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QUINTA EDICION
http://labibliotecamedica.blogspot.com
Prologo
La quinta edicicin dc himunolnzfia sc ha actualizado significatiyamente a pesar dc que solo hail tranSCttrrid() dos arias
desde la edicion anterior . Se hail reyisadcr y amphado los
capitulos dc la edicicin anterior para adaptarlos a Icrs pcrmanentes cambios cn csta matcria . Sc hail rcorganizado
asimisnto todos Icrs capitulos sabre las respucstas inntunitarios mcdiadas por cclulas N, pcrr anticuerpos a etectos
dc incluir los conccptos actuates sabre las respucstas
THI/TI12 . Entre otras incorporaciones, cabc Llestacar ]as
nucyas sccciones sobrc las citocinas, las cclulas ascsinas
naturales y los mecanismos dc senalizaci(in intracclular en
los linfocitos B N, T.
Sc hail rcorganizado los capitulos para ajustarlos a Irrs
modernos carnbios N, se ha cubierto con mayor antptitud Cl
terra de las inniunodeticicncias, clue en esta edici<'rtt se
aborda en dos capitulos: uncr dedicado a ]as inmunudeficicincias printarias y otr<s a las sccundarias .
Sc Iran rcyisadu amplialrtcnic Icrs apcndiccs y glosarios,
y se ha duplicado cl tamanu dc la tabla de las citocinas, que
actualmcntc alcanza IL-18.
celula plasmatica
""
neutrofilo
linfocito
(IM)
eosinofilo
antigeno
antigeno
procesado
molecula CPH
de clase I
molecula CPH
de clase II
celula
presentadora
de antigenos
basofilo
niacrofago
megacariocito
plaquetas
mastocito
anticuerpos
receptor de
las cclulas T
celula de
Langerhans
complemento
de Fc
carbohidratos
%.j
eritrocito
celula dendritica
celula asesina
natural
<== se convierte en
69y4,;i
bacterial
virus
cclulas
interdigitantes
4- estimula ;'promueve
r
r
CD8
CD4
receptor
capilar
inhibe ;'destruye
Colaboradores
Dr. Frances R . Balkwill
Biological Therapies Laboratory
Imperial Cancer Research Fund
Londres, R . U .
Dr . Janette E . Bradley
Department of Biological Sciences
Salford University
Manchester, R . U .
Associate Professor Warwick
J . Britton
Department of Medicine
Royal Prince Alfred Hospital
Camperdown
NSW 2050, Australia
Professor Jonathan Brostoff
Department of Immunology
University College London Medical
School
Londres, R . U .
Dr. Ranjit K . Chandra
Janeway Child Health Centre
St . John's Newfoundland
Canada
Dr. Anne Cooke
Immunology Division
Department of Pathology
University of Cambridge
Cambridge, R . U .
Professor Marc Feldmann
Kennedy Institute of Rheumatology
Hammersmith
Londres, R . U .
Dr. David Gawkrodger
Department of Dermatology
University of Sheffield
Royal Hallamshire Hospital
Sheffield, R . U .
Professor Carlo Enrico Grossi
Department of Immunology
University of Genoa and National
Institute for Cancer Research
Genova, Italia
Professor D . C . Wraith
Department of Pathology and
Microbiology
School of Medical Sciences
University of Bristol, R . U .
\ucstro entorno ContiCnC una cnormc \- aricdad tic agentes intccciosos I : \ irus, bacterias, liongos, protozoos y parasitos pluricclularcsl . Todos cllos Iwcdcn prmocar cntcrmcdadcs v, si sc multiplican sin ctnau-crl, pucdcn crrnducir a la nutcrte del or`;anisim)
Ittresped . La inasrwia do las inieccioncs que ctmtracn los indjti
duos nornaalcs son do corta duracitin y apenas titian sccuclas .
Esto se fiche a la action dcl sistema I'll nntrutario, que combatC a
dichos agentes intccciosos .
Como I()s inicrororganismos se prcscntan do t6rinas naun di
tcrsas, es neces.aria una Bran saricdad tic respuestas innnuaitarias
pare podcr cnti- cntarsc a tt)LIOS ell()" . En primer lugar, sc cncucntran las tictcnsas extcrnaS dcl organisnao, que constitus en cficaces
barreras trentc a la nia\oria do Itrs 01-g :ulisnaos, nnn poctrs do hws
cuales consigucn atratcsar la picl intacta
1 .1 i . Sin cinbargca,
muchas tie cllos eonsigucn aicccicr al organismo a trat -es tic los
cpitchos gastrointestinal o urogenital . Otros son capaccs tic jn
fcctar la nasotaringe los pulntones . Algunos, comb los que hrovocan el paludisino o la hepatitis B, solo pucdcn intcctar cl organisino si penctran directamentc en cl torrents circulattrrio .
La cficacia do la respuesta inrnunitaria ticpende en Bran naedida del lugar ell dontic sc hay a producido la intcccitin V ticl tipo
tic agcntc hatogeno inahlicatio . La hrinacra Bran ditercncia cs la
que exists entrc los patogenos que imadcn las celulas del Irttcshetl
y los que no son capaces do haccrlo . - Redoes Iris virus c algunas
bacterias a. protozoos sc rehroduccn en Cl interior tic las celulas dcl
hucsped, por to que cl sistema innrtinitario tithe reconocen v dcstruir dichos celulas intectadas para erradicar la intcccitin . JIUCIaas
bacterias y ttxios los parasitos superitrres \iten en los tejidos, en
los liquidos corporalcs o en otros cspacios cxtracclularcs, por to
que las respuestas trente a cstos hato,cnos son considerabIcnicnte ditcrentcs . Sin embargo, a to largo del CUt- SO tic una intcccitin,
los p:tttigcnos intracclularcs ncccsitan atrasrsar la sangrc \ los liquidos tisularcs para Ilcgar hasty sue celulas diana . En csc ino
inento pucdcn set- atacados por los elenicntos del sistema innnt
nitario que normalincnte sc ocupan do los parasites extracclulares
i ._fin. 1 .2i .
En cstc capitulo sc cxplican los cicnacntos bdsicos del sistcrna inniunitanor a de I:is respuestas inmunitarias, que sc estudiaran
con rnds profundidad en los capitulos 2-20 . El sistema ininunitano puctic prescmar dhrrSas anornalias, que Conduces a la apari-
Defensas externas
lisozima de
las lagrimas
y otras secreciones
comensales
piel
barrera fisica,
acidos grasos,
comensales
bajo pH
y comensales
de la vagina
elimination de
particulas par peso
rapido del afire par
los cornetes nasales
bronquios
secreciones
mucosas, cilios
acido
cambia brusco de pH
intestino
comensales
arrastre de los
microorganismos
con el flujo de orina
superficies mucosas
celula infectada
por virus
bacteria
fagocitada
9 e s
, 0 --W--
00,
bacterias sobs %
el epitelio
parasitos
sarHrll " -ieus
tejidos corporales
cavidades corporales
bacterias
tisulares
parasitos
intracelulares
rcspuestas inmunitarias adaptatit as . La dif%rcncia nuis importante quc cxistc cntrc amhos tipos tic respuesta cs quc Las reshucstas inmunitarias adaptativas prescntan tma alta especificidad con
rcspecto a un detcrtninado pattigcno . Aticnaas, ]as rcspuestas innatas no se modifican teas ht csposicitm repctida a un determin ;tdo agcntc inteccioso, iientras que la intensidad do las rcspuestas adaptatisas aunacnta al it aumcntando en ntintcro tic
cxpo~siciones al mismo agcntc pattigcno : el sistema inntunitario
adaptatiso "" recucrda ,, al agcntc infeccioso, y es capaz de impedir
quc pro\ogtte una cnfcrntcdad . Por ejemplo, en cl trio do cntcrnicdades como el sarampi6n \' la diferia, so: produccn respuest ;ts adaptatjsas yuc intiucen una inmunidad trente a la cnfcrmcdad que persists durantc el rcsto tic la \ ida dcl individuo .
Por tanto, las dos caracteristicas principales tie las rcspuestas innumitarias adaptatjsas son la especificidad y la mcmoria .
Las celulas yuc participan principaltnente en las rcspuestas
inmunitarias son los ICLICOClt0S, true los quo: se distinguen ditircntcs tipos .
Fagocitos y respuestas inmunitarias innatas. Un grupo importanto tic Icucociros son las celulas tagociticas, cntre Las yuc SC
cncucntran los naonocito, . Itis macr6fagou y los politnortimttdcarcs ncutr6filos . Estas celulas SC corer a Ios nticroorganismos,
los ingicrcn Y los dcstrutcn . (,omo Ios sistenms tic reconocimicnto title utilizan son primitjtos y carcntes tie espocificidad, y
ICS I)ermitcn unirse a una amplia variedad tie productos microbianos, estos ICUCOCitOS stm mcdiadores tic reshucstas inmunitarias innatas . Su minion CS tin- ntar una printrra linca tic detensa
f- cntc t la jnt ctjcin .
Linfocitos y respuestas inmunitarias adaptativas . (>tro
grupo inipolrtantc do ICttto>citos nom Ion linfocitos . I .a participa
chin tie cstas celulas es cscncial en todas las rcspuestas inmunitarias adaptati%as, ya quc reconocer tic turma espccifica patoigenos
indn idualcs, indcpcndicntemente de quc cstos se tocaliccn cn cl
interior tie las celulas dcl hucspcd o cn cl exterior tie las mismas,
fagocitos
faeilita el reconocimiento
lp
antic eru
so
activacion
presentacion de antigenos
Lots lintitcitos strn Lts iini :.ts :i'IUIJs :.th;tces tic rc:()M'crr cspc:if
cateectttc a los agclucs patogenos, \', por Canto, epos Soil lots ctlcar gatios tic iniciar ]as rcspucstas inneunitarias adaptatis-as . Todos los
lintitcitos proccdcn tic ]AS celulas madrc dc la needula ores, pcro
celula
elula B
mediadores anticuerpos
solubles
celula T
fagocitos
lirrfocito
granuloso
grande
fagoclto
mononuclear
neutrofilo
otras
celulas auxiliares
eosinofilo
basof-I(-:
mastocito
ae'ulas
tisulares
plaquetas
sv~v
,ivrv
citocinas
complemento
mediadores de
la inflamacion
interferones,
citocinas
celulas de la
microglia cerebral
minadl,. Una \ez quC HIM cclula B rCCO 11000 a su antiigcno especi
liCO, ,C naultiplica y sc difcrcncia, dandta lugar a cclulas plasmaticas
quc son capaces dc producir grandes cantidades dc una forma so111111C dC la nuaICCUla dCl rCCeptor, quC 1,uCLiC SCr sCCretada. EStas
molcculas se dcnominan anticucrpos . Son gnrxlcS "IuCOprotcinas
quc SC CnCUCntran cn la sanprc \ cn Ios liquidos ti,trIarCS : CUn10 son
practicameruc idcnticas al receptor original, son capaces dc unirsC
al antigcno quC acti\() inicialmcntc a las celulas B.
macrofagos
residentes en los
ganglios
linfaticos
y recirculantes
celulas madre
precursoras de
la medula osea
l la\ algllnos tlp<ri & :CIUlaN CapaCC, dC 1h'stl llll' a otl',a\ :CItIIaS,
sicndo probablcnacnte ],is cclulas I -t la, ma, map,rtantcs dc cstc
~~ruho .
Resumen: Funciones de
f~>presentacior
detigenos
an
production
de anticucrpos
TH
los
linfocitos
citocinas
organismos
intracelulares en
Ios rnaCrrifagos
celulas infectadas
por virus y algunas
celulas turnorales
Polimorfonucleares eosinofilos . I :stc cs ton grupo do Icucoocitos cslcci .llii,uioos, yuc sc s1ICICII dclmminar sintploncntc coosi
ntifil0n, c,lh .ltcs 01c assay ti,ui,lr a kor grander 11,lr :isitoos c\tracc
lularc%, conlo loos csyuirtoomanas .
Txias Otas cclulas darlan a %us difercntcs oobjcti\o s nlctiiantc 1 .1 liberacioin cn la proximitlact tic loos mismoos tlcl contenidoo tic %us
gr :inuloos intracclularcs . LAS cclulas citootoo\ic ;t% liberan tanlbicn
otras moolcculas dahinas quo: no x alnlaccnan cn los gralmho% .
Otrascdulas acnl .111 t~1lll~r IIlrd,,rl()t .ls tic h1 ntll .lnl .uiorn,+u umiom
principal cs (% . mar adclantc) ,itracr a los ICLICo nil( os % a loos nlctliad0 oros
SOIu111CS do la innltulidatt haci,t his ccrcamas ticl puntoo tic inlcecioon .
sistcma inmunitario. Poor cjcnlplo, dctcrminados microorganisnlo% actican cspontancanlcntc cl sistcma ticl complcnlcntoo, a tratc% tic la dcn0u11in:ula %Ia altcrnatica, ciando lugar a una tcaccion
de nattiraicza innata c incspccifica . Coomoo consecucncia do c%ta
acticacioin, cl mit:r(mrgani%mo yucda rccubicrto tic molecular dcl
complemento, to yuc conduce a Sit tagoocitosis . EI sistcma
dol conll,lcnlonto tanthicn 1)ucdc set acticatioo poor anticuerpos
uniti0os ,t la sulxrficic old 1latoogcno ipoor ht -\ia clasica-), partici
panda, cn cstc caso, en una rc%pucstA :ulal,tatica y cspccifica .
I.:l acticaci(in dcl coomplcnlcnto cs tlna rcaccicin en c,ncacla, en
la yuc catia ono do loo% coomp(mcntc% actua %ccucncialmontc m)brc
cl siguicntc, do una forma parccida a comoo actua cl sistcma do
cuagttlacioal do la Sangre . Una ccz acti\adoo cl complcntcntoo, ca
sea poor la \Ia clasica oo poor la altcrlmtica, sc lil,cran pcptittios capaccs tic cjcrccr las siguicntos accioncs :
" ()pmmizacion do micnooorganisnloo%, pare tacilitar 1-u calotacioon
c dcstrucci(in intracclular por parts tic Ion tagocito %.
" Atraccioin tic Ion tagoocitn hacia loos lugarc% do infccci(in lyuiIllloot,l\Is I .
" At11t1Crlflw dol tlujoo san9uinco Ilacia CI lugar cn d0nldc SC ha
proulucidoo la actitacioin, c ;uuncntoo tic I,t pcrnlcabilichtl cal~iI,tr frcntc a las Inoolcculas plasnl :itica,, .
" Inclucci(in de dc%pcrtccto% en la% mcntbranas plasniatica% tic ]a',
cclula%, la% bactcrias granlncgati\aas, loo% virus rccubicrtoo% u otro%
oorganismos yuc hayan proococadoo I,l aailacioin . ,i su tcz, esto
11n1CC c c011ducir ,l la lisis tic la cclula oo t1cl \irus atcctatioo, con la
coon%it;,uicntc rccuccioin tic la cantidatl tic particular intcccioo%as.
" I .ilxr,tcio on do mar nutliadowes intlanlato nio n 1>,or party tic Io n masto citoo% . Estas tuncioonc% c%tan repro%cntada% csqucntaticanlcntc
cn la,~qura 1.- c %cran o%tudiatlas con details cn cl capituloo 4.
( complemento
do lo% mcthadoorcs yuc lilxran cjcrccn su ctccto %oobrc la% cclula% prcxntes en hts 1laredes ca,
.'sculares . I .os basofilos cunlplcn tunciooncs
parocidas a I,t% do los nlastoocit(^, hero se trata tic cclulas circulanics.
r'
do Lt mll.u11acion cuando %on acticada% cn cl proceso do tromN);;rncsis oo ctt presencia tie conlplejos antigcno-anticucrpO .
MEDIADORES SOLUBLES
DE LA INMUNIDAD
En las rc%puc%tas innlunitarias inter% - icnen nxolcculas do natura
leza nun tli\crsa . Entrc cllas sc encucntran Ion anticuerpos y Lis
citocinas, yuc I,roxiuccn ION IIIIIiwClt(w5, asi corm() nlnlclrs Otras
nlolccula% quo: so: pucdcn cicicciar noornlalmcntc cn cl %ucroo. l a
concentracion serica tic algana% do cstas prootcmas ;ulmenta r,ipidamcntc en cl curs, do la% inlcccioncs, poor ho yuc sc cicnominan
protonas tic talc aguda. Una do cllas c% la prootcina ( : rcactica
i PCR!, ct110o nombre sc dcbc t su capacidad pare unirsc a la prootic IOS ncum0C000% . Fsta union, yuc sc ticnomina oollsotcina ( ;
nizaci(wn, t:tcilita la ingcsti('on tic las bactcrias poor parts tic low', la
gocitos i t. hR . 1 .MI . Sc disc quo: Ia,, nloolccula% yuc pronltteccn la
fagocitosis, coomo los anticucrixos, cl complemento y la protein:) C. rcactica, sc comporlan (onto opronina%.
"40
1cc c'c t .
bacteria%
1 . Isis
I,
fagocito
!
2. quimiota~
__
7l
vo~
0*4
bacteria%
3. opsonizacibn
___
.
antigeno
,11111c
Fig. 1 .8 . Cuando las cclulas del huesped son infectadas por virus,
pueden producir interfer6n . El interfer6n u iIFNO y el interfer6n 13
(IFN1t1 son producidos por diversas cclulas; el interfer6n y iIFN -tl, por
algunos tipos de linfocitos T, activados por el antigeno . Los
interferones ejercen sus efectos sobre otras cclulas del huesped, en
las que induccn resistencia frente a la infecci6n virica . El IFN;- posee,
ademas, muchas otras propiedades .
microbio 2
FI ,~i+t 3 rl
i i , 'iun especifica
ausencia
de uni6n
activaci6n del
complemento en
presencia de Fc
III
Respuestas inmunitarias
Resumen : Opsonizacion
fagocito
opsonina
union
anticuerpo
++
. 1.1(1) .
lccula i_/g
ANTIGENOS
Originalmente, se aplico el tcrmino antigeno a cualquier molccula
capaz do inducir la prodUCCicin tic anticucrpos espcciticos por
parte do las Cclulas B (el tcrmino proccde del inglcs, antthod% , 7cucrator, gcncrador tic anticucrpos) En la attualidad cl tcrntino
.
se utiliza en tin sentido rt1LIC110 mil arnplio ) se aplica a cualquicr nwlcCUla que pueda ser reconocida especificamcnte por
Cualquicra dc los clcnicntos del sistcma innrtmitario ad aptativo,
anticuerpo y
fraction Cab
del complemento
I a~ trl .ila,'t :.utrhicn urn tapaCes tic rcc()jjc)CCr .utti~, cnos, pero
reconocen :utugrmrs que sC titrntan cn cl interim tic cicrtas Cclulas r que stn expucstos en la superficic tic las ntisntas cn forma
dc pequenos tragnrcntos pr)lipepticiicos . Por cicntplo, una cclu
la huespcd que sutra una inteccion s inca espresara pcqucntts tragmcntos do protcinas siricas en sit supcrfcie, por to gtre sera
reconocida do inntediato por Ias cclulas T citottixicas . Los fragmentos tic antigeno son prcscntados en la supcrfcie cclular por
tin grupo dc ntoleculas especializadas . Estas nit lcculas cstan codificatias cn 1111 conjunto dc genes denoniinado ccnlplejo principal de histocontpatibiliciad { ( :PH i, por to clue sc dentnninan moleculas CPH. Las celulas'i' rcconoccn a los pcptidos antigcnicos
asociatios a estas molcCUlas CPI 1 mediantc sits receptores cspecificos dc antigeno ~,TCR ;s {hq . 1.1?1 .
Se debt teller sicntprc prcsentc que los antigenos inician e
impulsan todas las respuestas innrtinitarias adaptatisas. El sistcma
inmunitario Ira esolucionado de tal forma que cs capaz tie reconocer antigenos, tic ticstruirlos v dc chntinar sit fucnte dc proce
dencia bacterial, Cclulas intectadas con s irus, etc. i. Una s ez que
el antigeno tiesaparece, la rcspucsta ininunitaria sc intcrruntpe .
RESPUESTAS INMUNITARIAS
Recordentos que una rcspucsta ininunitaria consta dc dos ftscs:
0
Reconocintiento del antigeno .
" Reaction para erradicarlo.
En las respuestas innttinitarias adaptatis as, las Cclulas cncargatias
de reconocer al antigeno son los fntitcitos, v cl proceso que hate
csto positble es la selection clonal .
Resumen : Antigenos
antigeno
anticuerpo
celulas plasmaticas
celulas
de memoria
production de anticuerpo 2
Fig. 1 .13. Cada celula productora de anticuerpo (celula B) esta
programada para sintetizar tin unico anticuerpo, que se situa en su
superficie y actua como receptor del antigeno . El antigeno solamente
se Line a aquellas celulas B que posean el receptor de superficie
apropiado (en este ejemplo, la celula B n. 2) . Asi, se promueve la
proliferation y diferenciacion de estas celulas, que dan lugar a celulas
productoras de anticuerpos y a celulas de memoria, que persisten
durante mucho tiempo . Todas las celulas que surgen en este proceso
son especfficas de tin mismo antigeno .
td sistcrn.t inmunitarioc hucdc ~lcaruir a I()s l"atcwcmrs do lit -Crsas formas, coda una oic las ctralcs sc ddapta al till() dC trltcCCIUn V
a la talc (ICI Ciclo c ital c1Cl organismo infccti\ o. Estos mccanismos do: dctcnsa SC suclcn dcnommar sistcnms ctcctorcs.
Respuestas inmunitarias
Neutralization. I .a ncutralizacicin cs uno dc Ios sistcmas cfcctorcs nri scncillos \ ,c basa cn yuc Icas anticucrpos p11CLICn dCStruir ciertos pat(igcnos sinapicrncntc mecliantc la unicin a los nais
mos. Por cjcmplo, los anticucrpos frcntc a Las proteinas dc la
cubicrta czterna CAC At11(), rlnOCir115 I IgCntes C.u(s<uates del rcsfriado i inapiclcn yuC Las particular c iricas se unan a las Cclulas c1el
hucspccl \ Las intcCtcn .
Fagocitosis. ( on naas trccucncia, CI papcl principal do I()% anticucrpos cs la acticaci(~n dcl complcmcnto o la ops(mizaci(m dc [as
partiCtrlas, yuc pronr11cvc su ingcsti<m por paric do los tagocitos. Lhaa crz que las Cclulas fagociticas SC 11nen a 1111 microbio
ops(mizado, 10 rodcan ntcdiante la cmisiain dc scudlrpokios . Es
tos se uncn finalnactlte cntrc si, Con to yuc CI microorganismo
pcnCtra Cn la cclula tagucitica ICnIIIaCitoSIS), yucdando confinado
1 .14) . Los tagocitos pucdcn
en cl interior dC un tag(),oma
tratar cl material ing,Crid(r CIC chsrrsas mantras. 1 1 01- cicnaplo, los
naacreitagos reclucen cl oxigcn(( molecular \ clan lugar a Corn
pue%tos rCaCtiVos CIC oxigcn(~ {( :R(yuC son sccrctaclos laacia cl
interior dcl fagosoma . Los ncutrcifilos conticncn lactoterrina, yuC
forma complej(rs Coil cl hicrro \ pri\a a ]as bactcrias dc dich(~
metabolite cscncial . Finalnacntc, I(rs granules \- los lisosonaaas cc
lularcs se fusionan Con cl ta'.;os(maa, c CrtiCnCIO al interior dcl naisnao sus cnzinaas a . dando lugar a un tagohsusonM, Cn lara O intCrior sc di ;_;icrc cl material fagocitado i_/it . 1 .15
15). Los mccanismos
implicado, sc cstudian Ccm CctalIC Cn los capitulo, 10 y 17 .
Reacciones citotoxicas y apoptosis. l .a s rcaccioncs Clio
to .sicas son sistcmas ctcctorcs dirigicl((s Contra Cclulas ccnrapletas,
que suelen scr cicnaasiad(r grancics come para Ixrder scr t:ag(rcitadas. La cclula diana cs rCC(>nOCida CiChido .a la prcscncia tic anticucrpcas uniclos a su supcrficic o mccliantc lo, IVR cspccificos
do Las celulas T. F:n Las rcaccioncs citot(rxicas, las celulas at reso
ras c.lCian SIAS granules s(rbl-C la cclula diana, al Contrari(r yuC Cn
cl case ,1c la tagocitosis, Cut yuc cl contcnid(r dc lee mismos sc
vicrtc cn el lag(rsoma. l .os gratn(I(rs dC Las Cclulas I Citotcisica,
COntiCnCn MIX, moleculas denenaainadas PCrtiarinas, Clue scan capaccs dc taladrar la nacrnbrana cmcrna dc la MULL diana . I DC
tiarnaa parccida, Icas anticucrpos unidos a la supcrficic CClular put
den acticar el Ccnaaplcnacnt(r, dC mantra yuc perlin-c la nacnabrana plasnaatica . l Algunas celulas CitoteiXiCas tambien srm Capaccs dc
transmitir una scnal a la CCIUIa diana yuc IaaCC yuc Csta iiltinaa
prOCCda a atrtodcstruirsc I un pr()ccso dcnonainado apoptossl.
Fagocitosis
formation del fagosoma
fagocitosis
lisosor , -
liberation de
productos microbianos
INFLAMACION
Lts cclulas del sistcnaa intnunitario sc cncucntran distrihuid Is ell
tcxio cl crcganismo, pcro cuando se prodUCC una intcCCii) I cs prcciso conccntrar dichas cclulas v sus prodUCtos ell Cl lugar de infcccioin . Este proceso sc naanificsta cn tOrnta do infamacion . Las
tic
trcs caractcristicas principales
la inflamacion son:
" AUmcnto del fIUjo sanguineo haiia la zona infcctada .
tic
" Aumcnto do la permcabilidad capilar dchido a la rctracci()n
lax CelUlas cndo)tcliales. DC esta fi)rtna, pucden cscapar do lox
tic
capilarcs moleculas mas grandcs
to habitual, to quc tacilita
cl transportc tic lox mcdiadorcs solublcs tic la inntuniclad pasta cl fi)co tic intccci6n .
" Jiigraci6n tic lox Icucocitos dcsdc lax senulas hasta lox tcjidos
ad a acetates al loco . Fn lax fries mas tcnapranas tic la inflanaacion
.,on especialnacntc abuntlantcs Icn ncutr()filos, pcro ntis adclan.
tc tanabicn migran haiia la zona infcctada monocitos s linf xitos.
Quimiotaxis
misma la quc inacti\c al agcnte patogcno . For cjcmplo, csto tiltitno OCUrrc Cuando lax cclulas l' colaboradoras sccrctan citocinas
quc actisan a lox macr6fagos para quc dcstrusan Ion organismos quc ban capturado mcdiantc cndocitosis.
( :ono, muchos pat6gcnos atrasicsan por fascs infra v extracclulares a to largo (let ciclo infcctiso, en cada monaento rcsulta mas
apropiado un mecanisnu) detertninacio . Por cjetnplo, cl virus tic la
poliotniclitis se desplaza a to largo del torrents sanguinco para in
teCtar sus Cclulas diana. En csta tasc tcnaprana tic la intcccicin, lox inticuetj)os son un mecanisnao de detcnsa mtty cficaz . Sin embargo,
Cuando la iniccci6n va cstd cstablccida, cs nccesario quc lox lint<)Citos'I'c ticstrUyan todas lax cclulas quc hayan rcsultado intcctadas . Es
tic
la indccir, lox anticuerpos son utilcs para rcducir la disc nainaci6n
tcccicin y para csitar rcintcccioncs posteriores por el mismo virus,
pcro una srz quc had Cclulas intectadas es imprescindiblc la intcrI-o
i- 1it7 . I.M . Estas cursriemcs tichcn scr
tcncic'nt tic Ion Ilnti~iiUn
lemd,)s en itiem,t .) is Irnw,a ;it discitar sacumts : .'itacs
Inmunopatologia
complenurr,
Principio de la vacunacion
inticuerpo
respuesta de
vacunacidn anticuerpos, infeccidn
natural
primaria
-
0
rir"a
infection -
1r,'xuiae
desli,i :
replication
virlca
de
respuesta de
anticuerpos
secundaria
1n"r
inmunidad
- " adgwrida
.i'.'111
kr ~ odor a
infertada
respuesta de
anticuerpos
ME 1
VACUNACIbN
Uno de los campos cn los quc los estudion innttmol6gicos hall tenido una repcrcusi()n m:is inntediata N satistactooria Ira sidoo cl relacionado coil la xacuttacioin . EI principio dc la sacunacilnt SC
hasa cn dos tic los clentcntos claw tic la inmunidad adaptatixa,
.
concretantcntc en la cspeclttcldad t en la mcntoria del sistema
inmunitarie . Las celulas tie memoria pcrmitcn a dicho sistema ticscncadenar una rcspttestJ illmunitaria ntttcho mas cncrgica cuando u produce una exposition a tin antigeno prcs iantenie coono
cido . Esta respuesta secundaria sc produce mas rapidamcntc x cs
ntas eficaz yue la respuesta primaria .
El objctim yue se pcrsigue en cl discfio dc lacunas cs la mo
dificacitin dc tin patogeno o de sus toxinas, dc tai tiorma yue rc
sullen inocuos, pcro sin pcrdcr sus propicdades antigenicas . F%to
cs posible poryue Ios anticuerpos x las celulas T reconocen detcrminadas partcs dc loos antigenos, los epitopos, y no al organisnto ni a la toxina complcta . Por cicntploo, considcrcmos la vacunacioin limit a la dificria . La bacteria causantc dc la ditteria
produce una tooxina clue tlestruce las celulas tnuscularcs. La tooxi-
INMUNOPATOLOGIA
Dc to expuestoo hasta el memento cabria deducir que el sistema
inmunitarie reprcsenta una vcmaja incucstionablc . No cabe
ducla do yue las anomalias de cualyuicra dc sus coomponentes
aunlentan cl riesgo dc yue cl indiciduoo contraiga infccciones,
pcroo otros componcntes dc[ sistema pttedcn compensar parcialntentc dichas anomalias . Esta claro yue Cl sistema inmuni
tanor yue conooccntes se ha ticsarrolladoo dcbido :t una intcnsa
prcsio',n esolutisa poi parts tic lo.,, organismos infccciosos . Sin
embargo, has ocasioncs cn las yue cl propio sistema inmunita
riot cs cl c:uta:uttr tic ctttcrmcdatics o do otras consccucncias no
descablcs (J1q . 1,20) .
En general, Ios fallos del sistema pucden ser do tics tipos di
trrclltcs:
Reacciones inadecuadas frente a autoantigenos: autoinmunidad. F11 irrnthCiO 1)CS non-ntales, Cl ,istcnia inmunitarie re
conocc a trrdtrs Iris anti, reacciona frente a cllon,
tc un dctccnl do ctIAyuicnt do IIIS clemcntOI~ ( I C I sistema inmunitaritl, CI indiiduu puede no SCI- capaz dr cllmbatir aclc-
hipersensibilidad
1
17
~ I
SISTEMA INMUNITARIO
oQJE0O ,
infeccion
inmunodeficiencia
0
ajeno
propio
---_-_
autoinmunidad
40
autoantigeno
Fig. 1.20. Los defectos del sistema inmunitario pueden scr de tres
tipos: hipersensibilidad, inmunodeficiencia y autoinmunidad . Los dos
primeros son debidos a respuestas exageradas o insuficientes,
respectivamente . La autoinmunidad es debida a un defecto en la
discriminaci6n entre to propio y to ajeno en el proceso de
reconocimiento inmunitario .
l .as cc lulas tic I sistcntt inmunitario tic l'lrman a partir do I as cc lulas madrc pluripotcncialc% . mc(hattte dos Bias do ditcrcnciacion
priluipalcs Jiif .? 1' :
" la cstiq)c linlitidc da lugar t Itrs linfocitos .
" La cstirpc micloidr da Itivar a lo" tagocitos ~lmtmocitos, ntacniftgtn ncutrtitilos y y a otras rclulas .
Los linfocitos pueden ser celulas T, 8 o NK
Ias Cclu
l .as ties tlascs principal" tic lintitcittl, srn Ias celulas I
Ias 11 . l as ti lulas I w desarrollan a partir tic sus hrccursorcs cn cl
timo, Iientras quC Ias celulas li tic los nralmfcrtts sc ditcrcncian cn
cl higado fetal t. cn la medula osca tic Ills adultot . En la" as'cs, Ias
celulas B sc ditcrcncian cn tin organt~ especial, la balsa de Fabricio .
Estos tirganos cn ltK (]tic SC dllcl-CnCian los lintitcitt~s se dcn()minan organos linfoidcs central" o primaries. En clltls, los prccur
.
sores tic Ias celulas B s T adquicren la capacidad para recontlcer
antigens, mcdiante la adquisicion tic receptores tic suherticie cspccifices.
celula madre
hematopoyetica
a
macrofago
monocito
celula de
estirpe dendritica
celula productora
de anticuerpos
e .ila
o celula plasmatica
asesina natural
(forma final)
Celulas complementarias
A(iCnIAN tic I(rs lint(,tio,s t, lors fagocitos, en cl sistenna inntttnitario ~ mICr( Icnc t .ur1111Cn una scric tic cclulas connplcnncntarias :
" ('clulas prcscmadoras tic antigenos ((TA), due prcscntan los
antigenos a las cclulas 'f y B .
" Hayuctas, yuc intervicncn en la coagulaci(in y en los proccsos
intlannatorios .
" .Nlastocitos, Clue ticncn sinnilitudcs cstructuralcs v tinncionales
,on loos polimortintuclcarcs basoifilos ell ciertos t1pos tic inflaInac ion (\ . Cal) . 23) .
" ( clulas cndoxcli .ilcs, yuc cxprcsan nnol&alas capaces tic reconorccr .t Ions leucocitos circulantes, coil to yuc controlan la Circulation distrihuci(m tic los rnismos .
LINFOCITOS
I .os linfocitos se protiuccn a diario ct1 grandcs c .ultidades cn los 6rganos lintuidcs ccntrtlcs o primarios (c l titno y la nnedula 6sca tic los
adultors ( . -Mgunas tic cstas cclulas migran hasta Ios (irganos lintuidcs
sccundarios (bazo, ganglion lintaticos, amigtialas y tcjidor lintiridc
asociado a nnicosts) a teases tic] torrents sanguinco . Un scr hunnano adultor normal potSCC LAWS 10 : CcIuLts linfoicics, y cl comjunto
del tejido lintiridc rcprescnta aproximadanncntc tin 2"tic del pcur corporal total . Las cclulas lint oidcs ccmstituncn alrccictior del 2(176 tic los
leuc(x itors circulates tortalcs . MUChas cclulas lintuidcs tnaduras son
tic vida larga, N' pucdcn pcrsistir Co(nno cclulas tic nncnnonia durante
\ .trios aiurs o incluso ducnntc toda la soda LICI individLIO .
2
Fig. 2 .2 . Heterogensidad morfologica de los linfocitos. 1) Los
linfocitos pequenos carecen de granulos y presentan tin nucleo
redondeado y tin alto cociente N :C . 2) Los linfocitos granulosos
grandes presentan tin cociente N :C menor, tin nucleo dentado y
granulos azurofilos an el citoplasma . Tincion de Giemsa . (Por gentileza
del Dr . A. Stevens y del profesor J . Lowe .)
Lintocitc ~,
CLiCr-1)0s (IC (;all Ill rrrrn- li)loeia I .(.16, . ski citoplasnia cst:i replc.
to dc monorriht)s()mas tiispcrsos ~ aislaclos (ft,H . ?.,7;1 . h:n algunas
ocasioncs, sc cnCUCntrall CCILILS B acti)adas en la circulacioin yuc
prcsentan kill reticulo encloplasniaticu rugoso ell Case cie (icsarroIlo iJuq . 2.81 .
Celulas NK. A I igual title las cclulas T -;ii v clue algunas cclulas
1-( , rststs cclulas se caractcrizan lxrr ski nu>rti)logia 1 .( ;G . Sin embargo, prcsentan una nra\ or c:uuidad dc gMILL los azurcifilus yuc
las cclulas granu1rrsas'f .
lint<)Citos (asi coma utros ICHCOCitOS} CXprcsan kin Bran nunicro dc rnolcculas dc supcrficic ciitcrcntcs, yuc SC puCdcn utilizar
para distinguir i,o marcar-) Lis distintas poblacioncs cclularcs .
1:.n Ia aCtualidad, nnrdtos dc Cstos marcadores celulares pueden sex
(ietcctados medi :utte anticucrprrs 1ttorl0C1c)1YtICS cspecificc)s . Se Ira
dcsarrollado Lilt mctodo~ sistcrnatico dc non1CnClatLira, dcnominado~ sistcma ( :1), ell cl clue cl tcrmino (:D ~dcl inglcs cluster
dcshination, c1enominacion dc grupo ;i ciesigoa grupos {chrsters)
do IllticuCI-I)OS nionoclonales, cada una dc los ctraICS SC unc CSpccificarrtcnte a kin determinado marcador Mill it-. El sistcma (:I)
surgioi de los estudios cart anticucrpos monoclonalcs proccdcntcs
tirndarncrnalmcntc dc ratoncs fl-CntC a :urtlgCnos ICUCOcit .MOS Ittr
nianos . Eaton cstudios sc IIevan a cabo en multiples laboratc)rios
distribuidos par todo cl mundo, y en una serie do reuniones dc
trahajo intcrnacicntalcs sc csttblcccn ],is caractcristicas dc union
LiC cacia :urticucrpo monoclonal con ],is ditcrcntcs poblaciontes ICUcocittrias, asi coma cl peso molecular dc los marcadores . 1)e
acuerdo con estas critcrios, Ios anticucrl)os nxmoclonales do ca
ractcristicas parecidas sc agrul)an conjuntantcntc, se Ies asigna kin
1111111CI- o ( ;1) . Sin Cmbargo, en la actualidad es co sturrnbre utilizar
cl niuttcro ('1) para cicsignar a la molccula tic marcador yuc r- econoce each una tic los grul,os Lie anticucrl)os ntonoclentales j en
Cl apcndicC sC illCluoc una lista dc marcadores ( - 1)) .
LOS
Los marcadores molccularcs tamhicn sc pucdcn clasificar scgun la informacion que ofrccen acerca tic la celula . Par ejcmplo :
" Los marcadores tic linca, quC son caractcristicos tic una detcrntinada linca cclular, por cjcmplo (:D3, que solo se cncucntra Cn las cclular 1-.
" Los marcadores tic maduracion, que se expresan transitoria
mcnte durante cl periodo tic diferenciacicin celular, por cjcm
plo CD I, (]tic solo se cncucntra ell Ids celulas timiCas en proceso do dcsarrollo, I)cro no cn las celulas T ntatittras .
" Los nrarcatiores tic actitaci()it, por cjcmplo cl receptor tic tactor tic crecimiento tic baja afiniciad tic las celulas T i receptor
do II .-2, ( :1)251, title solo sc cxpresa cuando la celula ha silo
Cstinutlada por tin antigeno .
tidas ((,t ) X31 unidcn por enlaces clisulturo, cl otro prcscnta una cstructura parecida, pcro los polipcptidos clue to imegran son lof
t . 61 . Ambos receptores sc encuentran asociad(s coat tin conjun
Linfocitos
antigeno
especifico
de Ias
celulas T;
antigeno
comtin
antigeno
especifico
de Ias
celulas Ti
antigeno
comtin
('1)4 o (DS linaita (rcstringci Ios tip(rs dc celulas con los yuc
pucdcn intcraccionar Ias cclulas 1' 1_f?q . 2.111 ;1 . I'll pequcno porccntajc dc Ias cclulas up not cxprcsan ni CD4 Ill ('D8, Ago yuc succdc ell la mayor parts dc hts cclulas T y(i eirculantcs . Pocas cclulas T yo circulantes exprcs .ua ('D5, :a ditcrencia de Ias tisul .ircs.
