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INTRODUO

O transtorno de dficit de ateno e hiperatividade (TDAH) um dos transtornos


mentais mais comuns na infncia e na adolescncia. caracterizado por
desateno, atividade motora excessiva e impulsividade, inadequados etapa do
desenvolvimento e presente em ao menos dois ambientes distintos.1 Tende a ter
um curso crnico e est associado a uma srie de complicaes na infncia, na
adolescncia e na vida adulta, fase em que 10-60% destas crianas seguem
sintomticas.2 As conseqncias incluem pior rendimento acadmico e profissional e
maior risco para transtornos na linha anti-social e de dependncia qumica.3 Os
estudos nacionais e internacionais situam a prevalncia do TDAH entre 3% e 6%,
sendo realizados com crianas em idade escolar, na sua maioria.4 A influncia de
fatores genticos na sua etiologia fortemente sustentada por estudos familiares
de adotivos e gmeos.
O dficit fundamental no TDAH a incapacidade de modular a resposta ao estmulo,
com a impulsividade e a desateno.5 Os circuitos neuronais associados com o
transtorno incluem o crtex pr-frontal, gnglios da base e cerebelo. Os
psicoestimulantes, cuja ao prioritariamente dopaminrgica, e a imipramina, de
ao noradrenrgica, so tratamentos eficazes para essa sndrome.6 O sistema
dopaminrgico mostra-se alterado numa srie de pesquisas, como ser relatado
adiante. H tambm forte relevncia para a participao da noradrenalina no TDAH,
havendo uma srie de estudos que apontam para a sua participao na modulao
da funo cognitiva no lobo pr-frontal.7
Espera-se que os estudos de neuroimagem (NI) aprimorem o conhecimento do
substrato neuroqumico do TDAH, em termos de regies anatmicas, metabolismo
em regies cerebrais especficas, neurotransmissores e associao com
heterogeneidade gentica. No presente contexto, os estudos em geral seguem trs
linhas: crebro em repouso, crebro mediante teste de desafio e efeito cerebral de
psicoestimulante.
Atividade cerebral ao longo do desenvolvimento infantil
Uma das questes, ao se considerar a neuro-imagem (NI) funcional na infncia,
qual o seu padro normal ao longo do desenvolvimento. Em funo das limitaes
ticas, esses dados so escassos e retrospectivos, obtidos a partir de crianas com
indicao clnica de exame de NI ou, eventualmente, de controles nos estudos de
caso-controle.
Um estudo com PET analisou imagens cerebrais de 29 pacientes com idades entre
cinco dias e 15 anos, alguns dos quais medicados. Observou que, a partir dos 24
meses, o fluxo aumenta gradativamente, passando a exceder o encontrado em
adultos. A partir dos 9-10 anos, o fluxo diminui gradativamente, readquirindo o
padro adulto no final da segunda dcada.8 Nesta mesma linha, Zametkin et
al9 compararam o metabolismo cerebral de adolescentes com e sem TDAH. Um dos
resultados foi um metabolismo cerebral global maior (18%) em adolescentes
normais (12-17 anos) do que o padro j conhecido para adultos.

