Antipsicticos

Silvia Herlyn
1.- Introduccin
La introduccin de las molculas antipsicticas ha producido un giro en la historia de la
psicopatologa. En principio, dio la posibilidad de atender en forma ambulatoria a pacientes
con sntomas psicticos y redujo de modo notorio el sufrimiento, el impedimento y el
riesgo que suelen conllevar.
En los sistemas diagnsticos operativos actuales el trmino psicosis no hace referencia a
ninguna categora ni estructura. Bajo el calificativo de psicticos se agrupan sntomas que
pueden aparecer en diversas situaciones clnicas (esquizofrenias, trastornos de ideas
delirantes, trastornos del estado de nimo, demencias, delirium, trastornos de la
personalidad y otros). La prescripcin de antipsicticos se abre a un abanico de diferentes
cuadros. Cambia segn cada uno de ellos el esquema teraputico en cuanto a dosis,
duracin del tratamiento y posible asociacin con otros agentes farmacolgicos. Constituye
uno de los pilares del tratamiento junto al abordaje psicoteraputico y las posibles
intervenciones familiares y psicosociales. Cada caso requiere la minuciosa evaluacin de
las estrategias que se consideren pertinentes para dicha situacin.
El grupo de los antipsicticos se ha ampliado y dicotomizado durante los aproximadamente
60 aos que transcurrieron desde su surgimiento. Los primeros se conocen como
antipsicticos tpicos o convencionales. La segunda generacin de antipsicticos en los
aos 80 se conoci con el nombre de antipsicticos atpicos.
La eleccin de un antipsictico en cada caso particular depender de:
Las distintas dimensiones sintomticas sobre las que plasmen su efecto
Su perfil de efectos adversos.
Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)
2.- Su origen
A principios de la dcada del 50 se produce el descubrimiento en forma aleatoria y
accidental del primer frmaco con eficacia teraputica sobre la esquizofrenia: la
clorpromazina. Sintetizado como antihistamnico por la industria farmacutica francesa, en
1950, Henri Laborit, cirujano francs, advierte su efecto sedante en pacientes psicticos.
Delay y Deniker lo probaron en el Hospital Sainte Anne de Pars, confirmaron su utilidad
sobre los sntomas psicticos positivos y, en 1955, proponen que la clorpromazina junto
con la reserpina, ensayada por Kline en Nueva York, se agrupe dentro de la categora de
frmacos neurolpticos. La reserpina, principio activo de la raz de serpentaria, se empleaba
en la India en el tratamiento de las enfermedades mentales. Clorpromazina y reserpina son
dos compuestos de frmulas qumicas diferentes con dos propiedades en comn: la
reduccin de los sntomas psicticos floridos tras cierto tiempo de latencia y la produccin
de efectos que remedan la enfermedad de Parkinson (temblor de reposo, rigidez muscular y
disminucin de los movimientos voluntarios). El sndrome neurolptico descripto por
Delay y Deniker queda configurado por la trada: enlentecimiento psicomotor, tranquilidad
emocional e indiferencia afectiva. Es porque involucran estas alteraciones motoras que se
introdujo el trmino neurolptico. En su origen neurolptico y antipsictico eran dos

aspectos de la misma molcula. En la actualidad, existen molculas antipsicticas sin