Existen diferentes subpoblaciones funcionales de celulas
CD4' y CD8' (( ji
Ta se Iw nacno(mad(( yuc, a nitcl nu,rti,l()gic()_ un 95"i dc Ias cc
lulls 1' ( :D4' N un 51f%6 tic [as cclttLIS - I ( :1)8' SOIL linti,cit(ts PC
yucf os no granulosos . Estas suthpotblacioncs NC pucdcn subdic- idir a NIL acz ell subtipos fiuacjcntnlcs ell tiuacf6n do la cxprcsion
Icn(,tipica dc CD28 s CT1.A 4. La cxpresiim dc (;11128 por Ias cclulas l ( :D4 - h:ICC yuc se t'mIGa una sefial c(testinattlad(>ra cuall
do sc rec(m(icc cl antigeno sobrc has cclulas'I uji, cvitando asi la
ancrgla yuc SC pr(x1uci6a tras la uni(Sn do 'IVR con Cl antigeno
solo . Estas cclulas tambicn cxprcsan CTLA-4 dcspucs de (]tic
(:11125 sc hall unido con sus ligandos 117-1 1CD80 ;i y B?-2
C('11156'i, prcsentcs ell Ias cclulas prcscntadoras dc .tntigcno y la
intcraccicm do csta na((ICcul :a corn I(,s naisnaos hoalld(ts pcrnaitc
rccucir la tunci(in tic Ias cclulas I . Adcna:is Ias cclulas '1 uj3 cx
prcsan distintas isotixnaas del .uati~"cno ICUCOCItarlo conaitn
i (:11145 ) . Sc considera clue es CD451Z(), en lugar de (:111451Za, cl
yuc sc rch oona con la actiiaci(in cclular I, .I clasifcaciun dc 1()s
subtipos do cclulas 'I utji tambicn sc ha rCAizado atcndicnti() ;a
Fig. 2.10 Las celulas T expresan TCR de tipo Iii o uji. Estas
celulas se dividen en los subtipos CD4 y CD8, segun reconozcan
antigenos (peptidos) con CPH de clase II o I, respectivamente .
Las celulas T CD4 se subdividen a su vez en TO y TH2 en funcion de
sus perfiles de citocinas. No hay evidencia de que las
celulas T f(; y las celulas T CD8, all tengan un perfil de citocinas
definido .
"
CD5f=Ly-1 I
(CD7) s
en sec ;
humanos
cns
todas,
las
cilulas
T
i
(Thy-11
solo en
ratones
-D4f=L3T4i
TH
~:D8f=Ly-2,31
Celulas B
Loll lintircit ~ I ; constimycn cntrc el 5 y cl 15',%, del Cornjunto de
linfimt(,s,ir, [+),tines, v sc caractcnzan porr la prcsencia tic innttinooglohulinas tic superficic . Estas innrtmooglohulina% marcadora%
Soil sintctizada% porr la propia cclula \ %c encuentran imertadas en
la mcntbrana cclular, en dorndc acttian conic, rcccptoorcs cspeciti
Cots de antigcnos . Los reccptorcs puedcn set- dcteciados cn la superficic tic las CCIUlas madUras ntc(liante anticucrp)s marcados
Coil %ustanCia% fluorc%ccntc% y cspccifii( , s do la innuutooglobulina
tic la espccir cn cstudio. (uando Ias iclulas tic tirlcn corn innrtrnortluorcsccncia, sc obsena sobre la cclula B ulla tluOl_CSCCnCia
Coil aspecto ~ , allUlar- Ifrrt . 2.121 . Los antiiucrpos divalcntcs tren
tc a Ias innrtinoglobulinas tic cupcrficic SC UnCll a I(r% rcccptoorcs
tic superficic \ los entrclazan, dando lugar a , parclic%- do innurnoglobulina distribuiclos poi la superficie cclular. ( :uando [as ce lulas soil soonicticlas a calentamicnto, la maoria tic Cstos Complcjors Sc dcsplaza a to largo tic la superficic cclular v sc acunttlla
en tin extrcnto de la irlula, obscrv:indosc cntoncc% una c%Pccic de
,
^caperuza-, I % .1!q . 2.12, rcciradrnl . Una vez tirrmada c%ta cape .
ruza, la inllttnt(rglobulina penctra en cl interior de la irlula, don
tic cs dcgradatia . Este trno~ntcno dc timnacion tic caper-Was SC
obscna tarnhien en cl casoo tic otras glucooproteinas tic superficic,
tanto en Ias iclulas B coma en otras tipos de cilulas.
El complejo areceptor de las celulas B
La ntav()Ir,t tic I :ts iclulas B Itturtut :ts tic s.tngrr lxritrrica cxpresan
dons isotilxn tic innttrnorglorhttlina sorhrc sot %UperficiC, IgN1 C li;l)
tic
I:v. cap . 61 . I'ara una cclula 11 concrcta, Ion puntos
union al alltigeno do combos isotipoo% soot identicos. \Mono% de till 105. de las
celulas circulanics cxpresan Ig(_i, IgA or IgE, aunquC cste tipo
tic Celulas si title se encticntran en mayorcs Cantidaclcs cn dctcrminados lugarcs del organismo, comoo lxor cjemplo ]as Celulas pro
ciuctoras tic IgA tic la nttICor%a intestinal . l a innumoglohulina %c
CnCUCntra asociada a otras ntolcCUla% tic la superficic tic la cclu
la B, titrmando cl -contplcjo receptor tic antigeno tic Ias Celulas B
( It( - It, del inglcs B ti11-autigeu receptor) . F,stas moleculas ,acecsorrias- Soil hcterodintcro% tic Igu ((*1)79a i c lg(i i ( .1)79b i, uni
T11Cdi .mIC CTIIACCI di .(rlti,If,
!IC! CI- 1 1, 41 71,71 1 1 i1 1 TC 1,1,7,7i, III AT)
Linfocitos
I gu
Igl ;
ser humano
Igs ,
Igs
CD40
Ly2 [C0721
Celula B
CR1
CR2
B220ICD451
;1'
Ig"
CD 40
*~
~`
Ly-1 ICD51
Fc-; RII
Vv1 E-R
', :HLA-D
UN CD22
' At CR1 (CD35)
j~'`'*CR2 (CD21)
CD72
s-F- RII (CD32)
que se diferoncian a trascs do: una sria distinta yue las cclulas B
comcncionalcs ,, del subtipo 132 .
Ademas del marcador CD5 de las cclulas T, las cclulas B
nnrcstran marcadores do otras lincas cclularcs, coma C:D40 do: algunas celulas dcndriticas .
Celulas asesinas naturales (NK)
Las cclulas ascsinas naturalcs NIA i c~,nstitulcn Cl 1S'yo dc los linfolcit(1s s,u1gujnoos, s n(( C\hrcsu( I, rCCCptores dc antigeno dc
cclulas B iii T.
Marcadores fenotipicos de las celulas NK
La nlaloria de Ion anti;(cnos CIC suhertiCIC yuc sc dctcctan en las
celulas NI< mcdiantc anticucrp((s nu~no(d(malcs aparcccn tamhicn en [as cclulas T o en los nloru)cit(rs,/ nlacro'~taL~os . En la,lirtllr-a 2 .1-1 se ntticstran los principalcs matcadoi-cs dc ]as cclulas NK
humanas, asi como las celulas quo tamhicn los posccn . para idcntificar las celulas NK cn poblacioncs lint6citarias puriticadas
SC SUCIC11 utilizar antictlcrpos nlonoclonales fronts a (11)16
f FcyRI I I ;I . C: D 16 participa en una dc las s- ias do activaci61l de las
cclulas N K, , tanlbien se e\presa en los neutr6filos, algunas n1acrotagos ~ en algunas cclulas T yc&
En los granulocitos, CD 16 SC cncucntra tijada a la mcnlbrana
cclular mcdiante un venlace tirst:ltidilinositol glicano (1'I( ; ) , nlicntras
T y(i
yuc las cclulas NK
exprcsan la torah transt11cnihrana do: la
molecula . ()tro marcador importantc dc las cclulas NK cs CD56 .
una n1olccula do adllcrcncia lioni6fla pcrtcnecientc ,1 la supertamilia de las in munoglobulinas ( N CAM J . l:n la actualidad, los critcrios para idcntificar una cclula NK 11un1ana son la ausencia dc
C,D3 en prcsencia de CD56 1 ./o ( :D16, aunyuC en un pcyucfo
porcentajc dc las cclulas T se pucden rcconocer anlhos marcadores .
Las celulas NK en reposo tamhicn ezpresan la cadcna (3 del receptor dc IL-2, un receptor- de afinidad intermedia v 70 kdal dc peso
molecular, v la cadeoa 7 transductora dc se-ill, connin para cl receptor de IL 2 y otras receptores de citocinas . Pot- tanto, la cstinxrlaci6n dirccta con IL-2 pros- oca la actin-acidn dc las cclulas NK .
Es intercsantc cl 1lecho do yuc las cclulas T coil morfologia
cs dccir, las cclulasT yii 1. una parts dc las cclulas T (a(i (DS-, tamhicn esprcsan cste receptor de 70 tidal . lodas estas cclulas respoiiden ante la II .-2, adquiricndo propicdades citot6sicas inespecifi
marcador
CD16 i;I
1.
81111
unrt
i~incru~ :R . :~ili.ilas T,
gr3n,ilocitos,
algunas macrofagos
CD11b
granulocitos, monocitos,
algunas celulas TB
CD2"
CD7
CD8
algunas celulas T
CD56
CD57
algunas celulas T
KAR
algunas celulas T
I as CCIULIS I c I> sc aCtit an Cu :utdor NC uncrt a stns Anti gcnos cspcCificoos . Lay :clulas h necesitan "\cr ., al anti Clio asociado a ntoIccults ('1111 tic las celulas prcscntadoras tic antigcnos, micntras
yuc I :ts celulas B soil capaccs dc unirsc a antigcnos librcs, pero
suclcn ncccsitar la colaboraci6n de las celulas f para scr actitadas, salvo cn cl caso de ciCrtoss antiigcnos pohmcriCOS o nttr1000las
Coil cap.tcid;td intrinsrca mitttgenica. Para que sc produzca la actnaciosn do Las celulas l' c B, adcntas dc la union cspccifica dcl antigCllto a Itrs rCCCptores tic las celulas T t . B, es precise la intertellcioin tic otras mo1000las tic supcrficic, cosmos CD28 para las
cciulas T (\ . cap. 11 ) . La acticacioin t, la prolitcracioin inducidis por
cl alltigcllo SC SUCICn producir en los tcjitios linf6i(ICS, t. pucdcn scr
obscrc adas in vitro cultit ando linfocitos cn prcscncia dc till agen
tc actieador. Entrc esters agcntcs SC cncuCntran :
" I.1 antigcnos quo: rcconoccn )ors receptorcs strperficiales .
.
La intcracci6n cntrc till linfiocitos en rcposo c tin alltigcno dcscnctdcna una scric dc acontccinticnttss bioqu ntiCOS tcnipranos,
yuc conducen a la forniaci6n tic ~ , scgundos mensaicros ,, en cl
Lyb-5 (B220)
celulas B
NKM
subtipo de celulas T
-h,ti, t ,
i elulas T
2B4
celulas T activadas
Fc7Rlll*
Asialo-GM1
granulocitos, monocitos
Ly49a, Ly49c
celulas T
Fig . 2.16 . Una celula NK IN) unida a una celula diana (T).
4.500 . (Por gentileza de los Dies . G. Arancia y K. Malorni, Roma)
Linfocaw;
matiia crmcrcta sun tic una soda cspc :ilicidad 1 . dc una uni:a clasc tic illllltllloglobill1I1a . I .aS innlunoglobulinas SC l,ucdCn rlbSertar en cl citoplasma do las celulas plasnlaticas mediante tinclorllC% coil anticucrpo% c%pccificos marcado% coil Su%tanclas
tluorcsccntes I hrh '-31 . I .a t - ida do las celulas plasnlaticas cs corta, tan s6lo tic unos cuantos dial ; sc dcstrul,cn nlcdiante un procCtirl tic apoptosls (hr/ . 2.23) .
110
2
Fig. 2.17. Blastogenesis linfocitaria inducida por
mitogeno/antigeno. Las celulas T y B humanas que se muestran
habian sido estimuladas mediante mitogeno de hierba carmin .
1) Aumento de la basofilia dell citoplasma y aumento dell
volumen cellular . 2) Los cromosomas se condensan durante
la division cellular y se observan claramente . Tincion de
Giemsa, .1 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology,
vol. II, segunda edition, Milan: EE Ermes, Filadelfia :
Lea and Febiger, 1988 .
Fagocitos mononucleares
Lime los marcadorcs dc activacion dc [as cclulas B sc encucntran los rcccptorcs do I1,-2R tic alto afnidad, asi como otros
receptores dc lactc~res do crecinticnto v ditcrenciacicm, coma
I1 .- .,, IL-4, IL-5 c I1 .-6 i v. cap . 1W . Todos cstos rcccptorcs han
sido clonados N secucnciados . Tambien sc dctcctan rcccptorcs dc
transferring (( :1)'1'i altos concentraciones de molecular CPfI
do membrana tic class II . En las cclulas B actisatias tuun:uuts N
marinas se detecta tambicn la prcsencia dc C :I)2 (FcsRl1, un
receptor do IgE dc baja afinidad), quc induce la prolifcracicin tic
dichas cclulas . CD38 aparece ell Ias cclulas plasmaticas totalmentc
diferencigdas s . en los ccntros germjnalcs I'asi coma en Las tries
nt3s prccoces Lie] desarrollo dc las cclulas B), aunque no sc cncucnir :t en las cclulas B Iwmanar maduras . A to largo tic todo cl
proccso do ditcrenciacion de las cclulas B, las molecular antigc
no 1 dc la cclula plasmatica (PCA-11 solo sc encucntran en la
Case dc cclula plasmatica . Las cclulas dc mcmoria prcscntcs ell
los ccntros gcrminalcs dc los toliculos sccundarios (x . Cap . 121
no cxpresan Igl) dc supcrticic ni Cl)22 .
Entre los marcatio rcs do actixgcion dc las cclulas NK sc ell
cuentran ]as moleculas ( :PH dc class II .
FAGOCITOS MONONUCLEARES
El sistema fagocitico moncntuclcar cumplc dos fimcioncs principales, coda una tic las cuaICS CS Nevada a cabo por oil tipo dc cclulas proccdcntcs dc la mcdula circa :
" !si :urcifagos fagociticos , protesionalcs ,~, cuya naision principal
cs chmjnar particular antigcnicas .
" Cclulas prcscntacioras dc antigcno (CPA), cuya misicin cs ingrrir, proccsar prrrrntar los antigcnos a las cclulas T .
En cl pasado, la red dc macrcilagos fagociticos tlrularCS, junta con
las cclulas endotchales, foe denominatia "<sistcnta rcticulocnciotclial- iSRE'I . Los macrofagos fagociticos sc encucntran ell muchos
<irganos (_?0. 2 .24'), v pucdcn scr localicados mcdiantc la invec
skin por tia intravcnosa tic particular do carbono, quc ciucd :ul
dcpositadas en los tcjidos quc conticncn dichas Mid is ifc1 . 2.2 .51 .
En su proccso dc difcrcnciacion, las cclulas progcnitoras nucloidcs dc la mcdula ()sea don lugar prime ro a promonocitos v, m :is
tardc, a los monocitos sanguincos (;s-. cap . 12) . Estas cclulas circulantcs atrasicsan [as parcdes dc los vases sanguincos y sc dirigen a
los difcrcntcs organos \ SiStem1S tisularcs, en doncic sc transturman en macrofagos . Los nacnxxitos prcscntcs en la Sangre Manta
na Pressman un tamano mayor i; 10 18 pull do di5ntctro,i quc Cl
tic los hnlOcitos . Gcncraltncntc, su nuclco dens forma dc hcrra2.20} . En
dura, y suclcn contcncr LCnuCS gramdos azurcifiloS
cuanto a su ultracstructura, los monocitos poscen membranes irrcgularcs, un complcjo dc Golgi Hen dcsarrollado y muc1ios IiSOSOmas intrtcitoplasmaticos fJirf. 2.27) . 1 : %tos lisosomas conticncn pcroxidasa \ discrsas hidrolasas acidas, quc son intpcn-t :uitcs ell cl
proccso do dcstruccicin intracclular dc los microorganismos .
Los monocitos/macrdfagos sc adhicrcn a [as supcrficics dc vi
Brio y pListico, y tagocitan actjcatrtcntc organismos in ritrro, c incIu50 cclulas tumoralcs . La adlicrcncia v la ingcsti()n por los monocitos sc produccn cuando [as cclulas se tu1Cn a los organismos :t
travcs dc rcccptorcs esl,ccializados . Los rcccptorcs SC puCLIcn unir
a cicrtoss Iudratos tic carbono dc la pared Molar nucrobiana, o a
las IgG y cl complcmcnto quc rccubrcn al microorgaitismo .
monocitos sanguineos
circulantes
mesangio intraglomerular
del rin6n
macr6fagos alveolares
de los pulmones
Pociocito
microglia cerebral
membrana basal
fibras
,e,
U1'UI YJI UI
-fibras refculares
macrofagos
capilar
L
S
CD321FctRll)
CD11b/CD181CR3)
CD35 (CR1)
CD11c/CD18
CD36
uD/CD18
CDw65
CD14
CD68
CD15
MFR
CD161FcIRlll)
FciRllb/c*
CD17
FcvRlo*
CD31
piel
CD64 (FcvR1)
CD13
celula de
Langerhans
F40/80*
CPH clase II
celula camuflada
migrando
macrofago
region
paracortical
(region
dependiente ~
de celulas T)
celula dendritica
folicular en el
centro germinal
celula dendritica
interdigitante
timocito
red
epitelial
macrofago
celula
medular
interdigitante
POLIMORFONUCLEARES, MASTOCITOS
Y PLAQUETAS
Celulas
c6lulas dendriticas
Celulas de
foliculae
Langerhans interdigitantes
CDCG
ce1ulas
B
nacrdfagos
CPH
clase II
Fc-fR (CD32)
FcfR (CD64)
CD35 (CR1)
CD21
Elevada
Baia
CD4
CD1a
CD40
Elevada
Baja
CD2
ENE
Fagocitosis
Elevada
1a%os sallgulncos I margillaii6n I \' do e\tral'asarsc i deslizarse eIl tre dichas cclulas 1 salir del 1 ascl sanguinco ; 1 . Jtr7 . 1.1-) . Este proccso sc e1cnonlina diapcciesis . La adhcrencia se debe a la prcscncia cn cl granulocito do rcccptorcs clue rcconoccn ligandos
situados cn [as cclulas cndotclialcs, t es inducida por los agcntes
quimiotacticos, como la 11, 8 i:1 . cap. ;) .
Los granulOCitos no mucstran ninguna especificidad intrinscca por lcls antigcnos, pcro dcscmpciran tin papcl importantc
cn la protcccioin fi- cntc a los microorganismos durantc cl proccso do intlanlacicin aguda iaCtuando gcncralnlentc do forma sincrgiCa Con los antiCL[crpos v cl complemento ) . Su htncion prinfit ocitosis . La extrema sensibilidad a las intccciones
cipal es la
do Ios indiciduos Cu\a cantidad do granlfocitos SC cncucntra reduCida, asi como cn aqucllos clue padccen cntcrnledacics gencticas poco f-ccucnics en las clue no had cxtralasaci()n como rcsPucsta a Ios cstimulos quimiotacticos, es una cicmostracicSn
Neutrofilos
Los ncutroflos constituvcn mss del 95t, do los granulocitos cirCuhultcs . 1'rcsrnt .ln un niiCICO nlultilobulado caractcristico 1 un
dianxrtro do 10-20 tin (figs. 2.321 ?331 .
l-:ntre Ios at entes quimiotacticos para Ios neutreifilos se enCucntran tragnlentos proteinas clue se liberan cuando se produce la actil,lci()n del complenlento ip . ej ., (' .;a l, tactores procc
dentes do Ios sistcnlas fbrinolitico 1- do ]as Cininas, sllstancias
prodIlCidas por otros Icucocitos o pclr las plaquctas v dcterminados pr()kluctos bactcri,ulos . LOS cstimulos quimiotacticos induccn
la nlarginacicin 1adIlCrcnCia a Ids cclulas cndotclialcs) 1 la diapcc1csis de Ios ncutrcifilos . En Cl Capitulo 5 SC C(mICnta ell cletallc cl
procCacl do cxtra\asaci6nl .
LOS ncutr(ifil(ls Cunticncn un gran nunlcro do proteinas antibioiticas alntlccnadas cn dcls tipos principalcs do granulcls
qiq. 2.33, . Los grallltlcn primaries (.aZUr<ifilos) son lisosomas quc
contiencn hidrolasas ;icidas, nlicloperoxidasa 1 nulranlidasa liso-
confinados ell unaS s aCUOlas dcnominadas fagosontas, quo sc trtSiontan con los lisosonras dando lugar a lagolisosonias (ha. 2.34) .
('uando los ncutr6filos son actinados prn' ill nuutttCOmhlcjos
a trascs dc %us rcceptorcs Nq, tambien sc pucdc producir la It11craci6n al cspacio Cxtl-JCClular dc granulos V Sustancias citoell
t6xica, . Estc puedc ser un mccanismo patoginico intportantc
I .ts Cnlermedades debidas a la presencia dc ill mun000mplCjor,
comp la hipcrscnsibilidai dc tipo 111 (\- . cap . 25).
Eosin6filos
Bas6filos y mastocitos
1,.1 -uitid :id dc ba-fit- circulantcs cs nmi peyucha, ccmstitut cub, mci , tic] 11,2'', del conjunto total tic lcucocitos
_2_3SY .
l,cis mastr~citars, yuc no sc cncticntran ell la circulaci61l, suclen
prcscntar una scric tic propicdadcs idcnticas a las tic los basbfilos .
Has' dos 6l,os tic mastocitos ; los mastocitos tie la mucosa
i \LNt(', del ini;lcs MUcosel rrrnst cell), title se encuentrui en los
cpitclios ntucoscn, \ los mastocitos del tcjido conjuntito I ( :Get(:,
dcl ingles conncrtivc tlsUnc Mast edit . Parecc quc la proliteracic'm tic
Ios !11\1( : CS dcpcndiente tic cclulas 1, micntras quc la dc lo"
(1 I'M(' no to cs . Anibos tipon tic nttstocitos sc pucdcn ohscrvar
mccliantc micrciscopia ciptica, tras la 6116611 con colorantcs basicos i_ftf. 23y) . 1,0% basrifilos sanguineos maduros prcseman granulos rccuhicrtos por mcmhranas, distribuidos alcatoriamcntc en
Cl interior tic la cclUla ;_/iq . 2.-111) . I .os granulos do Ices bas6flos
.
dc los mastocitos conticncn hcparina, SRS-A, histamine t F(T :1 .
1?I estitlurlo yuc cicscncaticna la tlcsgrallulacicin tic los COSi n6filcis Y los mastocitos suck ser tin alcrgcno {till antigcno quc
profit-oca una rcacci611 alcrgica ) . fare yuc esa i oeuvre, cl alcrgcno
debe set- capaz tic entrclazar las molcculas tic IqE: unidas a la ,it
pcrticic del mastocito o del bas6filo a traces tic sits rcccptorcs del
dominioi Fc do las IgE dc alta atinidad { Fci:Rl j . La ticsgranttlacic'm
dc los hascifilos y los mastocitos cs sicinpre masis a, libcrandosc simult:incanicutc todos Icn granulos dc la cclula . Para cllo, Ios gri
nulos a fusioman en cl interior del citoplasma >, a ccmtinuacioin,
sit contcniclo cs cxpulsado rapidamcntc hacia el exterior
fjin . 2.41 ; . Algunos t1e los mccliadorcs quc sc libcran ell cl pro
ccso tic ticsgranulaci6n, como la histamine, son los causantes tic
los sintomas nocims dc la alert ia . Sin embargo, Icn h:uofilos tanlbien cjcrccn fimciones bencficiosas, cntrc las yuc poetic yuc sc
encuentre sit participacian en Ices proccsos inimmitarios trente a
Ell
parasitos.
la Pmrrw 2 .42 sc mucstran lo" principalcs marcadorcs tiincionalcs dc los granitlocitos t . Ices mastocitos .
Plaquetas
tipo de
celula
CR1
iCD351
'd'LA-4
CR3
-FA 1
(CDllb) iCD11a) iCD49d)
F~-H-1
;CD32)
neutr6filos
eosin6filos
basofilos
mastocitos
ND
granulos
F, Pill
(C 16)
f c, RI
F'' all
(CD23)
peroxidasa
f `Sfatascl
acida
f"sfatasa
alcaiina
LECTURAS ADICIONALES
Levy O. Antibiotic proteins of polymorphonuclear leukocytes . Eur J
Haematol 1996,56263-77 .
Moller G, led) . Accessory molecules in the immune response . lmmunol
Rev 1996,153
Peters JH, Gieseler R, Thiele B, Steinbach F. Dendritic cells: from ontogenetic orphans to myelomonocytic descendants. lmmunol Today
1996,17:273-8 .
Playfair JHL. Immunology at a glance, 6th edn . Oxford : Blackwell
Scientific Publications, 1996
El sistema linfoide
Los organos y tejidos linfoides pueden ser primarios
~centralesl o secundarios (perifericos). Los organos linfoides
primarios son el timo y la medula osea .
Los linfocitos se diferencian a partir de celulas
precursoras en los organos primarios, pero a continuacion
migran a los organos y tejidos secundarios, en los que
ejercen sus funciones .
El sistema linfoide secundario esta formado por el bazo
y los ganglios linfaticos . El sistema de mucosas esta
formado por el conjunto de tejidos linfoides asociado a
mucosas (TLAM) .
Las celulas quo: participan en Its respuestas innaunitnrias se cncucntran organizaofs tOrnaandoa tejidos a- organos, corn Objet() LIc
Ile),ar :a cabo sus tirnciones con la rmixinm cficacia . El conjunto,
dc estas estructuras se denomina sistcnt.t linl~oi~lc .
cesaria la prcscncia dc ntacrut;agOs fagociticos, celulas presoratado)ras de anti`~oso) s . celulas '1 t. 11 maduras .
clrgdnUS llstOidCS hrint.trion sown Ices lugarcs CFI los yuc sc prodarce naaaoritariantcntc la lmtopoccsis fdesarrollo dc Ices lintocitos ; . Fit cllos, logs linfocitos sc difcrcncian a partir do las celulas
nrxlrc linfoides, prOlitcran s . den lug:u -, finalntentc, a celulas maduras tuncionalcs . En los ntantiteros, las celulas '1' maduras en cl
timo, micntras yuc las celulas 11 maduras cn cl higado dcl tcto x,
cn la medula osea ( \. cap. 12 i . i I .as celulas 13 dc Ias arcs sc dcsarrollan cn tin oirgano cspccializado, dcnominado balsa do
Fabricio .j En los organos lintiaidcs primarios los linfocitos adquicrcn sit rcpcrtorio do rcccptoarcs cspccificos dc antigcno, yuc
utilizaran postcriormentc pare entrentarse a Ices antigenos con
que se cncucntrcn a to largo dc sit existencia . Las celulas son scIcccionadas dc tal forma que prcscntcn tolerancia a los auto:uttjgenos, por lo yuc, cuando son liberadas hacia la periteria, scilo
son capaccs de reconocer antigenos extranos . El timo es tambien
Cl lager cn el quo: Las celulas T aprcndcn a reco)no)ccr las ntolcculas ('PH propias is- . cap . 12). Tantbien csisten ct idcncias dc yuc
alguna parte del desarrollo lintocitario sc produce fires dc los Organos linfoides primarios.
Loos
organos y tejidos
linfoides secundarios
anillo de Waldeyer
(adenoides y amigdalas)
timo
medula
osea
medula osea
bazo
- nodulos linfoides
ganglios .,
mesentericos
c:s
place de Peyer
tejido linfoide
urogenital
yanylios linfaticos
El sistema linfoide
Cclulas epitcliales, cluC es neces:tria para clue sc produzca cl procCsor dc difcrcnciacicin ctt cl clue Las celulas pretimicas prcrcedcntCS dC la rtt dula (tsca sc transtixntan cn linfircitos'I maduros .
Los lobulillos del timo contienen tres tipos de celulas
epiteliales
En Icrs lobulillos del tinur sc puCdCH distinguir al mcnrts trcs tilers
ditercntes dc Ccltrlas epitcliales, dc acuerdo ion su distribuCicin,
.
cstruCtura, funcioin t fenotipo . Son las celulas epitclialcs nodriza
cxtcrna,
las celulas cpitcliales corticales, clue tirrdc la corteza
man la red epitelial, v las celulas CpitCIia1CS ntcc1ulares, quo se suelen disponcr cn forma de agregados i \-. cap. 12 h. En los lobulillos
peso molecular.
FA tinno dc Icrs mantderos Cxpcrintcnta tuns imolucibn a to largo del ticrnpo. En logs sores huntanos, la atrotia contienea cn cl
ntontento clc la pubertad, y prosiguc a to largos dc toda la vide del
individuo. La imolucioin tintica se inicia en la zona cortical, clue
pucdc Ilcgar a dcsaparcccr totalrncrttc, auncluc sigan pcrsisticndo
restos mcdularcs . I.a atrodia cortical esta rclacionacia coil la scnsibiliclal dc Icrs timorcitos corticalcs a los cstero :des. Por cllo, todas
las Cil-CUnSt.ut0a> ell las clue sc prodUCCn Cl0.tcicrnes agudas dc la
concentracicin dc estcrcdcs, conrto por cjentplo durante cl entbarazo o en situacioncs dc cstres, prontucven la atrofia del limo . Sin
embargo, es posiblc clue durante la tide adulta sc sigan produ
cicndo linlucitors T en cl tinier, aunquC en peclucfias cantidadcs .
Fig. 3.2 . Corte de timo, en el clue se observe la estructura
lobulillar. En esta seccion transversal se aprecian las dos zonas
principales de un lobulillo timico : una corteza externa de celulas
inmaduras IC) y una medula interna de celulas mas maduras (M). En
esta tiltima se reconocen cuerpos de Hassall . Tincion con hematoxilinaeosina -25. IPor gentileza del Dr . A. Stevens y del profesor J. Lows .)
I :1 pulpa blanca csta fornl:ala por tcjido linti)i&, I,t nla\crr parts del curl csta dispucsto alrcdcdr)r dc una artcri))la central, \ yuc sc cicnomina cape linfoicic periarteriolar
.,.6i . I a ( TP conticnc zc)nas dc celulas T v zones dc cclulas B ; ],is cclulas '1 sc cncucntran situadas alrcdcdor dc la artcriola central ; las cclulas 11 sc pucdcn encontrar organizadas en
La pulpa blanca .
El sistema linfoide
centre germinal
cordones
esplenicos
(de la pulpa roja)
sinusoides
venosos de
la pulpa roja
conducto
toracico
vasos
linfaticos
centro
germinal de
un foliculo
secundario
El sistema linfoide
El c()rtcx conticnc agrcgacios do: cclulas 11, furntando foliculas primarios o sccandarios, nticntras clue [as cclulas T sc Cn
cucntran situadas principalntcntc cn cl paracortex . Por tame,
cuando una zona do la picl o Lie un :l ntuco)sa se sc cyucsta a un
antigcno dci,cndicntc cic Crlttl :ts 'I I t'. C,tp . 1 l i,
Celulas I' del
parac(irtcs Lie lo ,, ganglios fntaticos quc drcnan diclta zona pro
literan aCtic :uncntc . ()tro Iteclto LIuC Licnutcstra quc Las Celulas 'f
Sc cncucntran situadas ell csta region cs quo: los pacientcs con
aplasia congcnita del timer (sindronte do: DiGcorgel presentan
un nuntrro Lie cclulas paracorticales inlerio)r al normal . Este misnw fencimeno se ohsrn a en raumes o rates cong,cnitantente atinticos i'~LIcsnudos ," ') o sontctidos a timcctornia ell cl ntontcnto do
su nacimrenio .
1 .()s ti)IICUlos SCCUndarios de los ganglios linlatic()s estintulados
p()r antigcnos posccn ccntros gerntinalcs . Soil parCCidos a los Centros gorminalcs do: las rcgioncs do: cclulas B do: las ( .LP csplctticas
del'Fl-1(%l . Las cclulas Lie] ccntro germinal ptrcdcn scr grandcs
() poquCnas, SC cicnorninan ccittroblast()s \ crntrocitos, rcspcctis .unentc . Las cclulas 13 en tase do: pr()litCraci()n do: los ccntro
JS
%r
rrgadon pie tcjido linti,ikic no cncapsulado soil cspccialmcntc abundantcs cn la lamina III-01M .1 V C11 la submucosa tic Ios
tractos gastrointestinal, rcspiratorio \ genitourinario Ic . ri~f . 3.1) .
Las cclulas linfirides se pucdcn encontrur comp at, rcgldos ditusos o estruCturacias cn forma de ganglios aislados o agrupados, quc conticnen ccntros germinates f toIiCUIOS secundarios I .
Las amigdalas tic lo ,, scrcs huntanos Conticnen una cantidad
considerable de tcjido lintoidc, quc cn mochas ocasioncs hresentan fOlICUIOS SCCUndar10S con zcmas T intcrpucstas coil \cnUlas tic cndotclios altos . Ha* trcs tipos fundantcntalcs do
amigdalas : las palatines, las faringcas (aticnoidcs) y las lingua
Ics, quc ConstituNCn cl anillo tic Waldcycr (tiq . 3.1). En la tigura 3 .18sc nntestra un carte histoldgico tic una amigdala lingual . l?n los bronquios V Cn CI traCto 9CnitOUrinario tambicn sc
cncucntran acunxIIaCioncs parccicias tic tcjido hnticic . Los cpitclios rcspiratorio, gcnitourinario y digcstitos contiencn Cdtr
las dendriticas, que ticncn la mjsi6n tic ingerir, transporter y
Nk,
El sistema linfoide
vellosidades
enterocito
linfocitos B y T
centre germinal
Fig . 3.21 . La mucosa intestinal hace protrusion en una zone
libre de vellosidades . El epitelio de superficie contiene celulas M
y se denomina epitelio asociado al foliculo . En la region profunda
de la mucosa se reconoce tin acumulo de foliculos secundarios
con centres germinales de gran tamano, rodeados per celulas
interfoliculares de celulas T, en las qua hay celulas interdigilantes
y venulas de endotelio alto . La zona en forma de copula
localizada entre el epitelio asociado al foliculo y la zona folicular
contiene principalmente celulas B, sobre todo celulas de
memoria .
celula dendritica
Fig . 3.22 . Observe la presencia de linfocitos y aislados
macrofagos (MO) en el bolsillo intracelular . Los antigenos
endocitados atraviesan este bolsillo en su camino hacia el telido
subepitelial .
IgA
superficie
abluminal
superficie
luminal
TCR ulS
950
60-90%
TCR ;-o
50
10-40%
CD4
CD8
70~
30'_,
--= 10%
70%
vase lirlfatico
afcr'nte
El sistema linfoide
sS o".
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~~"i 1t'-!o1
00
casot dcl intcstin() con las intcgrinas a4V title nicefiall la adltc
rencia de los linti)citos coil Its VEA tic las placas de Peer, que
cxprcsan Mat1CAo\1-1 . Este papel sc dentuestra en stones sin
kunt-kout ), en I(ts que se altera tic fotrnta imp(trtantc la lo t'gcn
macioin del T1,.\I .
La circulacion de los linfocitos expone al antigeno
a tin gran mimero de ellos
Las cclulas liitiiddCs tie I()s ganglkn lint ;itions rctotrnan a la cirCUlaci6n a traces tic Ions usos lintaticos ctcrcntcs, CLIVO cotntcnido sc
tierte finalmCntc ell la \rna Sut)Chtxia izyuicrda "t tra\cs del contiuCto toraCiCo . (;ada ltora sc pr()ducc la rccirculacioin tie apr(txim;ttiantcnic el 1 2'o del cotnjunton total de lintocitos . Este proccso permits que tin gran ti(IniC('(t tic lint()citon CspCCifiCos tic till
antigeno dctsrminado cntrc ell C(tntaCt(n C011 Cl JlliSl110 ell Cl till
Crocntotrno tic Ion (irganos linti)itics peritcricots . Est(t es especial
mentc importantr debido a la nutnotespcciticidad de 1aS cclulas
lintinides, \a que cl nuniero do linfocitos capaz do reconoccr a till
antigen(, dctsrminado es limitatlo .
En condicioncs normalss, los linlitcitos circulan continuamente de ono a Intro gangli(t, pent cuandon till antigeno pcnetn
en lo ganglions lintaticos tic till animal scnsihilizado prc\iamcntc
fFCnte a diCh(t antigeno, la circulacion qusda interruntpicia tran
sitorianicntc, aproximatianicntc durantr 24 horas. 1)s csta tinrma, los lintitcitos especiticos de] antigen(( qucdan rctenidos prcfcrentemcntc en Ions ganglion linfiticos (Itie drenan la pucrta do
entrada del antigeno . I .a s cclulas hlastiCas non rCCirculan, sin(, que
pcrmaneccn fijas en till lugar ticterminado .
Ions tirganon
Vila tic Las difcrencias cntrc cl sistcnta TLA(\1
lintoidcs sistcmicos cs que I:ts cclulas lintoidcs asotciadas a nnic(n
sae circulan principalmcnte a traxes cicl sistema lintiti(ic tie rrttiC(nSas . ASI, las celula, lilltitidcs Cs6nx(ladas tic I :ts placas do I'c\cr
atra\icsan Ions ganglio, lintaticos rcgionalcs ( s(m tcrtidas aI
torrents circulatorio, Pero retornan rapidan1Cnte a 1 .1 lamina propia tic] intestino (h9. 3.2(11. Fsta recirculacioin csl,ccifica cs posihlc
debido a clue las cclulas lintoidcs rcconoccn molcculas do atiltrrencia tic tipo -adrcsinas- cxprcsadas cspccificamcntc por 1"ts cc
Ittlas cndotcliales tic ]as \entiIaS poscapilarcs de 1 .1 nrticosa, N qus
ito Se enCUC(uran presrntcs en las VI :A do los ganglio% lintaticos
(v antes ; . I'm- ello, la c%tiniulaci(in antigcnica en una zona tic la
mucosa induce una rcspuesta tic antiCUCrp(n title atccta predor
niinantvmcntc al l l .:\ .\1 .
rnucosa
LECTURAS ADICIONALES
Butcher FC, picker LJ . Lymphocyte homing and homeostasis. Science
1996 ;272 :60-66,
Hogg N, Ber,in C, Structure and function of adhesion receptors in
leukocyte trafficking . lmmunol Today 1995 ;16 327-30 .
Kuby J Immunology 3rd edn . Cells and Organs of the Immune
System New York : WH Freeman and Co . ; 1997 47-83
El co mplemento
El sistema del complemento forma parte del sistema
inmunitario innato, y a to largo de la evolucion ha
desarrollado mecanismos para distinguir to propio de to
ajeno . El factor clave que permite esta discriminacion es la
presencia en los tejidos del huesped de molecules
reguladoras que inhiben la activacion del complemento .
Existen dos vies principales de activacion del
complemento, la via cltisica y la via alternativa . La via cltisica
conecta el sistema inmunitario adaptativo (anticuerpos) con el
sistema inmunitario innato (complemento), a traves de la
union a los inmunocomplejos de C1q .
En el plasma se produce una activacion continua cal
ralenti de C3, que origina el continuo deposito de pequenas
cantidacles de molecules de C3 sobre las superficies propias y
ajenas. Las molecules reguladoras promueven el catabolismo
del C3 depositado sobre las superficies del huesped,
interrumpiendo el proceso de activacion del complemento. Por
el contrario, el C3 depositado por la activacion al ralenti en
superficies extranas, que carecen de molecules reguladoras,
active la via alternativa del complemento .
Las proteinas C3 y C4 del complemento poseen un
enlace tioester inferno, que les permite unirse
covalentemente a grupos amino e hidroxilo . Este es un paso
clave para la activacion del complemento en las zones de
inflamacion .
El sistema del complemento posee dos sistemas de
amplificacion . El primero se denomina ((cascade enzimatica
inducidatt . El estimulo inductor es la union de una pequena
cantidad de molecules C1q, que desencadena la activacion
secuencial de una serie de cimogenos (proenzimas), que clan
lugar a la escision de un gran numero de molecules de C3 .
