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Frmacos anticolinrgicos
Inmaculada Alfageme Michavila, Nuria Reyes Nez, Mercedes Merino Snchez
y Javier Gallego Borrego
Hospital Universitario de Valme. Sevilla. Espaa.
El control colinrgico de la va area en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) hace que
los frmacos anticolinrgicos sean el tratamiento de eleccin
de la obstruccin crnica del flujo areo en estos pacientes.
El tiotropio, un anticolinrgico de accin prolongada y con
afinidad especfica por los receptores M3, permite una dosificacin nica que, junto con la ausencia de efectos secundarios y la carencia de taquifilaxia, favorece el cumplimiento y
lo convierte en el frmaco de eleccin en el tratamiento de la
EPOC estable. Este frmaco ha demostrado diversas acciones beneficiosas como efecto broncodilatador, con mejora
del volumen espiratorio forzado en el primer segundo y la
capacidad vital forzada; reduccin de la hiperinsuflacin
pulmonar; disminucin del nmero, la intensidad y la gravedad de las exacerbaciones agudas de la EPOC, as como
mejora de la disnea, de la tolerancia al ejercicio y de la calidad de vida relacionada con la salud. Su asociacin con agonistas 2 de larga duracin y su efecto sobre la cada del flujo areo parecen las acciones ms prometedoras.
Anticholinergic agents
El sistema nervioso parasimptico desempea un papel esencial en la regulacin del tono bronquial, ya que
la principal inervacin vegetativa de las vas areas en la
especie humana es de tipo parasimptico. La estimulacin del nervio vago produce la liberacin de acetilcolina de las terminaciones nerviosas, que activa los receptores muscarnicos del msculo liso y de las glndulas
produciendo broncoconstriccin y secrecin de moco1,2.
Las fibras nerviosas colinrgicas presinpticas parten
del ncleo motor del nervio vago en el sistema nervioso
central y discurren a travs del nervio vago hasta los
ganglios nerviosos perifricos localizados en las paredes de las vas areas inferiores. Desde estos ganglios,
donde se produce la sinapsis neuronal, surgen fibras
posganglionares cortas, que inervarn los diferentes te-
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SNC
Nervio vago
Ganglio
parasimptico
ACh
M1
Transmisin
ganglionar
Epitelio
Nervio parasimptico
posganglionar
M1
Secrecin
M3
Liberacin ACh
Glndula
submucosa
M2
+
ACh
M3
Msculo liso
Contraccin
Fig. 1. Esquema de la inervacin colinrgica en la va area y localizacin
de los receptores muscarnicos M1, M2 y M3. Receptores M1: en el ganglio
parasimptico. Receptores M2: en las fibras presinpticas posganglionares de las vas areas. Receptores M3: de localizacin postsinptica en el
msculo liso de la va area, en las glndulas submucosas y en los vasos
sanguneos. ACh: acetilcolina; SNC: sistema nervioso central.
M1
Localizacin
Ganglios parasimpticos
Glndulas mucosas
Pared alveolar
M2
Nervios posganglionares
Accin
Facilita la transmisin
sinptica
Aumenta la secrecin
(?)
Autorreceptor: inhibe
la liberacin de
acetilcolina
Broncoconstriccin
Aumento de la secrecin
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taja radica en que carecen de efectos sistmicos al administrarse por va inhalatoria, debido a que prcticamente no se absorben; no producen efectos sobre el sistema nervioso central porque no atraviesan la barrera
hematoenceflica, y apenas producen efecto inhibidor
del aclaramiento mucociliar.
Existen 3 frmacos estructuralmente similares a la
atropina con efecto broncodilatador: el bromuro de
ipratropio (1982), el bromuro de oxitropio (1990) y el
bromuro de tiotropio (2002). Los 3 poseen unas propiedades farmacolgicas similares a las de la atropina, pero
con la ventaja de que, al tener una mnima absorcin
sistmica, cuando se administran por va inhalada logran un efecto mximo sobre el aparato respiratorio, sin
apenas efectos secundarios.
Bromuro de ipratropio
El bromuro de ipratropio antagoniza los efectos de la
acetilcolina al bloquear los receptores muscarnicos colinrgicos. Este bloqueo ocasiona una reduccin de la
sntesis del guanosinmonofosfato cclico, sustancia que
en las vas areas reduce la contractilidad de los msculos lisos, por sus efectos sobre el calcio intracelular. El
ipratropio no es selectivo para los diferentes subtipos de
receptores muscarnicos, de manera que ejerce acciones
farmacolgicas parecidas a las de la atropina sobre los
msculos lisos bronquiales, las glndulas salivares, el
aparato digestivo y el corazn cuando se administra de
forma sistmica. Sin embargo, administrado por inhalacin, sus efectos se limitan al aparato respiratorio, y es
2 veces ms potente que la atropina como broncodilatador. Por esta va de administracin sus efectos sistmicos son mnimos. El bromuro de ipratropio no posee
efectos antiinflamatorios. La administracin intranasal
de ipratropio produce unos efectos parasimpaticolticos
locales que se traducen en una reduccin de la hipersecrecin de agua de las glndulas mucosas de la nariz.