manifestaciones de neurolepsis, por eso no se sostiene la sinonimia.
Probada la efectividad de estos frmacos sobre cierto cotejo sintomtico, la forma en que se
produca su efecto beneficioso era enigmtica.
Cuando Ehringer y Hornykiewicz, en 1960, informaron que el cuerpo estriado (formado por
los ncleos caudado y putamen) en los pacientes con enfermedad de Parkinson estaba
agotado de dopamina despejaron un atajo que conduca hacia una posible resolucin de este
enigma. Teniendo en cuenta el efecto parkinsoniano producido por los frmacos
antipsicticos convencionales y en forma heurstica, se formul la conjetura de que el
sistema de neurotransmisin dopaminrgico estara involucrado en la produccin de
sntomas psicticos y de que sobre l actuaran estas drogas. La explicacin que formul
que en la esquizofrenia habra un exceso de dopamina y que los antipsicticos actan
disminuyendo los niveles de dopamina se conoce como teora dopaminrgica de la
esquizofrenia. Avalada por la induccin de cuadros psicticos a partir de sustancias como
la cocana o las anfetaminas, que aumentan las concentraciones de dopamina (fundamento
del criterio E del DSM IV TR de exclusin en el diagnstico de esquizofrenias). En 1963,
Carlsson, en Gotenburgo, demostr que los antipsicticos actuaban sobre los receptores D
dopaminrgicos. Descubrieron que la clorpromazina era un falso neurotransmisor, o dicho
de otro modo, que funcionaba como antagonista de los receptores D, unindose a ellos pero
sin activarlos e impidiendo su activacin por la propia dopamina (al bloquearlos desplazan
a la dopamina de su unin a los receptores). En la esquizofrenia no se tratara simplemente
de un aumento en la cantidad de dopamina sino que estara en cuestin el incremento en la
actividad de los receptores dopaminrgicos.
A mediados de los aos 70, Snyder y col. con el uso de sustancias radioactivas midieron el
distinto grado de afinidad de los frmacos antipsicticos por los receptores dopaminrgicos.
La hiptesis original era que a mayor afinidad, mayor potencia antipsictica. Si bien esta
premisa se poda confirmar en casi todos los casos, el potente haloperidol no la cumpla. El
anlisis de esta situacin posibilit comprender que existan distintos subtipos de receptores
dopaminrgicos y que mientras que la clorpromazina tena afinidad por el subtipo D1 y por
el D2, el haloperidol prefera al subtipo D2. Se determin que el grado de potencia
antipsictica estara fuertemente asociado a la capacidad de unin al receptor D2.
Este pensamiento domin en la psiquiatra y en la investigacin farmacolgica hasta inicios
de los 90. Con la aparicin de los antipsicticos atpicos, el sistema dopaminrgico pierde
el monopolio de la explicacin de la patologa esquizofrnica y del tratamiento
antipsictico. En realidad, ya en el ao 1958 se haba sintetizado una molcula, la clozapina,
que comenz a utilizarse en la clnica en 1965. Tena la particularidad de ejercer un efecto
antipsictico ms limpio, ms despojado del acompaante efecto de neurolepsis
caracterstico de los antipsicticos convencionales, y en vez de bloquear a los receptores D2,
accionaba a los receptores 5HT2 y D4. Se abre el campo de las molculas
antagonistasserotoninrgicas dopaminrgicas. Estas molculas superan la teora
dopaminrgica al involucrar varios receptores, neurotransmisores y /o neuromoduladores.
Tienen mayor eficacia sobre los sntomas negativos de psicosis que los antipsicticos
clsicos, favorecen la adherencia al tratamiento por su menor perfil de efectos adversos y
mejoran significativamente la calidad de vida de los pacientes. Su mayor costo en trminos
econmicos se podra relativizar contemplando la disminucin de reinternaciones y
recadas en los pacientes.

3.- Sistemas de neurotransmisin involucrados en el efecto antipsictico

Dopamina
Acetilcolina
Serotonina
Glutamato
Breve resea de cada uno de ellos
DOPAMINA

SEROTONINA ACETILCOLINA GLUTAMATO

Precursores

Tirosina (Aa)

Triptfano (Aa)

Enzimas
sintetizadoras

Tirosina
hidroxilasa y
DOPA
decarboxilasa
MAO
(mitocondrial) y
COMT
(extracelular)

Triptfano
hidroxilasa y
decarboxilasa de
Aa aromticos
MAO
(mitocondrial) y
COMT
(extracelular)

Bomba
recaptadora de
DA

Bomba
recaptadora de
5HT

D1 D2 D3 D4
D5 y otros

Al menos 4
categoras que a
su vez se
subdividen por
sus cualidades
moleculares y
farmacolgicas

Eliminacin
por
degradacin
enzimtica
Eliminacin
por
recaptacin
Receptores

Colina (dieta) y
acetil coA (ciclo
de Krebs)
Colina
acetiltransferasa

Glutamina

Glutaminasa
(neurona) y
glutamn
sintetasa (gla)

Acetilcolinesterasa

Bomba de
recaptacin de
colina (obtenida
de la accin
enzimtica)
Nicotnicos y
muscarnicos.
Destacamos M1
por su relacin
con el sistema
dopaminrgico

Bombas de
recapatacin
presinptica y
glial
Receptores
rpidos ligados a
canales de calcio
y
metabotrpicos
ligados a la
protena G

La accin de las molculas farmacolgicamente activas sobre los sistemas de

neurotransmisin depende de:
Los receptores que toca
El tipo de accin sobre los receptores
El tiempo de accin sobre los receptores
El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta, su va de
pertenencia
Las interacciones entre las distintas vas o circuitos
4.- Clasificacin de los antipsicticos segn sus patrones de actividad
Con patrn tpico
Con patrn atpico