INTRODUCCION
El tcrtnino ~, complcincntw, file utilizado poor prinlera ccz por
Eltrlich pare describir la actisidad scrica que " 'conlplcnlcnta` la
capacidad tic los anticuerpos pare lisar las bactcrias . El dcscubrimicntot de esta :ctitidad scrica de naturaleza tcrntotlabil se SUCIt
anibuir a Bordct l 189D), :wnyuc alt' atios Motes Nuttall ha116 ticscrito una actkidad scrica parccida . En 1907, Fcrrata ticntostro que cl complcinento podia set- separadot cn do" con11Poncntcs mcdiantc tii :ilisis loci sucrot trcntc a aqua acitiulatla . 1)c cst:t
forma SC obtcnia un prccipitado do cuglohulina V una tracciitn
ltldrosolublc tie albtintina . I .i actk'idad del complentcntot solo sc
ntanitcst :tba en Presencia tic cstas Loots f'raiiicntes, a las title Ferrata
denominoi picza intcrntctfia (('1 ) \ picza final 1(12) . bias ramie,
Saclts \- (>nlorokott tictnostrarotn clue Cl CCt1Ct10 tic cobra inacti
taba otro contponcntc tlel cotntplenlento i ( :' .; h \ Gordon dCNCLI
brio un nucto coil tponentc clue era inestablc en Presencin de :intoniaco i ( - 4? . El orden en clue sc descitbricroil cstos componettcs
no coincide corn cl orden en title rcaccionan cn la rcalidad, to clue
constitute la raioin de la aparcnte talta tic logica del sistcnta tic nor
tucnclatura que sc utilize ell la actualidad .
La nomenclature del sistema del complemento
es compleja
hit la notmcnclatura dcl sistema del cotnplcntcnto, sc asigna un
ntintcrot a coda una tic las protcinas de la sic clasica N Lie] contplcjo
de ataguc a la menibrtna, que rcacciotn .ut en CI siguicnte orden :
CIcl, CIr, ('Is, C4, ( :2, ( :3, ( :,, (10, ( ;7, ( :8 y ( ;9 . Mochas do
cstas proteinas son cimogcnos, cs dccir, procnzintas que SC ,tctis,ut cuando soon cscindicias . La forma cnzint :itica actisa sc distinguc de su prccxusor mcdiantc una linca que se traza sobrc sit nor
tacion, por cjcntplo, ( ;lr. Los productos de la escision tic las
protcinas del complcntcnto se distingucn tic las ntolcculas do
[as title procctien mcdiantc sufijos literalcs ; poor comeniot, sc asigna la lore ., a al tragntento tic mcnor t:unaito producidot en la escisicin t . la Ictra .,b al tic ntator t .unaiio ; por cjctnplo, ( :3a y
me(' ;b . i ( :? CS una e\cchciint t csta rcgla, ya clue cl fragntento
nor sc clcnontina C2b v cl nlator ( :2a .,i
Las protcinas do la sic altcrnatita sc tlcnominan ~,factotrcs "-, t .
sc idcntifican coon una unica Ictra . Por cotmenio, -factor- sc puco induso se pucdc cnnitir, tic tai forma title Cl
de abrc\ oar a
4actot BI, sc pucdc rchrcscntar conto "F11'. o sintl,lcmcntc conto
<, B" .
I .aS protcinas rc`,uladotras sc dcsignan n1etiiantc abrcs iaturas
que suden proccder de un nonlbrc rclacionado con alguna acti
\- idad titncitmal do la ntolccula : pot cjcntplo, cl factor acclcrador
do la tlrgradacioin i 1)AF, tic] inglcs deem , acrelcratimgthrtori accIcra la degradacioin tic la comcrtasa C3 do la \ia clasica .
I .os receptorcs del contplentcntot se nomtbran segiut cl li~gando al (]tic SC Utlett 11) . cj ., receptor do ( : ;a ) o mcdiantc cl sistema
tic CIcnctntinacitin de grupots i( :I)) . Tanibicn csistc un sistcnta [III
mcrico pare lots rcceptorcs tic Ios principales tragnicntos tic ( : ;,
clue se cicnon1inan reccptorcs tlcl coniplenicnto tic lox tillos I a 4
i ( :Ill a ( :I(4, del inglcs rmuplirueut receptm:o . La lamentable con
El complemento
Aiuchas prcttcinas del sistcma del complcntcnto cstan torntadas por tin ", niosaicw , dc csoncs proceticntcs dc otras tantilias .
l'ctr cjcntplo, C I S, rata cnzinta dc la i ia cl : sica, conticne esoncs
proccdcrtes tic la tamilia dc ]as scrin csterasas t. tic la tamilia dcl
receptor dc las lipoprotcmas tic baja dcnsidad f Ll)L-B ), ask Como
till cot- tot dominio rcpctiti\o dc conscnso procccictttc sic la supertamilia do proteinas dc control del complemento . 1)c It misnia forma, ( 6, ('7, ('S \' C9, los contponcntcs del complcio dc
atayuc a la ntenthrana capaz dc titrmar porn, ell la ntisma, prescntan caractcristicas comuncs con la pcrtiwina _t con la protcina
catio nica dc los cosinofilos .
El complemento es una de las principales Was
efectoras de la inflamacion
El sistcmm tic] complemento forma parts del sistcma inntnnitario
innato y csta tormado por ntuchas proteinas yuc actuall ell tornta
dc cascada, ell la clue coda cnzinta cataliza la rcaccion do la siguicntc . F.) componcntc nt5s iniportantc cs ('3, cuva concentraricin Sangguinea cs del orden dc la dc digtutas inllrtutoglobulinas
(1-2 nig/all .
Las dos vias principales dc actitacion del complemento
rcfcjan ]as rcspucstas inntunitarias innatas t . aclaptatiias . La tia
clasica conecta el sistcma del complcntcnto con Cl sistcma illntunitario adaptatiio, mediantc las intcracciones entrc los
ill ntunocomplcicts t- ( : I q . La via altcrnati\ a f innata) se actit a
ntediantc la union alcatoria dc ('3h a la supcrfcic dc los microorganismos .
Las tirnciones in viva del utmplemento se pucdeu comprcndcr ntejctr cstudiando las cntcrmcdades relacionadas con cl deficit tic [as ditcrcntcs prcttcinas dcl sistcma . Lets individuos con estos deficit i \-. cap . 2 I I present .tit una mayor susccptibihciad a dos
tipos do enfertnetlatics : ]as infcccientes recurrcrttcs por bactcrias
piogcnicas I tormadoras dc ahscesots h [as enfermcdades caracterizadas por la produccioin do autotanticucrpos e inlltirttocctlltplejos .
Estas ohscrucioncs sugicrcn clue cl complcntcnto dcscnipcha till
Impel ell la defensa frente a las bacteria% y ell la climinacioin do litIll unotcontplcjos, cuta pcrsistencia prosctca cntcrrncdatlcs autoillmunitarias y mcdiacias pctr ill ntunoconplcjos i~ . cap . 25) .
Las consocuencias dc la actitacioSn del complerrentot soil :
" ()Isontiiaciom .
" Acticacioill do lots ICUCOCitos .
" Lists tic Ias cclulas liana
4 .1) .
Opsonizaeion . Este proccso consiste ell cl reolrbrinticnto por
parts dc las prcttcinas del complcntcnto sic la supcrficic dc la diana . A continuacion, las cclulas tagociticas con rcccptores pats estos contponcntcs tic] CorttPICrt1Ctt10 SC pucdcn unir a dicha liana,
actiursc dctcrtninar la endocitosis o fagotcitosis dc la mismm .
Activacion de los leucocitos. Lets polintortitnuclearcs \ los
nttcrotagos potsccn rrcrptotrcs cspccificos dc I,cyucitos fragnictttot,s dc las promnas dcl contplcincntot yuc sc libcran ell Icts alrcdcdotrcs dc la liana durantc la cascada del complcnncnto . Estos
tragtncntos sc dititndcn, alcjandosc tic la liana, t al unirsr a las cclulas cfcctoras cstinutlcut su ntot- illticnto celular oricntado fyuintictt .tsie',~ t sit aCtli'aClon .
Lisis de las celulas diana. 1:1 pulltct final tic la Cascada Lie] cons
plcrnctao cs la inccrcion do till -cnchute- hidr6tobo ell la hicapa
llpidica do la nctnhrana tic la cclula liana . F,sta insercion prat -or
ca till dcseclnilihnot ctsnuitico title conduce a la lists dc la ccltrla .
El complemento es capaz de distinguir entre to propio
y to ajeno
Aungtie of Otntltlcntcntot titrnta harts del sistenYa innurnitario
innato, a lot Iarvot dc la ctolucion ha tlcsarrollado ntecanismos
para clistinguir lo propio do to ajeno . El factor clat- c ell la discriniinacicin cntrc lot propio t. to ajeno petr parts del comple
memo Cs la union rapid, . masi,a dC (:3h a las CstruCturas Cxtranas, c<nno lots microganismos o Ioa ComPICjots illnlunita
rios, mieniras Clue las supcrficics del Irrrcsped clucdan protegidas
l,otl' n10lcculas CIC mcmhrana gL1C inpiticn corn gran eficacia clue
sc dcpotsite ('3h .
bacteria
C3
complejos
antigenofanticuerpo
(adaptativo)
VIA CLASICA
C3
microorganismos
VIA ALTERNATIVA
(innata)
opsonizacion
C3a
COMPLEMENTO
activation
celula diana
fagocito
C3b
C5-C9
secuencia final
Fig. 4.2 . Las dos vfas conducen a la formation de una C3
convertasa, Clue transform, C3 en C3b, el paso fundamental de la
via del complemento . A su vez, C3b activa la secuencia litica final
del complemento, C5-C9. El primer paso Clue conduce a la
fijacion de C3 en la secuencia clasica es la union entre tin
antigeno y su correspondiente anticuerpo . En la via alternativa
no es necesaria la presencia de anticuerpos, ya Clue esta via se
inicia tras la union covalente de C3b a los grupos hidroxilo de la
membrana celular del microorganismo . La via alternativa
proporciona inmunidad ((innata)) inespecifica, mientras Clue la
via clasica, Clue probablemente representa tin paso evolutivo
teas reciente, constituye tin enlace con la inmunidad
adaptativa .
El complemento
inmunoglobulinas
virus
via
clasica
retrovirus murinos,
virus de la estomatitis
vesicular
otros
otros
Mycoplasma
muchos
microorganismos
grampositivos
y gramnegativos
via de
lectinas
via
alternativa
bacterias
muchos cepas de
organismos
grampositivos
y gramnegativos
muchos hongos
Fig. 4.3 . En esta tabla se enumeran los activadores de las vias clasica, por lectinas y alternativa .
Estructura de C1
subunidad C1q
C1q intacto
region rcecti'~a<<~ de
unoglobulinas
cabeza globula
del extremo
carboxilico
secuencias tipo
colageno
(cads una de
80 aminoacidos)
Clq
till enlace tioester intcrno) dcntro) tic una SCCUCllCi,t title hrCSCnt,t 1111 ;1 Bran lunnorlor`;ia
Con 1111, scCUC11Ci,t dc
cluc tamhicn ContIC11C tin cnlacc tio)es ler i) . IMi, adcl,uttC 1 . ( uand0 ('Is esCltltie ( 4, Sc pro Oucen dos
ti;tgmentos : ( 4a i (]Lie I)OSec ligera, pn )Pietiatics anafilwc'rsicas t t .
tin compucsto intcrmcdio) inestal)le tie ma\,w tamano, ( :4h* . e Fl
ell
;tsterI CO dCllOta ()Lie ,C trata tie un .l nu)Iccula incstah1c,
la quo:
cl punto tic union nacicntc SC Cncucntra Cn cstado actitado) . 4 :1 Ion
1)c)CO)s milisrgundo)S cst.l tl1)>1CCUIa C\I)Crin)cnta tin ataquc nuclo)
Sit
filo poor pane tic alguno tie to', ,_rLAIrxrs LItlint1CO)S Sitt),ldo)s en
prorzimidad. La nlator parts tie ('41)* CS IlidrolizaCio [lot- Cl aqua,
dantlo) lutar a i(41) ii dc inacti)c)i . Sin cmh;u- go, (`4b* tamhicn
C3a
transh>rmaCicin I)OStradLlCCionl,tl 1)()Co) 01[111111 . E,t.l transtinn),lCioin CO I)SiSte en la tiWnrlciorll tic rill ClILICC tio)cstor ontlC una gluL1llllrla una cistcina situad .l s 11111 - COCa una tic o)tra, corn Chilli
nacic)n de anrcmi ;cc) . taste cnlacc CS ntet ;test,lblc, ) cl grn1)(r
Carhomih) clectrofilo :i)ido do CICCtnmCS, ( :- () ' Ccl cnlacc tier
Set- atacad() poll' grul)()s nuClC(')til()S do)nadorc, do
ester pucde
CIcctnnIcS i, C()IIw Ion grnp)S IIlotI . ()\ iI() () urIin() tic I as pro )tcinas
C llidr,uo)s de C.uINMO ldVlCClltCS . Esta rcacciom pcrtnitc a
unirsc co)\alcntcnlcntc a csas nu)Ieculas ; . /iht . 4. .S' .
1 .a CScision protcolitica do ( 3,t a partir del emu- en)o) amino) tie
C,uali/Ab 1)on- la ( 3 Com1- crtasa, pro\()Ca till
1 .1 CadCna u tic
cambia conti)rmacio)nal que incsi .lbiliia consicicrahlomcntc cl cn
IaCC tioester InICrnr) . FStC CllI :lCC a COnriCrtc :111))111 ell tin I)unto)
Lie union nacicntc dCntro dC ( :3t)*,) I)rCSCnta una grin tcndCn
Cia a rcaCCionar Con ;~rulurs nuClcofil()S ad\accntcs . Al igual ciuc ell
cl caste tie ('4*, la nmlowi,1 de (:3b* rcacci(ma con aqua, lion) partc tie] mime) tamhicn se rule ;t proteinaS c 1lidrators tic cart)cnu)
I)ro)>inun ill punts) tic acticacion . (:onto Lts (:3 C()lnortasa" ,tlclcn
'let' gCncratias Sol)r'C SUI)crticiCS I)CrtCl1CCicntcs a CStl-HCtutaS IjCnas o ell innunlOCoUnPICj()s, Cl dcllc'~Sin) tic ('ill) sc conccntra t.unhien SohrC CS,IS nliSmas ic)n .ts. A c()ntinuaCion, CI ( .;b UtlidO SC
Coil\icrte en till 11110() to Co tic lCti)- aCio Il (let Con1I)ICnlcnto) n1C
diantr cl circuit() tic amplification tie la via altcrnati) a ; ) . nla% ado
I ;ultC ) I_l,rt. 4.li ;~ .
El complemento
La via clasica
C1s
PCls
C4
C3
C2
Clr- "Clr
C4b2
promotion
de la disociacion
(DAF, CR11
promotion
del catabolismo
ICR1, MCP)
Mgz
.`
C4b2a
Cab*
C3b
Sin cnilbargo, en trio do Clue se encucntrc situaCio cn las hrozinljda(jcs ds una supcrficic pertenecicntc a una estruciura ajena, coo
la mcnilrana dc una cclula hactcriana, SC tinC coy.t1cntcmcntc a la
misnra c jnicia cl circuito dc amplificaci6n dc la via alternatiya. En
la . ftuprra 4.9sc mucstra un rcsuincn dc los c<imponcntcs % la actiyaC1611 (iC las yias clasica Y pear Icctinas y alternatiya dcl complemento.
Los microorganismos proporcionan superficies
((protegidas)j a Cab
[ .,is superliocs que attiyan CfiCazmentC CI t(ntII)ICntcnto sC (iCnominan supcrficics protsgi(ias
4.1?) . EI tcrmino " , protcgi
(la,, quicrc dccir yuC CI ('3h unido a las mismas csti a salvo dc la d(:
graklacion protcolitica . I as supcrficics ajcnas, comp las mcmhranas
hactcrianas, ofi-cccn protcccidm, a ('3h, dCHCIO a quo: cn csos lugares ('3h pr,senta mayor afinidad por cl factor B que por cl tactcir 11, [-or to quo: es mas probable que tin-nte una comcrtasa cstablc .
Adcmas, Las supcrficics ajcnas carcccn (1c las protcinas rcguladoras
(ICI hucspcd qus impiClCn la attiyati6n CjCI a>mplcmcnto.
Aunquc no sc comprcnc1c totalmcntc cualcs son los rcquisitos Cstructurales CC9cttrs para qUC Utla SUpcrficic sC CnCLICntrc
protcgida, parccc Clue la composicicm do hidratos dc carb(mo cs
un factor important, . I .a presencia do azucarcs icidos, Como cl
aciLlo sialico, parccc quo: protegc a [as mcmhranas propias ti-entc
al dcpdsito dc ('3h amplificado .
A la Ut116n initial do una m(dccula do (- 3h a una supcrficic
pnxcgi(1a sit uc un paso dc amplificaci6n, qus da conx~ rcsulta
do la union Cic inuchas mas molcculas d, (:3b a la misma super
ficic. I .a clay, para que sc pr(xluzta CStt rapi(b amplificacii'in dc
('3h radica cn la titrmaci6n (1c una ('3 ConyCrtasa (iC supcrficic .
El circuito de amplification de la via alternativa
es un mecanismo de retroalimentacion positiva
El ('3h do suhcrticic NC une al factor 11, (iando lugar a (' .;1,1 -) .
EStC ci~mpICjo c(ntstituyc Un stistrato Iru- a Cl factor 1), una scrin
cstcrasa qus cscindc cl factor li y fbcra tin pcqucfto ti-agnlcnto
del mismo, Ila, quctlanclo ('3hllb unido a la supcrficic . El Coin
plcjo (:3bBb SC Chsotia con hastantc tapi(1cz, a no sci' gtic sea cstabilica(1o mcdiantc ht union dc propcr(fina (1'h, (undo lugar al
;~ nnhli j ( 3bRbl'. 1-'stt Cs la ('3 conycrt.tsa C1c supcrficic (1c la via
Jltcrn .uiya .
Activacion al ralenti de C3
C3
C3 convertasa
23668 0
Fig. 4.8 . El enlace tioester de la molecula nativa de C3 se hidroliza rapidamente en presencia de agua, formando CI IC3(Hz0)], que se une
al factor B en presencia de Mg" . Tras la escision de B por parte del factor D, este complejo da lugar a una C3 convertasa en fase liquida, que
puede escindir directamente C3 en los fragmentos C3a y C3b.
VIA ALTERNATIVA
C4
C3
activacidn
al ralenti
t.
Cob
C3b
de membrana
de membrana
-
B
Cts
C3
MASP
C4b2a
- ;a
C3bBb
C3b
C4b2a3b
C5 convertasa
de la via clasica
C3bBb3b
C5 convertasa
de la via alternativa
El complemento
(3l)Bbl' cscindc mochas m ;is ntctlcculas tic ( :,; ; la IctcalizaCititt Lie la com-erttsa IYtCC title los fragn)cntos (:3 h' generados cn
cstc proccso ticndan a unirsc a la superficic protcgida prc~xima,
110 a 0111-01, lugarcs f:Jztl. -1.1111 .
()l)scr)cse que cl circuito de amplificacion taml)icn actiia
c tlando ( :3b sc deposita como consecuencia Lie la actit acicin penla via clasica ~ dcl)cndicntc Lie anticucrl)osi .
La activacion de la via alternativa y del circuito de
amplificacion se encuentran sujetos a mecanismos
reguladores
La tctn :ICion Lie la via altCrnati)a en LISC IftiuidA, en dcnidC ( :3b
no sC unC a las supcrficics, csti cstrccltantcnte regulada ['or protcinas parccidas o idcnticas a I :u protrinas dc control del cctmI)ICntCntec LIuC inhibcn la acti,tcicm de la tia clasica . FI tactor H,
cc~difcado pctr tin micntbrct Lie] conjunto Lie genes IWA c lur
mologo a ( :+- hp, prontttc\ -e la disociacion Lie lab tanto ;t partir dc
('3j coma Lie (*M) . EI factor H tantbicn acttia canto colactor del
tactor I cn la dc , raclacictn dc ( :3i v ( :3b ~.tq. 4 .11) .
Degradacion de C3b
- _C3c
La regulaci(in del mccanisn)o de amplificacion cs import .tnic para cl liucsl,cci, ya clue sc trata Lie tin mccanisnur dc retroalinicntacicin positjt -a title, Lie no ser comtrolado, no sc intcrrumpiria Itasta CIue Se agotaSC terdo cl ('3 . ( La esistcncia Lie
cstc mcCanismo se descubrio Of till pacicntc Coil tin deficit tic
reditarict dc la enzima reguladora, cl tactctr 1 . Al carcccr del mismo, su circuito Lie amplificacion Irabia firncionadc~ ininterrumpitiamcntc last, qUC todo su ( ;3 scric(r sc labia transtormado
ell ('31) .)
T :utto 1)AF conto ( :RI acclcran la disociacic'm (let ('3t)III)
locals/ado sabre las mcmbranas Lie cclulas autcilctgas, pronto) iendo la disociacion dc ( :3b (let complejo . ( :RI y ART acttian
ano cofacrctres elf la cscisicin dCl factor ( ;3h p(n' partC Lie] factor I it . )int . 4. .`1 . Estas rcaccioncs soft exactantcntc igualcs a ]as actitidades tic control qUC ejerecn DAF, iNI('I't Gill sabre el cetntI)Icjct (Ab2a de la \L, clasica Cuando cste SC CnCUCntra unido a las
file ntbranas celularcs .
Fn rcsuntcn, la rcgulacioin Lie[ dcstincr del ('3h unido a Sul)crficies es cl tactor criticcr clue permitc al sistcnta del complemcnto distinguir cnirc to propict \ to ajcno . EI ( :36 unido hue
Lie c(trrer dots tipos tie suertc ditcrentcs :
" An)plificaci6n . ('3l) aCttia C(trtt(r I)unto dC Union para cl factor li, da lugar a una cam crtasa e indUCC CI dCI)()Sitct do n)as
( .31) sot)rc la ntisnta superficic .
"
Inhibicion . ( :3b cs catabolizado por cl factor I coil la intert cnci6n de ono de estos tees cofactorcs : cl factor H ( plasma
ticot'l, ( :Ill o M('I' ( ntcntbrana) .
La naturaICZl Lie la SuI)crficie a la que SC CnCUCntra unido ('31) es
cl tactctr yuc LiCtcrrnina CLIA do estas does \ias se aCti)a iJiq. 4.121 .
La I)rCSCnCia Lie n1etlcculas intrinsCCas conut DAF, ( :KI \ NI('P
sctbrc I :u superficics propias, cspecialntcntc sctbrc las mcmbranas
cclularcs, intpidc coil Bran Ctccti)- idad la tortnacion dc ( :3 concertasas . Por cl contrario, I ;ts SUI)Crficies e\traftas, Comet, p01cjentplo, I ;ts mcmbranas Lie las cclulas bacterianas, constitutcn
till rcllrgio para ( :31), \a que ell cstos ptlMOS CI factor 11 I)rCSC11
to nra\or afinidad pctr ( :3b flue cl factor H . Por tanto, CI dcpcni
to dc tlnas pocas molcculas tic ( :3l) sabre unit superficic ajena
ticnc coma consecuenc ia la fitrnracion tic la (13 con\crtasa Lie la
via altcrnati)a, ('3bltbl', que Cs rC1atiamentC (stalk C indLICC CI
deposit- dc ntas n1o1ccnIas Lie ('31) en Sus alrcdcdorcs .
Cs la
liirmacion dcl conlplcj() dc atayuc a 1 :1 mcnlbrana C( : :\\I) me
diantc la cscisioin rnxinl,iticn Cc (-.5, una protcina lionuil()ga a
(,; 1 . ('4 pcr(i quc carccc dcl enlace ti((estcr intcrno .
tiara quc ( :S pucda scr cscindidoi por la ( : ; con\crtasa, sc
l, ('S comcrtasa dc
dchc cncontrar unicio prcsianxntc a
la tie clasica cs tin c<lnlhlcjcl tic trcs n101eculus, ('4b2a3b, cn cl
clue ( :31) se encuentra unido co, -alcntemente a ('4b . ( :5 se tine
sclccti\',ucnte a la convcrtasa porquc Cl Valor tic sit czlnstantc dc
asociacirm a
ctando cste sc encuentra unido a ('4b es n1aior quo: si esta unido a otras nio lcculas do [as sul,crficics cclula
rcs . La ( :a comcrtasa dc la tie alternarka tanlbicn cs till c()lllplcjo
tdmOICCLoIar, C31,I0h3b, cn cl (luc una tic las n1cilcculas do ( :31,
sc encuentra unida co1valcntcnlcntc a la otra . La cscisi()n do ('S libcra cl pcquctio tragmento pcptidicoi ('Sa, clue cs ima potcntc
;ulafiloml\ina .
Una \cz tilrrttado cl ctmil, lcjoi hitlr<ifiib(i ( SI)(,-, so: pucdc inscrtar cn o tras nlcnlbcuias Mulares pro\imas a la superficie soibrc la
quc sc hu producido la activation dcl complcnlcnto . En caso dc no
cstar sonictido a rcgulatio ll, cste proccs(r tic -lists rcacti, a-~ poidria
tcncr consccucncias noci\as pare los tcjidos propi(1s dcl Inicspcti .
C5b67 puede ser inactivado en fase liquida
F\istcn di,crsas prom nas quc inhil,cn la lists rcactisa mcdiantc su
uni()[1 a ('Sh67 cn la fast liyuida, antes (IC yuc sc uma a ],Is n1cn1branas do celulas propias . Dc cntrc cllas, la inas al,undantc cs la
prmcina plasnlatica S, dcn(mlinada tambicn,itroncctina . Esta
tilrmu cl complejo S('5b6?, quc no cs capaz tic inscrtarsc cn [as
bicapas lipidicas . l :a uni('on tic ('O o dc las lipopr(itcinas dc baja
dcnsidad i LDI .I a ('Sb67' cn la fast liquida tanlbicn da Illgar .1 till
conplcjo incapaz do inscrt :u- sc cn la,, nlcnlhranas .
C3
C3bB
superficie propia
,I
superficie protegida
El complemento
La via litica
C5b ,
C7D59
.C
C8
ligandos
distribution cellular
CR1
(CD35)
celulas B,
neutrofilos,
monocitos, macrofagos,
eritrocitos, celulas
dendriticas foliculares,
celulas epiteliales
glomerulares
CR2
(CD21)
)C3b, C3dg,
virus de
Epstein-Barr,
interferon u
celulas B, celulas
dendriticas foliculares
celulas epiteliales cerv
y nasofaringeas
CR3
(CD18/CD11b)
)C3b,
zimosan,
algunas
bacterial .
fibrinogeno,
factor X,
ICAM-1
monocitos, macrofal ,
neutrofilos, celulas f .
celulas dendriticas
foliculares
CR4
(p150-95)
(CD18+CD11c)
)C3b,
fibrinogeno
neutrofilos, monocitos,
macrofagos tisulares
" Es Posihlc yuc CI CRI prcscntc cn los eritrocitos o cn Lr5 l,laquCtas iscgim la cspccic) sirsa para Capturar los innTtmocomplejos o las hnCtc6as <tpsuniiacios N- trasladarl(ts ILrSIa las Cclulas tic] sistema fagocitico mononuclcar fijo (f7
. 4.1 T) .
" (:R1, juntO con CR2, hucdc actual- canto rcccptor mcciiadotr
dc la actitacion dc los linlitcitos 13 .
CR2 es un receptor relacionado con la activacibn
de los linfocitos B, asi como un receptor dell virus
de Epstein-Barr
(R? '( 021 . ,c cncucntra cn lo, linlitcitos 11, cn las ccluhts ticndritic .rs titliculalCN \ cn dctcrminadas Cclulas cpitchalcs, sm li
ganLIOS Sctn IC3b, C3cig, l I:N(x s . cl virus do Epstcin-Barr fVI:B ) .
Pal- CCC yuc Cn las CcI11las 11 CR2 actua como receptor acccsorio
tic .tntiCUCrpos Cn la aCticacion tic Ias rcshuCst.i s innnuiit .u- i .ts CspcCiliCas . La union dc iC36 ct C3tig a CR2 rctlucc cl unthral ncccs,triot para yuc I .t ()culmciotn dc lots recclrtotrcs csltccificos tic
antigcno tic las Cclulas B, lots .uttiitIcrpos do mcmhrana, dCscncadcnc la acticacicin cclular. Por olio, lots inmtulocomplcjos, quC
conticncn antigcno cntrccruzado t- Complemcnto, actn an Las CcIuLtS B cant ntis Clictci:t yuc CI ;utti"ttot aiSLUIO.
Opsonizacion y fagocitosis
union
opsonizacion
complemento `,
bacteria
C3b
)C3b
C4b
11
C~R
fagocitosis
celula fagocitica
El complemento
tic ha tlcscuhicrtot una molccula tic 'll kdal quo: sc tine a la coda
parccitla al co)Iagcno i\ . fist . 4.41 tic ( :Iq, asi corm() a (trots micnttic
hros Lie la tamilia
lax cotlcctinas, comic) 01131 . . Este receptor se
cncucntra ell lox polinlorfonticlcarcs, monocitos, nlacr-6Etgos,
cclulas ti, playuctas v cclulas cntiotclialcs. Not cc sahc coin ccrtcza tu .ilcs soil sus tiulcioncs fisiologicas, pcro l\uctic yuc promuc\a
la ingestion tic immmoxomplcjos opsonizatios coil (:ly or tic bacteria', rccuhiCrtas tic Mill .
orculacion, cotnut cabs cspcrar dada su potentc actividad prointl .imatoria. La cnzinra circulantc carbozipcpticiasa N cscinde la
at ;-inina del Csu- Cnlo carbosilicot tic ( :5a, dandct lugar a dcs- .ArgC ;a, sine actilidad hiol0g,iCa CS macho 111CI10S aCUSad .1 title 1 .1
dc ( : ;,1, aunyue siguc Iursc\cndo importentcs propicclndcs clui
nliotacticas . l.a union al rccrptctr tic (:5 .i ce seguide tic una r:ipida ingestion (let ligando, sicndct stmictido cstc inmcdiatanacnte a
un proccso do prcttcolisis intracclular cn cl quc sc gcncran tragn1cnttts inactilos,
Cs mUC11tt nlcnos actico quc ( :5 .1, \ su rcccptor cs dmintot et do (15a . Induce una ligcra agrcgacion tic los
neutroiti]Os 1. pronlucs c cl cstalliclo rcspiratorio . At contrario quc
(' ;a, apCtrls prcscnta I,rOhicdatlcs tluinlicttacticas.
()hscr,tesc quc las anafilotosinas no se produccn S6lo cuant1o SC lCtisa CI complcn1entct, sing tambicn cuando SC acti\an
otros sistcmas cnzinlatico~s clue Cscinden dil-CCtamCntc ( :3, ( :-I v
C5 . AIgunas dc cstas cnzimas son la plasmina, la calicreina 1, las
El Inulttt tic
tredicictnal sabre cl CAM cs quc
trat,l tit'
sistema pera dcstruir Ins cclulas mediantc la tormacic'tr1 tie canales
y la consiguicntc lisis . Sin embargo, cn Io% 61timos anon sc Ila ohscrsado quc Lts cclulas coil nticlco, conic, por cicnlplo, las del sistCnM innlunitario dal huespcd, son rclatisanlcntc rcsistcntcs a la
siSLl
.
La union :o\a1cntc tic ('3h t ( 41 , a 1,1s bactcrias t a Ios innutnoconlplcios gCner,1 ligandos pare los rcccptorcs del ctmlplc-
sC
Lill
1. activacion
de los neutrofilos
3. migracion y quimiotaxis
de los neutrofilos
contraccion
de la musculature
lisa y aumento
de la permeabilidad
vascular
i
S. desgranulaci,
de los mastocit-.
.t
.1
El complemento
2 . formation de complejos de
ataque a la membrana y lisis
ganismo SCa un pattSgcnO sup()iae clue cs capaz tic burlar, al menus en harts. Icn ntec ;trisnt((s de Lietcnsa ticl huCSI)CLI .
Algunas bacterias inducen el deposito de Cab
y de los CAM en lugares en los clue no pueden ejercer
sus efectos
Dctcrmiittclas bacterias gramncgatjVas, yuc posccn grardcs cubicrtas lipoopohsacandicas cntrclazacl.1s mcciiante enlaces (), actiVan cl complemento, pcro tic tai forma clue la union coValente do
C3 V la irscrcionl do Its CAJ1 se produce e11 NL)aanCS alcjad.1s
tic la membrana ccl alar de la bacteria, pctr lo yuc la opsontizacicin V la lisiS no son posiblcs . 1:.11 cst()s casctti pucdc set- util la res
puesta jnnnu)itaria adaPtatiVa nted1aCia [lot- anticucrl)oS bactericid.1s, Va yuc de est,t tl)trla Lt actiVaci(in tie] c(nrplentent(t Sc
dirigc Iracia cstructuras bactchanas en las yuc si es p(tsihlc proV(tcar 1 .1 opsonizacion \ la lisis.
Otras bacterias poseen cubiertas celulares resistentes
a la opsonizacidn
l .\istc una scric tic nticroorg:uaistno . title se cnh-cntan al coil)
I,lemcntot nrCCiiantc 11toleculas tic stlpetficic yuc in)l)jdcn 1 .1 acti
tic
Vacion pot la Via alicrnativa v la ampliticaciitn dcl dep(5sito
('3. I'or cjcntplo, dctcrminadas ccl,as sic lt ;aclerldS grampositiVas
sc ditcrcrtcian tic sus congcncrcs no pat(igcno(s poor la presencia sic
Lima capsula rica en .icidos si .ihccs . Etta% capsulas prontxlctrn ha
uni(in do ('3b al tactor H, cn lugar tie al factor 11, ht clue ConduCC al Catal'olisnao tie (.' ;l) .
4. fagocitosis e induction
del estallido respiratorio
Fig . 4 .19 . El C3b unioo a las bacterias en forma Lie C3b o iC3b :
1) se Line a CR1 de los eritrocitos, clue transportan a las bacterias
I _t hcttctraci(in en las celulas dcl Ituesheti Cs Lilt has( r kWill 1,11i C11 1 .1
patoogcncsis tic las infccciomcs \frfcas . Sc Coonoocett uriots Virus yuc
utilizan nu)Icculas rclacionacias con cl sistcnw dcl complcmcntto
tmidas a mcmbranas como receptores clue Its pcrmitcn acccdcr a
las cclulas ; cntre cllos sc ettcuentran cl \irus tic El,stcin-B .1rr, yuc
title al cootacto(r pro sc Line a ( R2 : cl tirus tic] sarampion, yuc se
. dcterminadts virus ECHO,
membrana
('1)46
t
tcico de
I NUT,
Y,
clue se uncn al tactor acclcradorn- Lie Lt dcgradaci(in i D.-U, ('1)55 1 .
()tros virus acccdcr inclirccianuntc a las celulas mcdiantc los
anticucrpos ~ cl C,)b yuc lo,s rcctlhrc . Hare cll()s sc encuentran
los flaVI\irus I ittcluidot Cl Virus del dCrgLIC}, Clue soil capturaclos
p(ar I(os rcteputrcs tic Fc tic Ion nt :acr(')tagos cuandot sc cncucntran rccuhicrtcts CIc :uaticuctp()s, ) Cl Virus LACI \ilo occitlcntal
tsars) 1aticjrusy, clue se une a (.1(.i a traVCS clcl ('3 dcpositadot
NOhrc Las l,articulaS tiricaS .
L.n la dccada dc 1940, I Icidclhcrgcr (oI"scr(t) quc cl c(uttplcmcnto inhibia la t<n- rnaci(in dc rocks cn los prccipitados (iC inmunocomplcjos . Id tamano) tic las rcdes dc inmunocontplcjos sc
tc atcctado por ntuchas (ariablcs, cnu-c las quc sc cncucntran :
" I a conccntrtcion dc los rCactivos (antiatcrpo y antigcnol .
" I .a afinidad tlcl anticttc rpo por su antigeno .
" I .a ) alcucia del anticucrpo y del antigeno, s icndosc far orccida
la turntaciori dc grantlcs rcdcs ell Icn casos cn quc ]as \- alcncias
son altar.
La sea clasita (1cl complemento inhibc la tormacion do precipitados dc intnun(ocottnplcjos Cn cl plasma . Dc la misnm forma, la
acti(aci(in dc la via altcrnatjt- a hucdc disobcr los innttutoconr
I,Icjos que \a hall prccipitado, incluso aunquc sc hacan dcpctsitado sohrc los tcjidos . Para Cllo cs nccesaria la incoi)oracion cot
talsnte do ( : .; a las rcdcs dc los inntunocontplcjos . La utti it dc
(:3 dcstruv'c cstts redcs al rcducir la probahilidad dc quc CI anticucrpo sc una a Icts cpitopos del antigeno, htnit:utd(t asi la posi.
bili(1 ;td dc titrmar gr :utdCS rcdCS is\ . Cal, . 25)
El complemento
1 . shock pulmonar
y colapso
vascular
activacion
sistemica
del complemento
prostaglandinas,
leucotrienos
3. activacion de los
neutrofilos y los monocitos
Fig . 4 .21 . El complemento puede intervenir en la patogenesis de
LECTURAS ADICIONALES
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453J1 - .1 - 6
I,
timo
celulas
fagocitos
dendriticas mononucleares
c\oltrciom tic una rcaccioin illtl :unatcn-ia agtrda tlepentic tic la Po%ibilidad do climinar cl anti gcno o cl agcntc intccciosoo. (arando
csto no es posihlc, la rcacci6n intlanruoria c\oluciolla hacia la
cronicidad . En cstos casos cscascan los ncutrhhlos, pcro sc acunurlan grandcs cantid : tics tic celulas'l' ('I)4 t . do tago~citos montmuclc,u- cs . Las rcaccioncs trcntc a ]a% cntcrmeclacics parasitarias (p . cj ., la es(Iuistosomiasis) SLIClcn it acompanadas tic una
acunrtrlacicin CIc COSIn0fil0%. I-:stos ultjntos, jullto con lots hastifi
Io>s los ntacrotagos, taml,icn ahtrndan cn l :ts parches hromquiales despuis tic tin episoclio tic alma .
El proceso tic migr:uioin Icucoxitaria cetnsta tie dos tales principales. En primer lugar sc produce la union clltrc las CeluLts circa
]antes N. cl cntlotcho tascular, quc sa sci;uitla tie] ticslizamicnto
do dichas celulas clltrc Las celulas endo~tcliales o a tra\cs tic las mismas i hq. ti .3). En la sc'untia talc, una \cz atra\ esado cl cndotcho,
las celulas migran hacia la region intcctatia or intlamada, guiadas
poor cNtimtdo% quimiotacticos . Estos proceso% cst.i n controlados
ell parts par las mooleculas tic adhcrcncia tic la supcrficit: tic las
la nti,, racirrn tic los leucocitos a tratcs ticl endotelio dCPCndC tic la
carga superficial tic Ias cclulas yuc interaicionan, tic Ias fuerzas tic
cizallamiento hcntodinamictt prcsentcs cn cl Icclto xascular
do la cxprcsion tic un conjunto tic cclulas tic adherencia C0111plcntcntarias, tanto cn I<n ICUCOUTUS ittmtt en cl endotelio. for
todo cllo, la ntigracitin tic los ICUCO Citos se produce cn ]as t cnulas, yuc son los t ;tsts ion mcnrn- cart a superficial, cstan strmctidos a tucrias tic cizallantienttr rclati\ .uttcntc &hales \ cxprc,an scIcctit ;tntentc ntolcculas tic adltcrencia iair7. 5.41.
I-~~~ kitti~ou~s adrrptan distintos patrcmcs tic migration Cn Lts ditcrcntcoeases tic su citlo Vital. Por cjcnaplo, [as cclulas I en rtposo
ticndcn a ntigrar a era\ cs tic las VEA hacia los tcjidos lintititics sccundarios, micntras yuc las cclulas f activacias ticndcn a migrar
hacia los tbcos intlantatorios . Acicmas, cxistc una migraci6n scIcitita hacia rcgirmes detcrminadas . Por cjemplo, los lint6cittts invcctados obtenidos a partir tic placas tic Pet cr ticndcn a acuntularsc cn cl intcstino, ntientras que si procccicn dcl bazo sc
acumulan prctcrcntcnacntc cn estc organo .
tic
La migraiitm hacia k>s ganglios lintaticos, las placas
.
