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Objetivo:
Conocer trminos y conceptos necesarios para el desarrollo del curso
Farmacologa general
Es la parte de las ciencias biomdicas que estudia las propiedades de los
frmacos y sus acciones sobre el organismo.
Existen tres trminos que a menudo se utilizan como sinnimo, aunque
tienen significado distinto: frmaco, medicamento y droga.
Frmaco
Toda sustancia qumica que al interactuar con un organismo vivo da
lugar a una respuesta, sea beneficiosa o txica.
Medicamento
Toda sustancia qumica til en el diagnostico, tratamiento y prevencin
de enfermedades o de sntomas o signos patolgicos. Es un frmaco til
con fines mdicos.
Droga
En ingls se usa sinnimo de medicamento, sin embargo, en Chile se
reserva para el frmaco que produce dependencia y cuyo consumo es
ilcito.
Otra acepcin es referida a drogas de abuso.
Placebo
Sustancia que tiene el mismo aspecto que el frmaco original o el
frmaco activo, pero que se encuentra desprovisto de accin
farmacolgica.
Lo que se busca con este tipo de sustancias es un efecto de carcter
psicolgico, derivado del hecho que se est recibiendo un medicamento.
Frmaco y medicamento se utilizarn como sinnimo y droga ser
reservado para las drogas de abuso.
Farmacologa Clnica
Estudia las acciones y los efectos de los frmacos en el hombre sano y
enfermo.
Se ocupa de la investigacin para el uso racional de los medicamentos.
Administracin de Frmacos
Tras la administracin de un frmaco se espera un efecto, este puede
ser beneficioso (esperado) o de reaccin adversa al medicamento (RAM)
(No deseado). Sin embargo, todo frmaco posee en mayor o menor
grado la capacidad de producir RAM
RAM: Todo efecto nocivo, no deseado, ni intentado por quien lo prescribe
y que parece con dosis teraputicas.
Desarrollo de nuevos frmacos
Primera etapa: Estudio en animal de experimentacin
Al menos en tres especies diferentes.
Segunda etapa: Estudio en el hombre
Una vez que se ha demostrado que el frmaco investigado es eficaz y
especialmente que tiene un grado de seguridad (escasas RAM), pasa a la
etapa de estudio en el hombre.
Cuando se habla de frmaco innovador se refiere a un principio activo
nuevo, en cambio un genrico es la copia de este frmaco innovador. En
Chile los genricos, n o todos, tienen estudios de bioequivalencia,
tambin poseen nombres genricos o de fantasa.
Los frmacos bioequivalentes requieren la misma biodisponibilidad que
el innovador y han demostrado, en Chile, su funcin-comportamiento
similar al original.
Absorcin de frmacos
Objetivos
Explicar que es la absorcin y rotularla como un proceso
farmacocintico.
Clasificar los mecanismo de transporte transmembrana. Sealar los
factores que los limiten o favorecen
Predecir el grado de ionizacin de un frmaco segn su pKa y el pH del
medio.
Seleccionar en casos clnicos sencillos, medidas que eviten problemas
relacionados con la absorcin de frmacos.
Farmacocintica
Cualitativa-Cuantitativa
Curso temporal de los frmacos, y de sus metabolitos, en los lquidos
violgicos, tejidos y excretas.
Absorcin:
Desplazamiento de un frmaco desde el sitio de su administracin hasta
el compartimiento central.
Por esta definicin la administracin endovenosa no presenta absorcin
ya que su sitio de administracin es el compartimiento central.
La absorcin ocurre como un paso a travs de membranas biolgicas.
Mecanismos
Difusin simple
Difusin facilitada
Transporte activo
Filtracin
Endocitosis
Ionforos
Liposomas.
Absorcin por difusin simple (Ley de Fick)
Ds ( AD ( C eC i ) )1
=
dt
x
Los compuestos liposolubles, de bajo peso molecular y no ionizados
tienen una mayor facilidad para ser absorbidos que los compuestos
hidrosolubles, de gran peso molecular y ionizados.
