidiasis, enfermedad por

Rhodococcus equi microangiopata trombtica.

Evaluacin inmunolgica en nios.

Los recuentos de linfocitos CD4+ y linfocitos totales en los nios sanos
son ms elevados que los correspondientes a los adultos no infectados. Los
valores disminuyen paulatinamente hasta alcanzar cifras similares a las de los
adultos hacia los 6 aos de edad, por lo que se debe considerar la edad una
variable importante al evaluar la situacin inmunolgica de los nios. En
menores de 5 aos se prefiere considerar el porcentaje de leucocitos T CD4 +
frente al recuento absoluto, debido a su menor variabilidad. Adems, los
valores absolutos de linfocitos T CD4 + y, en menor grado, el porcentaje de LT
CD4+, fluctan en un mismo individuo y pueden variar en funcin de diferentes
factores. Por lo tanto, las determinaciones seriadas proporcionan ms
informacin que los valores individuales y las decisiones relativas al inicio de
TARV deberan tomarse despus de confirmar los valores de linfocitos T CD4 +.
En los nios igual o mayores de 5 aos se puede usar el mismo punto
de corte que en los adultos, es decir, 200 clulas TCD4 + /mm3.
Marcadores inmunolgicos de inmunodeficiencia grave en nios.
MARCADOR

INMUNODEFICIENCIA GRAVE
< o igual 11 1235 MESES 36 59MESES

MESES
Porcentaje de < 25%
LT CD4+
Nmero

de <

<20%
1.500 <750

<15%

AOS
<15%

<350

<200

clulas /mm3

clulas

LT CD4+

clulas /mm3

Recuento

/mm3
<4.000celulas <3.000celulas <2.500celulas <2.000
de /mm3

total

clulas /mm3

< o igual 5

/mm3

/mm3

linfocitos

clulas
/mm3

Manifestaciones clnicas del paciente HIV positivo.

En los pases desarrollados cerca de una cuarta parte de las personas
que viven con el HIV no conocen su situacin, cifra que es mucho ms alta en

los pases en desarrollo. Por lo tanto, no es de extraar que una gran

proporcin de los pacientes aun tengan como forma de presentacin una
enfermedad oportunista. Entre un tercio y la mitad de los pacientes confirman
su serologa positiva para el HIV luego del diagnstico de una infeccin
oportunista.
Las enfermedades ms frecuentes en Latinoamrica continan siendo
las complicaciones pulmonares (Tuberculosis y neumona por Pneumocystis
jiroveci) y las complicaciones neurolgicas (fundamentalmente Toxoplasmosis
cerebral).

Las infecciones oportunistas en los pacientes por sida pueden provenir de:
a) Reactivacin de una infeccin latente adquirida aos antes, esta es la
causa

ms

frecuente.

Varios

microorganismos

producen

su

primoinfeccin durante los primeros aos de vida, que suele ser

asintomtica y se mantiene latente hasta el compromiso del sistema
inmunitario
tuberculosis,

presente
T.

su

gondii,

reactivacin.

Las

P.

virus

jiroveci,

infecciones
del

por

grupo

M.

herpes

(citomegalovirus, virus de Epstein Barr, herpes simple o herpes zster) y

otros virus (Virus JC) son los procesos ms frecuentes, aunque en
alguno de ellos tambin cabe la posibilidad de una reinfeccin exgena.
b) Infeccin exgena. Los pacientes pueden adquirir infecciones de Novo
por microorganismos que en individuos inmunocompotentes no suelen
ser

patgenos;

Por

ejemplo,

infecciones

por

Isispora

belli,

Criptosporidium o Micosporiidium por va digestiva, y criptococosis por

va respiratoria.
c) Proliferacin de microorganismo saprofitos de la piel y mucosas. La
candidiasis bucal, esofgica y vaginal es el exponente ms caracterstico
de este mecanismo.
El desarrollo de las infecciones oportunistas depender de la virulencia
del patgeno y la susceptibilidad del individuo, determinada en gran medida por
el dao inmunitario ocasionado por el HIV. Se describi que la aparicin de
ciertas infecciones oportunistas se asocia con determinados recuentos de