5.- Antipsicticos convencionales o tpicos

El conocimiento del mecanismo de accin de estas molculas posibilitar entender sus
efectos teraputicos y adversos. Actan bsicamente ejerciendo acciones de bloqueo de
receptores. Los receptores afectados son los dopaminrgicos D2, los colinrgicos o
muscarnicos M1, los adrenrgicos alfa 1 y los histamnicos H1. Como podr desprenderse
de la lectura de este material, del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como
antipsictico. No obstante, habr que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2
postsinpticos en la va mesolmbica el responsable de su eficacia en la reduccin de
sntomas psicticos positivos. El bloqueo de los receptores D2 en otras vas neuronales
puede ocasionar efectos indeseables, a saber:
En la va dopaminrgica nigroestriatal (que va desde la sustancia nigra a
loganglios basales): siendo una va que controla los movimientos, su afectacin se
traduce como un sndrome extrapiramidal (SEP) que dio origen al bautismo del
grupo como neurolpticos. El SEP se expresa en forma de rigidez, temblor y
acinesia (parkinsonismo), distonas agudas o tardas (espasmos musculares de
lengua, cara, cuello) y acatisia (sensacin de inquietud que obliga al paciente a
moverse permanentemente). Cuando el bloqueo de los receptores D2 en esta va
conduce a un aumento en la sntesis de receptores con el consiguiente aumento del
nmero de receptores, se produce el efecto adverso ms temido por su alta
incidencia y difcil resolucin: la discinesia tarda (movimientos anormales
involuntarios generalmente orofaciales o buco linguales rebeldes al tratamiento).
En la va mesocortical: produce un empeoramiento de los sntomas negativos de
psicosis. Este efecto se conoce como sndrome deficitario inducido por
neurolpticos (NIDS).
En la va tbero infundibular: se asocia a desajustes hormonales, un aumento de
prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer)
y galactorrea (secrecin de leche por la glndula mamaria) en ambos sexos.
El bloqueo de los receptores M1, alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables
mencionados a continuacin.
Bloqueo M1: visin borrosa, retencin urinaria, constipacin.
Bloqueo alfa 1: mareo, disminucin de la presin arterial y disfunciones
sexuales.
Bloqueo H1: sedacin y aumento de peso.
Con respecto al bloqueo M1 se debe considerar que los frmacos que poseen mayor
afinidad por estos receptores, tienen menor incidencia de SEP. Esto se relaciona con el
vnculo entre dopamina y acetilcolina a nivel de los ganglios de la base. La dopamina
normalmente suprime la actividad de acetilcolina. Cuando hay un bloqueo dopaminrgico
aumenta la liberacin de la acetilcolina. Ambos factores, el descenso de dopamina (como
en la enfermedad de Parkinson) y el aumento de la actividad de acetilcolina determinan la
manifestacin clnica del SEP. Cuando un potente efecto antimuscarnico o
anticolinrgico es inherente a la molcula del antipsictico disminuye la aparicin del
SEP. Tambin se han utilizados frmacos con actividad anticolinrgica como el biperideno

o el trihexifenidilo para contrarrestar la emergencia del SEP en pacientes medicados con

antipsicticos convencionales. Un inconveniente que suscitaba la combinacin de ambos
frmacos era el aumento de la probabilidad de desarrollar una discinesia tarda
especialmente en el sexo femenino.
De esta forma se ve la interaccin entre los sistemas dopaminrgico y acetilcolinrgico
en la accin de estas molculas.
Una complicacin rara y grave (idiosincrtica) del tratamiento con neurolpticos es el
llamado sndrome neuroltico maligno: fiebre, rigidez, acinesia, hipertensin, taquicardia,
alteraciones cognitivas. Guardara cierta correspondencia con la catatona. Constituye una
urgencia mdica.
Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o
anticolinrgicos o adrenrgicos tiene una gran variabilidad interpersonal. Algunos
pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con
dosis mnimas. Que un frmaco potencialmente pueda producir estos efectos no quiere
decir que inevitablemente se presenten en todos los pacientes que recibieron esta
prescripcin.
Farmacocintica de los antipsicticos clsicos
Se absorben bien por va oral, aunque sufren un importante efecto de primer paso heptico.
Qu implicancia tiene este hecho? Qu ocurrira en un paciente con dao heptico?
Evidentemente requerira dosis mucho ms pequeas. Se metabolizan a travs del sistema
citocromo P450. Son, a su vez, inhibidores del mismo.
Tienen alta unin a protenas plasmticas (90 95%).
La inhibicin del sistema del citocromo y la unin a protenas plasmticas son puntos de
posibles interacciones con otros frmacos.
La excrecin es fundamentalmente urinaria (puede encontrarse en sudor y heces).
La administracin puede ser oral o parenteral. Existen preparados de accin prolongada
(inyecciones de depsito) que se utilizan en pacientes en los que es difcil obtener un
cumplimiento adecuado del tratamiento.
Farmacodinamia de los antipsicticos convencionales
Est dada por la distinta afinidad de cada molcula por las cuatro clases de receptores
mencionadas. A mayor afinidad por D2, efecto ms incisivo sobre los sntomas psicticos y
mayor incidencia de SEP. A mayor afinidad por M1, efecto ms sedativo y menor
incidencia de SEP. Haloperidol sera ejemplo del primer caso: incisivo. Levomepromazina
del segundo: sedativo. Entre ambos, como droga de transicin, se puede mencionar la
tioridazina. La tioridazina era una buena opcin antes de la proliferacin de molculas
atpicas para los pacientes que sufran de SEP. Su inconveniente fundamental radicaba en
su rango teraputico relativamente bajo, dado por su posibilidad de producir alteraciones
cardacas por encima de cierto nivel.