Esses achados podem refletir no mtodo de interpretao das imagens. Um dos


mtodos de anlise de imagens mais utilizados atualmente o Statistical
Parametric Mapping (SPM), amplamente utilizado em adultos e, em menor escala,
em crianas e adolescentes, pois, entre outros motivos, utilizaria
um template (modelo) adulto para a normalizao das imagens de crianas. Um
estudo recente avaliou se templates adultos podem ser satisfatoriamente utilizados
para imagens de crianas. Neste estudo, constatou-se que os erros aps
normalizao so maiores nas crianas, mas num nvel que no produz artefatos na
anlise do SPM.10
Neuroimagem e transtorno de dficit de ateno e hiperatividade
Um dos primeiros estudos com crianas e TDAH encontrou hipoperfuso na regio
central dos lobos frontais nos 11 casos avaliados e, em menor proporo,
hipoperfuso no caudato e uma hiperperfuso occipital. Aps o uso de
metilfenidato, houve aumento no fluxo nas regies centrais, incluindo gnglios da
base e mesencfalo.11Com metodologia semelhante e ampliao da amostra,
encontrou-se hipoperfuso bilateral no estriatum, o que se reverte aps a
administrao do metilfenidato.12 Salienta-se, porm, que as limitaes
metodolgicas so relevantes nesses estudos. Outro trabalho observou assimetria
na regio frontal e temporal, com reduo do fluxo frontal e parietal esquerda,
sendo que a diminuio perfusional foi mais acentuada no lobo frontal.15 As
limitaes metodolgicas so tambm relevantes, discutindo-se a influncia do
retardo mental, includo na amostra em contagens na regio de interesse (ROI), j
que esta condio tambm apresenta diferente funo neuronal. Outro estudo, com
rigoroso controle das comorbidades psiquitricas e neurolgicas, constatou uma
diferena no metabolismo normalizado dos casos em comparao aos controles,
com uma reduo significativa do metabolismo, principalmente na regio frontal
anterior, esquerda, inversamente proporcional severidade dos sintomas da
doena.14 O lobo frontal tambm se mostrou alterado em crianas com TDAH
avaliadas atravs do EEGQ. Nas 407 crianas com TDAH pareadas com controles,
os casos apresentaram maior atividade teta e/ou alfa nas reas frontais, com
freqncia alfa mdia normal. Esses resultados diferenciaram casos de controles
com uma especificidade de 88% e sensibilidade de 93,7%.15
Os estudos com anlise morfolgica das imagens tambm tm contribudo para a
compreenso do substrato neurobioqumico desta doena. H relato de alteraes
detectadas atravs de ressonncia magntica (RM) condizentes com a disfuno
pr-frontal-estriatal direita, com perda da assimetria normal do caudato, menor
globo plido direito, menor regio frontal anterior direita, menor cerebelo e
reverso da assimetria normal nos ventrculos laterais.16 Filipek et al17 encontram
menor volume no caudato (total e cabea), com assimetria reversa, na regio
frontal ntero-superior direita e ntero-inferior, bilateralmente e na regio parietooccipital bilateral, confirmando achados anteriores de Hynd et al.18 Porm, h
tambm relato de aumento no caudato direito, com conseqente maior volume
total do caudato em crianas com TDAH.19 Recentemente, encontrou-se assimetria
reversa do caudato, menor volume na cabea do caudato esquerdo e menor volume
de substncia branca no lobo frontal direito, observando-se que, quanto menor a
cabea do caudato esquerdo, maior a gravidade dos sintomas de externalizao do
TDAH.20 O globo plido tambm se mostrou alterado em pesquisas morfolgicas,

sendo, possivelmente, menor esquerda.18,21 Quanto ao corpo caloso, apresenta


um volume menor em crianas com TDAH, alterao no encontrada nas crianas
com Gilles de la Tourette.22 O cerebelo parece estar envolvido tambm, sugerindose uma disfuno no circuito cerebelo-tlamo-pr-frontal, como predispondo aos
dficits no controle motor, inibio e funo executiva vistos no TDAH.23
A populao feminina menos estudada. Um estudo de caso-controle avaliou,
atravs de PET e teste de desafio, dez meninas com TDAH, sem encontrar
diferenas. Porm, os resultados sugerem que a interao entre sexo e
desenvolvimento cerebral contribuam para a patofisiologia do TDAH, devendo-se
considerar o estgio de maturao sexual nos estudos de NI no sexo feminino.24
Outra linha de pesquisas em NI em TDAH focalizada no efeito da medicao,
principalmente os psicoestimulantes. Avaliando-se o efeito da administrao aguda
de metilfenidato em adultos com TDAH, detectou-se tanto reduo quanto aumento
do metabolismo, com modificaes na regio frontal, occipital e
parietal.25 Demonstrou-se, tambm, um aumento da atividade no striatum aps o
uso de metilfenidato em crianas com TDAH.26
Entretanto, resultados preliminares de um estudo randomizado, duplo-cego e
controlado por placebo com 22 meninos portadores de TDAH no nosso meio, no
demonstraram qualquer efeito do metilfenidato na perfuso cerebral em oito reas
de interesse (ROIs) previamente delimitadas pelo mtodo manual e visual (frontal
medial, direita e esquerda; ncleos da base direita e esquerda; tmporo-parietal
direita e esquerda e occipital medial). A perfuso cerebral nas ROIs foi comparada
entre dois SPECTs com teste de desafio de ateno (antes e depois do metilfenidato
ou placebo). Os grupos que receberam metilfenidato ou placebo no diferiram
significativamente em nenhuma das variveis controladas. Entretanto, o grupo que
recebeu metilfenidato teve melhora clnica significativamente maior do que o grupo
de controle. O tamanho amostral ainda reduzido e a anlise rudimentar das
imagens (ROIs delimitadas manual e visualmente ao invs de por softwares mais
avanados, como o SPM-99) podem explicar a ausncia de achados significativos.
Langleben et al avaliaram o efeito do uso crnico do metilfenidato em 20 crianas
com TDAH, encontrando, como resultados preliminares, menor perfuso no
cingulato anterior e giro pr-central bilateralmente. O mtodo utilizado para anlise
das imagens foi o SPM99. O grupo de controle, com crianas normais, muito
pequeno para permitir comparaes.
Surgiram tcnicas mais requintadas de anlise da funo cerebral, com
radiofrmacos mais especficos para a funo dopaminrgica, como para o
transportador de dopamina (DAT) na fenda sinptica ([99m Tc]TRODAT-1) e ao da
enzima dopa-decarboxilase ([18F] DOPA). Antes da administrao da medicao
encontra-se maior ligao especfica do marcador [99m Tc]TRODAT-1 em adultos
hiperativos do que em controles, principalmente no striatum. Aps a administrao
de metilfenidato, a ligao diminuiu significativamente no grupo de pacientes.27 J
em crianas, a integridade pr-sinptica da funo dopaminrgica foi estudada
atravs de PET, onde o acmulo de [18F] DOPA na fenda sinptica mede a atividade
da dopa decarboxilase. O acmulo foi maior no tronco cerebral de crianas com
TDAH, numa correlao com a gravidade dos sintomas.28 Com amostra de adultos e