Peter
y los tcjidtts lintoitics mucosales sc produce a tratcs do Ias VEA
It . cap. iS . Ilasta cl 25'%, tic los fntocitrrs que penetran Cn un
ga,ho linfatico a tratcs tic los eases s;utguincos pucdcn scr rctic linfocitos
tCnIdOS por Ias VEA. Por cl contrario, la proportion
tic
que circulan a tratcs
otn"os tcjidtts \ atraticsan cl Cndt>tclio
tic
normal tic las rcnulas
hrs mismos cs ntininta . Sin embargo,
este baja grader tic migration time una Bran intpttrtartcia, t a yuc
pcrmitc a Iris linfocitos cigilar todu cl organisnto ~- auntcnta cxtraordinariantcntc Cu ;utdo Sc desarrolla una reaction infanrttoria .
for tanto, Ias VEA son rt1M' importantcs a la hora tic contra
[.it la rccirculao(m tic Irts lintocitrts . \orntalnuntc solo sc cn
capilar
4 0--
--_!-_
L -777w-71
endotelio
carga
baja
vdnula
moleculas
de adherencia
fuerzas de
cizallamiento
debiles
migraci6n
Cucntran en Irrs tcjidtts lintoidcs sccunda6os, I,cro tanthicn a tiwnran cn las regiones cronicantentc intlanruias . L;IS iclulas lint6itics
do las VEA prcscta;tn tort tornaa peculiar, V exprc,,ut ditcrentcs
conjuntos tic ntolcculas tic adltcrencia sultatadas y altantcnte glucosiladas, yuc SC tmCn a ]as cclulas T circulantes v las dirigcn hacia Its tcjidos linfoicics . Estas ntolcculas no son Ias ntisntas yuc
irnunrlan la migraci6n hacia los tocts do infantaci6n aguda .
Aticntas, I :ts VEA tic los ditcrcrries tcjidtts lintiridcs cxprcsan ditcrcntcs conjuntos tic ntolcculas tic adhcrcncia . En concrcto, las
tic
Ias cclulas
ut0lceulas tic :adltcrencia yuc induCCn la ntigracitin
tic ntut >sas s, a Irrs
[as
fctcr,
a
los
ganglios
lintaticos
a
plains do
dena.is ganghos lintaticos son ditcrentcs cntre si . Antiguamente
sc ticnontimi a cstas ntolcculas adrcsinas vasculvcs (\ . hag . () .;~, \su Cxprcsidn cn las difcrentes VEA hate posihlc yuc cacia lintitcjto sc desplacc hasty cl tcjido linfoitlc adccuado .
MOLECULAS DE ADHERENCIA
INTERCELULAR
I AS nto1Ciulas tic adhcrcncia intCrcclul .u- son protc nas tic ntcnt
brana yuc pcrntitcn ,t Lis cclulas intcraccitntar mutuanainte . Es
trecucntc yuc estas moleculas atraxicsen la ntcnabrana v sc entic
cucntren unidas al citocstluclcto cclular,
tal turner clue al ntotcrsc la cclula Ids puida utilizar para adcluirir intpulso apo~andose ctrbre rnras cclulas o sobrc la ntatriz cxtracclular . En
rnuclurs cases una molccula do adltcrencia se pucde unir a ditic
tic
xersos lig,andos, ntctjiantc la utilization
difcrentes PUrttos
tic
union . Aunquc la afinidad
union cntrc una molccula tic adhcrcncia t su fgandcr suclc scr baja, la a\iticz tic la interaction
pucdi scr alta, dcbidtr al agrupamicnto tic Ias MOICCULts Cn la
SUPCrlICIC cclular .
I .as C IULas pueden modular Bus interaccittnes con cclulas tic
tic
torte tip), Ya sea ntccliantc la modification tie[ nunaertt
ntolcculas do adhcrcncia prcscntc cn su superficie o nactliantc la rnodificacitin tic su afinid:ui;a\idcz (fire. i. ;;, h.xisten dos mantras Cn
yuc Ias cclulas pucdcn modificar cl grader tic cxprcsion tic Ias ntolcculas tic adltcrencia : n1UCIL7S cclulas alntaccnan (,randcs c;tntid:tties tic cstas ntolcculas cn \rs culas intrrnas, yuc pucdcn scr
transportacias hasty la superficie cclular en cucstirm tic minutes
cttando la cclula sc actina . Ed otrrt sistcnta consists Cn sintctizar I ;ts
ntolcculas t . transptrrtarlas hasta la superficie MULL, un proccso
yuc strclc durar \arias horns .
VLA-4, LPAM-1
LFA-1
LPAM-1
= u,l/3,
VCAM-1
ausencia de adhesion
ICAM-1
MAdCAM-1
ICAM-2
Fig. 5.5 . Existen cuatro formas de potenciar la union de los
leucocitos al endotelio. 1. Mochas celulas almacenan moleculas
de adherencia, que pueden ser transportadas rapidamente a la
superficie celular . 2 . Las celulas endoteliales presentes en las
regiones inflamadas pueden sintetizar nuevas moleculas de
adherencia . 3. La afinidad de algunas moleculas, como LFA-1,
puede aumentar tras la activation celular . 4. La reorganization
de las moleculas de adherencia de la superficie celular
puede dar lugar a la formation de actimulos moleculares de alta
avidez . En la practica, cada celula puede utilizar
simultaneamente varios de estos mecanismos, y los cambios de
afinidad pueden ser posteriores a la interaction initial entre las
celulas.
celula endotelial
Fig. 5.6 . Moleculas ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 y MAdCAM-1, en
las que se observan sus dominios de tipo Ig . En la parte superior
se enumeran las integrinas a las que se unen . MAdCAM-1 tambien
posee un segmento altamente glucosilado, que se one a la
selectina L.
Integrinas
expresion
OP.IIlIi15
I,
hrjro11I :I5ros
laminina, colageno,
fibronectina
rinon, tiroides
VLA-4 11,13,
VCAM-1, fibronectina
linfocitos, algunos
fagocitos
fibronectina
CR3 U1 0 2
CR4 "x(32
macrofagos
Who o a otras Cclulas inntunitarias v Ias (3 ;-intcgrinas i;cito~adlicsinasj en Ias intcracciomes cntrc Ias Plaquetas v los ncutrofilos en
]as zonas intlannadas o en Ias qUC SC lian proxiUCido Icsicmcs sas:ulares . Sin embargo, se Conoccn \ arias exccPciontcs t estc esquenta sintplificado, v sc ltan dcscubicrto cadcnas (3 adicionales
(p . ej ., l3_) . (ads cadena (3 SC Pucdc asocial- a cads una tic Ias discrsas cadonas u, dando lugar a difcrcntes MOICCUIas do adltcl-cn
Cia. Las integrinas sc linen con sits ligandon gracias a los caiioncs
disalcntcs . Asi, I .FA-I f una intcgrina ox, 1'1 ; SC suck cxprcsar ell los
leucocitos en cstado de baja afinicl:al, pero cl atnmcnto cn la coil
Sit
afinidad \ . CI aunncnto ell
Centracion tic Alg- has clue auntcntc
la conccntracioSn cic ( :a=' dctcrntina una reclistribucioin do la intcgrina cn la SUPCrfiCiC CClular, producicndo Parches dc la nnisma
Cuu n1,11\01' afinidad . En la -/iquva .i.-sc nutcstran algunas do Ias intc` rn .;s
yuC
time liacia Ios ganglion lint :iticos pcrifcricos . Sin embargo, la Sc lectina 1 . tannbicn se PucdC unir a oMAdCAM-1, expresado Porr
Ias VEA nttncosas . FstAS molcCUlas glucidicas, que sc han dcnominado dC una forma nun CXPrcsi\ a adrcsinas vasculares (address
cn inglcs cs dircccion), abAndan principalnrtcntc en Ias VEA do
los tejidos linfoicics, Pero tantbicn Pucdcn set- inducidas en otros
lugarcs durantc los procesos inflamatorios cronicos ia?q . 5.9'I .
Las selectinas E \ I' que SC cxprosan en el cndorclio actisado
SC Linen al sialil-glticido \ do I .ccsis asociado a ( ;1)15, clue CSta
prCSCntc en 111nC110S lCUCoriltos . Fstas selectinas tren :ut :t los leuC(iCltOs durantc la Primer, tISC LiC to migraci611 (fa . ti .lfl).
1 .1 sclcCtina P,
Folio, his SCICCtimas sc Cncucntr:ui Lt wlcctina I
C\Prcsadas rCSpccti\amcntc Por Ias Cclulas Cndotclialcs y Por Ias
platiuotas, "IS] coimo la selectina L, que cxpresan algtuto~s leucocitos ; ;fiq . 5.,4} . Sc trata do molcculas transntcntbrana con una scric
do dominios cxtracclulares liomologos a los quc apareccn en [as
protcinas do control del complcnrncnto (p . cj ., cl factor H) . La re
gion cztracclular conticnc un donninio rclaciomado coil cl factor do
crccintiento cpidcrmico ( EGF, del inglcs c~rjderrrral gromtlr
torl, \ otro dominio cn cl cxtrcmo amino con propicdadcs Parecidas a Ian quo: Posccn Ias lectinas ( cs dccir, ctpacidad para unirso
a hiciratos do carbono) ; csta cs la razoin Por la quc sc cicnominan
selectinas . (:onto es Ioigico, ton ligandos t los quc sc Linen Las Sc
lCCtlnas Conticnen sustitu\rntcs do naturalcza glucidica .
Selectinas
ligandos glucidicos expresados sobre:
plaquetas, endotelio,
neutrcif,los
IcuCocitna
VEA, endotelio
dominio
de
tipo
lectina
selectina P
plaquetas, endotelio
selectina E
endotelio
selectina L
leucocitos
Fig. 5.10. En esta figura se muestran Ias tres fases del proceso
de adherencia leucocitaria en el caso de un neutrofilo, aunque si
se tratase de otro tipo de leucocito Ias molcculas de adherencia
implicadas no serian Ias mismas . 1) Captura: el neutrofilo es
frenado cuando se desliza Por el endotelio, mediante la
interaccion entre la selectina E y la molecula CD15 del leucocito .
2) Estimulacion: una vez capturada, la celula es estimulada . Esta
estimulacion puede sec mediante la interaccion directs con Ias
molcculas de la superficie del endotelio o mediante quimiocinas
u otros factores quimiotacticos presentes en el mismo.
3) Fijacion : la estimulacion induce la sintesis de integrinas (CR3 y
LFA-11, que se unen a Ias molcculas de ICAM-1 inducidas en el
endotelio .
tots . Es notable cl hech(t tic yuc I(ts I,acientes Clue padeccn CI Sindrontc dc adltcrcncia Icucocitaria dctcctuosa iALl)l, clue eontracn grt,-cs intccciOnes dChl(10 a 1110111,11ias ell la ac(ln1ulaci()tt
dc fagocitos, careccn dc toclas Ias (3_ intcgrinas ( ITA-1, ( :R3,
CM h . CM, recotnocc una region tic I(ANI- I cliteretttc a l1 yuc
rcconocc I RV I .
La c\prcsion cic \'( :A\1-1 t:utthicn CS inducida cn [ .is regio
lies infanla(ias c ill ritru, aparccicn(io apro\inradantcnte al Inislno ticmpo quc ICAM 1 ifrt . ; .II i . 1 ;'sty nutlccula sc line .11 .1 integrina \'LA 4, prcscntc cn algunas poblaciones linfocirarias, t .
tantbien se line (ic forn1, scleCtivl coil IctS basoifil(ts t . cosin()filus,
desclnpcitando un papel importantc cn las rcacci(ntcs alcr,icas .
Sin embargo, cxistcn sutiles tlitcrcncias en Ias citotcin :ts clue in
ciutcn la c\prcsi(m tic sclcctina F, 1(1 :11\1 1 t \'( : \\i- I cn las
ciitcrcntes cspccics N cn los distintots Icchos vasculares . Esto pcrntiic clue la migracion celular 1 travcs cicl cntiotcho cn cl turSO
.
tit' IUS Ii1ti<)ti
.l)u'
u~ttlamat()t.ll t. S Iucda c'tital
star. S( t. 11c't1d,'1 .l alma 1'e?-'rl
lacion fina, coil to clue NC ccnIS1guc un flujo ordenadol dc las ditcrclacs poblacioncs cclularcs . I .a union tic los lintocitos al cndoxclio puctic set MOCiul :uia ntc(ii :ultc :ulticucrl,0S ti -cntc a las
m01Icw
= 'las tic atihcrcncia (1c' Ito Imti>'lit(t s (t cicI Fr(}I( (lid( tclu
asi 101110 ntcdi :ultc 1,1 utilizaciotn tic nt0lcculas dc adltcrcncia solublcs, to yuc podria cncontrar aplicacioncs cn cl tratanlicnto
do cntcrntcdades cn Ias clue Sc produces acuntccimient(1S inntu nol, .ttol<igicos .
Migracion leucocitaria normal. Sc cicbc distinguir cntrc Ias
moleculas cicscritas en cl parrafit anterior, quc controlan In ntigracioin do ] .is cclulas hacia los tocots in1at1tatotrios, t . a(JLlCIIlS title
controlan loss desplazanticntos normalcs tic los lintocitos . Lots Jintociros 1 irgcnrs csprcs:tn sclcctina L, yuc acs pcrmitc unirsc a 1os
ligand(ts gluciclicos dc Ias VLA dc los ganglion lintaticos ntucos0s
c . peritcricos . Una ,cz rctcnidos cn Ias \'F .\, lots linfocitos n1igratotrio,s pucdcn utilizar 11 integrina (x,j1_ (1 .1'.\1\1-1 I para unirsc a la nto1ccula \IAti(ANI-I tic [as \"E(' dc Icts ganglios lintaticos ntucusos (t tic Ias placas tic Pct cr. Conio la exprcsiotn dc v
f;tt(n -ccr lu migracion hacia los tcjidos lint0idcs nulcotsalcs, nticntras clue a,(1 ; i VIA I 'l ticndc a unirsc a la molecula \'( : .\1\1-1 dc
Ias cclulas endoteli :tlos acticadas 0 .1 la fillroncctina tiNtlI :tr, la expresirin de rua u otra dc estas molcculas perinite dirigir .1 los lintocitos tirgcncs llacia los tcjidos Iintitidcs \' a Ias cclulas 7 acticadas hacia Ion titcos inflaniatorios .
Interaccion entre los leucocitos y la matriz extracelular.
l na ccz clue its cclulas has atra-stc1o) cl encloiteho, t . 11,111 pcnctradct en lots tcjidos, interaccioman om las protcinas dc la rna
triz extracclular i colagenor, lantinina, fihrontectina, etc . i c cum las
cclulas tlsulai'CS . ( :candor los lintctcitos airtndonan cl caso sanguinco picrden Ia cxprcsion tic L-sclectina, quc t`,t net cs ncccsarias ntcdi :uuc escision cnAniatica . EI tenortipo tiincional dcja de
scrcl de tln :t cclula circulante, t. se CormiCItC ell Cl tic una cclula
adaptada al nlocinlicnto en Cl SCnO do los tcjidos .
\9uchas tic Ias nurleculas coil [as yuc Ion ICLietr(Itots cstablctcn
intcraccioncs coil la matriz cxtracclular pcrtcncccn al grupo do Ias
11,-intcgrinas, Sc clcnonlinan antigcnos nniv tardios i VIA, del
ingles rer.l latr ar1tirtcnsy, c -a quc tlicron dctcctados poor printer,
ccz cn la supcrficic dc hnlitcitos cn taSCS n111\ axanzadas do su
proccso dc acticacicin . En la acnialidad SC (1010111111 :111 molcculas
VIA a codas Ias pcrtcncciontcs al -,ruilor do I:ts ji,-intcgrinas, aunyuo la nia.oria tic cllas no sots cxprcsadas cxclusicanlcntc por tin
lircitors . } .n cstc grupo sc incltrccn los rcccptorcs del corlageno
~VIA-? c VLA ;i, do la lantinina ALA-3 c VIA-61 r tic la fihroncctina I<TA-3, \'I .A--} t. \'I .A-Sl . EI 11ccho do yuc alguirts
do cstas ntcrleculas aparczcin cn tascs tardias tic] proccso (1c acti
caciun dc los lintircitos stigicre clue Ias cclulas sc ditcrcncias do
acucrdo con tin prograina bier cicfiniclo, y quo : la capacidad para
interaccionar con la nratriz extr :uclular CS una tie Ias tiltinlas propicdadcs yuc adquicrrn .
Las molcculas quimiotacticas induces la
migracitin y controlan la direccitin del movimiento
de los leucocitos
Las intcgrinas clue utilizan Ion Icuotcitors par, nligrar a trarcs (let
cndotclior se pucdcn cncontetr cyuestas en la supcrticic de la
telula o almaccnadas on granulos title pucdcn scr lihcrados cn
diclla stipcrficic, pcro no suclcn scr tiutcionalcs, sino clue prccisan una serial actic- adora proccdcntc del cndotcho . Esta scnal
pucde proceder dircctantcntc dc la cclula cndoteli al of pucde pro-
Molecular quimiotacticas
factor
C5a
caracteristicas
procedencia
peptide de 77
aminoacidos
extremo amino
de la cadena to
de C5
procariotas
metabolite
producidoenel
metabolismo del
acido araquidonico
por la via de la
lipooxigenasa
mastocitos,
basofilos,
macrofagos
Chemokines
IIL-8, MIP-u,
MIP-111,
RANTES, etc .)
proteinas de
10 kdal
diferentes
poblaciones
leucocitarias
of ecto sobre
neutrofilos,
eosinofilos,
macrofagos
efectos selectivos
sobre diferentes
poblaciones
leucocitarias
INFLAMACION
La inflamacion cs la rcacciiut dcl organisnto frentc a Ja invasion
por parts dC tin agcntc infccci(no), ti -Cntc a till Cstillnllo anti`.;cniCo
o incluso simplcntciac fi- cntc a Icsioncs tisicas. Adcnlas do la cs
tinulIaCioin dC la migracioin celular, que sc ha dcscrito cn las sec
cioncs antcriorcs, Ios tows inflamatorios atracn tantbicn molcClllaS scricas . AI contrario que en cl caso sic la migration celular,
yuc sc produce ;t traces (IC I ;ts \cnulds, la c\uCiacion scrica sc produce principallnclnc a traces dc Ios capilarcs, cn dondc la presi(in satlguinca Cs ntaVOr . Estos acomccimicntos cstan sujctos a
dos mccanism(ls rcguladorcs :
" h:I ;ttlIlICnt() (icl ap(n- IC sanguinco local .
" 11 aumCnto do la permeabilidad capilar .
FI aumento dc la 11crlneabilidad capilar sc dcbc a la rctraccion
dc las celulas cnd()tclialcs, aunquc tantbicn cs probable que in
tcrVcngan proccsos do transports cn cesiculas a traces dcl Cndotelio. De csta forma pucdcn atra\csar cl Cndotdi() \ alcanzar cl
ti)CO inflantatorio ntc)Icullas rclatic;uncntc (-'randcs, clue cn Condicioncs normales no scrim capaces do haccdo, cntrc las que se
Cncuctttran Ios ;tnticuerpos, CI Complentento \ otras nlolcculas
do sistcntas crlzinlaticos plasntiticos .
I I (icsarr()II() ~JC las rc .lcci()I)CN illf alllat()rias rst,1 c( )IItr()I .)(I() p(tr
las (luimi(I'( )r hr( )dllct()s dc I( ,s sistemas Cniimatio)s I)lasnlaticos \ p()r ntcthad()rcs \-as()aCtiVOS yuc hl\cran Ios lulc()Citos
i;(ir1 5. 13') . Los dilcrcntcs tipos (ic rcacci()ncs intamatorias cstan
controlados por difcrcntcs mcdiadorcs . Los mcdiadorcs dc acci(in rapida, co)mo las amines Vaso)actiVas \ Ios productos dcl sistcnla dc la cinina 1 \ . alas adclantc I, nlouitlIall las respucstas inntcdiatas . (alas adclantc, como consccucncia do la sintcsis do otros
ntcdia(I(n-cs Colllo Ios ICtiCOtl*iCllOS, SC actutullall \ SC aCtjVan ()tras
relines .
Una VC/, gtlc Ios Icuc()cit(>s alc.utzan la zona infcctacia o intlantada, lillcran mccliadorcs yuc controlan la postCrior ACIIIIIU
lacion \ activaci(Sn dc otrts celulas. Sin embargo, cn las rcacci()
acs intlamatorias iniciadas por cl sistcnla inntunitario, cl control
global dcl proccso depends dcl propio antigcno), dc la misnla
forma que controla la respuesta inntunitaria Cn St . I'or Cllo, las
cclulas que SC acunTttlan en Ios procesos intccciosos cr()tticos o
cn las rcaccioncs ;ultoinnttulitarias (Cn ]as (111C It() C% POSRAC Ch
minar conlplctanlcntc cl antigcno ) dificrcn bastantc dc las yuc sc
aeunmlan cn Ios ptintos cn que cl cstimulo antigenico desaparccc rapid;uncntc.
celulas auxiliares .
Mediadores inflamatorios
mediador
procedencia
efectos
histamine
mastocitos,
basofilos
aumento de la
permeabilidad vascular,
contraccidn del musculo liso,
quimiocinesis
5-hidroxitriptamina
(5-HT, serotonina)
plaquetas,
mastocitos
(roedores)
aumento de la
permeabilidad vascular,
contraccidn del musculo liso
factor activador de
las plaquetas (PAF)
bas6filos,
neutrofilos,
macrofagos
factor quimiotactico
de neutrofilos
(NCF)
liberaci6n de mediadores a
partir de las plaquetas,
aumento de la permeabilidad
vascular, contraccidn del
musculo liso, activation de
neutrofilos
mastocitos
quimiotaxis de neutrofilos
IL-8
monocitos y
linfocitos
localization de polimorfonucleares
y monocitos
C3a
componente C3
del complemento
C5a
componente C5
del complemento
desgranulaci6n de Ios
mastocitos, quimiotaxis
de neutrofilos y
macrofagos, activation
de Ios neutrofilos,
contraction del musculo liso,
aumento de la permeabilidad
capilar
bradicinina
sistema de la
vasodilatation, contraction del
cinina (cininogeno) musculo liso, aumento
de la permeabilidad capilar,
dolor
fibrinop6ptidos y
productos de
degradation de
la fibrina
sistema de
coagulacidn
aumento de la permeabilidad
vascular, quimiotaxis de
neutrofilos y macrofagos
prostaglandina E,
(PGE,)
via de la ciclooxigenasa,
mastocitos
leucotrieno By
(LTB,)
via de la
lipooxigenasa,
mastocitos
quimiotaxis de neutrofilos,
sinergia con PGE, an el
aumento de la permeabilidad
capilar
leucotrieno
(LTD,)
via de la
lipooxigenasa
D,
una fucntc importantc de mcdiaclores inflantatr~rirn de rcaccio>n Icnta, cntrc Irn quc SC encuentran los Icucotricnos, la" pros
,
taglandinas s los tromboxanos (s . cap. 23) . I .as playuctas taurthiCm
puccicn scr acticaclas par cl sistema innTtrnitario, sa sea par iniuunrucntlplcjus o par cl factor actis-ador Lie placluctas i, PAF clue
pruduccn Icn ncutrofilos, Icn bascifilos s Icrs macrcitagos . Sc crec
quc cstc hccho ticnc importancia en las rcaccioncs do hiperscnSoil
mediadores inflamatorios
LECTURAS ADICIONALES
Baggiolini M, Dewald P, Moser B. Human chemokines an update Annt :
Eonet K, Kaldpan EP, Anderson A0, et al. Orchestrated information transfer -derlying leukocyte endothelial interactions Annu Rev Immunol
1996,14 155-77 .
Lub M, van Kooyk Y, Figoor CG Ins and outs of LFA-1 Immunol Today
Hynes R0 . Integrins. versatility, modulation and signalling in cell adhesion Ceh 1992,69 11-25
1996 16.479-83.
1990,346 -125-34.
receptor de antigeno de
las celulas T
71
.11.11 :,
tott .lles . La Inoiccula c% tin pontanlcro de la estructura tctra-itcnaria basica . Call .( una dc la% cadena% pesada% present .] un
peso molecular Lie 65 .1)00 daltorns, aproryiln :ulanlclnc, y I :t molccula complcta time tin peso molecular tic 970 .111)(1 daltcnls . La
IgM sc cnctientra cornfinada ell cl espacio intrauscular, y cs cl
anticucrpo quo: aparece cn mayor cantidad en las ta%c% tetnpranas
dc I .l rc%ptic%ta inlnunitaria, sicndor tiCCUCIue %u prcseniia en la
.,
rcspucstas trecite a nncroxlrganismos intecciosos antigcnicalnetl
tc Conllllcjos .
11 .1,
IgA. ( on%tituyc cl 15 20'%. de las II; scricas hunlana, . hat Ions scrcs
hi11nano rs, Inas dcl 811% do la IgA %c cncucntra cn forma tic nion6
,A C
7-1 C
cadena pesada
tipo de inmunoglobulina
IgG1
IgG2
cadena pes da
IgG3
IgG4
IgM
IgAl
IgA2
IgsA
13
.le
U.
u2
u.iu
IgD
IgE
concentraci6n
media en suero
(mg1ml)
0,5
1,5
3,0
0,5
0,05
0,03
0,00005
constante de
sedimentaci6n
7s
7s
7s
7s
19s
7s
7s
11s
7s
8s
peso molecular
(x 10')
146
146
170
146
970
160
160
385
184
188
semivida (dias)
21
20
21
10
il
% de
distribuci6n
intravascular
45
45
45
45
80
42
42
trazas
75
50
2-3
2-3
2-3
2-3
12
7-11
7-11
7-11
9-14
12
o de hidratos
de carbono
senipcf1cn algun papal en la ditcrcneiaciiin do: los lintocitos inducida par cl Ag.
IgE. AungUC of suero conticnr pc~ca IgE, est,t Ig SC CnCUCntra
ell la supcrficic do: los bas6flos v los mastocitos do todos los indivjduos ; tanibicn sensihiliza Las celulas do: algutras nnICOSas,
.
CUtno la Conjuntiya V las nttICosas nasal s bronquial . Pucdc que
ell
csta Ig descmpei1c algdn papal
la dctcnsa trcntc a Ios liClmlnell los paiscs dcsarroll .idos so: suck asociar mss
tos parasites, pcro
con las cntcrnicd;uies alergicas, coma el asma o la fchro dcl hcno .
ell
ra (uno
la rcgicin variable y otro en la region constante)
(fill . 6A . En la cadena pesada (y), quo: midc cl dohlc quo: la cadcna ligera, aparcccn cuatro enlaces do cste tipo . ('ads enlace diSUlturc~ genera un bUCIC peptidica> ric 60-70 aminoacidos. Cuando sc comparan las sccucncias do: aminoaCidos tic diCIl0S bucICS,
se obscrra un sorprcndcnte grado do hontologia entrc cllas. En
escncia, esto quicre decir quo: cads cadena peptidica do: Ig esta
cadena pesada
(450 residuos)
-_-,,
"1
(ail,
extremo C
microscopia clcctrimici .
Los dominios honiAilogos dc Isis cadenas ligeras v pesadas sc
cncucntran cnaparejados a to largo dc la region Fah 4 conao
sc naucstra cn la/q
.6.,-1 . l.os dominios Cy ., de las Cadcnas I,ssa
das y tambicn sc cncucntran enaparcjados cntrc st, Hero no asi
los dominios CY2, quo: sc cncucntran separados POr IOS sustituycntcs glucidicos .
Pose al parccido estructural entrc lo, difercmes dominios, las
intcracciones entre silos presentan notables ditcrencias. I'or cjent
plo, los dominios variables sC aSOCian nrttttramcnts a travcs dc Li-
Estructura de IgG1
antigeno
antigeno
Fab
cadena pesada
(450 residuos)
minas ti>rnrtdas Iu,r tees segmcntoos cada una, micntras clue los
dominios constantes se asocian ntcdiante laminas coml,ucstas de
cuatno scgntcntos . i En la /iq. 6.6 sr mucstra la cstructura do: Lts I ;i
minas de lox dominios Lie Ias cadenas ligcras. ) EI ntadcloo do IgG I
quo se mucstra en la figznvt 0. SC puede aplicar a todas las inmunoglobulinas cn general; sin c nlbargo, cada una do: las clases
y subcl;tscs diticre Lie Ias dem,is en I,cyucitas detallcs .
IgG. En cl case do 1 .1 IgG 111,1111,11M, las cuatro subclascs dificrcn
ligcr,unciue cntre si en cuanto a su secucncia do aminoacidos.
I _a nutoor parte de Ias ditcrcncias so: conccntran cn la rcgi()n do: bisagr,l, (undo lugar a distintas disposicioncs do: los enlaces distil
tiiro intcrcatcnarios clue SC tin-nran ctarc las cuatroo protcinas . I .a
ditcrencia cstruitural iris notable es la gran longitud de la region do: hisagr;t do: la It G3, a h quo SC dehc Sit n1arar I)cso moIccular v, proobablcnlcntc, h,u'rc Lie sus propicdacics biologicas caracteristicas ~_/?tf . 6.9) .
ten cl extrcnlo do: cada uno do: los mononneros . El enlace So: es
tal,lccc coil la pcnultinta cisteina de cada uno de csio,s pcptido>s .
En ausencia do: cadenas 1, se lta ohsercado quo la t6rma nias cstable do LAS IgM CS la forma hcxamcrica .
IgA. Las cadenas u contienen a;-2 antino,icidos, repartidos cn
cu ;ttr() dontinio,s : Vi 1, Cal, (u2 v Cu..3 1 ;/iq. 6.12) . AI igual quo
Ias IgM, Ias IgA POSCCn tin pcptido adicional de 18 aminoacidos
Cut cl cxtrento carboxilico, cu,o pcnultinta antinoricidoo cs una
cisteina a la quo se unen cosalcmcmcntc las cadenas J para furmar
dintcnx. En Ias microti,rogratins clcctronicas Lie dintcros do IgA
Estructura de la IgM humans
IgM. I-ts Ig~i ltuntanas se stiCICn encontrar en fi,rnla Lie pcnt .inter(o do la estructura retracatenaria basics tl?q. (,.1()) . l.as cadenas tt de la IL,,,\l se clitcrcncian Lie las cacicnas "I en so secucncia de
anlinoacidos, asi como cn la prcscncia en las prinlcras de tin dontinio adici(nt,tl en la regi(Sn constante. I ..ts suhunidacics del pentinteroo se encucntran unicias entre sj p(,r enlaces cliNult6ro quo: Sc
ti,rnun cntrc Ios dominios ( tt3, v posiblcmcntc ntcdiantc cnla
ces disulturo cntrc Ias pcptidos de I S aminoricidos clue constituren cl c\trenio carboxilico, Lie la cadena . La molccula co,nlplcta lot1SIStC en una re`;i()n central dcnsa dcuie la clue se prot-cctan
una cspccie do brazos, conic, so: ha podico comprohar mcdi ;ultc
microh,togratias clcctronicas .
En Las nticroti,togratias Lie anticucrpos Ig .\l uniclo,s a Ilagclos
hactcri;ulos so: ot,scr, a yuc las mo(Icculas adoptan forma Lie -, cangrcjo^ i/ia . 6.11') . 1?sto sugicre quo la region de union entrc los
dontinioos ( :u2 t. ( :N3 cs flexible, aunquc na I)rcscnta 11on1ologi .1
estrucnoral um la rcgi(in do: hisages do Ias It G. Parccc quo Ias
modificacioncs estructurales quo se produccn cuando Ias mo,lcCULts adooptan la co,nfurnlacioin de -cangrcjc,- cstan rclacionadas
con la actit-acioSn del complcnlcnto par parts do las Ig :M .
Las n1(dcculas do: Ig :NI prescntan otras dos caracteristicas cspcciales : la abundancia de nx(Icculas de Oligasac ;irido unicias a la
cadcna u t la presencia do una cadcna pcpticiica adicional, la cadcna 1 idel inglcs j)initirt, union), quo so: crcc quo intcnicnc CI
el proccso de polinurizacion I,rctio a la sccrcci()n do: la ntolccu
la por parts do: la cclula productora de Ab . La cadcna J cs tin dog
minio parccido ;t las ill
finds coil 13,^ ,tn1inoricidors .
CAL ntolccula de IgM conticnc una cadcna /, unida mccii;into tin
enlace disulfuro a Ias pcptidos de 18 anlinoacjdos yuc constitu-
Fig. 6.10. Las cadenas pesadas de IgM tienen cinco dominios con
entrecruzamiento mediante enlaces disulfuro entre los dominios Cu3
y Cto4 . En la figura tambien se reconocen las cadenas laterales de
hidratos de carbono (azul) y la posible localizacion de la cadena J. En
la IgM no se observa una region de bisagra extensa, pero se puede
producir la flexion a nivel de los dominios CN2.
VH
C-61
tIIIII111I111111
C"/
por las cclulas pLISIMiticts suhnrucos:is, s-a IInCIl al coml,ooncntc stcretoor al atraxes,ir las capas dc CCIuLas el,itcli ;tles . IA Union del coonlponcnte secretor facilita cl transporte dc la IgAs haste Lie secreciones, \. cicrce till cfi'ito protector frcnte a los agentcs prootcooliticos.
La class dc IgA quc pre(lonnina ell SLICro CS la IgAI :tprorximadamcnte el 90% de IgA), igual yuc succdc ell las sxcreciorncs
nasalcs, la saliva, la Icchc s . la,, Ligrimas (?0 195'!,, do la IgA total) .
Sin cmhar~-o cn cl colon predormina IgA2 iaprooxinudamcntc
60'''i, del total dc Ig .A ) . Muchos dc los microoorganismos yuc lta
hitan rn Ios traetc,s respiratoorio . gastrointestinal
hall adapta
do al entorno producen prootcasas (Iuc CSCindCIl la IgA) .
IgD. Las lgl) rcl,rcscntan ntcnoos del 1"dc las inrnunogloohtilinas scricas tootalcs . Estas protcinas son m;is scnsihlcs a la prootcblisis quc las IgGI, IgG2, IgA c IgM, presentando ademds una
tendencia a cscindirse espontancamcntc . Parsec yuc shire Las cacICnaS of solatrnente cxistc till enlace disullitror .\r clue conticnen
region de bisagra
/ FUNCIONES EFECTORAS
DE LOS ANTICUERPOS
Sit
atkitigentt . En
La funcion principal de till anticuerpo CS unirse a
algunos casos, csta ullitin proyoca tin ctccttt dirccto, pttr cjcmplo
ncutralizando toxillas bactcriallas tt impidicndo la pcnctracion tic
los virus cn las cclulas . Sin cmb.u -go, la intcraccitin cntrc cl anticucrptt ~ cl antigcntt It() suck toner CUt1SCCtiCltilaS a ntt scr yuc cn
trcn cn jucgo funcioncs -ctcctoras sccundarias (x . Jyjs. 6.1'y 6.18j .
I .a actiyacion dcl sistcnta kid complcmcnttt cs Lilltt tic los mccanismtts cfcctorcs ntas imp(wtanics dc las molcctilas tic IgGI c
I;-G3 . El sistema del complcmcnto CS tin comhlcjo colljullttt do
Flab'),
- Fc
inmunoglobulina
'gG1 IgG21gG31gG41gM IgA IgD IgE
++
transferencia placentaria
union a la proteina A
estafiloc6cica
union a la proteina G
estreptoc6cica
Fig. 6.15. Este diagrama muestra la estructura de los dominios
de IgD y ski caracteristico gran numero de oligosacaridos . Tambien
se aprecia la region de bisagra y las colas octapeptidicas cortas .
RECEPTORES DE ANTICUERPOS
Existen tres clases de receptores de IgG
en la superficie celular
neutr filos
inmunoglobulina
IgG1
IgG2
IgG3
Fc ;Rlla
(+)
++
IgG4
Fc,RI
Fc Rllla
FctoR
FCCRI1
FcQR
F c- , Rlla
F(:,Rlllb
Fc,tR
masto itos/
Fu RI
basoflos
IgM
IyAl
IgA2
IgAs
IgD
IgE
ncntcs cscncialcs del conaplcio rcccl)tor U07- So" "Cccsal- ias 1 1 .11-a
Clue cl reccl)tor sc cxl)rese en I .a strperficic celular, \ I)ucdC yuC do
SCnrl)ClICrt algina I)apcl cn la transduccion dc scnalcs .
I'll receptor intcracciona con cl c\trcmo distal do [as cadcnas
pcsadas dc [as IgE, CS dCCir, Con rcgionC." I)crtcnCCicntcs a Ios
dominion (:r:2
o 0:3 . Esta intcracci6n cs altanacntc csl)ccifica,
\ cl \al()r dc la co)nstantc dc union dc I .a I`;1:. Cs natl\ alto) (apr()
cimadanacnte 1(l" NI ~ ). Se tree title III la union cntre el coniplejo receptor _V una IgE, mono\alcntc ni la do una sofa naoIcCUla dc IgE Con un sustrato r'CStl4art sutiCicntc I)ara actisar :t Ios
naastocitos o los basofilos, \a quc no) da Iugar a la libcraci(In dc
histanaina . Para quc SC dCSCnC7dCnC la dcsgranulacioin cs ncccsario quC CI antigCnc) u 0tras na0I000las cntrccrucen \arias molcculas do IgF: unIClas a la sul)CrfiCic CClular.
l)arccc yuc Icn hidratos dc carbonao unidos a la I)rol)ia IgE
no timer iniportancia cn Cuanto a la intcracciom Con EcsRl . Se
crcc quC cl unioo papcl quC descnapcnan cst.i rclacionado con la
79
SCCrCcion dc las IgE a Iru- tir dc las cclulas B . Hasta hacc poco
ticnapo, sc l)ensaba quc cl receptor tic IgE dc alta afinidad aparecia C\clusi\anaente en l(). nrastoCitos \ en los basi)filos, I)cro
hay datos recicntcs quc indican quc ],is cclulas dc Langerhans
las cclulas madre POC1rian poster tanibicn estc receptor.
Fc :Rll es el receptor de IgE de baja afinidad
Id Fo :RlI (( l)2 .; s dc l()s hnti)Citnrs launaano)s ?4S kdal l prescnta l .as
caracteristicas til)iC .as tic Una na0I000la dC ha ,UI)CrfiCiC CClular, Cs
dccir, un dominio) tr:uasnicinbrana, l)cro time la Iru-tiCUlaridad dc
quc SC CnCUentra co)locado en pcnici6n in\crtida con rcsl)ccto a la
mcnibrana CClular, I)roycct:indone cl Cstrcnio carboxilico) hacia CI
mCdio) cstracclular (\: fiq . 6.2111 . AI conrrario quC otro)s rcceptorc.
tic Fc . 1-ciAtIl no I)crtcnccc a la sul)Crtuilia de las innaunogl()hu
liras, sing a UIta sulvrtanafia I)rinaiti\a dc lectina." dc origcn animal .
E,n la actualidad sc han idcntificado, clonado \ SCCUCnciado
dos h)rnaas dc Fcz:Rll lium ;uao . Sc ditcrenCian unicanicntc cn la
region citoplasmatica, cs Liccir, cn cl cxtrcmo amino), naicntras
yuc sus donainios cxtracClulares son idcnticos. I c) :RI la cs cxprcsado Constituti\anacntc por ]as CCIUlas B, micntras (]Lie la CV
l)rcsioin dc FccRI II) Cn las cclulas T, Cclulas B, nt()n()Citos \ Cosinofilos cs dc naturalcza inCiUCihIC, sicndo acti\ada l)or la Citocina
IL-4 . Las Ccluhrs 11 \ los monocitos dc Icn indi\iduon Cont CCCCnta,
asi como los lint')cito)s de los pacicntcs con ficbrc del hero, sucIcn cyrcsar cantidakics anornialmcntc clc\adas dc Fct:Rl 11).