Clasificacin de los Antipsicticos (segn su patrn de actividad)

1.-Con patrn tpico: Antipsicticos clsicos o neurolpticos
Clorpromacina (droga patrn)
Tioridazina
Tiotixeno
Zuclopentixol
Trifluoperazina
Levomepromazina
Flufenazina
Haloperidol
Molindona
Pimozida
2.-Con patrn atpico: Antipsicticos atpicos
Clozapina
Risperidona
Olanzapina
Quetiapina
Zotepina
Ziprasidona
Sertindol
Raclopride
Amisulprida
Loxapina
Amperocida
Melperona
Savoxepina
Aripiprazol
Paliperidona
Asenapina
Lurasidona
Iloperidona
Perosperirona
Ciamemazina
Bifeprunox
Sulpirida

6.- Antipsicticos atpicos

La separacin entre eficacia clnica y produccin de sintomatologa extrapiramidal define a
este grupo de antipsicticos. Ms all de la importante ventaja que implica este hecho,
superan a los antipsicticos convencionales en el tratamiento de los sntomas negativos. Por

un lado, no producen el sndrome deficitario inducido por neurolpticos y, adems, causan

mejora de los sntomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella. Por su
mecanismo de accin, trascienden la teora dopaminrgica sobre la fisiopatogenia del
cuadro. Bloquean, como los convencionales, receptores dopaminrgicos D2 y suman el
antagonismo serotoninrgico 5HT 2 a. Muestran la interaccin entre los sistemas de
neurotransmisin dopaminrgico y serotoninrgico.
Caractersticas

Menos SEP
Menor incidencia de discinesia tarda
Mejora de sntomas negativos
Bloqueo serotonn dopaminrgico

El bloqueo D2 en la va mesolmbica explica la disminucin de los sntomas positivos.

Pero hay otras dos cualidades la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia
sobre sntomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras vas.
Va nigroestriatal: va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos. En ella, la
serotonina se opone a la liberacin de dopamina. El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo
D2. Explica la baja produccin de SEP o discinesias tardas.
Va tuberoinfundibular: va del hipotlamo a la glndula pituitaria. Como en la va
anterior, la serotonina inhibe la liberacin de dopamina. Habitualmente la dopamina inhibe
la prolactina y, a la inversa, la serotonina la estimula. El bloqueo D2 causa
hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accin. Por la regulacin recproca
sobre el sistema, dopamina y serotonina se anulan mutuamente. Los atpicos tienen, por lo
tanto, menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina.
Va mesocortical: el dficit primario de dopamina en esta va estara involucrado en los
sntomas negativos de esquizofrenia. El dficit secundario a la administracin de
neurolpticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS. Los atpicos pueden incrementar la
liberacin de dopamina en esta va y esto correlaciona con su eficacia sobre la
dimensin negativa de la esquizofrenia. Se refiere tanto a las alteraciones cognitivas
transversales como a la posibilidad de reducir los dficits asociados a la esquizofrenia
siguiendo el curso longitudinal de la enfermedad.
Adems, drogas como el cido lisrgico (LSD) son agonistas de receptores serotoninrgicos.
No obstante, los antagonistas puros serotoninrgicos no han demostrado tener efecto
antipsictico.
La introduccin de los antipsicticos de segunda generacin produjo un considerable
optimismo respecto de la posibilidad de mejorar el tratamiento de la esquizofrenia y del
trastorno bipolar. Los antipsicticos de segunda generacin tienen una mejor tolerancia de
parte de los pacientes, sobre todo con respecto a los sntomas extrapiramidales. Sin
embargo, pueden producir cuadros serios de sndromes metablicos (aumento de peso,
hiperglucemia y dislipidemia) particularmente la olanzapina y la clozapina.
En este contexto se fueron produciendo nuevas molculas con el objetivo de minimizar la
emergencia de tales efectos indeseables. Quetiapina, sertindol, risperidona y zotepina se
asocian con un riesgo intermedio de aumentar de peso.