Farmacocintica cuantitava
Orden de los procesos farmacocintics
pH p K a=log 10
acido
F no ionizado
F ionizado
Base
pH<pKa
pH<pKb
No ionizado
Ionizado
Ionizado
No Ionizado
Disminuye:
Rifampicina
Sales de Fe
Tetraciclinas
Aumenta:
Tramadol
Litio
Nitrofurantoina
No se afecta
Amoxicilina
Prednisona
Interaciones farmacolgicas IFF
Pueden:
Formar precipitados que disminuyen la absorcin
Modificar el pH del medio alterando la disciacin
Modificar el flujo sanguneo
Alterar motilidad intestinal
El mecanismo de absorcin es la difusin simple
El pKa del frmaco y el pH del medio son uno de los factores ms
importantes: pequeos cambios de pH provocan enormes diferencias en
la ionizacin.
La mayor parte de los frmacos administrados por va oral se absorben
ene el yeyuno proximal
Una completa anamnesis farmacolgica es fundamental para disminuir
los riesgos de los tratamientos.
Atrapamiento Ionico
Se denomina al estado estacionario en el cual las concentraciones de las
drogas no ionizadas son iguales a ambos lados de la membrana
semipermeable, y a dems la droga alcanzar mayor concentracin total
en el compartimiento en que haya mayor fraccin ionizada.
Biodisponibilidad
Procesos farmacuticos y la via oral
Antes de la absrocin debe ocurrir la liberacin, quedando como LADME
Hay influencia de la forma farmacutica en la liberacin
Disolucin
Tamao de las partculas
Solubilidad acuosa (temperatura pH)
Velocidad de dilucin (agitacin, viscocidad)
Transporte transmembrana:
Tamao y forma molecular
Grado de ionizacin
Solubilidad relativa en lpidos
t=
ABC = d ( C p )dt
t =0
C0 +C 1
C +C
t 1 t 0 ) + n n +1 ( t n+1t n ) +
(
2
2
Factore que afectan la biodisponibilidad
Farmaceuticos
Excipientes (calidad, tipo y cantidad)
Forma y geometra de la forma farmacutica
Grado de compactacin
Condiciones y duracin del almacenamiento
Biolgicos
Fisiolgicos
Edad
Sexo
Gestacin
Actividad y posicin del cuerpo
Ayuno o presencia de alimentos
Patolgicos
Alteraciones hemodinmicas (shock, insuficiencia cardia)
Alteraciones nutricionales
Vomito y diarrea
Cirugas y otros
Externos
Temperatira
Stress
Alcohol, tabaco
Drogas
Ritmo circadiano
Tcnica del trapezoide
ABC =
Vasdeadministracin
CriterioestadsticodebioequivalenciaBE
Cmax,Tmax,ABCANOVA
Mediaydispersinentre+20%
IC90%delcocienteentrelasmediasdebeestarentre80y120%o80y125%enescala
logartmica
Estudiosdebioequivalencia
Estudiosfarmacocinticosensangre
Estudiosfrmacocinticossincambioenorina
Estdiosclnicos
Estudiosinvitro
MINSALresolucinexternan726/05
Principiosactivosdeproductosfarmacuticos:
Dealtoriesgosanitarioquedeberndemostrarsuequivalenciateraputicapormediode
estudioscomparativosdebiodisponibilidad(invivo)
Losqueporelsistemadeclasificacinbiofarmaceutico,permitanoptaralabioexencin
(estudiosinvitro)
Bioexencin
ClesIdelsistemadeclasificacinbiofarmaceutica
Excipientessinefectosobrelavelocidadoextensindelaabsorcin
Frmacosconmuyampliomargenteraputico
Principioactivoestableseneltractogastrointestinal
Sistemadeclasificacinbiofarmaceutica(biopharmaceuticalclassificationsystemBCS)
ClaseI
ClaseII
Alteasolubilidad
Bajasolubilidad
Altapermeabilidad
Altapermeabilidad
ClaseIII
ClaseIV
Altasolubilidad
Bajasolubilidad
Bajapermeabilidad
Bajapermeabilidad
FDA
Producto innovadors
1. Qumica
2. Manufactura
3. Controles
4. Etiquetado
5. Pruebas
6. Estudios preclnicos y clnicos
7. Biodisponibilidad
Productos genricos
1. Qumica
2. Manufactura
3. Controles
4. Etiquetado
5. Pruebas
6. Bioequivalencia
Distribucin de frmacos
Objetivos:
Explicar el proceso farmacocinetico de distribucin
Valorar la importancia del flujo sanguneo, el pH, la UPP y la afinidad en
la distribucin de frmacos
Describir las caractersticas del paso de frmacos a travs de barreras
especiales
Calcular el volumen de distribucin, interpretar este concepto y
enumerar los factores que lo modifican
Aplicar el concepto de UPP para evitar riesgo de efectos adversos
Distribucin
Proceso por el que un frmaco difunde o es transportado desde el
espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales
Determina la concentracin de frmaco en los diferentes tejidos.