ESTRUCTURA Y FUNCION
DE LOS ANTICUERPOS
FCr:Rl
Fci.RII
(CD231
dorr)inio Lie
homologia
de lectina
`
_A-- - -
Fc-,.,Rlllb
(CD16)
Fig. 6.19. Las estructura ." del receptor Fcy humano Clue se
muestran en la imagen corresponden al FcyRI (expresado por los
monocitos), Fc;,Rlla (expresado por monocitos y neutrofilos),
FcyRllla (expresado por los monocitos y ligado como una
proteina transmembrana normal) y Fc;-Rlllb (expresado por los
neutrofilos y unioo mediante un enlace de membrana con
fosfatidil inositol glucano (PIG). Cada receptor pertenece a la
superfamilia de las inmunoglobulinas y expresa dos o tres
dominios extracelulares parecidos a estas. En la actualidad se
sabe Clue varios de estos receptores existen en forma de
complejo con diversas subuniclacies unidas mediante enlaces
disulfuro. Tanto Fc , Rl como Fc-1RIIla se asocian con dimeros de
la cadena y descritos originalmente como parte del complejo
FCCRl de alta afinidad (v . fig. 6.20) . Tambien se ha demostrado
Clue FcyRllla se asocia con dimeros de la cadena ; presentes en
el complejo TCR-CD3. En el caso de Fc -(Rllla, estas subunidades
se pueden asociar como homodimeros (y=r o
)o
heterodimeros (y j y parecen esenciales para la expresion de
superficie y la transduccion de senales. En las interacciones de
Fc1Rl parece Clue el receptor se une con una zona estructural
cercana a Leu 235 en el dominio CH2, presente en IgG1, IgG3
e IgG4.
)
TAD DE ESTUDICS
SUUL, .-.kES " cuaurlruN
CAMPO 4
DCnir,o dr las rr,iomcs c .tri .thlt's tic Lts :30"las pcsaths t hgcr.ts
cxistcn cicrrt>s scgmcnroos l,oolipCl,tidjcaos Lie l,oca Icongiru(i yuc
peptidos de
bajo peso
molecular
muestrun una extratordinaria , ariahilidad_ Estos segmcntos sc dcnominan rcgiones hipcr\ariablcs ~- sc cncucntran situaclos cn las
proximidadcs Lie los aminoacidos 30, 50 \, 95 girt. 6.32) . Conuo
estas regimes ltipcrs :u-i ;tblcs soon las clue clan lugar al punto de
union al antigcno, cn algunas ocasioncs tambicn sc dcnominan
rcgioncs cictcrminantcs do la complcmcntaricdad { RDC; ) . Los
scgntcntos pclotidicos intcrcalados entrc colas sc dcnominan rcgiconrs cstructur:tles ( RE I . En [as rcgioncs V dc las cadenas ligcras y pcsadas cxistcn trcs RDC f RDC1-RDC3,1 y cuatro RE
i RF. I RF4 j . ( El origcn de csta hipervariabilidad sc estudiara coon
dctAIIC ell CI Cap. 8 .1
Las rcgioncs variables Lie las cacicnas ligcr:ts ~- l)csadas SC cnCucntran plcgadas do ttl donna quc ]as rcgioncs hipcr\ ariablcs clue
clan situatlas ntut pr6xintas cntrc si, dandoo Iugar a una supcrficic
a la quc SC Line cl antigeno . Fstas regioncs estan situadas, aproximacianacntc, cn los dohlcccs tic [as cacicnas pcptjdicas 1. iit. 6.61.
variabilidad 150--
pFc'
OOOO
OOOO
100
PEPSINA
50
puntos de escisi6n
secundarios por
papaina
75
FR1
100
posici6n
43
70
J
Fc
LECTURAS ADICIONALES
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of rat neonatal Fc receptor with Fc. Nature 1994, 372 :379 .
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Moller G
Moller G
Moller G
Nisonoff
:tra isrrnembrana
segment(
Fig.
l .as cadcnas 7, o \' t: tic ('1)3 soon loos prooducton tic trcs l;cttcs
cstrccharncntc ligacios, y sus SCCUCrlcias primanas Cstan Claranlcntc rclacionadas . Loll polipcptidoos pcrtcncccn a la stipcrtamilia tic las innnmogloohulinas, \ ca(1a till() (1r dkos coonsLl tic tin
ti(nninioo C\tcrno, al yuc Sit uen una rCL;ion transnlcnthrana una
cola citoplaslnatica nitr\ conscr%ada tic al menos 4(t arnin(racidos . Una caractcristica peculiar tic las rcgioncs transnlcnthrana cs
yuc toalas cllas conticncn till aminooacido cargadoo negati\anicntC, Cn lugar do scr totalincntc apoolarcs .
El gc n tic (a)3 ~ sc cncticntra cn till croonlosonla distintor dcl
yuc cor11ticnC CI Colltplejoo (111 .; ;nit; N' Ion POI iPCptitiors \ y(is no
guardan rclaci(in cstructural . Las cadcnas \ su producto tic cscisi(in 11 Cstall ConnpuCStas tic tin pctIticno dorninioo c\tracclular
tic tan Sol() 9 alltilloaiCidors, tin segnlcntoo transnncnthrana, yuc
conticnc tin arninoacidoo cargado ncgaii\anicntc, y una larga cola
citooplasrnatica . El c\trcnuo carhozilicoo tic] dornlinio citooplasntatiCO
do ( :1113, 1l cs 43 arninooacidon ntas largo yuc cl tic ('l)3 Z . Las caii sc tincn cntrc %i ntediante enlaces disultilro,
tirrrnandoo dintcros . Sc cornoccn trcs tiornlas dintcricas
1l - tl
dcl Cw11plcl~ , I ( R llan ~Itioo Cstucliadas C\hausti\"amcnic . Nlctiiantc c\Pcrinlcntos tic 1ntitagcncsis in rinro, se ha
11(,11c11tc\
SC dcscou1oott 1,1 natur,tleza tic loos lig :utd()s tic Its cclttl,u l _; o, aunque st 11 .1 ticnlostradoo yu(' reconlo>cen \arias antigc
tms, tantot pcptiios cxogcnos Lconlo los l)cl)tidoos N-tin-miladoos do
]as bacteria,, ) conuo autoantigenos f conlo l,1s protein,1s del shock
por valor )' los antigcnos del ('PI 1 do: class: I no cl :isicos, onto cl
TI, murino o cl ( :1)1 hun1ano1 . 1',111111X11 sc 11a dcnlostradoo quc
algunas cclulas T 705 nlurinas rcconoccn mctlcculas del (PI I do
l (OM .)
complejo H-2
murino
sz
Ab Aa
clase I
centromero
complejo HLA
humano
DPB DPA
Eb Ea
C4 Bf C2
TNF
01 Q2
caes(: ill
claw II
DRB IDRA
T1 T2
clase I
t"'- 1 1 ir+,rii-i ny
DOB DQA
On
clase I
Ir-se !II
C4B C4A Bf C2
o telomero
TNF
est(rs dominios pucdcn scr scharaclos dc la supcrficie cclular ntcdianrc la cnzinta prutcolitica papaina. Los dominios u, y u; cunticnen enlsccs disttlttiro intr :uatenari(~s, cquc gcneran onus bu
clcs dc t>3 86 antino :icidus, rcspectisantctttc . El domini(> u; cs
Ixmuil((go coil los duminios ( ; dc Las inmun((gl()bulin .u . I .a par.
tc eztracclular Lic la cadetm pesada de claw I csta glucosilacla, \ su
grade dc glttcu,iLtci(Sn clcpcndc tie Lt cshccic s' del hahlutipu. La
rcgi(brt tr.JISnlembr - ana cs prcdominamcmcntc Itidr()foba, crt.i
cumpucrta por ?-5) .unin()icid()s \- atrasicsi la bicap.t lil,idica,
ad((ptando prubablcntcntc un .t c(ntliguraci(m de he]1CC u. El (.1ominio cituplasntaticu cs dc naturaleza hidr6tila, consta dc 30
40 amin(xicidos y pucdc scr fosforilado in r ,h, o.
I .a jl,-microglobulina li,m 1 do Ios arcs human()" n o i's pniinror/icrl, hero cn lus ratoncs cs dinuirfica Tuna unica ditcrcncct en cl
aminuacido cn posici6n S ;, ) . Su estructura cs anahwa a la dc till
dominio (: dc inmunoglobttlina . Esta molecula sc asocia tambicn coil varias cstructuras rclaci(madas coil las moleculas dc clasc I, como, her cjcniplu, coil lo.,, productos dc lus gents ('l)1
c1cl crontusoma I humano 'v coil el receptor dc Fc do Ias cclular
intestinalcs dc los ratones rccicn nacidus, encargad(~ dc captar las
nurlcculas dc IgG que c((ntler1C la ICCI1C . La ji,m es cscncial para
la cyrcsion cn la supcrficic cclular dc todas las mulcculas dc cla
sc I i; lus ratoncs inutantes que carccen dc i3_ni no esprcsan moIccul:ts dc claw 1 I .
Las helices a dc Ios dorlinios a, \ a, NC Cncucntran separadas poor un largo surco . AI Cstudiar la cstructura cristalina original dc la rnoolecula HLA-A2 sc dctceto la prescncia (IC una ~ , dcnsidad electronic, mas alto dc loo noornttl- a lo largo dc diduo surco,
to qUC sugcria qUC SC lxnfia tratar del Pinto (IC union con CI an
tigcno proocesadoo. Esta SUPosiCion SC Ita sisto rCtirt- iaLld hoe el
hccho cic Clue Lt mas-ooria dc Ion aminoacidos clue gencran cl po lintorfisrno dc las moleculas dc clasc I, asi coontoo los cpitoopos dc
Ids cclulas 'I - presentes en [ .is mismas, se encuentran situ .ufos en
Ids prosimicfacfes del surco () Cn cl interior del nlisnloo i \ . .fill . -.h ;1 .
Las variaciones de la secuencia de aminoacidos
modifican la forma del surco de union
I .,t omtparacio'n cntrc las cstrucnrds dc I II .A :12 c. H1 . .A-As\68
ha Permitido comprendcr con mas daridad la base estructural
(Ic la inrcraCCion Cntl-C IooS pcpticlos v los antigcno~s de claw I .
HI .A-.12 c HI .A-Acs 68 sc diferencian ell Ids cadcnas latcralcs dc
13 dntinoaci(los: sciS en cc r , scis en a, c uno (posicioin 24 ;, clue
intcr\icne en Ids interaccioncs con CDS ) en a- . Dirt dc Ids ditercncias clue aparcccn en (i t en (x, sc Cncucntran situaclds en l,osicioncs corrcspondicntes al Iondo y a Ids IMITCICS dcl surco cIc
.d -. -i . Fstas ditercncias (fail lugar
1
union coil cl pcpticlo .
a sir
cos con una forma totalntente distinta, clue sc uniran, por tantoo,
:t PCI'tido>s yuC Scrap tanlbicn toortlmcntC distintoos . Es intcrcsantC Cl I1CCIlO (IC yUC CI Surco It() CS una CSCrUCtU(-d lira, sing yuC
prcsenta un;t scric dc protubcranci as \' bolsillos coon Ion clue puCdcn interaccio~nar Ids cadcnas Ltteralcs dc Ios aminooariCIOS
I,flrf. ,:1i . Por cjcntplo, Ids cacicnas latcralcs o los c\trcm(os dc loos
HLA-A2 y HLA-Aw68
HLA-Aw68 y HLA-A2
bolsillo 45 Met
holsillo 74 Asp
5 156, 159,
HLA-Aw68
HLA-Aw68 (clase I)
bolsillo 45 Met
-156, 159,
60, --- -- ,
133, 147
HLA-A2
I() csta .
I aS Ill(t1000LIS tic class I I se enCtlcntran unid,ts a LlIIJ III(IlcCLII,l
CoIrCC(httll"t, tlen()Illinad.l ('l)4 . LOS (studios de Illutagcnesis
can HI .;1 DR1 sulirrcn clue la uni(in Sc Ilr()dLICC a tlatcs dcl donlinitt 1i . . Sc CI -CC yuc la asoCiaci(Iu cntrr ( D4 \ cl ct)mplcjo lY R
cs ncccsaria para captor I,l nutlccula p56'', yuc sc till( :I la parts
Cit(tplaslnaticl dc ( D-1 e iniCia 1 .1 aCticACicin tie Ids CCI111aN l'.
2
Fig. 7.9 . Diagramas de cintas de los dominion extracelulares de
los antigenos de histocompatibilidad HLA-Aw68 de clase I (1) y
HLA DR1 de clase II (2). En los surcos de union se ha dibujado
tin peptido acoplado . En estos diagramas se observa el parecido
de Ias estructuras tridimensionales de los antigenos de clase I y
It . Reproducido con autorizacion de Stern LJ . Structure,
2:245-51 .
till dinler() drl Iletcr(ttlinlert, 115 . Al 1111,11 yuc OCLII IC (:[I CI Cas() tic
It)s antilCIwN tic Close 1, I(), pCptldtls SC Illicit a I :l I1,(tlettlh adopLantlt> una amlin macion c\tcndida. Sin Cmb;ugo, CI sul-Co dc Ias
nl(tlcculas dc class II cs ntas abirrt(t yuc (I tic LAS ti( Class I, 1)()]N) quc pucdc ac(Inxtdar pq,tidt,s dc ma,\ or tantano +_lias. .lfl
~
.51b
Q ,~53 _ - _
~H 2K (clase 1)
GIn1L9,,0 0"~
Asrn,62
Asnu69
Arg(,76
I I ( 1 , 11 dci rato~n sc dcm),itima locus 11 2 . Las regioncs que codific.ln I(~s gcncs .ic class I \ tic clasc II se dcsignan coil Ictras . Por
cjctnplo, las moleculas CPI 1 Lie claw I cst.i n codificadas cn la rcgion H-2K . Los genes (.PI I v los loci i;cnicos SOIL r11uv polimorficos, \,triando entire Ins ditercmcs ccpas tanto cn cl n61llcro
do ,cncs c(nn(r cn sit cstructura . Para distinguir los Iraplotipos, sc
asigna al ( :PI 1 Lie coda cepa 1111 supcrindicc. Por cjcmplo, la ccpa
BALB/"c poses un llaplotipo H-2" .
H-2a
H-2
H 7D
,1U
K2,, K
D'I p2-4
TI ;i
L
IQ11, 02
Q4-10
Tll-17
737'
T18
Tl-10
Las cadcnas u c jl sic la,s nurlccula. do: class 11 murinas cstan codific.tdas pctr genes indepcndicntes, situados en la region I del
cornplejo H-2?.1-1) . Los genes Ab s . Aa codifican las cadcn;ts 0 y a de la ntolccula A. Dc la ntisnta hunt,, los genes Eh t Ea
codifican las do ,, cadcnas dc la nto1000la E. f La ncmtenclatura dc
Ios g(!nCS indiCa ell primer lugar CI 1000S en quc SC Cncuentran t
a C0rltlntiaei(tn la cadcna quo: codifican .) Sc han clonado otros
Cuant(ts genes a ~' b dc claw 11, CM-Os productos protcicos no se
conoccn . l'no dc doss, Pb, Cs till scu(iogcn, rnicntras quC taros
dos, denontinados ()b ' EI,2, son potencialntentc firncionalcs .
EstOS 6161110S genes prCSCnt3n tin bajo grado do p0limorfisnw ~son transcritos, aunduc n() SC sabc si soil tradUCidOS .
Sc ha c(tnstruido tin mapa quc abarca practicarncntc toda la
region H-21, quc Csti ligada a la subrcgi()tt H-2K dc Class 1. Los
ratoncs dc los haplotipss h, s, f t q no cxprcsan pr()duct0s I -h: do
Class II . Lets haplotipos b v s no transcribcn cl gcn 1 : a, pcro prCsentatt e(ntecnrraci(mcs Citoplasmaticas rntrntalcs dc cadcnas Eb .
l.(n r.u()ncs do: I((s haplotipos fs Cl n() sintctii,ut cadcnas E.t ni Eb .
A
30
92
P5 3 70
80
J--1
21
region de
class II murina
region de
class II humana '
1321A2 131'A1'
DP
DMA DMB!
I
I\TAPL
LMP2 1 LMP7
TAP1
DR 1, 10, 103
(grupo DR1)
B9 -
DR15, 16
(grupo DR51)
B9
LECTURAS ADICIONALES
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La generation de la diversidad
El sistema inmunitario as capaz de reconocer a
muchos antigenos (Ag) y de responder ante ellos,
mediante la generation de una Bran diversidad tie
anticuerpos (Ab), producidos por las celulas B, y de
receptores de Ag, expresados por las celulas T.
Las inmunoglobulinas (Ig) constan de cadenas ligeras
y pesadas . Las cadenas ligeras pueden see K o i . El numero
de posibles puntos de union con el anigeno es igual al
producto del numero de cadenas ligeras y el numero de
cadenas pesadas.
Las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas estin
codificadas por segmentos genicos V y J . Las cadenas
pesadas tambien estan codificadas por segmentos V y J,
pero la diversidad es aun mayor, debido a la presencia de
segmentos genicos D.
La diversidad se genera mediante la recombination de
un numero limitado de segmentos genicos V, D y J,
que da lugar a tin numero enorme de dominios variables .
Las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulinas
sufren modificaciones estructurales despues de la
estimulacion antigenica, en un proceso denominado
mutation somatica . Este fenomeno no ocurre en el caso de
los receptores de las celulas T.
La capa :idad del sistcma inmunitario para reconoccr a Iris antigcno% dcpcndc do to% anticuerpos productdos por l :ts celulas 11 s,
do los receptores tic antigeno que cxprcsan las rclulas T . Aunquc
la hernia cn que la% celulas l N Lis celulas B reconocen a loos anti
gcnos son bastante diferentes, anibas pohlaciornes cclularcs sort
capaccs tic rccrrno :cr una antplia ganta do anngcnos . Pest a [as difcrcttci:ts cntrc Ices anticuerpos s, los receptores do Ias celulas T,
los proccso . celuhtrcs N' molccularcs Line gcncran la discr%idad tic
antlxn tipo% do ntolcculas son min, parccidos . IM cstc capitulor sc
cstudia la tin- ma en que cl sistcma inrnunitanor genera una enorrmc di%crsidad do anticucri "o% y tic rcccpton-c% tic antigeno do las
celulas T (hCR, del ingics T icll receptors), catia throe tic cllos colt
una esprcifi:itlatl ,tntigcnica difcrcntc .
l .o% .utti:uctpo% l,rcscntan una noiahlc divcrsidad, N prorporcio
ran tin numero do puntos do union diferentes suicientc ctmto par.)
rccontrrccr lo% millomcs tic dermas antigcnicas prcscntcs cn cl entrrr no . :Adcmas, cada dasc tie anticucrpo prscc una region cte:arra caracteristica, tic tal forma que las IgE . Ixor cicntplo, %orn i .y,aies tic
unirse a los receptores tic F : tic Irr, ntastorcitos, micntras que hts Ig(i
son wpa:es tic unir%c a Irr% tagocitors . Sc ha cstimado que cl numero
do anticuerpos diferentes que produce tin indisidur~ es nta)or que cl
numero tic todas las dcrnas proacinas junta% . 1)c Itcato, cl numero, tic
ant icuCIixrs que I,rerduvimc,% CS tnasor que CI niu11cro tic gcncs (Iuc
conticnc nucstro gcnoma . ;( onlor cs posiblc gcncrar scrnciantc tic
%cnidad? IA)% co):chtors aCCrca do la sintcsis tic anticucilxrs h,tn cambiado cornsidcrablcntcntc a lo largo del tiernpo, pcrorc%,Arrprcndcntc Irr 11111(110 Chic %c accr:o Ehrlich cuandor cmutcioi so teoria tic la%
cadenas iatcrales a principios tic cstc siglo qiq. 8'.l ) . Su con:cptor tie
la selection inducida Ixrr cl antigeno %c aproxinta ha%tantc al coilccptcr ntodcrno tic sclcccicin clonal, cxrcpto por cl hc:lto tic que cl
opinaba que cn cada celula cxisnan %anon rc:cptorcs tidcrcntc% .
La
gereracion de la diversidad
nnitaiic'm son) .itica, xgiin el cual tin numcrco rclatnamcntc pcclucno dc genes dc las cclulas gcrminalcs tta lugar a milt )eos genus nttrtacios a to largo dc la tida cicl indi)iduo . Tambicn sc sugirio cite podia cxistir tin cicrto nuntrro dc scgntentcos genicos
yuc SC rcconil)inari.tn I).tra dar lugar al gen V completo . I)urantc
cl cortc v reconstruction ticl AI)\ sc podian insertar nnCxoS nuclctitidos cn los cxtrcmos scuicmados aumcnt :utdo .tun nras la
) ariabilidad, Icn6meno quc sc cicrnonina dis crsidad cn la region
porque la secuencia no once codificada en [as cclulas gcrntinales .
Otra po sibilidad cs quc no sc tratc de una nurtacic5n, sinO do la
utilizacilon do tin panel do seutic>genes Para modificar la% secuencias cicntro dc la region variable mcdiantc tin proceso dc Conti-sicin genica . Dc csta mantra, sc abrian cinco caminos posiblcs
fi -cntc al problcma dc la gcncracion dc di)crsidad :
" I a nnrltiplicidad dc genes dc la region V to Las cclulas germi
nalcs.
" La nrtttaci6n somatica .
" La rccombinaci6n somatica cntrc Icos clcntcntos qut ccnnl)oncn
tin gen dc la region V.
" I .a cc)mcrsicin genie:( .
" La aciicicin dc nuclc6ticios .
En la actualidad, sc sabc yuc cstcrs cinco mecanismos intcr icncn cn la gencraci6n dc di\crsidad cn lcos rnamitcros l;fH. R. .3) . Es
intcrcs.mtc cl Itccho dc yuc cn Icrs tiburoncs la di)crsidad surgt
exclusi)amcnte det)ido a la cxistcnci.t de tin Bran nunxro dc genes clue ccxiifican anticucrpos, sin yuc sc produzca cn esta especic la recombinaci(rn somatica, micntras yuc cn las axes cl numcro c1c gcncs yuc codifican anticucrl)os CS mtn' I)cyucfo, pcro
cl grado dc comersicin genica cs nun clc)ado jx . cap. 15) .
1 . multiplicidad de genes
2 . mutation somatica
4. Conversion genica
15 . Adicion de nucleotidos
V
+seudorregiones
fpn V2 . .OVni
recr~ l
lV
I J2
+J1 12 Jn l
+nucleotidos
II
recumbmacion
proteinas de la region V
Fig. 8.2 . Se hall propuesto cinco mecanismos mediante los
cuales el sistema inmunitario genera diferentes regiones V en las
cadenas H y L de las Ig :
1) Multiplicidad de genes . Existe tin gran numero de genes
diferentes (V1-Vn), y cada uno codifica tin dominio V
distinto .
2) Mutation somatica . En la ontogenia de las celulas B se
producen mutaciones del gen V initial, clue dan lugar a genes
diferentes en cada clon de celulas B.
3) Recombination somatica . Existen tin cierto numero de
segmentos genicos (J1-Jn) clue se recombinan y se unen a la
parte principal del gen de la region V. Este fenomeno se produce
t cl ntimcro dc cadenas li,~cras . 1'artc tic la c - ariahilidad dc la estructura dc ],Is ill nrtrn0L;lohulinds SC tlehc a las intcraccioruc Cn
ire estas dos cadenas polipepticlicas ditcrcntes . Por cicmplo, si
ezisten 10' cadenas ligcras ojitcrcntcs, cads una (IC Ids cualcs Cs Capal. dc unirsc con cuAyuiCra tic la,, Ifl' cadenas pcsaclas ditcrcntes, tcoricarncntc son posiblcs 10' anticucrpos coil ditcrcnte
csl,ccificiciad . Para cada Lit)() tic ION tilx>s CIc CICICIMS Csistcn me
canismos t1c diccrsificacio'm indCPCndicntcs, ca yuc cstan codificadas cn cromosornas ditcrcntcs i,fq. ,1'..3).
Ell polirnon-Iisnto do Ids innurnoglohulinas sC dcbc a cariacior
rtes cn zomas mut discrsts dC 1 .1 m<,Iccula ,411. ,"'.-f) . 1-:n primer
lugar cstudiarcrnos la variabilidad idiootil,icd, Cs c1ccir, la yuc ',it[--C como consccuencia dc la xariab)lidad dcl Iwnto tic union corn
CI anti ,cno .
habat \ Wit analizaron las rcgjoncs variables a partir dc las sccucncia, tic arninoaciclos dc muchas cadenas IiL;cras \ pcs:tdas.
Utilizarom comer tircntc dc antictrcrpos itlcrtticos cclulas do snit
rat6n
ser humano
IgH
12
14 115, 16)
16
22
r:
TCRu
14
14
TCRj3
TCR ,f
13
TCR6
14
14
CPH
17
b2-microglobulina
15
W;
1 . isotipica
2. alotipica
3. idiotipica
Ioma )Cnr11oreS dC cclulas 11 monoclonalcs productoras dc anticucrpo i . t)bscrc iron yuc la , ariabilidad dc la% cadenas litcrsu i.
sc co>nccntraba cn tl-CS rcgiomCS hil,cnv- iahlcs, rodcaclas porr una
scric do aminoacidos c,tructuralcs yuc prescntaban pocas sariacioncs . Estas rq~iomes hipcrcdriablcs sc cicnominan rcgioutcs dctcrminantcs dc la complcn,cntaricdad f R1)( . ) \, Como sc ha
dCr11oStI- ddo Postcriormentc, spin Ix, yuc cstal,lcccn cl conltactor
toil cl antigenoo .
Los estudio~s iniciales tirerom Ilex :ttlos a Cabo en ratomes, una
especie cn la yuc nacnos cicl 5)'%, dc Iors antiCzrcrl,os ContiCllen ca
clenas -1 ., por lo yuc la di\crsidad cs mcnoor . i Esto cs clebitio al pe
qucfiur n6ntcro dc genes Vi, c1cl raton, s Dc csta tirrma, 12 sccuencias dc cadenas i. dc entrc ]as 19 yuC SC Cstudiaron resultaron
scr idcnticas, micruras yuc las otras , sol :uncntc ditcrian cntrc Ni
v dc la secuencia pro tortipiCa Cn tutus pocos aminoacidos) hr7 . R-i'i .
1)c la misma mantra, la variabilidad tic Las cadenas pesadas
tantbicn sc conccntra cn trcs rcgiornes hipcrvariablcs, czisticndor
una cicrta \-ariabiliclacl residual a ambors Iado~s do las RI)( :
(fq. S.G1 . l as rcgiomcs cstructurdICS tic las cadCn:ts PCSadas I Ids sccucncias situadas cntrc Ias Rl)( ) sC puCcICn cl :tsificar cn gr - t~ptrs,
scgirn CI parccido o icicnticiad tic sus sccucncias (;Jiq. ~1'. -) .
proteina de mieloma
SAPC 178 1r -HOPC 2020 LI
SAPC 176
RPC 20
Y 5606
50
75
---- T-
100
-1--14
-
2
1
Y 5444
PC 5060
variabilidad 150 -
100
25
25
50
75
100
posici6n
La generation de la diversidad
variablei- 150
dad
de las
cadenas
pesadas 100
50
20
40
60
80
niCo \'K Cotdific :t la rrgiottt \' Lie I .ts ctt]Cn .x ligCr;ts Lie ;uttiCUcrp0S,
h.tsta CI :urtimriciCIO 95 inclusitc, Cl scgtncntot gcniCO Ir< codifica
CI rCStt) de la region \' ~flt . 8A, Solo C\Istc lull gctt para la region
constants, pero en los hombre-, dc ION '6 gCncs de \'t;, 35 salt
100
120
position
L
TEI
1 ^~
i
RDCI
20
I
30
1
estructura
35 36
il_i
EV0LVES000LV0PGGSLRLSCAASGFT F S T S A V' Y
BRO
YYNIMN
RDC2
40
I
50
-
52
53
I ! I
65
I
wLvR QI AI PI GI K G L E W! V G W R Y E G S S L T H Y A, V S V Q G
SIA I G-TIIAIGjDj~Y,
TUR
IR V L S S
Sjik
POM
L
GI
1"" SL
TIL
V
_S
I , Z G LL
TRGGLE
~,LVFS , VT
Mu
WAS
DI
IM!
AI
K - IQ
NI Di
K,
~! DI
-! V_ S Z SI
E'A
!
IN SI
FYTE
F,
uno discrsidad adicional, dchido a la csistencia do un tcrccr scgmcnto gcnico 1) (dis crsidad ) i;/itf. N .10) . El ugmcnto 1) Cs nntr s ariahlc, canto cn to rclatiso .tl nuntcro do codoncs coma a la sccucncia do }arcs do bascs. En los anticucrpos quc SC UnCn al
dc .\trano, cste segntcnto csti compucsto por dos aminr~:icidrrs ; cn
CK
V3
V2
Vn
ADN de
la linea
germinal
2 13' ;4'.5
ADN de la
celula B
V2 '114 J5]
LV2
41[J5
[_ Ca
' V2
4 Gc
VK
CK
por-A
poh-A
primario
ARNrn
cadena
kappa
:01r .
Vt
~
Vn
J1
C1 I
J2
C2 I IJ3I''~ C3
J2
C2
ADN de la celula B
- ~V1
J2
C2
ARN primario
V1
J2
IV
V1
LJ4 C4
J5
, 11-'-
JG [C6
C5
J7
C7
Fig. 8.9 . En la diferenciacion de las
celulas B, uno de los genes Vi. de la linea
germinal se recombina con su
correspondiente segmento J, originando
uno combination V-J . El gen reordenado
es transcrito, dando lugar a un ARN
primario que contiene intrones
(segmentos no codificadores intercalados
entre los genes), exones (que codifican la
proteina) y uno cola de poli-A . Este ARN
es sometido al proceso de elimination de
intrones y da lugar al ARN mensajero
(ARNm), que es traducido posteriormente
para formar la proteina correspondiente .
ARNm
C2
i C2
cadena lambda
D1-D30
V3 --
!, Vn
I ---j
L--
JO J116
t
V~ 3
ADN de la celula B
gen V-D-J
funcional
genes
CH de
ADN de
la linea
germinal
La generaci6n de la diversidad
son actnos carcccn tic cclulas T y It maduras, t- a yuc no son capaces tic sinteticar rcceptores tic ]as cclulas T ni innnutogh)btrlinas, rcspectkamcntc . Sc ha demostrado quc la intcrleucina-7
11 .-7 'l, una citocina quo: produccn algunas cclulas tic] cstronta tic
la ntctiula ()sea, rclula of grado) tic c\prcsion tic los ;~cncs R;\G
I y It-W-2 . Loos cstudios con sustratos tic A1)\ sintctico)s quc
conticncn sccucncias Itcl,ta V nonatttcr'lcas, junta) corn sccucncias
no crnp,u- cjaxias tic 1 2 c 2 .3, l,asos t. I( .-\(i 1 s 1t-\G2 purific ;ttios,
hall dcnaostrado yuc cstas I,rotcinas intertiencn ell la toWmacion
tic] complcjo sinaptico cntrc dons RSS. La printcra fasc dc cstc
I)roccso consists cn la union dc R,A(i-I con la sccucncia nonantcrica para yuc postcriorntcnto Io Raga RA(;-2, yuc no SC pue
tic ligar al ADN po)r si solo, cerca tic la sccucncia no cntparojada
(do: scparacion Y dc 12 bases. Dcspucs SC prodLICC la sinapsis cntre
Ias sccucncias not cntparcjadas dc 12 v 23 bases. Este prtrccso ptrede set- mcdiado poor cl complcjo 1Z'\(i I RAG-2 en la sccucncia net
cntparcjada do 12 bases del no)ttantcro of por cl contl)Icjo 1L\G 1
ell la sccucncia do 23 bases del nonantoro. Dcspucs do la union, sc
produce la cscision dirigida por Ias secuencias heptantcricas en los
hntitcs cntrc [as rc ,ioncs codificadoras V (1)j-j v los hcptarltcros .
La cscision comicnza introducicndo una pcyucria soluci6n
do continuidad en Ias pro)xintidadcs del cstrcmo ;' del hcptantcro scital y do la region codificadora . Esta zona se cam ierto lucgo
Secuencias de recombinaci6n
cadena kappa
cadena pesada
adenosina
m exones
. intrones : secuencias no
E
emparejadas
c-t guanosina
z citosina
o timosina
por action tic las protcinas ICNG en una rotura tic doblc cadcna,
yuc genera una zones pares tinalizar la codificaci6n . In vitro sc
pucdc tisualizar cstc teno)ntcno dc torte con t;tcilidad, micntras
quc in riro sc tc con mat-or dificultad, aunyuc tambicn SC produce, dada quc se introtiuccn ntas nlOdlfieaeionCS cn la Z011 .1 antcs dc la union iJia. 8'-1Zi .
acs tic] intrtin contiguu al cstrrmo ;' dcl scgmcnto genies) \''
I`Ji i . 8.13'1. Esic tcnointcno pro\ oca t ariacioncs dc la sccucncia dc
anunoacidos . Es cs idcnte yuc pares quc sc prt)duzca una cadcna
ligcra tiutcional, no sc dchcn proxlucir dcsplazanticntos do la pall
to tic Icctura; si Ios segmentos sc ttncn fucra dc fast, los anti
cucrpos yuc sc producer no SOIL fil.1116011,11CS.
En less cadenas pesadas Sc pucdcn producir imprccisioncs parccidas .tl unirsc Ios scgmcnttx gcnicon 1) t . Ill, pudicndo) rcsul
./in 8.14) . Adenaas, czistc una
i
tar atcctados hasta 10 nuclctitidos .
cnAnta, la tlesozinudcotidil transferasa terminal, yuc CS capaz tic
inscrtar unos cu .tntos nucle()tidos entrc los segmentos 1) t . III o
\'I I t . 1), sin la colaboraciom dc un ntt)Idc ifrt. ,").1Z) do ADN . La
adiri6n de estos nuclc()tidos \ se (JCtt()ntlna ditersidad de ] .I rc
gitin \ . 1-;n los ratoncs, la acti\idad de la cicsoeinuclcotidjl traps
tcrasa terminal atmtcnta con la toad, por to yuc cn anintales adultos sc oltscrt an segmentos N tic Bran Itntgjtud . Dcbjdo a esto, la
t :u'iabilidad dc less rcgiones 1) pucdc llcgar a scr- tan grantic yuc
los scgnxntos genicos 1) originales pucdcn scr irrcconocibles .
Escision
Escision
v
91
AIG',A T
-IT I
ITAFCITA
I9'12
7 ATGAT
17
TI A
13
bAT`
T ACITA
f~TI. A l
ATGAT
7 23 9
1 9 12 7
formation de la horquilla
~!,Aii`,
1
1~-( IA ~C T'IA~
T1I
All IAITJ
resolution de la horquilla
adicion de region N
irG,ATATATACITA
tT T!A~'IT AT A T GAI,TJ
lGAGATATGCC
AC;TA
_
C'
A
IC T',,
C G G T T'GA- T
union y relleno
~G',A GI A T A T G CPC A T',, Ai~ TI A
La generation de la diversidad
ADN
ombinado
ptoteina
TL G
T G 'IG
i
95
96
95
Pro tTrp I
Pro
96
95
I Trp
FPro
PC 661,' .:
PC 2880
PC
96
Pro
- 1410
MUTACION SOMATICA
Los genes de lax cadenas pesadas
de inmunoglobulina sufren modificaciones
estructurales despues de la estimulacion
antigenica
I
,it nult .utontrs %onn .ltit.t% yuc ,lununt .lrt .ul la divcr
~i .i .1 .i
.1ntttuCrl)os .t lo largo dc la %ida do un indi%iduo ha
%ILItr nlotito dC tliSttl%lort durantr inucho ticnlpo . ('onto sc
h:1 tisar ,tntrriorrtncntr I v . /irf . 1.,ii, 1 :1 mavon -i:t tic I :u wcurnii .1s ticl
%istcnla dc cadenas ligeras II nIttrinas sore idcnticas, c\isticndor
tinicanlcnte pcyuciia% variaciornc% en lax regionc% dctcrnlinantes
dc la cornlplcmcntarictlad, yuc (]all lugar t un total dc oelur %ccucncias . Sin cntbart;o, sorlanlcnte %c ha cncontrado ull wgntcntor genitor VIA en coda genornla haploitic, yuc coincide corn la
principal sccucncia protortipica cormtin ; larr canto, la apariciortl dc
codas lax variances do csta sccucncia ha tic scr dchida a nttrtaeior
ties %onlatica%, cn lax quo: rc%ulta su%tituida una %ola haw . Tanthicn
%c hall dctcciado mtttaciones sornaticas en lax cadena% ligeras k
en lax cadcna% pcsadas .
,
5101 A AG , AT
M603
AC AAAlT
M167
A ,GIA iGIA
TAJTAIC,GIGT~~dTAC
C - TGIGTA'ICt
T A A T A G C,, T A C'T~T
2
i
Tyr
Arg _ Asp
Ser- Tyr Tyr Gly
S107
M603
A, ct
M167
Arg - Atip
AM
Thr
G G G T A
TrP
Tyr
Trp
1$r
Tyr
Tyr
e;I,
Ser
Ala i Asp
Tyr
C, 1 , ,
Mutacidn somatica
HV1
estructural
111"'IFiD-1
10
20
:10
r
estructural
I
HV2
estructural
50
70
NU
80
90
100
HPCM1 FHPCM2
HPCM3 L
HPCM4
HPCM5'1
IgG
HPCG8I
HPCGllI
HPCG121
HPCG13[
HPCG14[
Fig. 8.15. En esta figure se comparan las secuencias de
aminoacidos de las regiones VH de cinco anticuerpos IgM y cinco
anticuerpos IgG antifosforilcolina procedentes de hibridomas, con la
estructura primaria de aminoacidos codificada en el ADN de la linea
germinal T15 . Las posiciones que coinciden con las de la linea
VH
11
utlrarilI
LIIIL tl
u1I
IIII11trr(I dC
JH
Jl12
M603
HV1
HV2 HV3
40lts
iw . Fit cl sisicnla tic iatic0as llgeras sol:uttrntc c\istc till segnunt0 gcnic0 \', till() I \ Lint) ( ; . ('(m las cacicnas pesadas ocurrc
alga parccido, c\i%ticndo solantcntc till scgntcnto V \ tin() / .
Aunque aparcccrl trn(ts 16 segmentos llti, la% secuencias tic todos
cllos son mu\ parecitlas, por I() yuc contribu\cn poet a la gcncracion tic dilersitiad . I)csc a cstas importantcs limitacioncs, cl
11()11() I)ucdc dcsarrollar rcspuestas cficaccs tic anticuerpos, di\crsificando secucncialmente MIS n10IcCULts tic anticuerpo .
(orrientc arriba- dcl gcn \'l se cncucrttra una region yuc
c0nticnc 25 secuencias parccidas a VI , pcro yuc carccen tic c\on
lidcr, rcgi(nt promotora \ la% caracteristicas secuencias tic hcpt5
nlcro-cspaciad()r n()namcro ncccs,uia% pare la rcorticrT,tci(~n \' 1.
I'Mos scudogcncs n() soil intitilcs, sino que SC utilizan cn till 1)r0ccso tic con\ersion genica cn cl yuc sc inscrtan fragment()% dcl
xud0gcn cn la region \1 . \iablr . Este CS tin proecso continuo,
que siguc ocurricntlo dcspucs tic yuc las MILLts B ha\an al)antic
donado la bursa; .t I() largo tic la \ida
una cclula B sc pucdcn
pr(xfucir nuiltiples procesos tic con\crsi6n .
los anticuerpos
La generation de la diversidad
nlis(tril ), C I)CCiallnentc cn to rcl:uit rl a la rct;ulati+m tic sus alcttipus . AtutyuC los Ccntcjos POSCett 111LIC110S genes VH, m:is del 80`sl ;
dC Ids ccltlLts B utilizan CI gcn \'1t m :is prozimo al segntcnul D.
Iia\ datrrs rccicntcs quo: indican clue los concjos taml,icn podrian
utilizar cl ntecanisnto tic comcrsi(in genica para djscrsificar cstc
Un1CO p,Cn \'if .
111
X'11
~+~1n,itiC :1 .
5,
5',
ID IJ
C1i ;C21
y YZ6
C3
C4
M1
I-
stantes
'!2, 1,,
M,
3,
--
C2
antigeno secundario
..
respuesta
de
anticuerpos
IgM
maduracion
IgG
I+
IgM
respuesta primaria
IqG
ARN primario
respuesta secundaria
genes
~~J perdidos
ARN primario
V-D-J
y3
ARNm
tiempo
Fig. 8.19 . 1) Tras una inyeccion initial de antigeno se produce una
respuesta de anticuerpos que son principalmente de la clase IgM; la
respuesta que sigue a una segunda inyeccion de antigeno es
predominantemente de la clase IgG. En la figura se muestra el
mecanismo subyacente a esta conmutacion de clases (derecha).
