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Conceptos Bsicos Sobre

Interacciones
Medicamentosas

Autor: Dr. Juan Carlos Molina C.

Interacciones Medicamentosas
En EUA son causa del 3% de las
hospitalizaciones por ao
(Jankel y Fitterman,
Fitterman, Drug Saf 1993)

En algunos casos pueden ser causa de


mortalidad (7,000 personas por ao en EUA)
(Kohn y cols. Nat Acad Press
Press,, 2000))

En la mayora de los pases se desconoce su


f
frecuencia
i e impacto,
i
t sin
i embargo
b
se anticipa
ti i
que es relevante.

Interacciones Medicamentosas
Pueden ser:

Farmacocinticas
Farmacodinmicas

Administracin

Administracin
Extravascular

Administracin
Intravascular

Absorcin

FCN

Eliminacin
Metabolismo

Tejido

Distribucin
+
Excrecin

EFECTO

Sitio de Accin

FD

Interacciones Medicamentosas
Farmacodinmicas
Se deben a la influencia del efecto de un
frmaco sobre otro (receptor, rgano)

Ejemplo:
Combinacin de un IMAO con un
antidepresivo (tricclico o ISRS)
Riesgo: Sndrome Serotoninrgico

Interacciones Medicamentosas
Farmacocinticas
Se deben a la influencia de un frmaco
sobre otro en su absorcin, distribucin,
metabolismo
t b li
o eliminacin.
li i
i
Absorcin ((cambio en ppH gstrico,
g
, coadministracin con
alimentos, etc.)

Distribucin (unin a protenas plasmticas, desplazamiento,


etc.)
t )

Metabolismo (cambios en la biotransformacin)


Eliminacin (cambios
(
bi en la
l capacidad
id d de
d eliminar
li i
un frmaco
f
inalterado o sus metabolitos)

En la actualidad muchas de las


interacciones farmacolgicas se
asocian a modificaciones en su
metabolismo.

Metabolismo de Frmacos
El objetivo principal del metabolismo de
frmacos en el organismo es hacerlos ms
hidrosolubles y as facilitar su excrecin a
travs de la bilis o la orina
orina.
U
Una va
comn
d
de metabolismo
t b li
d
de f
frmacos es
a travs de modificar los grupos funcionales de
una molcula (por ej
ej. oxidacin) a travs de las
enzimas del citocromo P450.
P450

CYP450

Sustancias
Endgenas
(biosntesis y degradacin)

Esteroides
Lpidos
Vitaminas

CYP450

Sustancias
Exgenas
(metabolismo)

Alimentos
Frmacos
Otras Sustancias

Metabolismo de Frmacos
REACCIONES
DE FASE I
OXIDACIN
REDUCCIN

REACCIONES
DE FASE II
GLUCURONIDACIN
SULFATACIN
ACETILACIN

HIDRLISIS

METILACIN

Metabolismo Fase I
(Ej. CYP450)

OH

Frmaco

Metabolito

Oxidacin
Reduccin
Hidrlisis

ELIMINACIN

Metabolismo Fase II
(Reacciones de Conjugacin
Conjugacin)
Ac. Glucurnico
Sulfato
Glutation
Otros
Frmaco

Metabolito
(Producto
(P d
d
de FI)

ELIMINACIN

CITOCROMO P450
(CYP450)
Generalidades

CYP450
Localizacin
La mayor parte del citocromo P450 se
encuentra en el hgado
hgado, pero tambin
est presente en el intestino delgado
y otros rganos (ej. pulmones)
A nivel celular
celular, se localiza en los
alrededores del retculo
endoplsmico, cerca de los
micrososmas
Se conocen varios miles de citocromos
P450 de los cuales alrededor de estn
presentes en los humanos

Porqu

q se llama Citocromo
P450?
El nombre de citocromo P450 se debe a
que muestra en determinadas condiciones
un espectro UV muy caracterstico con un
pico de absorbancia a 450 nm.
nm

Qu significa la nomenclatura con


letras y nmeros?
La nomenclatura de estos g
genes,, sigue
g el orden de su
clasificacin: las familias se caracterizan por un nmero:
CYP3, CYP14, CYP26 (similitud en secuencia de aminocidos)
Las subfamilias se identifican con una letra
letra, por ej
ej.
CYP3A, CYP3D, etc.
Finalmente, los genes individuales reciben un nmero,
p.ej. CYP3A4.
Ej.

(variante gentica allica)

CYP2
CYP
2D6
Gen Individual

Familia
Subfamilia

En los humanos se han identificado ms


de 50 enzimas CYP450
(Familia Subfamilia y Gen)
(Familia,
1

11

17

19

21

27

1A1
1A2

2A6
2A7
2B6
2C8
2C9
2C18
2C19
2D6
2E1
2F1

3A3/4
3A5
2A7
2C8

4A9
4B1
4F2
4F3

11A1
11B1
11B2

17

19

21A2

27

Preskorn SH y Magnus R. Psychopharmacol Bull 1994;30:2511994;30:251-259

Las Enzimas CYP450 de las Familias 1, 2


y 3 son las que participan en el
metabolismo de los frmacos
1

1A1

2A6
2A7
2B6
2C8

3A4

1A2

3A5
2A7
2C8

2C9
2C18

2C19
2D6
2E1
2F1

6
enzimas

Responsables de ms del 90% del


proceso de oxidacin en los humanos

Definiciones
El metabolismo de frmacos mediado por el Citocromo
P450 p
puede verse afectado al utilizar de manera
concomitante otros frmacos o sustancias con efectos
inhibidores o inductores