Como circulan los frmacos en la sangre
Disueltos en el plasma
Unidos a protenas plasmticas (UPP)
Unidos a elementos figurados
(imagen del ppt aqu)
Union a proteinas plasmaticas UPP
Se expresa en %
Proceso:
Reversible
Saturable
Dependiente de la afinidad
Proteinas plasmaticas que se unen a farmacos
Albumina (varios sitios de union y subdominios) cidos debiles
bases debiles
Otras: alfa1-glucoproteina cida, lipoproteinas, alfa y beta globulinas
2neutras bases debiles
Factores que determinan la distribucion
Del farmaco
Los que afectan el transporte transmembrana
Afinidad a PP %upp
Afinidad por PTisulares
Del organismo
Flujo sanguineo
Caracteristicas del endotelio (concepto de barreras)
Iatrognicos
Flujo sanguneo regional:compartimientos
Compartimiento: Grupo de tejidos con flujo sanguineo y afinidad por el
frmaco similares
Compartimiento centralcompartimiento periferico
superficialcompartimiento periferico profundo
Flujo sanguineo y farmaco
Modelo bicorpatimental
AbsorcinCompartimiento
centraldistribucin/redistribucincompartimiento perifrico
eliminacin
Modelotricompartimental
Conceptofundamental
Parmetrodedistribucin
Cmomedimosladistribucindeunfrmaco?
VolumendedistribucinaparenteVD
Esunvalorteoricoquerelacionalacantidaddefrmacoenelorganismo(dosis)conla
concentracinalcanzadaenlasangre(
Dosis
VD=
; C p :Concentracinplasmticainicialobtenidaporextrapolacin
Cp
Elresultadonosindicaelmodelodedistribucinyaque
Unapersonatiene40Ldevolumendeliquido.