De esta manera, el ipratropio alivia la rinorrea asociada
al resfriado comn y a las rinitis, ya sean alrgicas o no.
Su principal inconveniente es que su efecto es relativamente corto (de 4 a 6 h), por lo que son necesarias 2 o
3 administraciones al da. La dosis recomendada de bromuro de ipratropio en la EPOC es de 20 a 40 g 3 o 4 veces al da.
Bromuro de oxitropio
Es un antagonista de la acetilcolina de accin similar
al ipratropio. Sus propiedades farmacolgicas son similares a las de ste, si bien se admite que su efecto es ligeramente ms rpido. El efecto broncodilatador mximo se alcanza a los 15 min de la inhalacin, pero
igualmente son necesarias 3 o 4 administraciones al da.
Bromuro de tiotropio
El bromuro de tiotropio es un agente anticolinrgico
sinttico cuaternario de accin prolongada, con una
gran afinidad hacia los receptores M1 y M3. En las vas
respiratorias inhibe los receptores M3 de las clulas
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TABLA II
Resumen de los efectos clnicos del tiotropio
Efecto
Autores, ao
Mejora de la espirometra
(FVC, FEV1)
Reduccin de la hiperinsuflacin
Mejora de la disnea
El resumen de los trabajos que analizan la eficacia clnica del bromuro de tiotropio se recoge en la tabla II8,19-29.
Broncodilatacin
Estudios comparados con placebo. Casaburi et al, en
sendos estudios de 3 meses30 y un ao de duracin19,
evaluaron el efecto broncodilatador del tiotropio comparado con placebo. En el primero30 encontraron una
mejora del FEV1, que se mantuvo durante los 3 meses
del estudio, y una reduccin en la dosis de salbutamol
necesaria para el control adicional de los sntomas. En
el segundo estudio19 estos efectos se mantuvieron a lo
largo del perodo de tratamiento de 12 meses y no se
observaron signos de taquifilaxia.
Estudios comparados con otros broncodilatadores:
Comparado con ipratropio. Los estudios comparativos entre tiotropio y otros broncodilatadores en la
EPOC ofrecen una visin de la efectividad broncodilatadora relativa de este frmaco y de su valor aadido.
Van Noord et al31 compararon, en 288 pacientes con
EPOC, 18 g de tiotropio en dosis nica diaria frente a
40 g de ipratropio cada 6 h. En este estudio el tiotropio produjo un incremento del pico de flujo espiratorio
tanto matutino como nocturno, del FEV1 y de la capacidad vital forzada (FVC), y una menor necesidad de salbutamol de rescate, todo ello con una tasa de efectos secundarios similar. Posteriormente Vincken et al20, en un
estudio de un ao de duracin, demostraron la superio6
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un incremento de la frecuencia respiratoria. Esto ocasiona un crculo vicioso al provocar mayor hiperinsuflacin, que obliga a la reduccin de la actividad fsica, que
a su vez se traduce en discapacidad muscular y empeoramiento de la enfermedad. Se sabe que los broncodilatadores pueden reducir los volmenes pulmonares estticos en la EPOC, lo que ha llevado a diversos autores a
analizar los volmenes pulmonares como un parmetro
de eficacia de estos frmacos37. En esta lnea, Celli et
al26 demostraron que en pacientes con EPOC estable e
hiperinsuflacin, tras 4 semanas de tratamiento con tiotropio, la capacidad inspiratoria aument significativamente frente a placebo. ODonnell et al24 compararon
tiotropio con placebo en 187 pacientes con EPOC moderada-grave e hiperinsuflacin (capacidad residual funcional del 120%) evaluando mltiples variables: tolerancia al ejercicio, hiperinsuflacin tanto esttica como
dinmica e intensidad de la disnea con el ejercicio. Se
observ una reduccin significativa de la capacidad residual funcional tanto en reposo como en ejercicio y una
mejora de la tolerancia al ejercicio, que persisti tras las
6 semanas de tratamiento. Esto se traduce en una mejora
de la disnea, la tolerancia al ejercicio y el estado de salud38. Esta mejora permitira a los pacientes con EPOC
aumentar sus actividades diarias y as revertir el ciclo de
inactividad crnica y discapacidad muscular.