2) Eli la respuesta primaria se transcribe la region V-D-J junto con
tin gen p. Una vez eliminados los intrones durante el procesarniento
la coi~ : :nut :tcicm enlrc cl .tses CS tin aCOntCCInlIClrle~ inapoml .antc Licntro tic.
otcso tic rnaduracicin dc Las respucstas innaunitarias, y
Puede it aconnpanada o precedida por cicrtas mutaciones sonaati
cas. En Primer lugar se transcribe tin scgmento conrplcto Lic ADN,
quc comprcndc la rcgicin \'it rcconabinada \ quc se cxticntic has.
ta las Leeiooncs constantcs S a la ; a ccontinuacion, Sc I,roxiucen dos
naolcculas ditcrentcs dc ARNna, scgun cl sistcnaa tic elimination dc
intrones utihzado ; antbas comtienen la rcgicin \"II, hero una
do cllas contiene la rcgicin constants la y la otra la ti . P:urcc quc en
algunas ucasiones Sc transcril,cn Coil juntantcntc segnacntos mucho ntis largos dc ADN, coil to yuc cl proccso dc clinainacilm dc
intrones da lugar a otros clases dc inllrLmoglohulinas, todas CILas
cull la misma rcgicin VI I (ftrr. S.ZO) . Este tenoimcno sc ha obscraado en cclulas yuc produccn sinnrltancamcntc Igal c IgE .
Sin embargo, cs nays frccucntc yuc la connunacioin entrc clases sc dcba a till proccso do rccomhinacicSn cnu-c los punros S, to
quc da lugar a la formation do tin 1111CIC V a la 6111111.16011 Lie Lill
scgnlcnto do ADN, con la consiguicntc aproximacioin tic otra re
gidn ( : al gcn V-1) j (fps. 8.19v 11 .?3) .
region (; dc las cclulas gcrn1inaIcs f firi . R.?21 . Sc crce quc la secuencia do Poli-.A cs imPortantc a la horn dc dctcrnaioar Clue ARN
SC I,ruduce ell cl proceso dc transcripcicin, hero no se conocc cl
mccanisnro suba accntc .
REGULAC16N DE LA SINTESIS
DE INMUNOGLOBULINAS
Es idcntcmcntc, la rcgulacicin tic la sintcsis do innaunoglobulinas
POI- Parts do I :as cclulas I,roductoras cs till proceso comillcjo.
En l,rimcr ILI,;ar sc produce La rcordcnacioSn del gcn 1), yuc sc
aproxima al gcn 1, a contill uaci(Sn sc line a ellos cl gcn V. En Las
Molds lire-13 se Puedcn ohscrsar cadcnas u hicn COnStitUldaS en el
T'556
G
K +
P
( T) 556
T
L
Y
N 563
V
S
L
I
M
S
D
membrane (tam)
secretion fps)
V-D-J
G
G
T
ARN
primario
ARNm de IqM
V-D-J
FL
enlace
disulfuro
C 575
i~YJ 576
La generacion de la diversidad
poli-A
nation V-/, v cn los casos cn quo cstc proccso no ticnc cxito, esa
misma cadctm Cstintula al locus ~, . SC Suponc quc CSte fcnonun()
SC prOducc rcpcticianicntc tanto en Ios cromosontas ntatcrnors
contor cn los patcrnos, hasty (]tic SC coaisiguC un gcn tintcional o
cl material genctico sc agota, cn tttVY) caso sC aborta la Cclula .
Una srz yuc las regioncs V de una cclula yuedan construidas, to
nor Sc tnoditican, cxcepto por [as sariacioncs tiuc pucdcn introducir las mutacioncs sont ticas. Sin embargo, aiut SC pucden pro
dttCir conmutaciones entrc Ios ditcrentes isotipos, asi coma Ios
cantbios yuc conduccn t la sintcsis tic inntunoglobulitm tic sccrecion Cuando la cclula sc actisa . Ln la liqura 8.?3 sc nutcstr.t un
resumcn do Ios Itcchos c hip()tcsis rclatisos a cstc tettl :t .
cadena ligera
1 . recombination D ~ J
primer antigeno
9. IgM de secrecion
La dispusicic'm g,cncral do los genes dcl 1( :R Cs nttn' parccida a la dc I :ts cadenas pesadas dc ill n1tuluglulndina . 1)cstaca Cl
hcchu dc clue los genes S del f(R cstan Sit uado)s u1 cl ccntru dc
los gcncs a t. POSCCn Sus prupios Conjuntos dt SCgnlcntc gcnicos 1) . 1 \ C + lit. 8.23S1
La diversificacion de los genes de los TCR
se produce por recombinacion de los segmentos
genicos V, D y J, con pequenas variaciones
en cada locus concreto
La cadets (t cs aparcntcmcntc scnolla, cxccptu por el hecho dc
Se encucntra intercalada la Cadcna d. Al
slue Cntrc Sue I ci V
set nlcnto Vu.
igual clue en cl Ic)cus n, sl dcsplazamicnto ds tin
Sintesis de inmunoglobulina de secrecion
liasta till scgnlento Jti. da lugar a una rcgi6n variable completa . 1.a
dis- crsidad se % c aunlentada considcrablementc debiclo al gran
nunlcro de scgnlentos / .
Fn el locus li se Cncucntran doe conjuntos dc genes 1), 1 v ( : .
la mamria dc los gcncs V(3 cstan agrupados conjuntanlcntc, pcro
uno dc cllos A'P 14) SC cnCUCntra situadu ell el cxtrcmu 3' del to
cue . I a duplicacic)n conjunta do Dl3, Ili v (3 sc dcbi6 producir en
alguna dc las prinlcras tascs dc la cvolttci6n dc lus mamitcrus, t a
clue CSta presents tallto en Icx ratc)nCS coil)() ell Icrs SCI-CS huntanc)s . F.n cl pruccso dc (IlliCm SC genera una Bran discrsidad, w
clue adcnlas dc las rc))rdcnaciuncs V 1)-/ tambicn son pc)siblcs
]as unioncs V I v V-1)-1)-I . his scgnlentus 1) sc pucdcn utilizar
cn cualcltiiera dc sus tl-CS IMutas dc lCCtttra posiblcs, lo yue Ccn1fcrC aiut una macor di\ crsidad a Ias cadenas li .
La disposicic'm dc los loci dc cadenas i en el rat6n y cn Ios se
rcs liumanos cs cunsidcrablcnlcntc ditcrcnte . El IOCUS nwrino
nnicstra till sorprendcnte parecido coil cl locus dc cadenas ligeras
(uno dC CIIOS tin scudogcn 1,
do anticucrpo, coil cuatru gcncs
cada uno dc cllos asuciado a tin gcn / v cntrc uno v cuatro genes Vy . No cxistcn genes 1) . 1=.n Icts scrcs hum:utos cxistcll ucho
genes Vy, -currictue arriba ,~ (i'1 dc Ios ctiales se encucntran
trcs genes J-1 Y cl printer gcn (;y ; a suntinuacicin aparcccn otras do,,
genes I,,, y, fnalmcntc, cl gcn (_%2 . I .as imprccisiuncs en la unilm
dare V t. /, junto con las inscrcioncs cn 1aS jullturas, coil trihtocn
a la gcncracicin dc discrsidad .
Fl lows ii file dcscubicrto cuandu Sc cstt)diaba cl Ic)CUS a .
Auncluc cs rclatisantcntc scncillu, sa clue solanlcntc cunticnc cillco genes V6, due 1)0 V %Cis Iii, Se calcula c1ttC l,uedc dar lugar a
1 .(114 cadenas o difcrcntcs, dcbido a la inlprccisi6n dc las unioFig. 8.24. El ARN mensajero de una cadena pesada de secrecion
abandona el nucleo y penetra en el citoplasma, en donde se tine a
tin ribosoma (1) . La secuencia lider IL) es traducida y se tine a la
proteina reconocedora del lider (SRP, del ingles signal recognition
protein), con to clue el proceso de traduccion queda
interrumpido (2). El complejo SRP-ribosoma se desplaza hasta el
reticulo endoplasmatico (RE), en donde la SRP se tine a una
proteina receptors clue se encuentre libre en la superficie del RE (3).
Entonces se reanuda la traduccion, y la cadena naciente atraviesa
la membrana y penetra en el reticulo endoplasmatico (4). La
secuencia lider es eliminada y la cadena se combina con otras
cadenas H y L para dar lugar a una subunidad de Ig (5). Entretanto,
el reticulo endoplasmatico da lugar a una evaginacion y,
finalmente, a una vesicula de transporte, mientras clue
determinadas enzimas (E1) anaden hidratos de carbono (azul) (6).
En el aparato de Golgi, otras enzimas lE2) modifican los hidratos
de carbono y, finalmente, la molecula completa es secretada al
exterior mediante pinocitosis inversa (7).
V (-100)
D121
J,(6)
J(-100)
locus de
cadenas : 1 Va t
u y i1
J 1171
D 1
I-201
D2
locus de
cadenas
(9
locus de
cadenas
'l
- V4 -
Jr1
--
/- V 3
!= -- C,3 -/ /- C,2
J 2(7)
JI J
,1
Cat
V,,14
-J4
-/ /- V11 _
La generacion de la diversidad
MAGNITUD DE LA DIVERSIDAD
La diycrsidad dcl)ende dc las corttbinaciones tic ]as regiones %', 1)
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1 .0%
UNION ANTIGENO-ANTICUERPO
Los anticuerpos establecen multiples enlaces
no covalentes con el antigeno
LOS CStudlor5 cic Ion do~minio~s \' do hos .tn6cLirr11oos mcdi .uuC Iris
talogratia dc rasons X 11 .111 dcnuostradoo yuc Ids rcgiomcs hipcrsariablcs Is . ca11 . h) SC cncuclurAn :U;rupaclas cn cl c\'trcmo cic Ices
lira/o% Fah I s -. cap . 6), cicrtos aminoacidos yuc aparcccn cn cstas
cadena
pesada
1135:
' H1
H3
903
- 1111%
1 1 05
/ --'
2
30
Reconocimiento de antigenos
i ;/ia . 9.?) .
Para quo: cl tictcrminantc antigcnico f cpitopo) 1. cl punto de union del anticucrht> IaratOPOi se combinen
9. .i) cs
ncccsaria la prcscncia do agrupacioncs at(imicas adccuadas ell [as
rcuioncs tic] antigeno v del anticuerpo guc cstablcccn la intcrac
cion, \ cl punto de union debo teller una tornla cn la title cl epitorp(r cncajc corrcctamcntc, de tal nlancra guc SC pucdan t01-n1,11-
antigeno
l.a tircrza del cnlacc guc sc cstab1CCC Cn11C tin ,tntlgi~U~ c tin allticuerpo, sc tlenonlina afinidad del anticucrp() . Es el resultado de
sumar t(~das las titcrzas dc atraccion v tic repulsion guc sc hall
mcncionado anteriornlcntc (~fr1 . 9.5} . La interaccion cntrc cl punto tie uniein tie] all tictrerp0 V Cl antigeno SC pucde CSCtrdlar ticsde till punto tic sista tcrmodinamico. Para nadir la alinidad dc till
unico puma de union cs ncccs;u- io utilizar tin antigeno nlenolaIcntc, o incluso tin unico cictcrnrinantc antigcnico aislado fun
hapteno) . ( :ono each unor do los enlaces no Cot -alentes guc sc
hn - nlan cntrc Cl anticucrlut y cl epitopo( is reversible, la combimlcitin global cntre cl anticuerpo ~ cl antigeno tanlbicn debe scrlo ; par tanto, SC Iurcdc aplicar a dicha rcaccitin I :1 Icy do accion tie
maws V detcrnlinar su constants do equilibrio h. F.sta constants
tambicn se dcnomina constants do afinidad f.hq. 9.61.
Buen ajuste
buen ajuste
y mal ajuste
mall ajuste
i ~exclusioo,
del agua/
Fig. 9.2 . La naturaleza de las fuerzas que Linen el Ag al Ab hace
preciso que los grupos que interaccionan esten may proximos .
Los enlaces de hidrogeno son puentes de hidrogeno que se
establecen entre atomos adecuados. Las fuerzas electrostaticas
se deben a la atraccion entre grupos con cargas opuestas
situados en las cadenas laterales de doe proteinas diferentes . Las
fuerzas de Van der Waals se deben a interacciones entre nubes
electronicas (representadas coma dipolos oscilantes) . Los enlaces
hidrofobos (que pueden aportar hasta la mitad de la fuerza total
del enlace antigeno-anticuerpo) se deben a la asociacion entre
grupos no polares de naturaleza hidrofoba para evitar el contacto
con el agua . La distancia entre los grupos implicados en la
interaccion quc da lugar a una union optima depende del tipo de
enlace .
Union antigeno-anticuerpo
buen ajuste
mall ajuste
Ag
viene
AbAg
[AbAg]
(Abl (A91
-~ ~' i'iclaal .
dada por
K-
Reconocimiento de antigenos
Afinidad y avidez
Fab
IgG
IgG
ausencia de reaccion
reaccion especifica
IgM
'1'111
anti-Y
1
1
ii
Y
Fab
anticuerpo
valencia efectiva del anticuerpo
IgG
IgG
IgM
10"
10
constants de equilibrio ILIMI
10`
10 1,
10'
10
ventaia de la polivalencia
definicidn de la union
AgC
.Sts 10
ti-
afinidad
afinidad
afinidad intrinseca
avidez
avidez
afinidad funcional
epitL:rtc% Y comun
ausencia de epitopos
comunes
ESPECIFICIDAD Y AFINIDAD
DE LOS ANTICUERPOS
sulfonato
arsenato
carboxilato
tetraedrico
plano
h.\Ncn
yttc 1'1,(X,111 yuc Icts .utticucrlxn rcc(rnocclt la colt
figuracicin global LIc till cl,itopo, c 110 grupos quilnicos concictos
qia. 9.91 . Lets anticticrpos scat capaces dc manjtcstar una notahlc
especificidad, :tsi como dc reconoccr I,cqucitas ditcrencias cn la
scclicncia priniaria dc aminoacidos, cn la carga, en la configura
ci(in uptica .\ cn la conforniacicin cstcrica dc Icts antigenos pr0
tcicos
9.111'1 . LIna dc las consccucncias dc esta especificidad
es gttc nttlchos anticuerpos se uncn solanlciac a anti genos Ilatjtas o a fragmcntos tic antigeno clue conscrsnn su estructura tcrciaria to suficientc C(tm0 l,ara podcr cstablcccr las multiples intcraccioncs neccsarias para la titrntacic~n dcl enlace .
Esta especificidad pucdc ser prob1cmatica cuando se prctendc prodtlcir anticucrpcts para la rcalizaci61l do pruebas inmtino-
16gicas . Para Ilctar a caho unit inntuniZICi(ill, SUClc srr ntas scn
estrucCillo sintctizar antigcnos Polipeptidicos Cortos Con una
tura primaria ConOCida yuc purifcar la cantidad ncccsaria tic
antigcno nativo . Sin embargo, IOS :utticuerpos ti-snte a Ios poliPcptidos sint tICOS no se SUCICII unir bien ill dc una ntancra prcdccible a la forma n:tti\a LiCI antigcno .
Especificidad de configuracitin
antigeno
antisuero
lisozima
.~bucle,- peptidico
aislado
-~bucle,,
reducida
Ia hiologia molecular ha ahisrto cantinos yuc perntitcn pr()(iucir antiCUcrpos mrnt()CI(malcs fAbin) do una dcterntinada cspcciticidad, afinidad c isotipo de ill ntttnoglolnIlina . Es PosibIC
obtcncr gcncs (IC anticucrp(rs Liuc Contcngan, [Nor Cjcmplo, do
ntinios V nntrillos sobre regioncs (: ltUlttanaS . Esto termite a Ios
ill rttun(ilogos CI dcsarrollo dc anticuerpos Con una cspecificidad
Lictcrntinada cn ratoncs, y la posterior transtrrencia ds diclta esl,ccificid :td a anticuerpos humanos. El Abm resultants es poco
anti`,enico tiara Io, ,errs humanos, por to yuc pusdc srr administrado a los pacientes. Sc pusdc incluso trahajar a ntcnor escala, transfiricndo regiolICS detcrntinantes dc la complcmentaricdad ( ltl)C ;de una especic a las regioncs cstructurales do Ios
dontillios V de otra . Tanthicn SC Pucdsn ntodificar amino:icidos
CO IICrCt(iti Liel Punt(r Lic uni(Sll Para al1tttenL11 - la afinidad de Un
antkucrI, rr _hR.9 .111,
+ +
+ +
Lrr Lrt:-.rr ,ic Lru uitim~ ait)ti SC IhUl ()tIlcnld(r d.1Cr),ti yuc sugic
rcn yuc HIM nIOICCUIa de anti :UCrt)o puc(ie ',Cl- C(nnplctnentaria
Coil rcspcCto a \ariots antigcnos ditercntes . I.a uniiin de estos alltit enos es de tipo compctitiso, y parsec Clue se produce ctt dice
9.12;1 .
rcntcs rcgirmes Licl punto Lie union
La cspccificidad do una pohlaci(in dc anticuerpos no se debe
a quc C.lda antiCUSrpo rcaccionc CXClusiVamclltc con cl antigcno
inductor' . Sin cnthargo, si todos Ios integranrcs do: till Cmjuntu
numeroso dc anticuerpos polifuncionales diterentcs tienen cn contain tin I,untc~ do union a till cicterminado antigcno A, la rcactividad ncta trente a A de este conjunto de anticuerpos es clc\'a
da, micntraS yuc frcnte al rcsto dc antigcnos es baia . Por Canto,
la cspccificidad I)ucdc scr till tcn(mtcnrr poblacional, cs decir, till
parintetro medio caractcristico del C(rnjunto dc antictici-pos Clue
Anticuerpos de diseno
RDC
rnurinas
fenilalanina
dominios
estructurales
y C humanos
Cr2
~ ;orninios C
humanos
C,3
Crl3
Reconocimiento de antigenos
antigeno
receptores eel. B
se unen al Ag
especificidad de
los anticuerpos
especificidad
antisueros
anti C
Lanti-A
anti D
estimula la
'" production
de Ab
anti E
anti-A
anti-E
anti-G
anti-A
L
anti-A L_
anti -H
exclusion de la menadiona
I .a :tliniti .td tic 1 .1 union nor C(m,titMC s(rLtrt1CrrIC una Cucstioin tie
inlCrcs JC(rritor, t ;t yuC la tfinidaci \ la asi(icz afcctan a las propictiatics fisjologicas s, patorlogicas do lo% anticticrpos . Los :uuicticrpos tic alta afinidad son na :is CficacCS yuC los dc baja afinidad
cn ditcrsas rcacciornes hiol(yicas ifo. 9.141 . En anina,alcs dc Cspcrimentaci(in, sc ha obscn- .trio clue Ios ConnPICjox antigeno-antiCUCrpor (iuc ContiCnen antiCUCrpos dc baia afinidad perm :uaCCCn
mas ticntpo en 1,1 Circul :tcion, sc acunrtfan cn la mcnahrana basal
tic los glonicrUlos rcn:ilcs s, pro\-ocan anomalies tic to fiuacion re
nal . Los coniplcjoa do alts afinidad son chminados ni .i s r:ipida
mentc dc la circulacioin, se acuntulan en cl ines,tngior renal \ nor
afcctan practicanicntc a la funcion renal .
anti-E
a~
anti-G
anti-14-
IAt, IIAgI
anti-D~
neutralization de virus
anti-C
I .,a afinidad dc Ios anticuerpos frente a la ntaNoria tic Ioos antigCnors tiependicnies dc celulas 'I aunlCllt .1 a lo largo dc la rcspucst :t inmunitaria, \ CSte CtcCto SC pucdC ConSeguir tambien me
diantc cictrrminados protocolos dc inniunizacion . for cicntplose puCdC potCnuar I :t aP :UleIO ll de urbpohlacioncs dC antiCUerpos
dc alta afinidati mcdiante la innaunizacion coil antigeno t: IF\
9.151 . E.Clslen kii\Crzors adsu\antcS capaccs dc .aumCntar la
cantidad dc MaticuCrpos pr(xIuCida, pero porn% dc cllos prcscntan
IAbAgI
in activation de enzimas
50
Heterogeneidad de la afinidad
afinidad creciente -
afinidad creciente
concreto rs normal, scsgatla, binuxial o I,olinxtdal . fara cl CALdio tic ha ltctcrogencidad sc hall utilizadot sofisticatfts analisis in
htrnuticos tic las cur%as tic asociaciom, hero toalas cstas aproxitnaciolncs sc han h:tsatio, cn cl sul,ucstot tic yuc 1,1 tiistrihuci6n CS
normal . Sc ha prolntesto l till scncillo sistenta experimental para cl
cstudio o tic la hetcroL,CnCldad yuc not sc basa cn dicha stil,osiciun .
(()nsistc cn naezdar, cn unas placas tic microtitulaciotn re%cstidas
tic antigeno, una disotlucioin tic anticuerpo a una dilution adccuatia cons una scric tic tiisoluei(nlrs tic antigeno librc thluidas tic
litrnta scriada . I1?I alnigeno libre intl,i(lr la uni('ul (id antiCUcrl,()
t . rl ,antigeno tic las I,Iacas . 11)c esta mantra se hurtlr calcular cl
porccrnaic tic inhibicioin a each una tic [as concctttracioncs tic alltigcnot librc r dctcrtninar la concrntracion molar yuc I,roc()ca una
inhibiciotn Lid 50'%, I1, ; i . A continuacion, sc calcula cl I,crccntil
tic inhibiciom corrcspondicntc a cada cotnccntracio'tn tic :antigeno It
brc, \ Ills \alorcs ohtcni(lo>s se traslatian t till histotgranaa I,ara analizar la hctrrogcnridatl . A partir tic cston \ alorcs so: I)uc(ic calcular
till paralnctro matenlatlco (indicc tic Shannon) yur Inidc la hctcrogrnriti,ttl . I,os talorcs clc,ados indican unit Bran disl,crsi()n tic has
afinidatirs, micntras Clue Ion s :alorcs bajos indican I() contrario .
25
50
IFN
porcentaje 100
del total de
anticuerpos
1%1
(escala
logaritmica)
15
anticuerpo
monoclonal
25
afinidad creciente
afinidad creciente
Reconocimiento de antigenos
CStUdiaban las respuestas C1c Ids CcluldS T Cit0t(rxiCas murinas fren9.l _i . Iran cstc cxpcritc :t celulas diana infectadas por Virus
mcnto sc dcmostrci yuc las celulas T citot(ixicas (T( i de un ani
mal infectado Con un Virus pucdcn dcstruir CelUlas del mismo
Irtplotipo H 2 intcctadas corn cl Virus, pcro no soil capaccs dc
dcstruir celulas do otro haplotipo, aunyuc cstcn intcctaclas con cl
mismo virus .
l!na tie [as Vcntaias clue proporciona estc sistcma dc reconocimiento dohlc cs yuc, al reconocer al antigcno virico solamentC tUMICIO SC CnCUCrnra asociado Corn un uttigcno (TH, los rc
ccptorcs dc Ins Cclulas * 1 * ( nor ciucdan bloqucados por cl Virus
libre . Ann ntas importante cs cl hecho tic yuc, mediante Cstc SiStcma, las celulas I pucdcn distinguir cntrc antigenos intracclu
larcs V cxtracclularcs .
En cl case tic I:tS celulas T colaboradoras ) -h) r, del inglcs Thelprr}, yuc rce(ntocen a I(IS :mtigCnos asoCiados Coil 11101cCUlas
(TI I dc clase I I en celulas comp Ios macrofagos s. Ids celulas B.
Ios principios dc reconocimiento rcstringido por cl (11'i I son parccidos. En cStc case, las Inolcculas dc class II C()nStitLIVCn un
sistcma dc C(nnuniCaci(in more las cclul:u 1,rcscntadoras
genos (come Ios rnacr(ifay;os ) V las Cclulas Ti i .
celula infectada
per un virus
celula infectada
por un virus
tic
anti-
PROCESAMIENTO Y PRESENTACION
DEL ANTIGENO
Los antigenos son procesados antes de ser
presentados a las celulas T
Lds rcSpuCataS CIC antiCUCrpos \ I :ts rcao i(mc . inmunitarias mcdiaclas p(Ir celulas suclcn it dirigidas h- cnte a dctcrrninantcs del
antigen(, distintos . Por ejcmplo, las Cclulas B Inurinas rcconoccn
un cpitopo del cxtrcmo amino del glucagon, Inielnras yue ]as
celulas T rcconocen deterrninalnes proximos al extreme carboxilic(~ dc esc mismo c(>mpucsto i_fi(f . 9.M . Esto cs debido a
que I(rs antigenos no son prcsentados por las molcculas (:PH de
la supcrficic cclular coma protcinas intactas, sine coin(, pcptidos
pr000Sad0s . Las Cclulas clue proccsan cl antigcno dc esta forma
pucdcn scr Cclulas espccializadas prescntadoras do antigenos
[as Cclulas T, o celulas
i CPA,', capaces dc estimular la tliVisi()Il do
del organismo infectdddS 1101- 1111 Virus, en CUVO case se comierten en lianas para [as celulas 'f( .
El procesalnicnto del antigcno consiste en su reducci(in a
tragmcntos PCIltidicos . Asi, la `;ran nunoria dc cpitopos yuc rcconoccn I :IS celulas 1 - soil fragmctnos proccdcntcs tic una cadcna pcptidica, clue 1labitualmcnte no son rcconocidos por cl sistcma ininunitario cuando torman parts do la protcina intacta .
reconocimiento
reconocimiento
L11
destruction
.1
, (;
,[ ,
17 18
rd',1
respuesta de
anticuerpos
+++
+++
estimulacion
de linfocitos
respuesta
(ie HTR
10
20
30
40
50
60
70
80
-iH
90
102
Fig. 9.19. Diversidad de peptidos
810
SMiJ
v
va = % d e hibridomas clue reconocieron tanto la proteina corn) el peptido
Procesamiento de antigenos
secuencia de aminoAcidos
102-118
132-145
expresi6n del
antigeno en la
superficie celular
hemaglutinina del
virus de la gripe
109-119
130-140
302-313
Ag de superficie del
virus de la hepatitis B
38-52
95-109
140-154
120-132
FMDV VPI
141-160
precursor de la espicula
del virus de la rabia
Fig. 9.20. Los antigenos ex6genos son ingeridos por las celulas
32-44
Reconocimiento de antigenos
ESTRUCTURA Y ENSAMBLAJE
DE LOS COMPLEJOS
MOLECULA CPH/PEPTIDO
F; I punto de union coil Cl pcptido de 1111 .1 molccula (I'H presents dixcrsos bolsillos, lacmiiduras, crestas, protuberancias c dcprcsioncs . Su tctpctlogia concreta dcpcndc ell parts tic la n :uuraIcza do ION aminoscidos prcscntcs en cl interior tie] surco, pear to
yuc It() Cs la nlisma en ION dltCretttCS hnplctril1cts . La union del
pcptido ticpendc dc I .1 naturtleza dc las cadcnas latcralcs del mismct x do su cotnplcntcntaricciad Coil Cl surco tic union dc la nlctIccula ( :1'H . Algunas dc las cadcnas latcralcs do ION atninoacidos
del pcptido cluccian oricntacias hacia cl exterior Lie] surco, tic tal
turns, yuc puedcn cntrar en contacto con el T( :R i ~ . cap . .' l .
l,a a-Ciacioin pcptidct0'(TH sc Ilex :, a caho cn organulos intracclulares espccificos, \ la interaccicin dc Icts peptidos Coil ION antigenos tic claw 1 s' 11 sc produce en ditcrcntcs zonas dc la celula .
surco de union
en clue se alojan
los peptidos antigenicos
DR81'1101
DRB'0401
-1
vV
2 3 4 _5
M
6) T8 9
T L
posieidn
i1
2 3 4
aminolcido de
amerre dominants
5 6 7
R
8 91
L
V
aminoacldo de
amerre fuerte
Ob Ab Aa'Eb!
H-2
Eb2
Ea
HLA
82'A2 B1 A1,
DP
ADN
DOB
DM
D~
B2 A2' 8,3
DO
B1 A1
B1
82
DR
83
A -
Reconocimiento de antigenos
proteosoma
proteina
reticulo endoplasmatico
rugoso
r
micro- I
globulina
l;
antigeno
superficie
eel(: ar
Clase 1
`, procesamiento
del antigeno
` !FVesicula MIIC
"
endosomailiposoma
tardios
~M
vesicula de
almacenamiento de la'
molecula de class Il -,
s
el antigeno
~ desplaza
/,i
..
a li de la
molecula
urn
Clase If
MOlcctrlos do class 11, dcl inglcs class 1 rrrcnciatcd iurariani pcptidc'I . In ritru sc ha dcnu~strado quc H1 .A-I)M catalila la diso.
ciaeirSn do ('I .IP dc las n1olcculas dc class 11 con pH :icido t taunion
cilita la
dc Iris pcptidos antigcniccrs .
Fs prohablr yuc kts antigenos csrrgcnos pcnctrcn a Las cclulas prewntatioras dc anti
receptor o cn tasc liquida 1 . I a dcgradacicin enzim.itica dc las pro-
tcinas endocitadas sc producc cn los compartinlicntos cndos<irnico,/lisosonlico v los I)cptidrrs sc transficrcn a Its n10IcCUIaN dc
class 11 n1ediantc un proccso catalizado por HI,A I)M, yuc
tictcrnlina la dise~ciacirin dc la cadcna invariable en cl estadio cn
cl yuc sc cru/an 1,1s vias hiosintcticas s . endcrcitica . Postcriornlcntc
cstos complejos do class II recicn tetrnlados son transportados
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Neefles JJ, S'.ol ors 'v', Peters PJ, et al. The biosynthetic pathway of
MHC class I b, . r-t : ass I molecules intersects the endocytic route Cell 1990 .61 .171-83.
Roy S, Sche ,er MT, Briner TJ, et al Murine MHC polymorphism and T
10
10
abreviatura
ejemplos
interleucinas
IL
interferones
IFN
actores e necrosis
tumoral
factores de crecimiento
factores estimuladores
de colonias
quimiocinas
TNF
TNFu, TNFII
GF
NGF, EGF
CSF
IL-2, IL-2R,
proliferacion,
diferenciacion
proliferacion de las
celulas mesangiales ----
proteina C Cr
respuesta de
fase aguda
reactiva, etc .
Fig . 10 .2 . IL-6 es una citocina tipica, en el sentido de que provoca diversos efectos en muchos sistemas orgdnicos diferentes . Ademas, IL-6
estimula la formacion y actividad de los osteoclastos, sobre todo despuds de la deplecion de estrogenos .
citocina
trimerizaci6n
del receptor
vies de
activaci6n
factor de
transcripci6n
gen
amplificador
actuation de ILts rcccptorcs Lie Las citocinas induccn la tosforjlacltlr1 Lie la tirosina V la acti\,tcio l Lie Jak, yuc cs ncccsaria para la
matoria, aunyue no todas, de Lis fitnciones del receptor. l .a tuncilrn principal de la L40Cina CS nlcdiar en la agregacion concornitantc del receptor v dc las Jak. Postcriormente Ins cinasas Jak
acoplan la uni6n del ligando con la firstirrilacion de las tirosinas
Lie \arias protcinas do comunicaci6n, incluidas las trailsdUCtOLas de
.
scnalcs L las actuadoras Lie la transcripciom (Stat'I. Los dirneros
de Star sc translocan al interior Lie] nticleo. donde sc Linen dircctanlcntc al ADN. 1il receptor Lie IFNLx es un cjcntplo de cstc tipo
Lie transmision Lie senales ifr1. 10 .51 .
Las tuncioncs solapadas, aunquc propias, Lie cada citocina rc
fleian cl tipo de via dc conrtrnicacio>n intracclul ;u- inlplicada . Potr
cjcrnplo, en las celulas - h, ll .-2, IIA c II, 9 cntplcan la cadcna
II .-2% L. actian JAI L . Jak , I1 .-10 actual Jakl L, 1Lk2 r II_- 12
actu a JaIL2 c '1'L-k2 . I .a garna Lie rcspucstas do las Stat cs today it
ntas amplia, Lie n1 :u1cra yuc cada citocina actua un grup0 distillto Lie las mismas, \ parcccn inlplicadas en ] .is respucstas tirncionalcs a las citocinas. Las citocinas tarnbicn cstinlulan Ia prolitcra6611 cclular a trat - cs de otras vias, sobrc todo la cinasa Rats/MAP.
Algunas citocinas pucdcn actiar Lias yuc culminan en la nlucr-
tc cclular por apoptosis. Par-CCC que no s6lo Jak acti\a I ;ts Stat,
sing yuc cstas sc pucden actuar por otras citocinas difcrcntcs .
AII'Llnas citocinas, corno I NFcc c II, 1(3 no utilizan la L -ia JakStat, sino yuc actuan a micmbros Lie la tamilia Lie las cinasas
MAP, aunlcntando~ Ia uni6n do tactorcs do transcripcioSn, canto
APA, NFx13 c NFII .-6 con el AI)N .
I-:I cnsamblajc Lie los receptorcs cspeciticos o corrpartidos de
Ins quimiocinas produce en Liltimo tcrmino Cl ntotimicnto do la
cclula, pero la, senates intcrnlc(iias inlplican a los rcccptorcs Lie Las
prL>teinas Ci, la nto\iliz.tcion Lie scgundos nlcnsaicrors intratcclularcs, la rcolrganiraciun del citocsyuclcto, la t6rntacion de adltc
rcncias tocalcs, la unionl L LICSLI1110 rt L . la cxtcnsion L, rctraccicirt
de scud6podos yuc consigtren una migration directional.
Algunas quimiocinas, corno RAN IT,S t N lll' la, ;utitan tam
bicn a las Stat, to yuc inlplica una cornunicaciLm cruzada cntrc las
Bias mcdiadas por la prortcina C; y por Star . I.a im-cstigaci6n So
brc las yuimiocinas csGi amsiguiendo yuc la confusa red de
actuidaLics plciotrcipicas sc concicrta en Lilt sistcnta ntcjor cornprendido Lie regulado res, receptores
vias intracelularcs do
conllxmentes nnoleculares basadas en protcinas, yuc caracterizan
las rcdcs Lie conlunicacio n intracclular .
IL-12
IFNy
TGF(3, ,
TO
ti
Stat2
THP
THO
TH1
IL 2
11-2
: L-12
IFNy
IFNy
TNFli
TFNR
IL-3
IL-3
TH2
celula de
memoria
THM
IL 2
Stat1
"p48
!SRE
IL-13
IL-13
GM-CSF
GM-CSF
Grv1-CSF
TNFu
TNF,f
TNFu
En ci rnnr1cnto actual cst .i tlarr> yuc Ias celulas III (=D-I pre
scntan curs pcrfilcs distiruos tic producci611 dc citocina + FliI v
CH21 y yuc estos pcrtilcs dcternainan cl tipo tic respuesta baSlta
naediatia por cstc tipo cclular d_/iq. 10A . Entrc Ias citocinas tipicas do 'I'll I dcstacan IF\-;, I \F(3 e 11 .-2 ' cstc tipo cclular csta
iniplicado en las roaccioones inflaniatorias rnctliatias por celulas .
'arias citocinas dc I'll I actisan rcaccioncs cit(x()xicas, intlanaatorias y dc hipcrscnsibilitiad rctardada . Por cl coontrario, las celulas Tt12 produccn IIA o IL- ; do karma caractcristica, prods
ciendo acicmas con t'rCcuerlCla IL-6, II--9, 11 .-10 o IL-13 y
estiraulan la produccioon de anticuerpos, solve todo IgE . Las citcxinas 11c hI 12 se ,radar con la Let ulaci<in dc Las respuestas alergica dc anticuerpos dc Bran ntignittrd . Las citocinas tic 'I'll I
inhilen l :ts accioncs dc T112 y al contrarioo, poor to yuc la respuesta
iraraaLIIIC suck set- dc tipo Ti I1 o TH2 {_/rq . 111.-1 .
Recicrttcnacntr sc hail reconocido ditcrcncias en la supcrficie
do Fill '. T112 . LAG-3, mienabro tic la supcrtainifa dc Ins innttinoglobulinas, sc asocia con I :as celulas 1'HI, naicntras yuc
(1)30, tin naicmbro dc la tamilia del receptor dc TNF, sc expre
sa ell rinclcs inucho nia'ores ell 'I t12 yuc ell Tl11 .
La cleccioin dc TH I o F112 resulta timdanicntal par, yuc la innluniciad sea cficaz c parccc que multiples hactotCS coondicionan
esta decisi()n, cntrc Ios quo: dcstacan :
" El pcrfil tic citocinas' cl cyuilibrio tic las citocinas prooducitias
ante tin antigcno . Poor ejenaploo, I1 .-2 es un poderoso cstimulo initial para la production dc IF\ , poor parte dc las celulas 1'
Y \h ', en consccucncia, par, la diterenciacicin tic Ias celulas
Tii1 . F.I IF\(z, proniutitlo en 1 .1, laser inicialcs tic Inca intccciun
Viral, no cs solo tin potente inductor dc IL-12, sino que poetic haccr quc CI tenotipo do las celulas TII c:unbie de TH2 a
Till, a ditircncia tic IIA yuc ta\orccc la diterericiacion dc
tip0 TH2 .
de
la production
ihibicion
TO y TH2
MECANISMOS DE DEFENSA
NO DEPENDIENTES DE CELULAS T
inhibition de
la proliferacimi
activation de
los macrofagos
mastot:ito
anticuerpos,
incluida IgE
Fig . 10 .7 . Las linfocinas producidas par las celulas TO y Trig
activan diferentes vias efectoras . Ademas, las celulas TH1 fender a
inhibit la respuesta TH2, y viceversa .
(11,111 parte tic la rcaccion tietcnska initial creme a Its naicroorganisnaos dcpcndc tic[ rcconocimicnto tic unOS t(nnp(ntcntcs nai
crobianos habitUaICS por reccptores no rclacionados con Icos cspecificos par, antigcno prcscntes en las celulas R' T .
Ha' nurnerosos coinponentes microbianos yuc c)crccr un
efecto quiniiotactico sabre Ios fagocitos c hacen yuc se dcsplacen
;h,7 10.8 . Algunos do elks, coma
(
hacia la zona dc la inteccion .
la endotoxina dc Ias bactcrias, acti'an la sia alternativa del Corn Plcnaento, con la consiguicntc liberation dc ( : ;,a' ('3a . ()tros
coo,nponentes nticrobianos son intrinsccanacntc yuitnioticticos .
Es el c :so tic Ios fornail peptidos, que estinmlan direct ilicnte a
Ios fagocitos a travcs dc sus reccptores par, cstos contponcntes
bactcrianos habitualcs .
La siguicntc fast ell la fagocitosis tic un organisinoo cs sat
union a la supcrficic dc la cclula tagocitica . Esta union sc No: faciftada por la acti'aci(in del coniplcnaento y cl consiguicntc dcpcisito tic (:36, quc se pucdc unit .1 Ios reccptores CR3 dc Ios
tagocitos . De la naisrna forma, si cl pat(igeno se encucntra rcarbicrto do anticuerpos, Ios reccptores dc Fc dcl fagcxito I,uckIcn
colaborar en cl proccso dc captura .
fagocito
capture e ingestion
dctallc ell
Cl
ca1)itulo 17 .
bacteria
lisosomas
destruction
celulas tisulares
endotelio
reclutamiento
de leucocitos
productos
microbianos
activation
mastocito
selection del
tipo de
respuesta
En la ~i~ZUrrt 10 .10 sc nTtlcstra cn dCtallc la SCCUCncia do accnttccimienters quc culmina con cl reclutamiento de leucocitos . En
printer lugar, las citocinas haccn quC se exprescn las ntolcculas
dc aditesitin sobrc las celulas endoteliales, responsablcs dc tiuc
.
se adhicran los ICUCC-rcitos dC una tOrnra laxa t cmpiccen a radar
scgunda
tasc
las quimiocinas lito
largo
del
endotelio
.