25LLIC
15LLEC
2LGR
3LPlasma
11Lintersticial
5Lintravascular
Posibilidadesdedistribucindeunfrmaco
Plasma3L
Plasmamsintersticio14L
+intracelular40L
acumulacinentejido400L
Daunaideadequevolmenesdelorganismoestnsiendoocupadosporelfrmaco
Sirveparacalculardosisdecarga
Conceptodebarrera
Barrerahematoenceflica
Fsica
Metablica
AlteracionBHE
Isquemiaanoxiahipercapnia
Inflamacinmenngea,infecciones,tumores,enfermedadesinmunolgicas
Recinnacidos
SinBHE:reapostremadelbulboybasedelhipotlamo
Barreraplacentaria
Loscapilaressonsemjantesalosdelacirculacingeneral
LaafinidaddeprotenasyelpHfetalessonmenoresqueenlamadre
Haybarrerametablica
OtrasBarreras
B.hematosinovial
B.hematotesticular
TransportadoresdeBHE
Deentradaybidireccionales
OCTcationesorganicos:neurotransmisoresyneurotoxinas
OATanionesorganicosbidireccional
Transportadordeaaneutrosbaclofeno,gabapentina
GLUT1deglucosayglucopeptidos
Transportadordeglucosidosanlogosglucosidicos:antitumorales,adenosina
Desalida
PGPglicoprotenaP(antiretrovirales,antitumorales)
MRPprotenademultiresistenciaafrmacos
Iatrogenicos
FarmacosconaltaUPP
Estrechomargenteraputico
Conelmismositiodeunin
Ejemplos:
Warfarina:fijacin99%libre1%desplazamientode1%fijacin98%libre2%efecto
100%mayor
Carbamazepinafijacin75%,libre25%desplazamiento1%fijacin74%,libre26%,
efecto4%mayor,casiidntico
RiesgodeinteraccionespordesplazamientoUPP
Hipoglicemiantes,anticoagulantes,anticonvulsivos,barbitricos+salicilatos,AINES,
sulfas,benzodiacepinas=aumentaelefecto
AltaproporcindeUPP
Margenteraputicoestrecho
Comoevitarelriesgodeinteracciones
Anamnesisfarmacolgica
Accesoaconsultafarmacolgicaimparcialyactualizada
Ladistribucinestdeterminadaporlosfactoresgeneralesqueafectaneltransporte
transmembranasumadosalaafinidadporprotenasplasmticasytisularesylapresenciade
barrerasespeciales
Elparmetrofarmacocineticoaestudiaryaplicareselvolumendedistribucin
EsimportanteconocerlascircunsanciasequeundesplazamientodeUPPpuedeoriginar
efectosadversos.
Biotransformacin de frmacos
Objetivos
Comprender los conceptos de biotransfromacin y eliminacin de un
frmaco
Detallar las caractersticas principales de las reacciones fase I y fase II
Comprender los conceptos de inhibicin e induccin enzimtica, as
como sus consecuencias clnicas.
Eliminacin de un frmaco
Es el proceso mediante el cual finaliza la accin de un medicamento en
el organismo. Se compone de los procesos de Biotransformacin y
excrecin.
Los factores a considerar en la eliminacin son:
Tomas diarias
Fluctuacin de concentraciones
plasmticas
Mantencin
Ajuste de dosis
Efecto
Variabilidad individual
Biotransformacin de un frmaco
Corresponde a las reacciones qumicas que ocurren en el organismo,
mediante las cuales un compuesto se transforma en otro. Estos
mecanismo, incluyendo las enzimas, utilizados en xenobiticos son los
mismos que el organismo usa para metabolizar sustancias endgenas.
El producto de la Biotransformacin es un producto ms polar, lo que
signfica que es ms hidrosoluble.
El hgado es el rgano responsable en gran medida de estos procesos,
sin embargo, estas reacciones tambin ocurren en el plasma, mucosa
intestinal y otros rganos.
Fases de Biotransformacin
Fase I
Son reacciones de funcionalizacin las cuales alteran, liberan o crean
nuevos grupos funcionales, aumentando la polaridad, lo cual facilita su
eliminacin.
Estas reacciones son:
Oxidacin
Reduccin
Hidrlisis
El frmaco se somete solo a una de estas reacciones.
Fase II
Corresponde al acople de sustratos endgenos para aumentar el
tamao, polaridad e hidrosolubilidad.
Estas
reacciones son:
Glucoronidacin (80% de las molculas)
Acetilacin
Conjugacin con glutatin
Conjugacin con sulfato
Metilacin
Conjugacin con aminocidos
Existen frmacos no polares que necesitan solo pasar por fase I para
poder ejercer su accin, sin embargo, existen otros medicamentos que
necesitan de la fase II para actuar en el organismo o para ser
excretados.
Los pro-frmacos son medicamentos inactivos que necesitan un proceso
enzimtico para activarlos.