Efectos sobre el estado de salud y calidad de vida
Estudios comparados con placebo. La EPOC se considera una enfermedad sistmica. La prdida de tolerancia al ejercicio y la disnea, junto a otros sntomas generales, determinan el estado de salud y la calidad de vida
de estos pacientes. Los trabajos publicados19,27 hasta el
momento han demostrado que el tiotropio se asocia con
mejoras significativas y clnicamente relevantes de diversos parmetros, como son: la disnea valorada mediante cuestionarios, la tolerancia al ejercicio y el estado de salud. Tashkin y Kesten23 demostraron mejoras
significativas en la disnea y el estado de salud incluso
en pacientes con escasa reversibilidad inicial con el tiotropio, definida como un incremento del FEV1 menor
del 12% o de 200 ml con respecto al valor basal tras la
primera dosis de tiotropio.
Estudios comparados con otros broncodilatadores:
Comparados con ipratropio. Vincken et al20 encuentran que el tiotropio mejora significativamente la puntuacin final del ndice transicional de disnea y los dominios fsicos del cuestionario SF-36 en comparacin con
el ipratropio, aunque esta mejora no alcanz el intervalo
de relevancia clnica.
Comparados con salmeterol. En el estudio de Donohue et al21, donde se analizaron parmetros de calidad
de vida y estado de salud, el tiotropio fue superior al
salmeterol en la mejora del ndice transicional de disnea. Sin embargo, Brusasco et al22 encontraron que el
tiotropio y el salmeterol producan mejoras significativas comparados con placebo, pero muy similares si se
comparaban los 2 frmacos entre s, segn el ndice
transicional de disnea.
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se ha demostrado en animales. Otro efecto sera la influencia sobre la cada del flujo areo en los pacientes
tratados con tiotropio45, que sera un hecho que modificara la historia natural de la enfermedad.
Seguridad y efectos secundarios
Tanto el tiotropio como el ipratropio se absorben escasamente a travs del tracto gastrointestinal y tienen muy
escasa biodisponibilidad, lo que permite un amplio margen teraputico. El efecto adverso ms frecuente en los
ensayos19,20-22 ha sido la sequedad de boca, un tpico efecto anticolinrgico; se presenta entre el 2% (con el oxitropio) y el 16% (con el tiotropio) de los pacientes, suele ser
moderada y desaparece espontneamente sin necesidad
de interrumpir la medicacin. En el caso del bromuro de
ipratropio se observa tos en el 5% de los casos. Otros
efectos anticolinrgicos observados ocasionalmente son
retencin urinaria, disuria, alteraciones prostticas, mareos,
somnolencia y estreimiento. Los 3 frmacos pueden aumentar la presin intraocular y exacerbar una hipertensin ocular o el glaucoma de ngulo cerrado, por lo que
es necesaria una estrecha vigilancia de estos pacientes.
Tambin pueden exacerbar los sntomas de hiperplasia
prosttica. Como ocurre con todos los frmacos que se
administran por inhalacin, los broncodilatores anticolinrgicos pueden inducir broncospasmo paradjico. No se
han descrito interacciones desfavorables entre tiotropio y
otros medicamentos o frmacos46. Son raras las reacciones alrgicas, que se manifiestan como urticaria, exantema, prurito o edema, y se deben a una hipersensibilidad a
la atropina y derivados.
Un metaanlisis reciente a partir de 19 estudios aleatorizados a doble ciego de tiotropio con placebo en pacientes con EPOC47, que inclua a 4.435 personas tratadas con tiotropio y a 3.384 que recibieron placebo,
encontr en el primer grupo mayor riesgo de sequedad
bucal y retencin urinaria, y menor riesgo de disnea y
exacerbacin de la EPOC, comparado con los que reciban placebo. Adems, encontr que los efectos tras la
aprobacin y posterior comercializacin del tiotropio
son los mismos que en los ensayos clnicos previos, y
concluye que es un frmaco seguro.
Estudios de farmacoeconoma
La EPOC es actualmente una de las enfermedades
respiratorias que generan mayor morbilidad y mortalidad, lo que obliga a un elevado consumo de recursos sanitarios48 y, en consecuencia, a la necesidad de evaluar
las opciones de tratamiento desde la perspectiva no slo
de la eficacia, sino tambin de la eficiencia. Hasta ahora, debido a las escasas opciones teraputicas, no haba
estudios de farmacoeconoma en esta enfermedad, dado
que no se dispona de opcin comparativa. Sin embargo, tras la aparicin de nuevos frmacos hay cada vez
ms informacin acerca de la idoneidad de cada medicamento. La valoracin econmica total incluye, adems del coste econmico del producto, anlisis de minimizacin de costes, de coste-eficacia, de coste-utilidad
y de coste-beneficio49.
8
Oostenbrink et al50 valoraron las consecuencias econmicas de sustituir ipratropio por tiotropio en pacientes con EPOC mediante un anlisis prospectivo de coste-eficacia de un ao de duracin en Holanda y Blgica.