En
una
a
beradas por las celulas tisulares V unidas a la supcrfiCie endotclial
ticterminan la actitaci6n dc los 1C000CitOS, con la COnsiguientc
actitacion tic [as intcgrinas, quc haccn clue ccsc cl numimicnttt ,
la adhcrcncia Icucocitaria . Posteric~rmcntc, los leucocitos ntigran
hacia cl tcjido atratcsando cl endotelio .
Las trcs fuss descritas antes sc ilustran en tios sindrontcs humanos . Los pacicntcs con dcficicncia dc adhcrcncia ICnCO Citarla
dc tiptt I I ( LAD-I I, dcl in glcs h-ucacrre adhesion dc/icicucr) carccen del antigenrt sialil I .cstis S, ligando tic la E selectina, to yuc
se traduce cn quc los ICUCtxiuts no pucdcn rtaiar. En otro pro
ccso, cl LAD-I, falta la subunidad (3 (CD 181 dc las intcgrinas
leucocitarias, to quC permite a los nCutrdfilos radar, pero no adherirse ni ntigrar . Ambos sindrontes se caractcrizan p(W tI-CCuCn tes inteccimncs .
E-selectina
P-selectina
"
"40 _,
activation
y adhesion
TNF
IL-1
macr6fago
productos microbianos
celulas tisulares
antigeno
NK
TCR
CPH
clase I
F
-',
ausencia
de CPH
de clase I
receptor
de NK
go, C1tand0 CI SIStCIala llllaatlnlt ;al- 10 SC Cnfl- Cnta a llla 01- V ;alaiSna0
illtasor dcbc tomar una scgtlnda -dccisidn- ailn naas importantc : dcbc selcccionar los mecanismos efectores naas adectlaclos para
combatir csa infccci6n concrcta . AungLIC pucdcn cxistir otros,
los trcs patroncs dc rcspucsta naffs importantcs yuc sc pucdcn
dar alltC till Cstfnntlo antigcnico son IOS siguiCIAcs :
" ( itotoxicidad mcdiada por celulas T ('1)8' i. , l, (- ;) o linfocitos
grancics granulosos .
" Actitaci(in dc los macr6fagos dirigida principalnacntc por las
celula, TH I .
" PrOdLIC66n dc anticuerpos por las celulas B bajo el control
fundamental dc T112, cn la que Icas mastocitos y los cosillcifiIos sc comportan como cfcctorcs .
Fsta dccisio>n ,, cs importantc, ca clue In acticacicin de mecanismos cfcctorcs inaciccuados, en lugar dc cjcrccr tin ctecto protector dente al pat6geno, puede pro\ OCar una mac'rnr susceptibilidad trcntc :tl naisnao . Por cjcmplo, cn till moddo do intcccicin
por el \irtts dc la gripe, las celulas T cit0toixicas CjerCell tin etcc
to, protector, miclatras yuc la lCtic' :lCioin dc los nlacr6tagos
allmcnta la susccptibilidad . 1)c la misma tornaa, la acticacion dc
Ion macrcithgos protcgc a los ratones f-cntc a Lcisl>manin major,
micntras que las rcacciones yuc no conduces a la acticaci6n dc los
de sc asocian con 111oleculas ( :PH dc class I \ postctiortnctttc .11can/an la supcrficic cclular . I)c cstc modo, coda cclula analiza
sus pr(rpias moleculas \ las prcscnta para yuc las celulas - I'( ( :1)8'
pucdan rc\isarlas . Las celulas pressman tant(a sus moleculas pro
pits como los I)at()gcnos intracclularcs por cl misnlo nlccanistno .
Sc ncccsittn m .is interacciones para estabilizar cl enlace e ntrc
las celulas l'( \ la diana (_h9. 111.1 . ;1 \ adcnris pueden contribuir
cn la dcstrucci6n dc la misma . Si in vitro sc ariadcn aalticucrI)os
contra ('1)2 o ( ;1)3 dc la supcrficic tic T( , sc pucdc dcscncade
nar la nuterte dc las celulas diana unidas a dicha cclula . Parece que
la uni(in dc Agunos ligandos fisi(Ikigicos a cstas moleculas n1cdi.antc estc nlccanismo tantbicn acti\a las celulas '1( .
Mpuios \irus f sobre todo hcrpcs ;i tratan tic cscapar del rcconocimicrtto p(rr las celulas T( , rcgulando a la haja la exprcsioin
I as cclula " NK sc Pucdcn unir c(ru skis dianas cnlplcando n1itltiples rc(cpt(ncs, c(rm(r C1)2, ('D16, (
.I)69 s rcccptorcs parcciclos
a las Icctinas cnaparentados con los inhibidorcs dc la citotoxicidad .
El receptor Fc, ('1716 . se liga con los anticucrpos unidos a las
cclulas liana c media la A1)CC (firs. 10.151 . Lsta actiaidad se streIc cicnorninar dc tipo -ascsino ,~ i K, del inglcs killer), aunquc csta
Ilincioin tambicn la rcalizan otras cclulas con receptores para Fc,
comer Las celulas T. Aunque algunas cclulas naieloides exprcsan
receptores Fc V nttrestran actin idad dc cclulas K, parccc clue los
mccanismcrs
I
cmplcados para dcstruir las cclulas soil distintos a
Ion cnlplcados p(rr las cclulas NK s' 1 I s'. m .is adclante h .
Fntrc Las posibles dianas dc la actis -idad dc las celulas K dcstacan los antigenos s-iralcs sobrc ]as supcrficics cclularcs, has moleCUl ;Is CPH s' algunos cpitopos preserves ell Cumorts . hannl Icrs
nlonocitos coin(), scgun algunos controvertidos trAbajos, Icrs IctrC(1CitOS pucdcn actuar contra dianas tumoralcs rcvcstidas pear anricuepos . AIL,1111,1% cclulas micloicics i monocitos s cosi116filosi soil
importantcs ctcctorcs cn la dcstrucci6n dc las csquistoscin1ulas
rcs cstidas por anticucrpos ('s . cap . 18) .
celula citotoxica
"
00
pertorina
liberacidn
de enzimas
polimerizacidn
enzimatica
canales de poliperforina
celula diana
TNF
apoptosis
muerte celular
Ila ()bscr\ado) yuC ],Is ccltllas -Fo ( 1)-k I :)) ro)nticncn 1)crturjna \ lisan ]as dianas en auscncia do calci(), do: mantra clue cstls cc
lulas doben cntplar otros nlcc :ulisnttx tic citotozicidad. Esta idea
sc Ila confirmado en estudios con celulas l'( dcri\adas do rat()ncs
dcficitarios 1)ara cl gcn do: la 1)crtin -ina, cn los clue la citotosicidad
so: reduce, pcro no) desaparccc . hichos Ittllazgos Iran Ilc)ado a la
identificacidn do tin ,rLlp() do: ntoleculas, clue pucdcn dcsencacicnar do forma dirccta la apo1)tosis, ctttre las clue destacan Fas
; i ) cl rcccl)t()r l'\1 flas ntas inal)ortantcs) v tambien
i( - ll9 ;
Ch ;0 ) (;1)40. El ligando do: Fas (Fasl . ;i so: cxprcsa ell las cClulas T C1)4' \ C1)8 maduras acti\adas. La uni(in do: Fas determina cl agrupanlicnt() do: ]as n10ICculas do Fas, su as(niaCio ll con
una protcina intracitoplasnlatica, \1( )R F- I , N, en ultimo terming,
la a1)olttosis do : la liana ( Fas aCtita tanthictl durantc Cl Cicsarrollo
do: Ion linti)cit()s para c())ltr()1ar 1 ;1 su1)cr\i\encia (1C detCrnlinadas
1)oblacioncs cclularcs i . La cstructura dc Fas so: parcce a la del ro
captor T\F, \a yuc anll)os COIttiC11Cn -d(nnini()s (iC nltlcrtc11 intracitoplasnraticos, 1)rcscntcs cn \arias 1)rotcinas implicadas cn CI
control do: 1 :1 supcr\1\Cncia celular.
Las \csiculas do: ]as cdulas'1 citot(i\icas talllhicn lnlcdcn coil.
rcner I NFa \ linti)toxina ( L\F13'h, pen) estas citocinas no scnl
respomsahlcs do forma aislada do la citotoxicidad, \a clue la mucr
tc celular 1)n)ducida por I'NF tardy nlas (1C ;-4 horas (ticnlpo
in\crti(1o 1)or las celulas l'( i . Sin cnthargo, la sinlilitud cntrc cl rcccl)tor TNF \ F:ts sugicrc quo
: anlhos pucdcn COntl-IbUlr a I :1 citotozicidad { I?0. 1(1.1 .'( .
SC
clasico yuc demostro cstc ten()mrn() SC utilizar(m animalcs intttunizados con B(Y, i hacilos C alincttc-Gucrin, una ccp:t ne s- irulcnta kid hacilo (ic la tubercul(xis hosina) . Cuand(r sc cspu-
l ()s nxrn(riit(rs iifCLILtltICS soil capacrs tic drstruir algunos organisntos \ . c .th . I' ;1 . ('u.mCItt SC culti\ :tn iii I'11 ; 0, picrdcn Bran
partc tic rata capaciciad, prro al ser rspucstos a citocinas, cspccialincntc a 11 ,\-r, la rccuperan, actiOnctosc adcnras otras ~iaS
cicstructoras do las quc carcccn los monocitos normalcs .
Esta actin acicin ," Lic los macrofagos mcdiada por lintitcinas cs
ncccsaria pant que puccian tirstruir ntnihlas parasites intracclula
rcs V celulas ttlmoralcs in vitro {liq . 1(1.311 . En cl cxpcrintcnto
presentacibn de antigenos
funciones efectoras
organismo
inflamacion y fiebre
IL iS
- r' .r
IL
H,O-,, 0 .., NO
prostaglandinas ,
mediadores y
factores del
proteinas
complemento
factores de
secretados
r, 3r :i
independiente de
oxigeno
lisozima, acidos,
hidrolasas acidas,
proteinas cationicas
I , :i : :n
" Ttl2
~ THl
macrdfago
reorganization tisular
factores secretados, clastasa,
colagenasa, hialuronidasa,
factores estimulantes de los
fibroblastos,factures
angiogenicos
losiones tisulares
^i
hitlr-rlasas ac :das
C3a, TNFn
actividad antitumoral
I':C :u, -:it-it-,, i ,i1,,
factures toxicos
H,0 C3a
proteasas,arginasa,
NO, TNFu
La acri\acion tic lo)s niacrotag(rs Cs un fCnun1Cno conipICjo. 1,a Capacidad tlestructi\a dC los niacrof:iloos bents a algmon micron,rg;utisn1os aurnCnt,t tras Cl proccso do acti\acic)n, pero esto n()
ocurrC con todos los micrcx~rganismos . Por Cjcniplo, la cxposici()n tic los monocitos liumanos a IF\y en solitario Its cap:tcita para dcstruir Lcgionclla, pcro faorccc cl crcciniicnto dc
11*i,cobacto-inm tubtr- culosis. Esta ccnnplejidad sc detx a \arios
ntotn os :
" 1 .()s nracrotagos acti\,idon I)ucdcn cjcrccr nunlCrosas f61160nes cfcctoras ditcrcntcs (fiq . 1(1,3(11 . Las tancicnics antiniicro)hianas se cstudiaran con mas detallc cn CI capitulo 17 .
La cSttr .I)c nionocitos/niact.()fagoS cs nitt\ lictcrogCnea ; ]as Cc
lulas obtcnidas en distintas zonas dcl organisnio dificrcn ell
cucstioncs tall imporrtantcs comp la CXI)rcsi()n tic niolcculas
do class II \ do receptor" de Fc, la capacidad tic rCSI)ucsta a las
fnfocinas \- la producci()n dc pcroxidasa . Pcsc a todo, la niavoria dc los imcstigadorcs crccn quc solanicnic exists una cstirpc CClular dc rnacrutagos, y title su di\crsificacion sc dcbc a
ditcrcncias en cl entcrrno N en la maduracic)n.
" I as funci(mcs quc sc acti\an pucdcn no t1CI)Cnder ezclusi\anicntc del macrotago, sino do la <" niczclacomcrcta tic linti)cinas \ Cstinurlos intlamatorios a yuc csra sonicrido) .
Se lia sttgeridc) yuc la actitaci()n w produce cn )arias tries v
rcyuicre una SCCUCncia do estinitilos; pucdc clue cntrc cstcn cstirt1ulos SC Cl1CUentrcn las citocinas, la cndorto ,,ina, mcdiadorcs di\crs()s y rcguladorcs tic la intlaniacion . En cada una de las fasts SC
pucdcn cxprcsir dilcrcntcs Iitncioncs ctcctoras, y sc produccn
moditicacioncs caractcristicas del aspccto \ fisiologia dc los m.tcrofagos f /`ri. 1(1.23) .
En algun0S casos sc nccesita n)as dC una SCf1al para dcsarrcr
liar una tirncic)n concrcta . Por cjcniplo, los macrofagos nurrinot,
ncccsitan dc la CstiniulaCi()n prinicro por II \y y luCg() porr
l VFu para podcr producir ni\clcs clcados dc oxido nitric)
(N()), toxico para [as baCtCriJS ) . lit, celulas tunioralcs flirt . 10 .22h .
Result, mat, ditiCil conSCguir title Icr n1acrotagOS hunt.u1Os gCncrcn canticiadcs significati\as tic \() \ la ma\or l,;u to do auto,
ITS title lo han c()nSCguiclor han eniplcado di)- crsos cstinmlos,
conio la exposition a \arias citocinas v cl cntrccrttzamicnto do
FcsRII (C1)23) . Len niacrotagos I)rcscntcs ell locos inflantatoriUS ell liun1anos cxl)rcsan cn ocasioncs una sintasa dc. uxido
nitric() inducihlc ii\QS), per() ticnen ni\Cles mu\ bajos de
tetraliidrobiooptcrina, un cofactor cscncial para la torniacion
tic N'() . ( :onto) \() cjcrcc nluItiI)ICS fiutci(mCS no t()xicas en la
transniision dc sciialcs, parecc yuc su tunciini toxica sc ticsarrcr
Ila tundantcntalnicntc tras intcraccioncs coil pr()ductOs del sistema dc reduCCi()n tic oxigcno, con formation tic peroreinitritos, fcn()mcno clue sucedc do tbrnm cxclusi\a cn zonas
intlaniatorias coil acti\idad fagocitita .
25-hidroxicolecalciferol
go
.-.J
FORMACION DE GRANULOMAS
En algtutas ocasio rtte% las respucstas mcdiaclas per celulas no coil
sigucn crradicar un organistno intcccioso, o1 las sustancias antigc
nicas not pucdcn scr clintinad .t> dCNdo a yuc son rcsistcntcs a la
dcgradacioln u proncelen do colmponcntcs propios. En csos case ,
las celulas T- se sigucn acuntulandol v liherando citocinas, dando
lugar a la tilrmaciun tic granulomtas . Los granulomas son tipicos
tic las inicicioncs coil organjsntos cuyo ciclo Vital SC dc%arrolla, :tl
mends en parte, intracclularrncruc i p . cj ., .11*wobactet-ium tttlrtrctrlosis, If hprac, Lt-ishmauia spp . c hstrrra Jnonoe_vtggencsl, asi coma
tic la% provocadas poor organisnto% persistentcs \ do grail tantano
fp. ej ., Ion 11uCVOS d(: Ion esyuistonomlasl .
En Ion granulomta% es tillira la prcuntia tic iclulas dcriVadas
tic Ion ntacrotagon, cutas tirniirmcs no soon hicn conocidas t cn
trc IAN yuc sc encucntran iclulas cpitcliolicics V celulas gigantes
tnultinucicadas hhq. 1f1,?ti) . Su tnolrftlogia sugicrc tluc el papcl
yuc dc%cntpchan dchc scr sccrctor V no tagolcitico, t %c crec yuc
proceden tic la cstinnilaci6n cronica tic loos rnacrrifagos por par
tc tic las citocinas.
IFN;,
IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII11110-
MDF, CGRP,
TGF10-3, IL-4
capacidad
tie liberation de
oompuestos reactivos
del oxigeno (CRO) y
oxido nitrico
v
o
1
Y y
t Ate.
T
1
y
s
.
.o
.
4p
La red de citocinas
INMUNOPATOLOGIA
Ezistcn detcrntinadas ocasioncs ell las yuc un :i respuesta nacdiada por cdulas cs la causantc do: parts o do tOd1S IaS ICSI()nCs tisularcs quc aparcccn cn cl curs() de una cnfcrnacdad intCCCiosa .
Tanahicn pucdc dar lugar a reaCCi(mCS autc)innuinitarLts
iAq. 10 .26Y . Estos mecanismos scrin dcsa-itos con dctallc en los
capitulos 26 y 28 .
Citotoxieidad. Las cclulas Citot(isiCas pueden dCstruir CdUlas
~iiama esen :i .tles l) ;u- ;I la Sul)eni)enCia del IlUCyed intccladas Coil
)irus, :()11x), p()r cjcntplo, las cclulas del sistcma ncr\i()so central . Cuando sc pr(Oucc cste ten(')ntcno conto resl)ucsta a Un Virus yuc por si solo no prosoca un funcionamicnto anornlal ni la
destrucci(in do: I :u cclulas inteCtadas, sc dice yuc las ICSiOlICS tisul.trcs son do: origcn inmunopat()Iogico .
Inflantacion
cronica. Las rcsl)ucst.IS mcdiad lS por cclulas puc(icn it dirigidas contra autoantigenos f () Contra intcccioncs crip.icas n() identificadas u organismos conacnsalcs), pro)ocando una
inflatna(ion cronica quo
: dana I()s tCjjdos (c01110 ()currc cn I :t ;Ir
tritis rcuntatoidc, la cntcrnxdad (Ic ('rohn, la SMC()id(xis, la p,()
LA RED DE CITOCINAS
Las citocinas establecen una compleja red
de comunicaciones entre las cclulas
,( ()n)() .i pucdc dcscittt;mar la compleja red do intcracci(mcs
cntrc las cjtoCinas \ entcnder su I)alicl in rive? 1 I genctic,t moIccular so: laa Comcrtid() en el arnta nias util para conscguir cste
ot)jctiso, .\a yuc pucdc clintinar cl gcn do: una citocina o ;it re
ccptor cn stones . Esta tccnica ha pcrmitido UnifiCar las imcstigacioncs sobrc citocinas. En la flyura 10 .2,"sc mucstr;ua algunas
do las obsersaci(ntcs nlds iniportantes con csta tccnica, s()t)rc todo
las relacionadas coil la inntunid.Id ) la intlanlaCiOll . AIL' I IS sit()
cinas, con- to I1 .-7, IFNu v 1 NF(3 idcnominado tanibicn lint'()
toaina h, rCSUltan tltndanacntales en el desarrollo dcl sistcma in-
2 inflamacion cronica
de las
articulaciones
muerte celular
y deficit funcional
pannus
cclulas T
mediadoras
de la respuesta
cronica de la
articulation
macrofago
inliluno
complejos
PMN
celula plasmatica
erosion del
cartilago
nervio
membrana
sinovial
inflamada
anomalias de la
funcion del nervio
citocinas
=E
shock
colapso circulatorio
necrosis hemorragica
TNFli (linfotoxina)
IL-2
IL-2R ;
IL-4
IL7AL-7R
IL-10
IFN-J/IFNIR
TGFI1
IL-12
citocina .
receptor sNi.ir .,
2
citocina
~~
segundacitocina
con efecto contrano
; ;~'--
La red de citocinas
Ios ratentes no pucdcn ntantar V muestran altcracioncs en las seftalcs tic IL-7, con incapacidad para gcncrar linfitcito)s . Otros as
pcctos lcnotipicos tic cstc proccso sc pareccn al sindromc tic
innttutodcficicncia combinada grasc iS('ll)j, en ratones N huntanos .
l a red do citocinas es controlada in rim por rata scric tic sis. 10.28i :
tcntas i,4
tic
" t.a producci61l
una citocina concreta es transitoria r esta
rcgulada tic forma estrccha .
" Las citocinas pucdcn actuar tic forma sincrgista o antagonista .
" Las citocinas induccn o inhihcn la producciitn de otros.
tic su propio receptor
" Las citocinas regulan la csprcsiom canto
como de los tic otros citocinas .
" Los antagonistas tic Ios receptores sc uncn a un receptor cspccifico, pcro no transmtcn schalcs.
" Los -decepu)res,, se tmen con un ligando tic forma especifica,
pcro no trutsmitcn scnalcs.
" Los do)minios cztracelulares do los receptores tic citocinas sc
tic citocinas solubles . En cl
chntinan \ SC uncn a Las molcculas
sucro y la orina so: pucdcn dctcctar rcccptorcs sctluhlcs para
muchas citocinas, title SC proxIuccn mctliantc la ro)tura cnzimatica del dominio cstracclular tlel receptor ifrj. 10_0)) .
El nitel tic prexiuccic n tic citocinas t. Ia magnitud tic la resPucst,t tamhicn so: pucdcn controlar a niscl gcnctico . Por clan
plo, cicrtos alclos de los genes para TNE(t c It,- I ji se asocian con
cicrtos proccsos inflamatorios, laccho Clue pucdc guardar rclacio'ttt ant dif~rencias en 1 .1 pn)duccio')n tic citocinas.
receptor eliminado
. Cl firnciona
scnalati() coon frCCuCncl,t yuc la Co,-olucitin t
micntot dcl sistcma inmunitario sc parcccn en machos scntidos a
Ios tlcl sisterna nen Torso. Por cjenlPlo, antbos sistentas poSCCn Catic aprendizajc v tic mentoria hasadas en la comunicapacidades
.
ci6n intercclular, t comparten nrtrchos nacdiadores, recclitorcs
antigcnos . Amhos sistcmas prccisan una red interim do ccanunicacioncs capaz tic controlar cl sistcma c intcraccionar coil otros
tic
oirganos . Id sistcma ncni()so disportc
un ~IcahlcaCIW, I:Ios ncrtiosl para comunicarsc coil Ic)s dcmas oirganos, pcro tamhicn utt
liza cl cje Ilipotalanto) hipotfisis-suprarrrnalcs para transmitir sc
nalcs a la lteriteria . Po)r cl ct)tvtrario, Cl sistcnt;t innttutitario esta
contl)ucsto nras0ritariantcntc hor cclulas lihrcs, coil capaciCjad
fir ticspl :tramicnto : Lts intcraccicntcs cclula MULL ,()It internli!cntcs, \ soii Ion Cstar rclacio)nadas corn Proccsots tic coattunicacicnt
intcrn .1 tic] sistcma Pow cl commitio), la comunicacion coil otros
tic
ltd
enzima de
superficie
receptor
de citocina
137
Colaboracion celular
en la res uesta de anticueraos
/ Para qua el sistema inmunitario se active y sintetice
anticuerpos es necesaria, en primer lugar, una interaccion
entre las celulas T y las CPA y, a continuacion, una nueva
interaccion entre estas celulas T activadas y las celulas B .
/ Para quo se activen las celulas T es necesaria una
interaccion especifica con el Ag, asi como la
intervencion de molecules de adherencia celular y citocinas .
La molecule estimulante accesoria mas potente es B7 (CD80
o CD86) . Si no hay estimulacion accesoria de las celulas T
inexpertas tras la estimulacion antigenica, se puede
producir tin fenorneno de anergia clonal .
/ La proliferacioon de los linfocitos es indirecta, y es
debida a la induccion de la sintesis de receptores de
factores de crecirniento tras la activacion celular.
Los factores de crecimiento de los linfocitos (p . ej ., IL-2)
son producidos principalmente por las celulas T.
La rcspucsta dc anticuerpos constitl yc la culminacioin do una scric ordcnada dc intcracciones molectilarcs y celularcs .
" Las celulas T se actiyan al reconoccr cl antigeno que Ies pre
senta una cclula prescntadora dc antigenos (('1'A) .
" Las celulas 'I - H intcraccionan corn [as celulas B yuc Ies presentan tragmentos antigcnicos .
" Las celulas B activadas prolitcran t. sc ditercncian, dando lugar
a celulas productooras tic anticucrlul .
" Sc pronluccn anticuerpos v, a continuacicin, se desencadenan
diycrsas resputatas innttlnitanas, cn filncicin del tipo do anticucrpta producdo .
En cstc capitu1o SC cxplican loss principios do la prcsent ; citn
dc antigenos % la ctxtpcraci6n cntrc las celulas B y T, jUnto t colt
algianas tic las mo1ectllas implicadas y sus consccucncias, entrc
las yuc so: encuentran ht scleccicin dc claw, maduracion de la afinidad N , la memoria inllutnitaria .
pendc la secucncia do acontecinucntos Clue x produce a continuaci6n : si sc active tut nulncro suficicnte de celulas l' ('l)4 - colabtaradoras (Tic 1, cs practicantentc scgilro yuc so: acllyaran las celulas li o
u prcxiucira tin tenoSrncno do hipcrscnsibilidad retardada . Por cl
contrario, si la activacicin dc las celulas Tit no sc Ilea a dcscncadcnar st: dcs trrolla till tcnurncno dc tolcrutcia innttlnitaria (y. cap . 14 (,
no sc prcxluciran nucvos acctntccinticlltos innumintrios .
celulas presentadoras
de antigenos
seno
subcapsular
(marginal)
macr6fagos de la region
marginal
fo iCL,~os y
regiones
de celulas B
inmunocomplejos capaces
de fijar el complemento
medula
macr6fagos clasicos
regiones de
celulas T
celulas dendriticas
interdigitantes
++
Presentation de antigenos
fagocitos mononucleares
receptor de Fc
fagolisosoma
persistencia
del antigeno
antigeno
polisacaridos de Ficoll
(TIJ
++++
clase II
antigeno
,eceptor
celulas B
,, -specifica del antigeno
celulas dendriticas
pinocitosis
fagocitos
(linea
monocitos/
macrofagos)
celulas
presentadoras
de antigeno
constitutivas
y no
fagociticas
linfocitos
celulas
presentadoras
de antigenos
facultativas
tipo
expresion
localization de clase II
mono, :i :os
s .jngrc
rnacrofagos
tejidos
higado
microglia
cerebro
celulas de
Langerhans
piel
eel . dendriticas
interdigitantes
(CDI)
tejido
linfoide
eel. dendriticas
foliculares
tejido
linfoide
tejido linfoide
y puntos en
celulas B y T clue se prod .
reacciones
inmunitarias
constitutiva
inducible
astrocitos
cerebro
inducible
eel. foliculares
tiroides
inducible
endotelio
teiido
vascular y
linfoide
fibroblastos
tejido
conjuntivo
- 0++
inducible
LFA-3
ICAM-1
claw II
07 -1,07-2
1,07
(CD80/CD86)
T
activation
division
inactivation
Las cilulas prcscntadoras dc antigen(, ,C l)cICdCn articar con ral,idcz cn Ia rcspuesta innlunituria, por cjrml)lo por la propia cnticiad
inllntnogcnica i colt)() las bacterias y alglmos \-irus) o por los Con1p(mcntcs adlus- antes dc una \aCUna . La prescmaci6n dc antigenos
no cs unidil-CCCiornal . Las Ccl111as 1' aCtisadas liberal Cito~cinas,
Como IF\ ;i
adctnas (IC SCI) .,ICs Lie Sttperficic COtllo Cl
ligando, CI)40, clue facilita la present.,cioin dc antigenos . I .as ( :PA
acticadas cxprcsan m :is motlcculas ('PI I dc clascs I \ II, m ;is rc
ccpto,rcs Fc \ m ;is n1olcculas dc adhesion Coctillmuladotras, in
cluiclas 137-1, 117-2, CD I la/b/C, WA\I-I c R :A\i-3 . Fambicn
pronluCCn nuntcrosas citocinas (II .-1, IL-6, T\Pui, cnzimas 1,
o[r'o,s Mcdiado>rcs .
La actisaciom dc los fntilcitos genera dos proccsos : la proli1rraClo)n CClul,u" V la dlfCrenclAClo"rn a Crlulas Ctectotras . h: n cstadio,s
cic ditcrenciacio'n1 tardi0s, las Crlulas Ip . cj ., las Crlulas plaSmatiCas
pucdcn Ilcgar :1 tai cspccializaci(n clue pierd .,n molecules cic superliric, conic, las dc Clasc II, sicndo incepaces dc responder a scftalcs rcgulad(,ras [it dc prolitcrar.
FI cicstino dc Ion linli,citos yuc rcsp()ildcn trcntc a tin :u1tigcno cs c -ariablc . Algun0s PCrsistcn ntLICll0 tienlp0 comp rclulas
dc mcmoria ; los cstudios do altcracioncs cromos6nlicas Icnlaces
rruzados Lie AD\ yuc csitan las mitosisi cn celulas sanguincas
dc lossupcrc'ic ientes dc Hiroshima Iran dcnlostraclo quc las rclulas dC mcmo6a puCdCn sobrc\is it mas dc 40 afios . ()tros hnt6citos nntcstran una s ida corta, hccho yuc justifica quc una estinrtt
lacion antigcnica m(xicrada 11(1 determine aunxnto do tamano
ganglionar, aunyuc gCncrC una rCSI,ucsta mcdiadI por Crlulas c
anticuerpos eficez . Cede Fez se aCUnutl :u1 mas cletos sol,re la importancia dc la apolpto,sis en la clinlinacion dc celulas no cicscadas
tras una rcspuCSta ill Ill kill it .lf-ia .
\ICdiantC Cl Cultic'(, ~ 1,1 clonaCioll cic Crlulas l Cn prcscnCia dC 1ntigcnos, ('PA c I1 .-2, sc pucdcn obtcncr p,blaciorncN dc celulas 1
especifiras de tin antigeno concreto . 1)c cstt torn), cs poosible ob
scrsar directanlcntc in vitro las intcraccioncs cntrc las Conjuntos
Lie Crlulas F V 13 . Las celulas 1 se polarizan,l sus rcceptores sc coilcentral , en 1 .1 Car., clue sc enticnta a las celulas B . I as celulas 13 tambicn sc polarizes, v expresan I ., mavona do antigenoS Lie clasc 11
en ]as proxinlid,uics dc las celulas T. Las intcraccioncs cntrc cstos
,,ruI,os dc Crlulas sut;icrcn yuc cxistc till intcrcanlbio mask o dc informaci6n, clue Conduce a cios acomccimicntos impo,rtantcs dentro
dcl Cirlo Vital de IaS Crlulas B : la indIICCi(in Lie la prolifcracion V la
difcrenrieci(in, Clue da lugar a celulas ProduCtoras cic antiCUet1ao .
La intcracci6n cntrc ]as Crlulas T y B CS tin IVOCCSC, bidircccional, cn cl yuc las celulas 13 presctuan cl antigeno a las Cilulas T
\, a sit cez, reciben scnalcs pro,ccdentcs dc estas ultimas clue incIUCCtI sit dis- isio n \, ditcrcncie.cioin . La intcraccion principal, altamcntc Cspccifica, CS la yuc Sc produce cntrc Cl ComPlcjo naolcCtlla CPH cic clasc 11-antigen() v cl TCR ; csta intcraccion sc \c
potcnciada por las intcraccioncs cntrc I .F:\-3 c . CD2 c IC : :141-1 o
I as rc~l , m,t .m inmnni ; .wi .ts trcntc .t l .t m.tcorri,t (!r lon anti~enm
depcndcn dcl Iccommmicnn, dc dich() antigen() tanto por parts
dc las cclulas F conto por parts tic las cclulas B . Esters antigcnos
sc tlcnomin;ut antigcnos dcpcndicntes de cclulas -f (T,f,., ) . Sin cnt-
activacion
division
celular
diferenciaci6n
IL-4
IL-5 (rat6n)
IL-6
IL-10
IFN,
bargo, exists una pcyuciia cantidad Lic antigenos quc PUCdell aCti\ar lax iclulas 13 Sin yuc sea prCCisa la colaboracioin Lie lax cclulas T, a lox quc Se denon11in;t antigenos indCpenLiicntes de MULLS T
IT,~,,1 . Los anrigcnos T, -, p,rscntan una scric sic propicdadcs conttnlCS i_h_4. 11 .101 . En concrcto, todos cllos soil grandcs polinlcros coil dctcrntinantcs antigcnicos rcl)ctido), . A altar conccntraciones, muchos dc Cllos son capaccs do actiur Clones tic iclulas B
cspccitico)s do otros antigenos, Icnontcno yuc sc (Icnottuna acti)' :tiioin poliClontal Ll0 lax cclulas B; sin embargo, a baj;te conCCntracioncs Soil() -,oil CapaCCS tic actual- I :ts iclulas 11 especificas tic
cllos misnx)s. Jluchts Lie Ios anti
h- , ,()it cNpccialntcntc rcsistcutcs frcntc a la dcgradacidn `y la ntavorta son do origcii till
crobiano) . Como hidratos do carbono bactcrianos fticstrano, Ictanol t . protcinas bactcrianas {flagelina o cndotoxinal .
Las respuestas primarias de :utti000rpos lu Vitro frcntc a Its
anrigcnos T , suclcn set- algo mar dchilcs quc lax yuc sc obscrcall
frcntc a lox :uttiucnos T, , alcanzan sit inicnsidad maxima algo
mas rapidanlcntc t. son fundantcntalntCntc dc ripo It !si. Sill Cill
bargo, lax difercncias cntrc lax respuestas secundarias frcntc a :illtill Cnos 1,;,~' '1
son ntas aCUSndas . I .a s respuestas secundarias
frcntc a lox antfgcnos 1 ,, son 111u\' pal -CCidas a lax respuestas primarias frcntc a Its mismos ; por cl contrario), lax respuestas scout
darias frcntc a Its antigcnos T 1_ son mucho alas intcnsas quc lax
primarias, t. suclcn scr do naturalCZa IgG iJirt . 11 .11) . Por tanto, parecc quc lox antigenos T ,, no induicn la rcslntesta do maduraii6n
Clue sc obscr a en cl Caso dc It)s antigenos -I` ., . .,, r Clue ConLIttCC a la
Commutaci(in a la ilasc IgC; y al auntento) dc fa afinieiad dc Ios alltiCUcrpos poryuC not Sc actita (:D40 . La indUCCiun Lie ntentoria
por parts dc lox antigenos 1 , tantbicn CS rclatit animas hntitada .
No sc comprcndc clarantcntc cual cs cl mccanisnto ntccliantc
cl yuc lox antigenos T c1CsctlCALiCnan la rcsl)uCStt L1c celiflas 11 Sill
nccesidad dc colaboracibn por parts Lic lax cclulas TH . Es proba
hlc yuc la rstructura l)olimcriia do lox antigenos 'l , Its l)crmitt
entrecruzar lox rcicptorcs dc lax cclulas B; cste pro ccso sc t cria lacilitado pin' sit rcsistcniia a la d0gradaci6n . La posibilidad do iniciar una rcspucsta innttinitaria sin neccsidad de yuc SC estaNCZc :ut
Contplcjas intcraccioncs cclularcs ), por tanto, alas rapidantcntc,
confrere una serif dc tcntajas para la supcrci)cncia dC tin organisnio . Muchos antigenos bactcrianos sc contportan dc Csta ti)rnta poryue son capaces do induCir la l)r0LIuCCimt do lax citocinas
I IA, IL-6 TNFu pot- parts dc lox ntacroilagoN . La corta Liuracioin Lic la respucsta y la auscncia do pro)dLICCioin do Ig(, pucdc
antigeno
lipopolisacarido
(LPS)
Ficoll
dextrano
levano
poll-D-aminoacidos
polimerico
activacion
policlonal
resistencia a
la degradation
+++
+++
+++
++
++
++
++
+++
+++
FASE DE LA COMUNICAC16N
INTRACELULAR DURANTE
LA ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS
1?I Con1l)Icjo 1 C;R pucdc transmitir ntcnsajcs al interior dC la CCs, lax
lula . l as molcculas inlplicadus en cstc proccso suit C;D3y .
CdLlenaS ;; V tl ~ la cnrinta l) ;6i', LIHC sc cncucntra unida a lox dontinios intracelularcs L1c C:D4 c C'D8 ip56" significa cinasa lintbcitaria espcCifica dc 56 kdal, del inglcs 56 iv1al h , mphot_rte-Spccitic kirzase) . Ell la aCtualidad se sabc Clue lax iclulas B tantbicn
cxprcsan una tantilia dc molcculas Clue SC 111101 a lax I`;M e IF;D do
supcrficic, intcr\inicndo 011 cl proccso dc trutsdLICCio)n do scnalcs
() cap. 6) .
ccptor .
flagelina bacteriana
polimerica
Fig. 11 .10. Principales propiedades quc presentan en comun
algunos de lox Ag independientes de cclulas T (T, ) mas
importantes . Los Ag T,,,, inducen la producci6n degas citocinas
10, TNF e IL-6 por parte de lox macr6fagos . (Nota: tanto lox
poll-L-aminoacidos como los mondmeros de flagelina bacteriana
son Ag T,,,,, to quc demuestra la importancia de la estructura
del Ag con respecto a la dependencia o independencia de lax
cclulas T .)
CD45
CD4
complejo
TCR
las B come al conalplcmcnto (:3d a ( :R2, liroduciendo la tosforilacion tic la cola citoplasnaatica do (a19, quo tunhicn se une a las
cinasas. Parccc hrobablc quo la hrcscncia do cstas cinasas ccrca
del receptor tic las Cclulas B taciftc la activacion do las Cclulas B,
so~bre todo en prescncia do una concentration baja tic antigeno .
T(ulacm n() CNta Clar(, yuC ~C C(n~idCra HIM >CH.tl alttIgCniCd CtlC .u .
Ell CI Caso do 1 .1 MULL 1 n(o ba>ta Con un IV R unicoo, hero cl nu
mere exacto tic intcracciones pucdc depcndcr de Lis seiaales cstinauladoras do otros fnhtcitos v del tipo \ cstado do actinacion do
las Cclulas T quo: Sc descc cstinuilar . Las celulas T nutrinas hibritic
das +resultantcs tic la fusion
una celula T normal V una Celu
la T tumo ral i sc actinan Con tacilidad s' para quo esto succda sc nccesita quo una (TA cticaz fun macrotagoi Ilcs-c naffs tic 60
conaplejos fi-agnacntos antigcnicos-('I'H do class l l, naicntras quo
una CPA dcbil, C(nao un fibroblasto tic class II transfcctado, ncccsita 5 .000 complcjos tic cstc tipo .
ESlndlos recicntes han sugerido que se neccsitan unas 8 .000
naotlccnlas tic T(At para intcraccionar con los complcjos (;fHl,eptido y actisar los clones tic celulas 1, segun se dcnaucstra por
su perdida ell la supcrficic do las celulas T. (;onao las intcracciones T('R-(PH Son do baja afinidad, un conahlcio pcptido-('I'H
Ick
dominii=
ZAP-70 l
activacion de los
factores de transcription
gel de IL-2] -
integration de las
cascadas de las cinasas
Fig. 11 .13. La activacion de las celulas B es parecida a la de las
celulas T. Si se produce entrecruzamiento de la Ig de membrana
(por un antigeno independiente de T), se activan las tirosina
cinasas, incluidas Ick, lyn, fyn y blk, que fosforilan los dominios
ITAM de las cadenas Iga e Igl3 del complejo receptor .
Posteriormente estos pueden unirse con otra cinasa, Syk, que
activa la fosfolipasa C, que actva sobre la PIP2 de la membrana
generando IP3 y diacil glicerol (DAG), que activa la proteina
cinasa C. Las senales de otras cinasas se transducen activando
los factores de transcription nucleares.
Syk
.'avJPI-3K
superantigeno
TCR
podria actkar nairltiples TCR. Es posiblu que ]as cclulas T trarastorrn ;ad:as, cotnao ell Ion hibridoamas, neccsitcn mcnos actuation
TCR. En prcscncia tic una serial COCStira1tilad0ra, corn, Id union
tic Cl)28/B', basta con la actisaci6n c intcrnalizaci6n tic 1 .500
l ( :R para quo: sc actiarn los cl()iacs tic celulas T.
Este tip() tic inlorniaci6n no csti disponiblc pare Ios antigcnos
dcpcndicntcs tic las celulas T tluc actuan sobrc las celulas B, la
unit>n tic tin antigeno indepcndicnte tic las celulas T coil tin solo
rcCcptor no cs suficicrac, pcro no se dislxanc tic datos comparaI*Ics coil los descrit(ts antes para I ;as celulas T.