En general los frmacos que ingresan al cuerpo son de naturaleza
lipdica y/o apolares, la fase I los transforma, total o parcialmente, en
metabolitos intermedios.
Los efectos de la Biotransformacin en la actividad biolgica de los
frmacos son los siguientes
Inactivacin
Activacin
(profarmac
o)
Conversin
Toxicidad
Reacciones de Fase I
La oxidacin es la reaccin ms importante ya que ocurre en
aproximadamente el 90% de los frmacos. Puede ser microsomal, en el
REL mediado por la enzima CYP450, o puede ser extramicrosomal,
mediado por enzimas solubles en el citoplasma.
Las enzimas CYP450 son una familia de oxidantes conformadas por
distintas sub-familias, no son especficas y se encuentran en el hgado.
Son inducibles, esto quiere decir que estn sujetas a que sustancias
estimulen la sntesis de ms enzimas como ocurre con la hierba de San
Juan o el alcohol, tambin su funcionalidad puede ser inhibida por
sustancias como los cannabinoides.
Cada serotipo de las CYP se llaman isozimas
CYP
Enzima
Familia
Sub-familia
4/5
Forma individual
Reacciones de Fase II
Ocurren cuando las reacciones de la fase I no son suficientes para
inactivar y/o eliminar los frmacos, por lo que actan sobre los
metabolitos de la fase I produciendo aumento de tamao de la molcula,
modificacin de carga elctrica a la molecula (cede) y preparando para
la excrecin.
La Fase I y II pueden ocurrir sucesivamente o puede haber un periodo de
pausa entre ellas.
Resumen
La inhibicin enzimtica aumenta la vida media del frmaco activo, en
cambio disminuye la actividad de los frmacos inactivos. Puede
aumentar el riesgo de toxicidad.
Excrecin de Frmacos
Caracteristicas de la excrecin renal y de los factores que la modifican
Objetivos de la clase
Conocer el concepto de excresion de frmacos
Conocer las principales vas de excrecin de frmacos, asi como su
importancia
Comprender los mecanismo de transporte involucrados en la excrecin,
asi como los factores que lo afectan.
Aprender y aplicar el papel del pH en la excrecin de frmacos
Aprender y aplicar el concepto de Clearance Renal
Eliminacion de un frmaco
Es el proceso mediante el cual finaliza su accin en el organismo
Biotransformacion+excrecin=eliminacin
Excecin de un frmaco
Es la salida irreversible de un frmaco (y sus metabolitos) desde el
sistema circulatori, al exterior del organismo.
Vias de escresin de un frmaco
RenalhepatobiliarpulmonarOtros:mamaria, lagrimal, salival,
sudorpara.
msmenos numero de frmacos excretos (cuantitativo)
Cualitativamente Cul es la via mas importante de la excresion de
frmacos?
Todas las vas son importantes
Mamaria
Analgsicosalcoholnarcoticos
Salival
Antibioticos
Pulmonar
Liquidos voltilesgases anestsicos
Lagrimal
Irritantes halogenados
Excresion renal
Procesos involucrados en la excresion renal
Filtracin glomerular
Se produce en capilares del glomrulo
Abundante nmeros de fenestraciones
Pasan todas las molculas, excepto las de gran tamao y acopladas a
protenas plasmticas
Depende de la integridad de la membrana y presin de filtracion
Factores que afectan la filtracin glomerular
Nivel renal
Flujo renal
Presin de filtracin
Numero y/o tamao de fenestraciones
Nivel molecular
Segn molecula filtrada
Ke=Cl/Vd
T1/2=0,693 x Vd/Cl
Fase ascendente
Parametros biodisponibilidad y constante de absorcion
Fase descendente
Parmetros vida media de eliminacin y constante de eliminacin
Vida media plasmtica o semivida de eliminacin
Tiempo necesario para que una concentracin saguinea de un frmaco,
medida en cualquier parte de la fase de eliminacin de la curva de
concentracin plasmtica versus tiempo, disminuya a la mitad.