Amisulpirida, aripiprazol y ziprasidona tienen muy baja chance de aumentar de peso,

si bien no superan en eficacia a los otros atpicos.
En los ltimos tiempos, cuatro nuevos antipsicticos atpicos intentan conjugar eficacia
teraputica con menor perfil de efectos adversos: paliperidona, asenapina, iloperidona y
lurosidona. De stos, lurosidona pareciera ser el que ms se acerca al perfil de efectos
colaterales de aripiprazol, amisulpirida y ziprasidona.
6.1.- Clozapina
Prototipo de antipsictico atpico. Posee un complejo mecanismo de accin: bloqueo
D1,D2,D3,D4, 5HT1A, 5HT1D, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, 5HT7; inhibicin de recaptacin de
serotonina y de noradrenalina; bloqueo alfa 1 y alfa 2; bloqueo M1 y H1.
Efectos adversos
El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir
agranulocitosis (cada de los glbulos blancos) en el 1 3% de los casos, generalmente
dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento. Como esta cada puede ser abrupta
implica un importante riesgo para la salud. Siendo el primer antipsictico atpico conocido
su uso se vio limitado por esta circunstancia y se converta en droga de eleccin ante el
fracaso de los antipsicticos convencionales. Requiere un recuento de blancos que se
realiza a travs de hemogramas peridicos (semanales al inicio y mensuales despus).
Puede producir obesidad, hipotensin ortosttica, sedacin, efectos anticolinrgicos,
importante sialorrea y disminucin del umbral para las convulsiones.
6.2.- Olanzapina
De perfil parecido a la clozapina, es un antipsictico altamente eficaz y utilizado. Se trata
de una droga con un amplio perfil farmacolgico con afinidad elevada por los receptores
serotoninrgicos y dopaminrgicos. Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los
HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesolmbica en relacin
con la actividad estriada (conforme a su patrn atpico). Tambin tendra efectividad sobre
los sntomas afectivos secundarios.
Farmacocintica
Su absorcin por va oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos.
Alcanza el pico plasmtico de 5 a 8 horas despus de administrada la dosis. Se puede
indicar en una sola dosis diaria. Su vida media es de 30,5 horas. Tiene alta unin a
protenas plasmticas (93%). Se metaboliza en hgado por conjugacin y oxidacin. Su
eliminacin se produce fundamentalmente por va renal.

Efectos adversos
El ms comn de los efectos adversos es el aumento de peso. El problema fundamental
vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacin de las enzimas
hepticas.
Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo. Esto es importante en
pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de
convulsiones como la demencia tipo Alzheimer.
Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal. Algunos pacientes registran
fiebre.
Otros efectos posibles son: somnolencia, sensacin de mareo, estreimiento, boca seca,
rinitis, faringitis. Taquicardia sinusal reversible.
Su potencial de dependencia o abuso es prcticamente cero.
6.3.- Risperidona
La risperidona comenz a utilizarse como atpico en los aos 80 y marc un punto de
inflexin en el tratamiento con antipsicticos. Si bien, ya exista otro atpico, la clozapina,
que no se utiliza como antipsictico de primera lnea porque puede producir en algunos
pacientes un cuadro de agranulocitosis. Sin embargo, la risperidona tiene la particularidad
de cumplir con el perfil atpico en dosis bajas mientras que al aumentar la dosis del frmaco
su comportamiento es semejante al de los antipsicticos tpicos. Utilizada en el tratamiento
de la esquizofrenia, suele prescribirse en la demencia, el autismo, el trastorno bipolar.
Existen formas de administracin de depsito, que se prescriben en pacientes con baja
adherencia al tratamiento. Se cuestiona si es un verdadero atpico.
6.4.- Ziprasidona
Posee un perfil farmacolgico nico: adems del patrn ASD antagonista serotonn
dopaminrgico - es agonista 5 HT1A, antagonista 5HT1D, antagonista 5HT2C y bloquea
la recaptacin de serotonina y noradrenalina. Lo importante de recordar de este perfil
farmacodinmico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y
la depresin asociadas a la sintomatologa psictica.
Farmacocintica
Posee una vida media de 4 5 horas. Requiere ser administrada en dos dosis diarias.
Administrada con los alimentos, su absorcin aumenta en un 100%. Alcanza
unaconcentracin estable en sangre luego de dos o tres das del inicio de su administracin.
Tiene una alta unin a las protenas plasmticas (99%). Tiene escaso potencial para inhibir
al sistema del citocromo P450. Esto limita notoriamente la produccin de interacciones con
otras drogas. El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona.
Su eliminacin es fundamentalmente renal.