Linfocitos TCD4+ en la sangre perifrica. Cabe destacar que la tuberculosis

puede presentarse en cualquier estadio de la infeccin, aunque en la medida
que la inmunodepresin se profundiza, son ms frecuentes las presentaciones
clnicas atpicas; por ejemplo, compromiso basal, infiltrado neumnico,
tuberculosis diseminada o formas oligosintomticas. Cuando el paciente
presenta una cifra de linfocitos TCD4 + superior a 350 clulas/uL, el sistema
inmunitario pareciera esta poco afectado y la probabilidad de desarrollar una
enfermedad oportunista suele ser baja, aunque en esta etapa hay una mayor
frecuencia de infecciones bacterianas. Por ejemplo, para las infecciones por S.
pneumoniae, la frecuencia de neumona neumoccica y bacteriana es 8 y 100
veces mayor, respectivamente, que la observada en la poblacin general. En
los pacientes con recuento de linfocitos TCD4 + comprendidos entre 350 y 2500
clulas/ Ul son frecuentes los episodios de herpes zoster cutneo y candidiasis
bucal.
La mayora de las infecciones oportunistas graves aparecen cuando el
recuento de linfocitos de TCD4+

es inferior a 200 clulas/u L; las ms

frecuentes son neumocistosis, toxoplasmosis y candidiasis esofgica. En los

pacientes con inmunodepresin celular muy avanzada (menos de 100 linfocitos
TCD4 /uL ), son frecuentes las infecciones por citomegalovirus, Mycobacteruin
avium- complex (MAC) y la leucoencefalopata multifocal progresiva.
La frecuencia de una infeccin oportunista particular puede variar
segn la regin o la va de transmisin de la infeccin por HIV. En los pases en
desarrollo y en la cuenca de Mediterrneo a tuberculosis representa la forma
predominante de infeccin por micobacterias, mientras que, en los Estados
Unidos, la mayora de las infecciones son producidas por micobacterias
atpicas(MAC). La presencia de leishmaniosis visceral se limita a la regin
Mediterrnea; la histoplasmosis, a las reas centrales del continente
americano; la enfermedad de Chagas, a Amrica de Sur; y la pencilinosis, el
Sudeste Asitico. El paciente homosexual presenta una mayor frecuencia de
proctitis gonoccica en infecciones por citolmegalovirus, y la mayora de los
pacientes que consumen drogas de uso inyectable estn coinfectados por el
virus de la Hepatitis C (HCV), adems de presentar una mayor frecuencia de
infecciones endovasculares.

TRATAMIENTO.
En 1986, tras la aprobacin del primer antirretroviral (Zidovudina o
AZT), se sucedieron numerosos estudios que condujeron a la situacin actual,
en la que disponemos de ms de 25 frmacos de 5 clases diferente. Su
diversidad de accin permiti clasificarlas en diferentes familias segn el sitio
diana de inhibicin: inhibidores de la transcriptasa inversa, familia que incluye
los anlogos de los nuclesidos (INTI) y los inhibidores no nuclesidos (INNTI);
inhibidores de la proteasa (IP); inhibidores de la penetracin, incluidos los
inhibidores de la fusin y los inhibidores del correceptor CCR5, e inhibidores de
la integrasa.
La utilizacin de combinaciones que incluyes 2 INTI Y 2 IP o INNRI, en
1996, trajo aparejado un nuevo concepto en lo referente a las estrategias de la
terapia antirretroviral altamente eficaz al demostrar que el uso al menos de 3
frmacos inducia un cambio notable en la evolucin supervivencia de los
pacientes. En los aos posteriores, se incorporaron nueva familia de frmacos,
concepcin que sigui vigente y es la base sobre la que se apoya gran parte de
las consideraciones de TARV en los distintos escenarios. Las otras clases de
antivirales suelen utilizarse en caso de falla de los regmenes iniciales.
Bases del tratamiento antirretroviral.
1. El TARV combinad, utilizando al menos 3 frmacos (HAART), constituye
el tratamiento de elecciones, ya que se demostr en diversos y nmeros
estudios que disminuyen significativamente la morbimortalidad asociada
con la infeccin por el HIV.
2. Tanto la carga viral como el recuento de linfocitos TCD4 + resultan
marcadores fundamentales a la hora de decidir las conductas
teraputicas en el paciente asintomtico, incluidos el inicio o en cambio
del tratamiento antirretroviral, la implementacin de profilaxis, la
determinacin del riesgo de aparicin de infecciones oportunistas o la
evaluacin de las respuestas al TARV. Todo paciente sintomtico debe
iniciar tratamiento con independencia de sus valores referentes al
recuento de linfocitos TCD4+ y la carga viral.