Cinetica de orden 1
Grafico aritmtico
La velocidad de eliminacin es proporcional a la [F]pl
El descenso de las concentraciones plasmticas es exponencial
No hay saturacin de mecanismo (solo FG o concentraciones son
inferiores al nivel de saturacin)
grafico semilogaritmico
Valor constante e independiente de la dosis administrada y de la
concentracin inicial considerada
Constante de eliminacin
Comoeslavidamediaencineticadeorden0
Cineticamixta
Curvasdeeliminacin
Relaciondevidamediaconclearanceyvolumendedistribucin
Ke=Cl/VD
t1/2=0,693/Ke
t1/2=0,693xVD/cl
Relacion dosis/concentracin/efecto
Reflejo de lo que ocurre en la biofase
Pegar imagen
Dosis repetidas o multiples
Dosis nicas repetidas
Dosis sucesivas IV
Cee: concentracin en estado de equilibrio o estacionario
Se alcanza cuando se igualan las velocidades de entrada y salida del
frmaco
en cuanto tiempo se alcanza Cee?
En un tiempo infinito se alcanza 100% de Cee (la eliminacin es
exponencial)
No depende de la dosis ni del intervalo
Depende de la velocidad de eliminacin reflejada por la vida media
Cee
Velocidad de entrada
O velocidad de administracin R, est dada por la dosis D y el intervalo T
R=D/T Es manejable
Velocidad de salida
La velocidad de eliminacin se mide a travs de la vida media o t1/2
Elmonitoreodefrmacossehaceatravsdemonitoreodenivlesplasmticosdelfrmaco
Indicacionesdelamonitorizacindenivelesplasmticos
Paraindividualizarladosis
Alinciodeltratamiento,alcambiardosis,sihayfaltaderespuestaesperada
Cuandohayfactoresfisiopatolgicosqueprovocangranvariabilidadfarmacocintica
Sospechadetoxicidad
Razonesmedicolegales
CaracteristicasdelosfrmacosquepormoticosclnicossoncandidatosaMNP
Ampliavaraibilidadinterindividual:factoresgenticosfisiopatolgicos,interacciones
Rangoteraputicoestrecho
Cineticanolineal
Dificultadparareconocerlosefectosbeneficiososotoxicos
Qusemide,Flibreofrmacototal?
Lohabitualesmedirelfrmacototal
Lamedicindelfrmacolibreestadisponibleenalgunoscentrosparaalgunosfrmacos
LamuestrEsdesangretotal,plasmaosuero?
Dependedelfrmaco
Lomasfrecuentedeplasma
Seguirlasinstruccionesdellaboratorio
Enquemomentomedir?
Despuesde4a5t1/2
Siintervalosmayorquet1/2
Antesdeladosis,lomasfrecuente
Intervalomenorquet1/2ygranfluctuacin
Preypostdosis
FarmacosquesecontrolanconMNP(listadonoexhaustivo)
Antibioticos:Aminoglucosidos,vancomicina
Psicofarmacos:litioantidepresivostricclicos
Anticonvulsivantes:fenobarbital,acidovalproico,carbamazepina,fenitoina
Cardioactivos:digoxina,lidocana,flecainidayamiodarona
Inmunosupresores:ciclosporina,tacrolimus,micofenolatoysirolimus
Otros:teofilina,metrotrexato,acidoacetilsaliclico,paracetamol
Sistemadedosificacindefrmacos
Objetivos
Conocerlosparmetrosnecesariosparaunaadecuadaadministracindefrmacos
Conocerlosdiversossistemasdedosificacindefrmacos
Dosisnica,multiple,decarga;administracinintravenosa,dosisdemantencin.