metodologia semelhante ao estudo anterior, encontrou-se anormalidades na regio


dopaminrgica pr-frontal.29 Observou-se, portanto, diferentes achados em crianas
e adultos. Contudo, esses dados precisam ser confirmados, pois h relato de maior
aumento do DAT no striatum de adultos.30 Ou seja, constata-se uma convergncia
dos dados de neuroimagem, farmacologia e gentica.
Comentrios finais
Em conjunto, observa-se uma concordncia nos diversos estudos, apesar das
limitaes metodolgicas evidentes, mesmo nos trabalhos considerados
fundamentais. Inmeras variveis devem ser consideradas ao analisar dados
oriundos de NI, desde comorbidades psiquitricas at a forma de analisar as
imagens (por exemplo, como so determinadas as ROIs).
As evidncias mais sugestivas apontam para disfuno fronto-estriatal e cerebelar,
envolvendo a via dopaminrgica. H tambm o envolvimento dos gnglios da base,
em particular dos caudatos, porm ainda com uma certa discordncia na natureza
da anormalidade encontrada. Alteraes metablicas secundrias administrao
de psicoestimulantes so incipientes. Observam-se algumas diferenas no padro
de neuroimagem de crianas e adultos com TDAH e fortes indcios de um padro
diferente no sexo feminino. H uma recente evoluo no sentido de trabalhar com
radiofrmacos mais especficos para o sistema dopaminrgio, o que decorrncia
de prprias pesquisas prvias em NI.
Contudo, a reviso demonstra que, apesar de nos depararmos com trabalhos
reveladores em termos de neuroqumica, os mesmos so ainda resultados iniciais,
apesar do requinte de sua aquisio e exibio. As limitaes metodolgicas ainda
so relevantes. Para maior aplicabilidade clnica dos dados seria interessante, por
exemplo, maior uniformidade nas amostras de pacientes analisados, principalmente
no referente a comorbidades psiquitricas e neurolgicas. Chama a ateno
tambm a ampla variao no mtodo de anlise das imagens, desde anlise visual
qualitativa, anlise quantitativa manual ou por protocolo automatizado
computadorizado e, neste caso, o tipo de softwares utilizado. Assim, no existem
dados cientficos para justificar o uso da neuroimagem na prtica clnica em TDAH.
O diagnstico do TDAH ainda tem o critrio clnico (DSM-IV ou CID-10) como base.
Logo, um exame de NI alterado no tem poder nem para excluir e nem para
confirmar o diagnstico de TDAH. O mesmo se aplica ao seu emprego em casos
individuais com vistas a deciso medicamentosa ou parecer prognstico. Espera-se
que tais exames ocupem um espao direto na rea clnica no futuro; no entanto, a
sua indicao ainda restringe-se aos ambientes acadmicos, em situaes de
pesquisa.