3. En los pacientes que nunca recibieron tratamiento, los objetivos son: A)

disminuir la carga viral por debajo de los lmites de deteccin y B)
Aumentar el recuento de linfocitos TCD4+

(Reconstruccin inmune),

manteniendo estos cambios durante el mayor tiempo posible. En los

pacientes ya sometidos al TARV, alcanzar valores de carga viral no
detectables resultaba difcil, hasta un par de aos, por lo que el objetivo
consiste en mantener la carga viral lo ms baja posible. Sin embargo,
hoy, con la aparicin de nuevos antirretrovirales que demostraron su
eficacia frente a virus con mltiples mutaciones de resistencia, conseguir
una carga viral indetectable es una meta posible de cumplir.
4. La seleccin de mutaciones de resistencia a los antirretrovirales es un
hecho inevitable cuando se expone el virus a la presin de seleccin de
uno o ms frmacos que no logran la mxima supresin viral. Por eso,
es fundamental el cumplimiento estricto de la pauta de tratamiento
(Adherencia).
5. La adherencia al TARV es uno de los pilares fundamentales en el xito
del tratamiento. Desempea un papel crtico, tanto en la decisin de
iniciar el TARV, como en la duracin de la respuesta al tratamiento.
6. Actualmente, no es posible la erradicacin viral. Por lo tanto, una vez
iniciado el tratamiento, se lo debe mantener en el tiempo.
Es conveniente el tratamiento en la etapa aguda de la infeccin?
Aun cuando sabemos que el transcurso de la infeccin aguda por HIV
se produce una masiva deplecin del comportamiento T de memoria en el
GALT, lo cual podra ser atenuada por la implementacin rpida del TARV, no
hay datos clnicos que demuestre el beneficio al largo plazo de esta conducta.
Las guas vigentes de TARV recomiendan el inicio del tratamiento en el
contexto de un protocolo de investigacin clnica y en el caso de los pacientes
que padecen sntomas graves en el transcurso de la infeccin aguda.
En los pacientes que nunca recibieron tratamiento antirretroviral, las
opciones de inicio del TARV son varias. Existen ms de 25 antirretrovirales
diferentes, pertenecientes a 6 familias distintas: INTI, INNTI, IP, IF, inhibidores

de CCR5 e inhibidores de la integrasa, la combinacin de al menos 3

antirretrovirales conforman la terapia HAART.
Los esquemas ms estudiados incluyen dos INTI combinados con un
INNTI o un IP reforzado con ritonavir (IP/r).
La eleccin del tratamiento inicial, en los pacientes que nunca lo
recibieron, depende de varios factores:
1. Presencia de enfermedades comrbidas (Enfermedad renal, heptica,
cardiovascular, metablica, psiquitrica, etc.)
2. Posibles efectos adversos.
3. Simplicidad del rgimen elegido (nmero de comprimidos, dosificacin,
relacin con las comidas, etc.)
4. Potencial adherencia.
5. interacciones medicamentosas (p.ej., pacientes en tratamiento con
tuberculosis o anticonvulsivos).
6. Costos y disponibilidad.
7. Preservacin de opciones futuras en caso de falla.
Control y seguimiento del paciente infectado.
En todos los pacientes infectados por el HIV se debe realizar un control
clnico y de laboratorio. En los que an no son candidatos a iniciar el TARV es
necesario hacerlo en forma regular, a fin de identificar el momento adecuado.
Aquellos que tengan controles sistematizados iniciara un esquema TARV antes
de presentar una infeccin oportunista o requerir profilaxis primaria contra esta.
Una vez iniciado el TARV, se debe controlar su eficacia por medio de la
evaluacin de la respuesta inmunitaria y virolgica, y mediante el seguimiento
de los posibles efectos adversos. El control peridico tambin es til para
evaluar y reforzar la adherencia que, como dijimos, representa uno de los
pilares fundamentales para el xito del tratamiento.
En los pacientes no elegibles para el TARV, se debe controlar la
programacin clnica e inmunitaria mediante la evaluacin y el recuento de los
linfocitos TCD4+ cada 3 a 6 meses. La evaluacin clnica prestara especial
atencin al aumento o perdida de personas y a la aparicin de signos y
sntomas de programacin de enfermedades por HIV. Los parmetros clnicos y
el recuento de linfocitos TCD4+ se utilizan para actualizar el estadio de la

enfermedad en cada visita y para determinar si el paciente requiere iniciar la

TARV o profilaxis. La frecuencia de control clnico debe ser mayor al comienzo
de la terapia HAART. En general, las visitas se realizan (contando el inicio de
tratamiento como da 0 a las semanas 2-4, 8, 12, 24 y se continan cada 3 a 6
meses, cuando el paciente recibe una terapia HARRT en forma estable).
La evaluacin de la respuesta inmunitaria por medio de la
determinacin de los niveles linfocitos TCD4 + y CD8+ (valor absoluto y relativo)
y virolgica, por la determinacin de la carga viral, debe realizarse a los 2 o 3
meses del inicio y luego de cada 3 a 6 meses. Algunas guas recomiendan
realizar controles de 3 a 4 meses y otras cada 6.
Causas de falla del tratamiento.
Se menciona a continuacin las ms frecuentes.