Administracindefrmaco
DosissubterapeuticaoSobredosis
Dosisnicaomultiples
Parametros cinticos para dosificar
Volumen de distribucin y aclaramiento semi vida de eliminacin
Intervalo
Aclaramiento y absorcin biodisponibilidad Dosis
Pauta de administracin
Se debe establecer:
Dosis
Frecuencia de administracin
Duracin del tratamiento
Objetivo
Conseguir una optima concentracin del frmaco en el sitio de accin
Vida media plasmtica
Parametro de la velocidad de eliminacin
Permite establecer el intervalo de dosificacin
Permite saber el tiempo necesario para llegar a la Cee
Relacion de vida media con clearance y volumen de distribucin
T1/2=0,693*VD/Cl
Inhibicion enzimtica
Dosificacin
Cuanto frmaco dosis
Frecuencia intervalo
Cuanto tiempo tratamiento
Regimenes de dosificacin
Dosis nica
Dosisrepetidasomultiples
Ladosissiguienteseadministracuandoaunquedafrmacodeladosisprevia(lomas
frecuente)
Dosismultipleycee
Secaracterizaporunaconcentracinmxima(cima)yunaconcentracinmnima(valle)
Amplituddelafluctuacin=diferenciaentrecimayvalle
Dosismltiples
Losfactoresqueregulanlaamplituddelafluctuacinson
Magnituddeladosis
Intervalodeadministracin
Vidamediadelfrmaco
Factordefluctuacin=f
f=cmaxcmin/cmax
Estrategiaparadisminuirfluctuacin
DisminuirelintervalomanteniendosinvariarelcuocienteD/T
Ej220c24100c12500c6
AdministracionIV
Enbolo
Infusinintermitente
Infusincontinua
Infusionintravenosacontinua
PermiteCeesinfluctuaciones
Mtodoidealparafrmacosdeestrechomargenteraputico
LaCeeobtenidadependede
Lavelocidaddeinfusinylaconcentracindelfrmaco
Amayorcantidaddefrmacoinfundidoporunidaddetiempomayorcee
Pautadeadministracin
Dosisdecarga
Cuandosequierealcanzarrpidamenteunadeterminadacee
Dosisdecarga=VD*Cee
Dosisdecarga=Vd*Ceecima
Dosisdemantencin:Cantidaddefrmaconecesarioparaantenerelefectoteraputico
PuedeseroralIVcontinuoIVbolo,oraleslamasutilizada
Parmetrosesencialesparaelcalculodedosis
T=intervalodeadministracin
Relacindosis/T=(Cee*Cl)/f
Biodisponibilidadoral
Objetivo
Obtenerdosisquemantengalaconcentracinmediaenequilibrioennivelestiles
Farmacodinamia
Objetivos
Describirlosprincipalesmecanismosdeacicondelosfrmacos
Sealarlosefectosquedesencadenalainteraccionentreelfrmacoyelreceptor(fR)
Conocerlosprincipalestiposdereceptores
Manejarconceptosdeselectibilidad,afinidad,potenciayeficacia
Entenderyaplicarlosconceptosdeagonismo,antagonismo,antagonismoysinergismo
Farmacodinamia
Estudiodelosefectosbioqumicosyfisiolgicosqueproducenlosfrmacosenel
organismo,asicomoeldesusmecanismosdeaccin
Mecanismosdeaccin
Selectividaddelfrmaco
Potenciadelfrmaco
Afinidaddelfrmaco
Eficaciadelfrmaco
Interaccionfrmacoreceptor
Agonismo,antagonismoysinergismo
Tiposdereceptores
Receptores:
Macromolculasencargadas,directayespecficamente,delasealizacinqumicaentre
clulas,ydentrodeellas
Canalesionicos
Receptoresmetabotropicos
Receptoresligadosacinasas
Receptoresnucleares
Canalesionicos
Poroacuosointermembranaporelcualdifundenlosiones
Porserintermembrana,elmismoreceptoreselefector(flujoionico)
Estructuracompleja,formadaporvariassubunidades
Respuestarpidayafavordelgradienteelectroqumico