Qu son?
SUSTRATO
INHIBIDOR
INDUCTOR

Sustrato
++
_
Agente que es
transformado por
una enzima en un
producto
metabolizado final

Existen casos de

profrmacos
profrmacos
los cuales son agentes
inicialmente
inactivos que son

metabolizados
t b li d en
compuestos activos

Generalmente esto da como


resultado la desactivacin
del agente y su preparacin
su eliminacin del cuerpo

oo
_
(ej. dipirona, codena)

Sustancia Activa

Inductor
Sustrato

Inductor

Es un agente
E
t que h
hace
que el hgado (u otro
rgano blanco)
produzca ms de una
p
enzima, lo que lleva a
incrementar el
metabolismo de los
sustratos sobre los
que acta sta

CONSECUENCIAS
Se acelera el
metabolismo del
sustrato

ELIMINACIN
ELIMINACIN
EN PRESENCIA
SIN
PRESENCIA
DEL INDUCTOR

REDUCCIN
DE
SUS NIVELES
PLASMTICOS

Principales
p
Sustratos,,
Inhibidores e Inductores de
CYP450

Frmacos Metabolizados (Sustratos)


por Diversas Isoenzimas del CYP450*
CYP450
1A2

2D6

3A4

1A2

2D6

3A4

A tid
Antidepresivos
i
Antidepresivos
Imipramina
Mirtazapina

Antipsicticos
Clozapina

Diversos
Cafena
Teofilina
Zolmitriptan
(R) Warfarina

Tricclicos
Otros

Antipsicticos

Antidepresivos
Antipsicticos
Sedantes e
Hipnticos

Varios

Benzodiacepinas

Diversos

Diversos

Analgsicos
Cardiovasculares

Analgsicos
Antiarrtmicos
Antihistamnicos
Antineoplsicos
Antiparkinsonianos
-bloqueadores
Ca-Antagonistas

-bloqueadores
C l i
Calcioantagonistas
t
i t

Otros
Clorfeniramina
Dextrometorfan
Loratadina
Metoclopramida
Fenformin

Inh. Reduct.HMG-CoA
Reduct.HMG CoA
(Atorv, Lov,Prav,Simv)

2C9

2C9
Bloqueadores de
Agiotensina II
Antidepresivos
Hipoglucemiantes
Orales

2C19

2C19
Antidepresivos
Barbitricos
Inhib. Bomba
Protones

Glipizida,
Tolbutamida

Esomeprazol,
Lansoprazol,
Omeprazol, etc.

AINEs

Diversos

Otros

Diazepam,
Indometacina,
DFH, Propranolol,
Tolbutamida

DFH, Warfarina,
Z fi l k t etc.
Zafirlukast,
t

* Principales grupos y frmacos especficos; para mayor informacin consultar las referencias respectivas

Frmacos Inhibidores de Diversas


Isoenzimas del CYP450*
CYP450
1A2

2D6

3A4

1A2

2D6

3A4

2C9

2C9

2C19

2C19

Antidepresivos
Fluoroquinolonas
Ciprofloxacina,
Enoxacina,
Lomefloxacina
Lomefloxacina,
Norfloxacina

Antidepresivos
Fluoxetina
Paroxetina
Dluoxetina
Bupropion

Antipsicticos
ISRS

Varios

Fluvoxamina

Diversos
Mexiletina
Flutamida
Propafenona

Otros
Cimetidina
Metoclopramida
Quinidina
Ritonavir

Fluoxetina

Antimicrobianos
Ciprofloxacina,
Norfloxacina,,
Itraconazol,
Ketoconazol,
Claritromicina,
Eritromicina,
Delavirdina,
I di
Indinavir,
i
Ritonavir

Otros

Antidepresivos
Antidepresivos
Fluoxetina,
Fluvoxamina

Otros
Fluconazol
Ritonavir
Sulfafenazol

Fluoxetina
Fluvoxamina

Diversos
Esomeprazol,
Omeprazol
Omeprazol,
Ritonavir,
Ticlopidina

Diltiazem
Jugo d
J
de Toronja
T
j
Mibefradil

* Principales grupos y frmacos especficos; para mayor informacin consultar las referencias respectivas

Frmacos Inductores de Diversas


Isoenzimas del CYP450*
CYP450
1A2

2D6

3A4

1A2

2D6

3A4

Cafena
Carbamacepina
Esomeprazol
Griseofuvina
Lansoprazol
Omeprazol
Ritonavir
Brcoli
Coliflor
Tabaquismo

(No se han
identificado
inductores
significativos)
i ifi ti
)

2C9

2C9

2C19

2C19

Antiepilpticos
Carbamacepina
Fenobarbital
DFH

Otros
Rifabutina
Rifampicina
Ritonavir
Hierba de San Juan
Prednisona
Prednisolona
Cisplatino
Tioglitazona

Carbamacepina
Ciclofosfamida
Etanol
Ifosfamida
Fenobarbital
DFH
Rifampicina
Ritonavir
Secobarbital

Carbamacepina
Fenobarbital
DFH
Prednisona
Rifampicina
Rit
Ritonavir
i

* Principales grupos y frmacos especficos; para mayor informacin consultar las referencias respectivas

C
Conclusiones
l i
Es necesario que los mdicos estn familiarizados
con el efecto de diversos frmacos sobre las
principales enzimas del CYP450 sobre los frmacos de
p o detectar
uso ms frecuente a fin de anticipar
posibles riesgos de interacciones medicamentosas.
Existe variabilidad en la poblacin determinada por
diferencias en la expresin de las isoformas de
CYP450.
Se estn desarrollando procesos a fin de identificar
individuos en riesgo a desarrollar interacciones
g
y eventos adversos.
farmacolgicas

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