Encontraron una reduccin del nmero de exacerbaciones (0,74 en el grupo de tiotropio frente a 1,01 en el
grupo del ipratropio); una mejora del 51,2% en el St.
Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) frente al
34,6%, y una reduccin del nmero de hospitalizaciones,
das de estancia hospitalaria y visitas no programadas del
46, el 42 y el 36%, respectivamente, con un incremento
de 180 por paciente y ao en el grupo tratado con tiotropio.
En EE.UU. Friedman et al51, que compararon a un
grupo de pacientes con EPOC que reciban los cuidados
habituales y a otro que adems reciba tiotropio, encontraron que estos ltimos presentaban una reduccin significativa del 20% en las exacerbaciones, del 40% en
las hospitalizaciones y del 50% en los das de estancia
hospitalaria, sin variacin en el uso de los otros recursos diferentes de la hospitalizacin entre ambos grupos.
Dado que la hospitalizacin contribuye en gran medida
al coste global de la EPOC, la adicin de tiotropio a las
medidas habituales podra reducir el gasto global de la
EPOC, si bien los autores no consideran el coste de la adquisicin del tiotropio.
DSouza et al52 realizan una crtica metodolgica de
la evidencia farmacoeconmica en el tratamiento farmacolgico de la EPOC analizando 7 estudios. Los resultados considerados en la EPOC fueron: a) medidas fisiolgicas; b) medidas clnicas y sntomas; c) medidas
de calidad de vida, y d) medidas de esperanza de vida.
De los broncodilatadores, el tiotropio se consider ms
coste-efectivo que el ipratropio, aunque no se alcanz
ninguna conclusin con respecto a los agonistas 2 de
larga duracin.
En Espaa, 2 anlisis realizados en pacientes con
EPOC respaldan la mejor relacin coste-eficacia del tiotropio, uno de ellos comparado con el ipratropio53 y el
segundo realizado desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud54. En este ltimo, que consider nicamente los costes directos sanitarios, se encontr que el
tiotropio era ms efectivo que el ipratropio y el salmeterol tanto en parmetros clnicos objetivos (FEV1) y subjetivos (como el SGRQ y el ndice transicional de disnea) como en la disminucin de estancias hospitalarias
y en la de exacerbaciones. En todos los casos result
ms coste-efectivo que sus alternativas, lo que supone
un importante ahorro en el mbito hospitalario.
Papel en el tratamiento de las guas clnicas
de la EPOC
Los objetivos del tratamiento en la EPOC son: a) reducir la progresin y mortalidad de la enfermedad;
b) mejorar los sntomas, la tolerancia al ejercicio y la
calidad de vida relacionada con la salud, y c) prevenir
las exacerbaciones y complicaciones. Los broncodilatadores son los frmacos ms utilizados y eficaces para
controlar los sntomas en la EPOC y constituyen el ncleo fundamental del tratamiento. Se administran a de-
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manda para el alivio de sntomas persistentes o empeoramiento de stos, o de forma reglada para prevenir o
reducir los sntomas o las exacerbaciones. La va inhalada es la preferida por su escasez de efectos secundarios y el rpido comienzo de accin. Desde que se elaboraron las primeras guas clnicas, los frmacos
anticolinrgicos se han incluido como tratamiento farmacolgico de primera lnea. El tratamiento regular con
broncodilatadores de accin prolongada es ms efectivo
y conveniente que el tratamiento con los broncodilatadores de accin corta. La combinacin de broncodilatadores con diferente mecanismo de accin y duracin de
sta puede aumentar el grado de broncodilatacin con
menos efectos secundarios, logrando lo que algunos autores han denominado un efecto de reduccin de volumen pulmonar farmacolgico55.
Recomendaciones clnicas
Las guas internacionales de prctica clnica56-58 recomiendan tiotropio o agonistas 2 de larga duracin
como tratamiento de primera lnea en la EPOC8. Si bien
en la eleccin del agente pueden influir las caractersticas individuales del paciente, debe considerarse la capacidad del tratamiento para mejorar no slo la funcin
pulmonar, sino tambin otros parmetros centrados en
el paciente, como la disnea, la tolerancia al ejercicio, las
exacerbaciones y la calidad de vida relacionada con la
salud39. El tiotropio tiene 2 propiedades importantes: su
selectividad funcional por los receptores muscarnicos
que median la contraccin del msculo liso de la va area, y una duracin de accin extremadamente larga,
con lo cual es suficiente una dosis diaria19.
En definitiva, los anticolinrgicos de larga duracin
son el tratamiento de mantenimiento de eleccin en la
EPOC estable, pues anan eficacia clnica y ventajas farmacolgicas. Queda por comprobar si estos frmacos sern capaces de modificar la historia natural de la enfermedad mediante su efecto sobre la remodelacin de las
vas finas y sobre la cada del flujo areo a largo plazo.
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