Efectos adversos
Puede causar como efectos adversos ms comunes somnolencia y mareo. Se debe pedir
ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento
del intervalo QT. Es el antipsictico con menor potencial para producir aumento de peso.
6.5.- Quetiapina
Antagonista serotonn dopaminrgico (ASD). No produce SEP ni aumento de la
prolactina independientemente de las dosis. La caracterstica de ser agonista parcial 5HT1A,
la inhibicin de recaptacin de noradrenalina y el bloqueo 5HT2C del metabolito
norquetiapina son las responsables ms probablemente de su efectividad en las alteraciones
cognitivas y del estado de nimo. Mejora la sintomatologa depresiva. En la prctica clnica
su efectividad antipsictica no es mayor que la de otras molculas de segunda generacin.
Resulta til en el tratamiento del trastorno bipolar. Se postula que podra ser el antipsictico
de eleccin para los sntomas psicticos en la enfermedad de Parkinson.
Farmacocintica
Su absorcin oral es buena. La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestin de
alimentos. Tiene una vida media de 7 horas, por lo cual se administra en dos tomas diarias.
Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450, que a su vez puede inhibir levemente.
Su eliminacin se produce a travs del metabolismo heptico y la excrecin renal.
Efectos adversos
Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensin, taquicardia,
somnolencia, sensacin de vrtigo, jaqueca, dolor abdominal, fiebre, rinitis, dolor de odo,
movilizacin de enzimas hepticas, aumento de peso. La mayora de ellos, sntomas
comunes a los antipsicticos en general.
6.6.- Zotepina
Es un antagonista serotonn - dopaminrgico y tambin es un inhibidor potente de la
recaptacin de noradrenalina. Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la
sintomatologa depresiva en los cuadros psicticos. Acta sobre los sntomas positivos y
negativos de las esquizofrenias. A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que
conserva su actividad sobre los receptores dopaminrgicos.
Efectos adversos
Los ms comunes son: somnolencia, astenia, ansiedad, insomnio, aumento de peso. Se debe
tener cuidado con el riesgo de convulsiones con las dosis ms altas. Baja incidencia de SEP.
La accin sobre la prolactina depende de la dosis. Puede producir constipacin, sequedad
de boca.

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6.7.- Aripiprazol
El aripiprazol, como tratamiento de nueva generacin en el tratamiento de las
esquizofrenias y otros cuadros psicticos, resulta interesante por su propiedad de ser
agonista parcial de los receptores dopaminrgicos, regulando por este mecanismo las
concentraciones de neurotransmisores cerebrales. Puede bloquear o estimular estos
receptores segn los niveles de dopamina disponibles, de modo que su accin en distintas
localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso. Actuara como antagonista en las
vas vinculadas a los sntomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de
dopamina endgena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologa negativa.
El perfil de efectos adversos lo favorece, en tanto evita el SEP de los antipsicticos de
primera generacin al no producir el bloqueo de los receptores dopaminrgicos de la va
nigroestriatal. Tampoco producira aumento de peso, disfuncin sexual o incremento en el
riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicticos de segunda generacin.
6.8-. Paliperidona
La Paliperidona es, aparte de un antagonista 5HT2A/D2, el metabolito activo de la
risperidona. Por esta razn tiene un perfil similar de receptores sobre los que acta. Sus
efectos colaterales son semejantes a los de la risperidona. Tendra menos interacciones
farmacolgicas. Tambin hay formas de administracin de depsito. Utilizado en la
esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo.
6.9-. Asenapina
La asenapina es un antipsictico atpico que se prescribe en el tratamiento de la
esquizofrenia y de la bipolaridad (como monoterapia o asociada al litio o divalproato). Es
una droga muy efectiva y si bien puede producir efectos adversos similares a los de
olanzapina, lo hace con menor intensidad o incidencia. Se administra por va sublingual
exclusivamente para evitar su muy importante efecto de primer paso heptico. Ese alto
secuestro de asenapina por el hgado si se administra por va oral, disminuye notoriamente
su biodisponibilidad.
6.10-. Iloperidona.
Iloperidona y quetiapina son los antipsicticos con la ms baja probabilidad de producir
SEP o acatisia.
Se agrupa por su estructura qumica con los otros atpicos cuyos nombres tienen la misma
terminacin: risperidona, ziprasidona, paliperidona. Pero iloperidona no es un metabolito
activo de ninguna de ellas. Bloquea como cualquier atpico los receptores D2 y 5HT2, pero
iloperidona tiene un sello propio, que es el bloqueo de los receptores dopaminrgicos D3 y
adems una afinidad muy fuerte por el receptor noradrenrgico A1 por lo cual puede
producir taquicardia o hipotensin ortosttica (con ms probabilidad que otros
antipsicticos). Se debe tener cuidado en pacientes mayores o frgiles desde el aspecto
cardiovascular. Su titulacin es lenta, por lo cual se restringe su uso en situaciones de
emergencia.
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6.11-. Lurasidona.
Lurasidona es una molcula utilizada en el tratamiento de la esquizofrenia y del trastorno
bipolar: interesante en el tratamiento de la depresin bipolar.
En estudios que comparan lurasidona con placebo y con olanzapina, ha demostrado tener
tanta eficacia como olanzapina, pero el aumento de peso y la capacidad de producir un
sndrome metablico son bastante menores.
7.- Elementos de ayuda en el estudio de estos temas
7.1-. Interacciones droga receptor
D1 D2 D3 D4 A1 A2 M1 H1 5HT1A 5HT2A 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 IRN
IRS
Tpico
clozapina