Adoptandistintasconformacionescuyapermeabilidadestareguladaporfactoresmuy
diversospermitenflujoselevadosdeiones(>10^5iones/s)
Sonselectivos(capacesdediscriminarqueionespasanatrafes)
Receptoresmetabotropicos
Cadenapolipeptidica,formadapor7dominiostransmembrana
ReceptoracopladoaprotenaG
Granvariabilidadderespuesta,dependiendodelreceptor,agonistaytipocelularpequeo
numerodemediadores=grannumeroderespuestas
Receptoresligadosacinasas
Poseentresdominios
Extracelular(aminoterminal)
Transmembrana(unedominios)
Intracelular(carboxiterminalconactividadcataltica)
Puedenestarformadospordossubunidades(2extracelular,2transmembranay1intracelular)
Grannumerodeligandosyextensodominioextracelular
InteraccionLRunindeligandos
Dimerizacionlosreceptoressuelenasociarse
Autofosforilacionladimerizacincausaactividadtirosincinasaintrnseca,generando
fosforilacionreciprocaderesiduosdetirosina
InteraccioncondominiosSH2
ResiduosdetirosinafosforiladostienengranafinidadporprotenascondominioSH2
(Cinasas,fosfolipasasofosfatasas)
Receptoresintracelulares
Ubicadosencitosol,odentrodelnucleocelular
Ligandospequeosylipfilos(facilidadparaatraesarmembranas)
Capacesderegularexpresingnica(transcripcindegenesysntesisproteica)
ClaseI:receptoreshomonasesteroidestpicas
ClaseII:hormonasclsicas,retinoidesycidospoliinsaturados
ClaseII:receptoreshurfanos(sinidentificacindeligando)
Regulaciondereceptores
Incrementodeprocesosdesntesis,disminucindedegradacin,incrementodelaafinidad
Sensibilizacinaumentodeafinidadporelagonistainterrupcindelbloqueode
receptores(prolongado)
Homloga:Afectaalnumerodereceptoresysuafinidad,heterloga:afectaelsistemade
segundosmensajeros
Desensibilizacindisminuciongradualefectodelfrmacoadministracioncontinuadel
agonista
Tolerancia:perdidagradualdelefectofarmacolgicodeunfrmaco,duranteuntratamiento
crnico
Taquifilaxia:perdidarpidadelefectofarmacolgicodeunfrmaco,duranteun
tratamientoagudo
Parametrosfarmacodinamicos
Selectividad
Capacidadestructuralparaunirseaunsoloreceptorproducir,portanto,unsoloefecto
farmacolgico
Parametrosfarmacodinamicos
AfinidadcapacidadofuerzaconqueseuneunfrmacoaunreceptorKd
Eficacia>capacidaddelcomplejoFRdeproducirunefectoEmax
PotenciadosisnecesariaparaproducirundeterminadoefectoDE50
Emax:eslamximarespuestaquesepuedeobtenerconelfrmaco
DE50:eslaconcentracindefrmaconecesariaparaobtenerel50%derespuestamxima
Actividadintrnseca(alfa)
Probabilidaddequeunreceptorocupado,adopteunaconformacinactiva
Alfa=mximoefectoobtenibleconelfrmaco/mximoefectoobtenibleenelsistema
=0antagonista
=1agonistatotal
0<alfa<1agonistaparcial
Agonista
Tienelacapacidaddeactivaralreceptor
Antagonista
Seunealreceptor,bloquendoloeimpidiendoqueelagonistaejerzasuaccin
Agonistas
Capacidadparaproducirunefectomximo(Emax)
Agonistacompleto
Agonistaparcial
Agonistainverso
Inactivanareceptoreseyaactivados
Estabilizanlaformainactiva
Variaciondelgradodeactivacindelreceptor
Rareceptoractivo
Dfrmaco
Rireceptorinactivo
Antagonistas
Competitivo
Nocompetitivo
Antagonistascompetitivo
Agonistayantagonistacompitenporelmismolugar
Unionnocovalentealreceptor
Disminuyelapotenciadelagonista