Mala adherencia al tratamiento.

Toxicidad a uno o ms de los frmacos empleados en el esquema

teraputica.
Alteraciones en la absorcin, asociadas con Sndrome de mala
Absorcin, diarrea crnica con aplanamiento de las velocidades

intestinales, etc.
Interacciones farmacolgicas mediadas, por ejemplo, por el uso
concomitante de sustancias inductoras del metabolismo heptico, lo que
deriva

en

concentraciones

plasmticas

suboptimas

de

los

antirretrovirales.
Determinar el motivo de la falla por medio del interrogatorio y, en la
medida en que se encuentre disponible, el uso de herramientas como la prueba
de resistencia viral y el control teraputico de los medicamentos, nos permitir
una mejor comprensin y manejo de cada situacin particular para alcanzar el
objeto deseado. La mxima supresin viral.

Prevencin de la infeccin por el HIV.

La estrategias de prevencin comprenden una amplia gama de

intervenciones que incluyen, entre otros: educacin sexual desde edades
tempranas; promocin del uso disponibilidad de preservativos; fortalecimiento
de las poblaciones vulnerables, incluidos mujeres y hombres; polticas
especficas para las poblaciones de mayor riesgo (hombres que tienen sexo
con hombres, trabajadores sexuales, usuarios de drogas); diagnstico
temprano y tratamiento de las infecciones de transmisin sexual; combate
frontal a la discriminacin y el estigma. Recientemente, se demostraron los
beneficios de la circuncisin en estudios efectuados en poblaciones de alta
prevalencia.
A todo lo anterior debe agregarse el importante impacto del tratamiento
como de un elemento preventivo de una mayor diseminacin de la infeccin en
la poblacin; a mayor nmero de personas tratadas, menor circulacin viral a
nivel comunitario y, en consecuencia, reduccin de la incidencia de nuevas
infecciones.
La formidable asignatura pendiente sigue siendo la obtencin de una
vacuna.
Es posible el diseo de una vacuna eficaz?
Los intentos para disear una vacuna frente al HIV no han tenido xito
hasta el presente. Se a probaron 3 candidatos en estudios clnicos en seres
humanos. El primero (ao 2001) fue AIDSVAX, cuyo componente fue la gp120
de la envoltura viral. Logro estimular la produccin de anticuerpos, pero estos
no mediaron un efecto neutralizante y la vacuna fall en conferir proteccin
frente a la infeccin por HIV. El segundo intento (aos 2006-2007), STEP
Vaccine integro de adenovirus recombinantes atenuados que expresaban Gag,
Pol y Nef. Fue capaz de estimular la respuesta celular TCD8 contra las
protenas virales, pero careci tambin de efecto protector. El tercer intento
(ao 2009) consisti en una vacuna desarrollada con un vector viral (virus de la
Viruela de canario) que expresaba la gp120, Gag y Pol. Con esta vacuna
seguida de la aplicacin de AIDSVAX, mencionada previamente, se logr una
proteccin del 30% si viene la proteccin conferida fue moderada, representa el

primer resultado alentados en la obtencin de una vacuna protectora frente a la

infeccin por el HIV.
En los ltimos aos, hemos aprendido muchsimo respecto de los
factores que condicionan la articulacin de una respuesta inmunitaria eficaz en
el paciente infectado por el HIV. Estos resultados, seguramente, lograran
plasmarse en vacunas datadas de mayor racionalidad y eficacia. Mientras
tanto, los conocimientos adquiridos podran emplearse para el diseo y
desarrollo de estrategias inmunoterapeuticas que permitan prevenir la
programacin al SIDA del paciente infectado. As, combinando la accin
mediada por los antirretrovirales con estrategias dirigidas a evitar la activacin
aberrante de la respuesta inmunitaria y a generar respuestas efectoras
mediadas por las clulas TCD8+ citotxicas y anticuerpos neutralizantes, que el
virus no pueda evadir.

Conclusiones:
a)
b)
c)
d)

Analizamos la epidemiologa de la infeccin por el HIV.

Logramos comprender la etiopatogenia del sida.
comprendimos las diferentes fases de la infeccin por el HIV.
Logramos entender aspectos bsicos relativos a las complejas
interacciones que se establecen entre el HIV y el sistema inmunitario del

paciente infectado.

Bibliografa:

Fainboim L, Geffner J. Introduccin a la inmunologa humana. Buenos

Aires: Panamericana; 2011.