risperidona
olanzapina

quetiapina
sertindol
ziprasidona
paliperidona
asenapina

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El cuadro no agota todas las interacciones de estas drogas con diversos receptores. Algunas
interacciones an son desconocidas. Se plantea que la asenapina bloquea a los receptores
D1, D2, D3, D4, Alfa1, Alfa 2, Alfa 2B, Alfa 2C, H1. 5HT1A, 5HT1B, 5HT2A, 5HT2B,
5HT2C, 5HT5, 5HT6, 5HT7. Si clozapina, olanzapina, asenapina son antipsicticos como
se puede observar con un perfil recepcional complejo considerando la variedad de
receptores con los que interactan.
7.2.- Vas involucradas con el mecanismo de accin de los psicofrmacos
Dopaminrgicas
Mesolmbica: del rea tegmental ventral del mesencfalo al ncleo
accumbens en el cerebro lmbico.
Mesocortical: del mesencfalo a la corteza prefrontal.
Nigroestriatal: de la sustancia nigra a los ganglios de la basales.
Tbero infundibular: del hipotlamo a la hipfisis anterior.
Talmica

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La va mesolmbica est involucrada con diversos comportamientos emocionales y con la

produccin de sntomas psicticos positivos. Es una va importante para la motivacin, el
placer y la recompensa. Es de destacar que las drogas que aumentan el pool de dopamina en
esta va pueden potenciar o producir sntomas positivos caractersticos de psicosis. Sera el
caso de la cocana o de las anfetaminas (incluyendo su derivado, el metilfenidato que se
utiliza en el tratamiento del trastorno por dficit atencional).
Todos los frmacos antipsicticos conocidos que actan sobre la dimensin de los
sntomas positivos son bloqueadores del receptor dopaminrgico D2. Se ha propuesto el
cambio de nomenclatura de la clsica hiptesis dopaminrgica de la esquizofrenia a
hiptesis dopaminrgica- mesolmbica de los sntomas positivos de la esquizofrenia. En
realidad, vale no slo para la esquizofrenia sino para los sntomas positivos de la mana, de
la depresin, de las demencias o inducidos por sustancias.
La va mesocortical est conformada por fibras que van desde el mesencfalo hacia la
porcin dorsolateral de la corteza prefrontal, involucradas con los sntomas cognitivos y
ejecutivos, y fibras que desde el mesencfalo se proyectan hacia la porcin ventromedial de
la corteza prefrontal. Estas ltimas se asociaran con las dimensiones de sntomas negativos
y afectivos. La aparicin de los sntomas dependera en ambas porciones de la disminucin
de la concentracin de dopamina. Por eso se habla de la hiptesis dopaminrgica
mesocortical de los sntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia. La
pobreza de dopamina de la va mesocortical puede deberse a la infractividad o quema de los
sistemas neuronales del glutamato como se explicar ms adelante. Tambin puede
relacionarse con anomalas en el desarrollo del sistema glutamatrgico N-metil-d-aspartato
(NMDA).
Se ha planteado que es tal vez un esquema un tanto simplista identificar la sintomatologa
positiva con el exceso de dopamina en la va mesolmbica y la sintomatologa cognitiva,
negativa y afectiva con el dficit de dopamina en la va mesocortical. Por lo tanto, podra
pensarse mejor en una desincronizacin en estas vas, en donde la falta de motivacin o
anhedonia tambin podra tener origen lmbico. De hecho, los viejos antipsicticos con su
potencial de producir sntomas negativos, tienen un pool de receptores D2 de baja densidad
en la corteza prefrontal. Esto hace pensar que la desmotivacin y la anhedonia dependeran
de su toque sobre el sistema lmbico.
La va talmica estara relacionada con la distribucin de fibras del tlamo a la corteza.
Vinculada al estado de sueo o vigilia. Su papel en la esquizofrenia no se conoce con
certeza en la actualidad.
Como ya se ha explicado las vas nigroestriada y tubero- infundibular tienen participacin
en la produccin de sntomas colaterales cuando se utilizan antipsicticos.
Serotoninrgicas
Del rafe mesenceflico al crtex prefrontal.
Del rafe mesenceflico a los ganglios basales.
Del rafe mesenceflico al crtex lmbico.
Del rafe mesenceflico al hipotlamo.
Del rafe mesenceflico a la mdula espinal.

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8.- El sistema de transmisin del Glutamato

El sistema del glutamato ha sido foco de estudio en los ltimos tiempos importante en la
fisiopatologa de la esquizofrenia y siendo una nueva diana en el tratamiento farmacolgico.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del SNC, teniendo una
distribucin muy amplia. Es un agonista del receptor NMDA y favorece la entrada de
calcio al interior de las clulas. El receptor NMDA posee un canal de calcio central y es
uno de los receptores ionotrpicos del sistema glutamatrgico (junto con los receptores
AMPA y kainato), siendo que el sistema tiene tambin receptores metabotrpicos.
Existen sustancias como la ketamina y la fenciclidina o polvo de ngel, que
bloqueando el canal de calcio del receptor glutamatrgico NMDA, producen un cuadro
que remeda la esquizofrenia con mayor similitud que las anfetaminas. Las anfetaminas
inducen la aparicin de sntomas positivos pero la ketamina y la fenciclidina desencadenan
sntomas de ambas dimensiones, positivos y negativos. Evidencia la interaccin entre los
sistemas dopaminrgico y glutamatrgico.
El glutamato se obtiene a partir de la glutamina de las clulas de la gla. Se libera fuera de
la clula por una bomba de trasporte inverso y una vez en la neurona por la accin
enzimtica se convierte en cido glutmico o glutamato. El glutamato como todo
neurotrasmisor se almacena en las vesculas sinpticas hasta que un potencial de accin
provoque su liberacin. Una particularidad del sistema glutamatrgico consiste en que uno
de los receptores sobre los que acta - el NMDA- requiere de la presencia de un
cotransmisor para actuar. El cotransmisor es la glicina, que tambin se une al receptor
posibilitando de este modo que el glutamato acte.
Varias vas del glutamato se consideran partcipes de la fisiopatogenia de la esquizofrenia.
Las cinco tienen que ver con las neuronas piramidales de la capa 5 de la corteza cerebral
prefrontal. Son:
la va cortico troncoenceflica: proyecta de la corteza prefrontal a los ncleos del
tronco enceflico.
la va cortico estriada: desde la corteza prefrontal sus fibras se dirigen algunas
hasta el cuerpo estriado y otras hasta el ncleo accumbens del sistema lmbico.
la va tlamo cortical: como su nombre lo indica va desde el tlamo a la corteza
prefrontal.
la va cortico talmica: enva sus fibras desde la corteza prefrontal hacia el
tlamo.
la va crtico cortical: conecta las diferentes neuronas piramidales entre s.
La va crtico troncoenceflica puede considerarse la llave que regula la liberacin de
los neurotransmisores:
1-.Tiene funcin de freno sobre la va dopaminrgica mesolmbica, la que est implicada en
la produccin de sntomas positivos en la psicosis. Logra inhibirla a travs de interneuronas
gabargicas, de modo indirecto. Cuando los receptores NMDA estn hipoactivos, falla esta
inhibicin y la va mesolmbica se manifiesta hiperactiva, con un alto pool de dopamina.
Coincidentemente, el bloqueo de los NMDA producido por la fenciclidina o la ketamina
produce sintomatologa psictica tal como ya se mencion. Esta hiptesis es absolutamente

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compatible y permite sustentar la hiptesis dopaminrgica- mesolmbica de los sntomas

positivos de la esquizofrenia.
2-. Acta como acelerador sobre la va dopaminrgica mesocortical. Realiza esta accin de
modo directo, ejerciendo un estmulo excitatorio. De este modo, cuando hay hipoactividad
NMDA produce una falta de excitacin y decrece la actividad de dopamina en esta parte
del circuito dando lugar a la aparicin de los sntomas negativos, cognitivos y afectivos de
la esquizofrenia.
La va glutamatrgica crtico estriada forma parte del itinerario crtico estriado
tlamo cortical. Tiene que ver con el comportamiento. Las proyecciones crtico
estriadas actan por interneuronas gabargicas, de modo indirecto, sobre el tlamo. De este
modo ejercen una funcin de filtro talmico, evitando un trfico sensorial excesivo del
tlamo a la corteza cerebral. Las neuronas dopaminrgicas, por su parte, inhiben el filtro
talmico liberando ese trfico de informacin sensorial a la corteza. El filtro talmico
impide la sobrecarga de informacin que arriba a la corteza evitando la confusin y la
desorganizacin que podra acarrear.
La va glutamatrgica tlamo cortical constituye el brazo de vuelta del itinerario crtico
estriado tlamo cortical mencionado. La hipoactividad NMDA como ya se ha visto
interfiere en el procesamiento de la informacin que llega al cerebro al afectar la funcin de
filtro.
La va glutamatrgica crtico talmica lleva informacin sensorial y de otro tipo al
tlamo. Procede fundamentalmente de la capa 6 del crtex. Interviene en el funcionamiento
del filtro talmico.
La va cortico cortical est dada por las conexiones glutamatrgicas entre las neuronas
piramidales de la corteza cerebral.
Lneas de investigacin en psicofarmacologa
Al nutrido desarrollo de drogas atpicas que se vienen ensayando, las investigaciones
actuales apuntan sobre nuevos blancos en el tratamiento psicofarmacolgico de la
esquizofrenia. Se ha planteado que podran estar afectados los receptores glutamatrgicos
en la esquizofrenia y se estn desarrollando nuevos agentes que actan sobre las vas del
glutamato incluyendo agonistas NMDA, inhibidores del transportador de glicina y
agonistas de receptores del glutamato. Se ha generado expectativas respecto de que los
inhibidores de recaptacin de glicina podran mejorar los sntomas residuales.
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