Las intcracciomes con cl lit R o la inrnunoglobtrlina tic mcnabrana no pucdcn mcdiar tic forma aislada una sciral tic actin aci6n
Positisa para las celulas T o B, c inCluso cs dudoso que results
sufiCicntc Como) scnal ncgatita o tolcrogcnica . En cl naonacnto(
actual se tree que la actitaci6n lintoidc exige una serie tic in
tcraccioncs, cada una con .,it propia funci6n tic connrnicaci6n,
tic niodo que las molcculas cocstimuladoras, conio ( :l)2,
C1)I la/CI)18 no solo son rcsponsablcs tic la uniirra, sino que
tambien participan cn la transnaisi6n tic sciaalcs a tra\cs tic Soils
donainios citoplasmaticos . Sc sabc que la dclcci6n cxpcrinicntal
del doniinio intracitoplasniatico tic (.I)2 intcrficrc con la actitaci6n, sin naodificar la funci6n tic adhcrcncia .
La actnaciorra do Las celulas I \ li se lia cst(rdiado mcdiauatc La urilizacio~n de nait()gcnos, unas naolcaIlas capaccs tic cstinurl .u - a lots
linti)cito(s cn ausencia tic ;us correspondicntcs antigenos . La matic las Celulas '1' son cstinaxrladas por la ftolacnaaglutinina
tic
( PHA, del inglcs pln-tobnctruiijgliitini;t), cstr.iida
la alubia raja,
tic
tic
la concana\ alina A i Con A), que procedc
la semilla
riciSit
no .
niccanisrno tic actuaci6n SC laa cstudiado a tondo, a . sc sabc
que estos comptacstos se Linen a molcculas tic la supcrficic tic las
celulas T Clue cstan rclaCionadas con cl proccso tic actisaci()n
(p . cj ., TC,R v (:1)2 ) .
tic
Los superantigenos soil (Lima grup(t
molcculas capaCC% tie
actisar incspccificanacntc a las celulas 1 . I.a naacoria son tic origcn
bacteriano, a . Cntrc Cllos SC cnCUCntran las cntcrotoxinas cstafilotic
aititas f tausantcs tic alguno, tip(
toxointccci6n alinicntaria ),
la toxina tic] sindronic del shock t(ixico (causvatc del shock septicoL inducido p(ar tamp(>ncs ), la toaxina tic la dermatitis cxtoliatita \ algunas protcinas \iricas . Ions superantigenos sc until a las
rnotlcculas (PI 1 tic class I I tic las ('PA a. son rcconocidos por Ions
IVR, pero tic una forma ditercntc a condo soil reconociclos
reconocimiento irnicamente
de Vii
alta frecuencia de celulas
especificas del antigeno
(-10%)
' IL-2 --
55 kdal
li
75 kdal
afinidad a
10 1 M
IL-2R
afinidad o -13
10 ' M
afinidad
11 13 -10" M
afinidad fi
muy baja de
forma aislada
numeros aproximados
por celula
cadena a
cadena lt
en reposo
500
5.000
activacion maxima
50 .000
5.000
5.000
cadena
Acciones de IL-2
activacion de
las OlUlas NK
activacion de
los monocitos
desaparicion tie
los receptores
LI
NK
activacior,
y,,
promociorcl r
la divisior
promotion de
la division y
' , de la
! liberation de
mediadores
(p . ej ., IFNy)
atinidad para 11, 2 durante s6lo I seniana LIeshucs do la cstimulaciiin dCl 'IVR pcrmitc limitar cl crecimiento de Lis celulas T, to
mismo yuc la ausencia de sen;tles pc>siti%as induce la ape~ptcrsis do
]as celulas sobrantcs . En la Jrgrrra 11 .1-sc resume CI I,r000SO
do aciisaci(in de Ias celulas T.
11 .-2 es producida p<~r ]as celulas T (('1)4' sabre todo, aunyue
las ( .I)8' V los linf(1C4l)s grandcs granulosos tambicn la pro~du
ccn i. Actua sohrc un rantgo rcstringido do celulas, Ilrincipalmcnte celulas T (dc todos Ices tiposl, para Ins yue constitu\'c cl factor
do crecimicntr~ acti\adO r mas potente
11 .M . I;uTnhicn ac
tua sohrc los I .G(i v Las celulas B, inducicndc~ su crccimicntc~ ~, di
fcrcnciaci6n, y actisa a los mact-6fagos s- posiblcmcntc a I()" ()Ii
gpdcndrocitos. 11.-2 SC utiliza cn Cl trttamicnto csl1crimcntal del
cancer, cspecialnicntc cn cl cancer do celulas renales. LOS bcneficios clue aporta ell estas sitttaiitn,es Ixtcden set- dchidos a la acti
tacion dc muchas celulas capaces dc ejcrcer acciones citotoosicas
antic.uaccro,sas, coma, por ciemplo, Las celulas ascsinas actiVadas
por linh,cinas ( LA1;, del ingles lastphokiuc-iiitit, attvl killer rt11sV .
.
11,-4 actua CUn10 un factor dc crccimicnto debil dc I :as celulas T a
se pucdc inducir su proxiuccion . La actitacioin dc IV K duntenta
cl receptor dc sul,crficic para 11 . 4 . 11 .- 7 tatr hicn actiia sobre las
celulas T, aunciuc inicialnicntc sc dcscribi(l conao> tin factor dc
crccimicnto dc ],Is celulas pre-ti, sintctizado cot cl estronla dc la
medula osca . La 11 . ' sintetizada cn cl cstroama del 61110 acttia sty
tire Ios tinaocitoos a. es un tactor dc crccimicnto v actit-acion dc Lis
cclttlas T _t un factor dc actit acion dc Ios macr()tagos . Ptiede clue
cstos trcs factorcs do crccimicnto do ]as celulas T otros mcnos
conocidos, conlo IL-9, 11, 12 c II .-l ;, pcrnaitatl Lilt fino control
.
del crecinlicnto t actitacioin de las celulas -L cn la rcsInicsta it)nitirlitarLl .
IL-1 c II . 6 son Whales "'cocstinutlado,ras~- para la actisacion
dc las celulas I mcdiada por cicrtas ( : PA fjiq. 11 . M. Un curioso
loth cs que nadir ha cutlseguido dcmostrar quc Ins (;PA mas importantcs ell la actnaci6n de las celulas T, [as celulas intcrdigi
tantcs (Icndriticas, produztan cstas citocinas, lo, yuc hacc pensar
yuc csistcn otras molecttlas cotcs6nutladctras, co,t,o II . 12 1producida por las cclttlas dcndriticasl~ c I1 .-15 .
IL-3 cstinlula cl crccimicnto do Ion prccursorcs de todas has Itncas hcnlatopot cticas C critroidc, granulocitots, macr6tagos a, l,osiblctncntc, fnliocitosl . I-'na pcqucfa parts do la poblaci6n dc cclulas T i; las celulas (:1)-1 (J)S corn 1'(R ull i tamhicn rcspondcn
a 11, 3.
I,n1rc I,ts c4oocinas l,rooducid .as 1,()r Ias celulas T112 dcstacan 11 .-4,
I1,-3, 1IL-10 c II . 13 . 11 .--1 (dCitorttltaada antes factor oic
acticacion o ditcrcnciaci(Sn l do las celulas It h induce la actia- acit'n
y ditcrcncieci6n do Ias celulas 11, tatorccicndo cn particular la
production do Ig.(iI c IgE . Tambien actua sohrc las celulas T
cott10 un factor do crccimicnto v ta\orccc la ditercnciacio"n do
Ias celulas I it2, rct6rzando Ia rcspucsta poor anticucrpos, c inltibe la production de citocinas prointlamatonas, conao I1 .-I
F\Fct por los niacrofagos. ('na production cxccsi\a do IIA
trariors a II .-10, ca clue ta%oirccc Lu rcsl,ucstas dc tipo'I'll1, actiaando, a los nlacrotagos t a Ias celulas \K .
H IF\ "t se I,rooduce ell Ias cclul:u T actitadas \ \K . ( :icrto,
grado dc actnacioin innwnitaria Race quc sc l,roduzra IF\ 1
aumcntc la funcio'm do ( :P:\ dc inuchos tipos cclul:u- 0, induidoo,
los macr6fagos, Ios astrocitos, la microglia, cl cndotclio, v lo,s tintocitos, fcnointcno mcdiado en parts por la regulaciom -<al Aza
.
.
dc los ( PH dc claw 1 t 11 a los genes TAP con capacidad de
actiaar a Ias celulas '1 . 1'anibien se produce una rcgulaciobtt "" al
alza- dt Ias ntoleculas cocstinauladoras conto B? 1, 1 7-2 c
ICAM -1 . Dc cstc modo, cl I1 . \ , actira CUtt10 una serial do rctroalintcntacion poositiva en nuich:as respuestas innitmitarias, pert,
tamhicn inhil,c la prolifcracioin dc IAN celulas 1112, actiaa a los
nlacn,tagos en general t, dc forma parad6jica, intcrhcrc con la
induccioln do class 11 Lie Ias celulas 11 por I IA, faaorccicndoo Ias
rcspucstas do til,o TI 11 . En la r grrr'n 11 .20 sc reSUt,teta Las propicdadcs tic IF\y .
1)cl mismo modo quc el IF\y, IF\ot c IF\ji ptcdert interterir con la prolitcracioin do ]as celulas ininunitarias c inhihir la indUCCl6rt dc class l I por I F\-t . AI inducir la difcrenciacion cclular,
incluida Ia dc algunas lincas dc Icuccntia, I1 .-6 itlhibc su proolite
raci6n . I l.-6 c I1 .-11 pitedcn inhihir la producci61 do citocinas
proinflanratoori,ts por parts tic los nracroitagos, pero no do 6ornaa
tan pootcnic co,mo IIA o II . 10 . II .-13 prcscnta nutchas dc Ias
prol,ieol.toics inhihiclon' :ts dc lo,s nt :unifagos con I1 .-4.
1.1 factor tic a-ccinucnto transtirrmantc fi i FGF-P I cs una t;tnlilia ce,nstituida llor CI-CS n1olcculas cstrcchanlente rclacimadas,
tiuc cstimulan cl crecimicnto dcl tcjido cmjuntivo v la tornlacioSn
tic colagcno, hero sc cc~mpc~rtan conlo inllihidorcs tic pricticatnctltc todas Lis tiulcioncs innnvnitarias v hcnlatt~pcrlcticas, sobrc
todc~ Ni ilrtrccc antes tic Id actn -acion cclular .
A I() Iargc) tic Ias rcspucstas invnutvitarias dclxmdicntrs tlc :ClotLas I, se \a producicndo 1111 cantbitc llrogrc,im dc la claw de innutncrglobulina prccionlinantc cn los anticucrpos cspccificos quc
Sc produces, auuncntaul.1o gcncr,llnlcntc la prctducciin tic Ig(i .
Fsta CotltlltilllCi(ltl cntrc clascs no sc obscn a cn Ias rcspucstas indcpcndicnics dc cclulas T, en dondc la innttnloglobulina hrctlominantc sicnlprc CS dc class Igjjt .
I .a coillnutaciin dc isotipos dcsdc Ig\I a IgG no C" till acoll
tCCiIIIiCtlto alcatorio . Ias subdascs tic It;li (]tic pntduccn Ias ccLas cuatro fases de las respuestas primarias de anticuerpos
OTRAS CELULAS:
antivirica (debill,
anti proliferativa,
inhibicion de la
hematopoyesis
activacion
MUCHAS CELULAS:
induccion de la
sintesis
de rrtoleculas CPH
de clase I o II
activacion de los
macrofagos, los
granulocitos y las
----- '
eel. endoteliales
F romueve la diferenciacion,
inhibe la proliferacibn
exposic . al antigen .
titulo de
anticuerpos
latpnela
fase
logaritmica
meseta
decadencia
tiempo
Fig. 11 .21 . Despues de la exposicion al antigeno, se produce una
respuesta inmunitaria quc consta de cuatro fases:
1 . Fase de latencia, en la quc no se detectan anticuerpos .
2 . Fase logaritmica, en la quc el titulo de anticuerpos aumenta
logaritmicamente .
3. Fase de meseta, en la quc el titulo de anticuerpos se estabiliza .
4. Fase de decadencia, en la quc los anticuerpos son eliminados de
la circulacion o catabolizados.
El curs . temporal y los titulos quc se alcanzan en cads caso
dependen de la naturaleza del estimulo antigenic . y de la
naturaleza del huesped.
respuesta
secundaria
100 10 1 -0 -1
0
ff
a,
144
21
28
35
La maduracion de la afinidad
depende de un proceso de selection celular
IA)s .uitiCL1Crh()~ hrttdOCidcrs Cn una respuesta ICCUind .tria IT Cr1IC .t
tic
Cclulas l' prcscntan una afinidad nac
un antigcno dcpcndicntc
dia superior a los producidos cn cl curso tic una respucsta prinraria . 1-:stc fcnomcno csta rclacionado ton la comnautaci6n entrc
IgM c I LL,,(", ca yuc Cn las rcspucstas IgN1 no sc observa una maduracioin tic la afinidad .
tic maduracion tic la afinidad cs inscrsantcntc proEl grado
tic
porcional a la dosis tic antigcno adnainistrada: las dosis clct arias
antigcno induccn una maduracion ntcnos aCUsada yuc las do~sis
hajas i,hij . 11 .24i . SC ha sugcrido yuc, Cn prcsClICia tic hajas conccntracioncs tic antigcno, solanxntc Las cclulas 13 coil rccclitol-cs
i ill
tic alta afinidad sc tonsiguen unir a una cantidad suficicntc t c
tigcno coma para podcr tiiaitiirse y ditcrcnciarsc. Sin embargo,
cn prcscncia tie altar cantidadcs tic antigcno, cstc se PUCCIC unir
canto a las cclulas tic alto afinidad conat a las tic baja afinidad, ticscncadenando la respucsta tic ambas.
AungUC la cspeciticidad tic una cclula 13 concrcta no SC SUCIC
naodificar, la atinidad del IlltiCLIcrpo producido por un clon sc
tic
Pucdc altcrar tondo resultatio tic la hipcrnnrtaciina sonaatica
los genes reordcnados ~, \ . cap . S 1. Por canto, parcce quc la naaduraci6n tic la afinidad sc debe a dos pro~cesos ditcrcntes :
" La gcncracion tic clones tic Cclulas 11 tic mayor afinidad nredi:uttc
li,cras alteracioncs cn la estructura tic Ios anticuerpos tic la Cclula
tic Las rcslaij :t . Estos caraahios sc proxluccn cn las cases tardias
pucstas primarias trcnte a antigenos dependicntts tic cclulas T.
tic Its
" El antigcno indLICC la Csp:uisi(in SCICCtisa
clones tic mator afinidad .
La - hipcrnttitacioin somatica cn las cclulas productoras tic antiCuerpo Cs un acontccinaicnto frcCUCntC en el curso do las rcspucstas dcpcndicntcs tic Cclulas T, v cs un fcn6nacno importantc
tom rcspccto a la generaciom tic anticuerpos tic alta afinitlatt . En
l exposicion secundaria
al antigcno
L
respuesta
primaria
tic dcterminados
citocinas tamhicn actuan inhibicndo la c\prcsitin
isotipos, tic forma quc IL 4 inlaibc la production tic IgG2a.
tic
La conntutaci6n se basa cn una transcription dcl AI)N
tic la nucta rcgion constantc, quc
pcndicnic tic citocinas a niccl
rcllcja cambios en la cromatina a dicho nitcl. Estos canabios prcceden a la rcconahinacion tic ]as rcgiomcs 5' connaattadas antcriotic los dorninios tic la rcgion constants
rcs a los genes tic cada uno
tic] isotipt tic la Cadcna pesada fJir1 . I
42
dias
Conmutacitin de class
VDJ
cadena
isotipo del anticuerpo
: OF)
CM
CD
to
IgM
IgD
f', CG3
I'--,
CG1
CG2
al
CG4
CE1
V CA2
y3
-r1
t(1
y2
-r4
t;
~Y2
IgG3
IgG1
IgA1
IgG2
IgG4
IgE
IgA2
Se muestra el locus de la cadena pesada de la inmunoglobulina humana (IGH). En fases iniciales se transcribe un gee VDJ y una
cadena pesada tt de las cclulas B, en la quc posteriormente se eliminan los intrones para producir el ARNm de IgM . Bajo la influencia de las
cclulas T y las citocinas, se puede producir la conmutacion de class, quc en la imagen se muestra como el cambio de IgM a IgG2 . Cada una
de las cadenas pesadas, excepto CD (quc codifica IgD) viene precedida por una region de conmutacion . Cuando esta se produce, se observa
una recombination entre estas regiones, con perdida de los genes C interpuestos, en este caso CM, CD, CG3, CG1 y CA1 (observese quc en
este esquema se hall omitido los seudogenes) .
Fig. 11 .23.
Maduraci6n de la afinidad
I
exposici6n primaria
al anti9eno
i
exposici6n secundaria!
al antigeno
afinidad 10 11
media del
antigeno 109
(UM)
107
105
IgG
IgG
a 4a dos=1,
no
IgM
dias
Memoria inmunitaria
La capacidad para dCSCncadCnar una rcspticsta secundaria dcpcndc dc la memoria innutnitaria . La ntcnioria cs cxh1Ottda cn cl hroccso dc t.ICUn.tcion .
EI tiuuiamcntc) CClular dc la mcnu)ria inmunitaria cs la cxpansion dc las poblaciones linfocitarias cspccificas dcl antigeno n
Ic) largo tic 1 .1 rCShuCSta primaria, do tal torma yuc aumcnta la
cantidad dC ccIULIS B
1' Cn rcposo capaccs dc rcsi)omicr cn cl
tUt11rO dente a csC ntisn)o anti geno . t.as celulas B dc mcntoria
u)n Cualitatj\amCntC tIitCl-ClItCS dC las Cclulas B tirgenes ; Sinteti
/,in Ig(; con mas rapiticz v suclcn posccr rCCChtorcs dC alta afinitlatI, dcbido a la sclcccic'm prOdLlCitia dUrantc la rcspucsta I,rimari,t .
proliferacidn
hipermutacion de Ig
restate
conmutacion de clase
Respuestas de anticuerpos
in vivo
taria no sic kict)c cxclusil anlcntc al aumcnto dcl nurncro dc celulas cspccificas . 1'an16icn sc produccn canlbios cn las propicdaoics
do diCIMS cclOLls, i()n1U dcnnicstra CI 1lechol dc que sc dctcctin
nlo~dilicaciomcs cn la c\prcsion do n10lccul,1s LIC la supcrficic cclular
1 dc citocinas . I .a s cclulas'I' ('I)4 - dc nlcnlon-ia sintctizan cito~ci
nas m .is prcccru y nipidanlcntc .
LECTURAS ADICIONALES
Brodsky FM, Guagliardi L The cell biology of antigen processing and
prese^tation . Anrw Rev lmmunol 1991 ;9:707-44,
Cantrell D- T cell antigen receptor signal transduction pathways- Ann,)
Rev Inun~.no+' 996,14259-74 .
Clark EA, Ledoetter JA . How B and T cells talk to each other. Nature
1994367 425-26 .
Fearon DT Carter RH . The CD19, CR2/TAPA-1 complex of B lymphocytes linking natural to acquired immunity . Annu Rev lmmunol
1995 ;13127-49,
Feldmann M, Brennan FM, Maini RN . Role of cytokmes in rheumatoid
arthritis . Aonu Rev lmmunol 1996 :14397-40,
tejidos
tejidos
linfocitos
recirculantes
celula
interdigitante dendritica
celulas presentadoras de antigenos
Fig . 12 .1 . Todas las celulas que ven en esta figura proceden de
las celulas madre hematopoyeticas . Las plaquetas procedentes
de los megacariocitos se liberan a la circulacien . Los granulocitos
y los monocitos migran hasta los tejidos desde la sangre . Los
mastocitos se pueden encontrar en todos los tejidos . Las celulas B
maduran en el higado fetal y en la medula osea de los mamiferos,
linfocitos
12
CELULAS MIELOIDES
celula madre
linfoide
I-a miclopoycsis so: inicia ell el higado ticl tcto 111.1111,1116 aprtrxinlacian1CntC a las ,cis scn1 .u1as tic gcstacion. En Cstudios en yuc SC
11,111 cultitado in vitro colonias proccdcntcs tie cclulas madre inditiduales, se 11a demrrstrado yuc la primera celula progenitor a yuc
dan lugar las (AI H cs la unidad tirrnradrrra do colonias f L FC i,
qur a su 1 -cz peals dar lugar a granulocitos, eritrocitos, nxux>ci
toss 1 . megacariocitos (L'FC GFAI!sl1- I-a nladuraciom Lie Estas cclulas sc produce bajo Inn ctccnrs do los tactorcs cstirnulantes do ]as
colonias (CSF, del inglcs iolonr ctiruttlatiuq fhctat :o v do ditcrsas illtcrlcucinas, cntrc las yuc SC CncuCntran 11,-I, 11 .- ;;, 11 .-4, 11 .-5 C
11 .-6 i fit7. 1? .?) . Estas tactorres, quc son importantcs cn la rogulacion positisa do la llcnlatopowsis, proceden principalnlento de [as
Milks del cstronla dc la mcclula ()sea, pcro tambicn soil proxiucidas pcrr las tirrnlas maduras do las cclulas nlicloidcs y linfoidcs ditcrcnciacias . Esistcn otras citcrcinas (p . cj ., I'GFJiI yuc pucticn (:jet
scr una rc-ulacion ncgatica sorbro la 1lcrnatopowsis .
Aa
C61ulas linfoides
marcadores
monocito
promonocito
UIU-ViV1
promielocito
mielocito
neutrofilo
CPH de clase II
CD13
CD14
C015
CD33
CD34
Las LT( GM quC tic MtCgran en la s'ia do los monocitos sc trans101-111,111 en printer lugar en n1onoblastos proliterantcs. F.%tos se
ditercitcian cn promonocito% s-, finaltncntc, cn monocitos circulantes maduros. Se crcc que Icts monocitos circulames Ccnlstittttcn urta rcscna quo: sine para rccntplazar a los macr6tagos rcsidentes Cn los tcjidos, por cicntplo los ntacr(itagos altectlares. El
C0ttjuntot dc totdots I(ts macroitago sc dcnotmina sistcma ntotnotnuclcar fagocitico {\ . cap. 2 ) .
Al igual yuc Icx ncutrofilos maduros, los monocitos t . Icx n1acr(itagos nlaclurcts Picrticn CI marcadotr (:1)34. Sin embargo, al
contrario que Icts ncutritfilos, sigucn cxprcsando cantidadcs int
portantes do ntolcculas CPI 1 tic class 11 ffia. 12 .31. EStAS m(tlccu
las son importantes :a la horn do prcscntar los antigcnos a ]as celulas T. En Icts n1ctnOCitcts tanlbicn Puedcn aparcccr n1tICl1os dc Icx
marcadores dc supcrficic do Icts ncutr(ifilos maduros I v f{q . 2.201') .
Comp ocurrc coil los ncutrotilos, es diticil deterntinar la ca
pacidad tUncional de lots monocitos en sus ditcrentes Cases de
desarrolao . Sin embargo, Cstudios Ilcvados a cabo in vitro cctn
detcrminadas lincas cclularcs dc mnutrcs micloides I yuc SC Crcc
quc rcprcscntan Ciistintcts Cstadi(ts tic la ClitcrcnCidCion tlc Ios n1onocitos) indican yuc la cficacia tagocitica v la citotoxicidad ntcdiada por rcccptorcs dc Fc s6lo son optima% cn los tnacr6tagos
maduros. Los monocitos dc Ics adultos \ lots rccicn nacidos pros
dUCetl la CitOCIna II .-1 con la ntisma cficacia, pcro la potcnciacion dc tuncioncs inducicia pctr cl I I \y cs tncnor en los nlonocitots nconatalcs yuC en los dc Ics adultos.
CELULAS LINFOIDES
Estudios rccicntcs en ratoncs ban dcntostradot yuc cl precursor
lintitidc comun sc origin, cn la nlitad caudal dc la csplactt(tpleura . Estas celulas posiblctncntc migran pctr t is circulatoria 1lasta cl
saco sitclino v cicspucs lrasta los organos lintitides primarios,
el limo c higado fetales, donde se com-icrten en celulas 11 s. Y. Los
IItlfOCitOS nladuros migran hacia Icts tejidors linfoides secundarios,
dondc pucden responder trcntc al antigCno .
inyeccion de
esplenocitos de
rata adulta y
SRBC a una
recien nacida
determination de
la respuesta de
`ant icuerpos
' mediante el titulo
de hemolisinas
C2
C3
C4
C5
1 . SRBC
solamente
IgM
SRBC
2 . esplenocitos
~adu'tos !+ CPA)
SRBC
3 . esplenocitos
adultos (- CPA)
SRBC
4. timocitos
adultos
SRBC
7 8 9 nacimiento
5 6
gestation (meses)
2 3 4
5 6 7
8 9
titulo de hemolisinas SRBC (109 2 )
naamiteros . Una tcz en el tinao y bajo la influcncia del inicrocntorno cpitclial, las celulas madre se cnapiczan a diterenciar para
dar lugar a linfocitos timicos I'cicnoniinados tinaocitos) . Existe
una cierta polenaica accrca dc si las celulas madre clue Ilegan al
tinao son cclulas pre-T s no, es decir, si cstan prograntadas para
comcrtirse en cclulas T antes dc Ilegar al timo . Aunque las celulas ntadre cxpresara ('1)i, cxisten bastantes datos clue indican clue
soil Pluripotcnciales . Ell cstudios in vitro se ha conseguido generar grantilocitos, ( .PA, cclulas \K, ciaulas B v cclulas naieloides a partir dc los prcCUrssres licniatalxncticos prcscntes en el
tinao, to que csnfirnaa clue la celula prctinaica originada en la medula 6sea t clue Ilega al tinao es mtiltipotencial . v
El desarrollo de celulas T se produce a medida
que se van desplazando los timocitos desde el cortex
hasta la medula
EI tim<~ csti di%idide~ cn Iol,tilillos . (lada uno dc ellos esta formader por una region cortical t una region naedular f v. cap . 3), cn
las que se enctientran cclulas epiteliales, naacr6fagos y Cclulas intcrtiigitantcs proccdcntes de la medula coca y ricas ell antigenos
( :PH dc clasc 11 . Estos tres tipos dc Cclulas intcrtienen decisis, ainente en la diferenciaci6n de los lintocitos T y~ra . I2.b) . Par
cjcnlplo, lax Cclulas epitclialcs cspccializadas dc ]as rcgiones pcrjtcricas del c()rtex i cclulas -nodriza "" del tinao) conticncn timocitos intracitoplasmaticos cn las vesiCUlas dc su citoplasma, sicndo
posihlc yuc intcrtcn,,an cn el proccso dc education timica
i X. mas adclantc j . La prinicra zona quc colonizan las celulas naadre proccdcntes de la medula 6sea cs la rcgjon subcapsular tic[
tinio . Estas Cclulas dan lugar a lintoblastos dc Bran tarnaho clue
prolitcran actit :uaacnte, son capaces dc renovarse a si mismos t
dan Itigar, finalnacntc, a la poblaci6n dc timocitos .
Hat muC11os ntis lintoiltOS en fast tic desarrollo (85 90%l
cn cl clrrtex del tinao yuc en la medula . Adcrnas, los esttidios firncionales y los naarvadarcs dc la sul)crficie CClular indican quc los
timocitos corticales son mcnos naaduros que los timocitos medulares . Esto demuestra yuc las Cclulas corticales migran hacia
la medula, cn dondc nt :uiuran . La mat- oria dc las Cclulas T naaduras abandonan el tinao a crates dc tcllulas poscapilares localizatlas cn la region clue limita el cortex t la medula . Sin embargo,
pucde que existan otras vias dc Salida, Coma los t -asos linflticos .
Celulas linfoides
timocito
cortical
celula en
destruccion
macrofago con
cuerpos
tenibles
septo
epitelio
cortical
celulas
interdigitantes
corptisculo
de Hassall
AI igual que ocurrc cn cl desarrollo do Icn granulcacirc~, Icn 111nocitos, a to Lugca del proccuo que Ilesa desdc la celula m:ulrc h;tsta la cclula I'llradum aparcccn L dcsaparcccn discrsos m:u'cadorcs
do ,, ditcrcnciacic~n "> Con inaportancia fiuacional . I :I analisis tic los genes clue codifican los reccptorcs Lie [as celulas I u(9 c 7c6, asi collao
ell Icn Lluc
otros estudios
SC hall cuminado los cambios do los antigcnos Lie la supcrficic Lie la nrembrana, sugicren yuc en cl timo
existcn al menos dos s'ias tic difcrcnciacicin do ]as celulas T. Noi Sc
sabc si cstas dos sias son cccmplctamentc indcpcndicntcs, auncluc
parece inns probable que diwrjan a partir de una via comull .
Sol:unentc una pcqucna proporciun do lintixitos timicos maduros, mcncn' cic[ 1"6, cxprcsan cl T( :R ;, ti . (:asi todos los tinlLnitos Sc
diterencian dando lugar a celulas ion TCR ufl, yue ccnlStitus en la
masoria do los fntiicitos T 1 >9TI,i que se encnentran en los tcjidos linfoicics sccundarios s en la circulaci6n (c. caps . 2 ) 3' .
Los analisis tcnotipicc>s hall dCm0Strado una scric Lie cambios sttcesisos a to largo del [VOCCSCi de maduraci6n Lie has celulas T Lic los antit;cnos do supcrlicic de la nicnibrana (kq. 12.'1. De
fbrnaa simpflicada, cstas sariacioncs trnotipicas SC ajustall al siguiente naodelo trifasico .
Lie hrcilitcraciern CS cspccifico de la cstirpc de celulas T. Sill cmhargo, la predisposicic'm tic cstos timocitos tcmpranos a conscrtirsc en celulas T yucda dcniostrada por la cxistcncia Lie rcordcnacicmcs de los genes do las cadenas (3 do los TC R, asi ccnnc~ pcir
la c\prcsi6n del iomplcjo asociado al IY'R I( D3'1 en cl citci
plasma, :uimluc no en la mcmbr:uia .
fase pretimica
reordenamiento del
gen TCR
fase I
II
fase II
medula
del timo
fase III
-~
u
moleculas
expresadas
Tdt
CD44
CD25
CD3
yciTCR
ul3TCR
CD4
CD8
CD1
CD7
CD5
CD2
CD38
rl unlit, yuc clan hitgar a los genes tirncionales dc los ditcrcntcs reccptorcs cic las cclulas'1 f\ . cap . 8) . Las cadcnas 13 y 6 cst5n coditicadas por segmcntos genicos V, 1 v J . Las cadcnas a v Y solo
utiliz :ui segmcntos V ~ . J. Lots genes I'( R yuc sc reordcn,ut pri
ntcro durante cl desarrollo dc las celulas T soil lets yue CodifiCan
.
las cadcnas
t mas tardc to haccn los genes dc ],is cadcnas (3 v u.
Mcdiantc la combinacioSn alcatoria dc Icts ditcrcntcs scgmcntos
genicots sc cotnsiguc tin gran numcro dc reordcnacioncs produc
pep_
tiUS . F.staS dan lugar a la cxprcsi6n dc ditcrcntcs sccucncias
tidicas cn [as rcgioncs xariables dc amhas cadcnas dc lots T( R.
Los timocitos cn Icts yuc SC pradUCen rcordcnaciotncs not productixas son cicstruidots . (;onto SUCCdc ell cl caso~ del receptor dc
],Is Celulas R, dos genes i genes dc actixaci2tn do la rccomhinacioin
R.~(i-l ~. RAG-?? ticncn nlUClta importancia cn cl proceso dc
rcorrdcnanticrao, que culmina en la producci6n de di\rcrsos reccptorcs antigenicos dc las celulas T (\ . cap. ' ) .
Al principiot, las celulas solamcutc cxprcsan una PCCluCna cantidad dc 'IY :R ell su superficie . Esto ocurre en la zona situacia
cntrc la region subcapsular y cl cortex czterno del timo, en dolldc las celulas prolitcran actixamcntc.
celulas T
circulantes
Su-
Celulas linfoides
timectomia de
un raton b - k
trasplante de "
timo fetal
de haplotipo'--,
conocido `
respuesta
proliferativa de
celulas T tras
reconstitution
I exposition, exposition a HL
irradia- -con
a HL
en superficie de
cion
medula
CPA para amhos
osea b , k
haplotipos
prow+~rutoores
tipo de timo
tipo de
fetal
raton trasplantado
bxk
_
bxk
bxk
bxk
bx k
respuesta
proliferativa a las
CPA de cada ceps
progenitora
II-2''
H-2r
++
bxk
k
k (tratado con dG)
++
CD54 ~ .
Fstas intcraccioncs indUCCn 1 .1 produccil)n tic Ian Citocinas
.
11 .-1, 11--3, 11 .-b t (1`I-('SF, quo s()n ncccsarias para la nraduraci(in do: ] .is celulas 1 Cn cl timer. Los tinlocitos prcc((ces tanlhicn
czprcsan rcecptorcs para 11 . 2. FSta CitoCina, junto C(1n otras n1olecttlas, pr(ltttLIOC la proffcracion cclular que se produce principaltncntc cn la rcgi(in SUbCapSUlar v cn cl c()rtcx Cztcrno .
Algunas celulas T se desarrollan fuera del timo
La selection negativa se puede producir en la periferia
No todas IaS Celulas h Att(,rreaCth as son Clinlinadae Ciurantc CI
. Prohahlctncntc csul cs tichido a yuC n((
(icsarrollo cn cl fins(
todos los autoantigcnos son capaccs do: dcsplazaru a trascs do
los tcjidos tinlicos . 1'ucdc yuc la harrcra cpitchal dcl tinlo tanlhicn
inlpida cl .uccso a :tlgunos anrigcnos Circuluntcs. I'or canto, conto
2
Fig. 12 .9. Apoptosis de celulas tfmicas. 1) Se trataron
cultivos de lobulos de timo fetal con anticuerpos anti-CD3 . De esta
forma se simula la activation a traves de los TCR, por to que se
desencadena el proceso de muerte celUlar programada
(apoptosis). En esta microfotografia electronica se muestra la
intensa concentration de cromatina nuclear en los n6cleos
apoptoticos (A), que contrasta con la cromatina dispersa de los
nucleon normales (N). (Por gentileza del Dr . C. Smith.) 2) El analisis
del ADN procedente de celulas apoptoticas mediante electroforesis
en gel de agarosa muestra el patron tipico, ordenado y en forma
de escalera, a que dan lugar las bandas de fragmentos digeridos.
nlr?SPngUir'a
vas o
4-8-_
4 8'
celula nodriza
del- timo
4,08' - -
reordenacion
productiva del TCR
region
subcapsular
cortex
reordenacion
no
productiva
-I
nn . 0 - PH .i, l,i
+4 - 8'CD3TCRR
nn
no
rec-nc
autoartig1ii
r- -
..Igan
macrofago
con cuerpos
tenibles
no (selection negativa)
so*
i IH
4C lie,"
Fig. 12 .11 . Corte de higado fetal humano, an el clue se
observan los islotes hematopoyeticos (IH)- Las celulas madre
hematopoyeticas se reconocen en los sinusoicles (S) entre las
placas de hepatocitos (H). (Por gentileza del Dr . A. Stevens y el
profesor J . Lowe .)
Fig.
bajc
met
esqt
Drs.
ocur
mad
inter
inmi
So
%7
osea,
rctict
tnida
dctlo
rctict
alL ;ir
miofi
tllo ti
rinlet
trol ;u
IL-7 .
procc
Las c
de se
La nt
nlcdu
til11oL
apopt
medu
I ;ts B
clue si
for to
los gC
Ids B
el baz,
-oldu
,bt
C
Celulas linfojdes
pre-B
progenitores
celula B
inmadurafmadura
Ds
OS
da
as
:cr
11
t(1 .
niIS
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ita I dc
po
1 dc
11c:Stas
'hilt
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Will
onto
noCi ic los
cjido
si csic los
urre
:a osea
rno dc
c := la
LIS hi )(xljo-
:e
madre
as
y el
conticnc aproximadarricntc 7,5 x 10 celulas 11, una Bran proporci6n de [as celulas pr(tducidas debt morir, probablcnicntc en
la Iase pre-B N' dcbido a rcordcnaciones no productiv-as dc los genes do los reccptores o a la presencia dc reccptores autorrcactitos
para innwn()gl(thulinas .
Las inmunoglobulinas son los marcadores
caracteristicos de la estirpe de celulas 8
I .as celulas native linti)idcs, yuc c\presan - 1'd'1', pr()lit~ran, se difercncian ~, reordenan dc sus genes dc inrnunoglohuline i \ . cap . ti i,
para d :tr Itrgar a celulas pre 11 yuc CXpr'CS :ui cadcnas pesadas )t en
su cit(tplasma . Ah-utms dc estas celulas pre 11 tambien expresan
pcclucnas canticiatics dc cadcnas u cn stt supcrficic, asociadas a
cadcnas li , eras 'IStthroL,adas, V I f.. ~' i .5 (~ . nris adclantc,
Ail . 1?.13 cn la yuc SC mucstra till modclo de la estructura del
receptor dc la MULL pre 11 ) . En csta Ease del proccso va se ha
pr(tducido la exclusion aMica tic Itts genes tie inmunoglobulina
paternos o matcrnos . Sc tree clue las celulas pre-B cn fire dc diferenciacion dan lugar a otras celulas pre-11, nris pequenas . l'na
X'ez yuc la celula R ha sintetiz :ulo sus cadcnas ligeras, yuc puctfen
scr dc tipo is o i., qucda dctinida ya su cspccilicidad, yuc cs la dc
su receptor tic antigeno IgN'IS . Por tanto, una MULL 11 S610 pLlc
de Sintetizar tin anticucrpo espccitico, till dogma central dc la
teoria dc selection clonal sobrc la production dc anticuerpOs . En
la fast dc desarrollo pre-B tambien SC encucntran prescntes [as
molcculas Iga c Igl3 I; ('DI 9a y b), asociadas a las inm inoglohulinas dc supcrficic . En la fgnra 12 .1-1 se mucstra till csyucnta dc
la ditercneiacion de las celulas B, en el clue SC indurc int'trmaci(in
acerca de la expresi(Sn dc las inmunoglobulinas y de algunas cttras
molccul :ts importantcs .
~6~Vprei
VH
Cadena
pesada i~
'Cp2
Fig. 12 .13. El receptor subrogado de las celulas B esta compuesto
por una cadena pesada u y proteinas i.5 y V ,r (cadenas ligeras
subrogadas) unidas entre si de forma no coXente. El 1.5 se une
mediante enlaces covalentes con el dominio Cpl . Se ignora la
funcion del receptor de la celula pre-B, pero (igual que el posible
receptor pre-T) puede intervenir en fases iniciales de la
diferenciacion, seleccidn y proliferation. Los puntos azules
corresponden a sitios de glucosilacidn .
celula pro-B
(progenitora)
ISacontec.1mientos
geneticos
moleculas
expresadas
Tdt
celula
pre-B
celula B
madura
celula B
activadai
blastica
celula B
de memOfla
eel. plasmatica
(eel . productora
d e anticuerpo)
reordenamientos
de [as cadenas u < -~
reordenamientos
de las cadenas h/i-
IgG', IgA'
de superfici e
Ig'
citol)lasrnatica
conmutacion e
hipermutacion de Ig
production de V p,P-af}.5
CPH II
CD10
CD19
CD20
CD21
CD22
CD23
CD25
CD38
CD40
CD72
PCA-1
Fig. 12 .14. Las celulas B se diferencian a partir de las celulas
madre linfoides, dando lugar a celulas B virgenes, que en
presencia de Ag se pueden convertir en celulas de memoria o en
celulas plasmaticas. La localization celular de las Ig se muestra en
amarillo . Los genes que codifican los Ab se reordenan durante el
proceso de desarrollo de las celulas progenitoras . Las celulas pre-B
solo expresan cadenas tr citoplasmaticas . Algunas pueden expresar
dichas cadenas pesadas asociadas con cadenas ligeras subrogadas
(fig. 12.13) . Las celulas B inmaduras poseen IgM de superficie,
mientras que las celulas B maduras presentan otros isotipos de Ig .
Ante la estimulacidn antigenica, las celulas B proliferan y, tras una
Celulas linfoides
Expresion de los receptores de citocinas a to largo del proceso de desarrollo de las celulas B
marcadores
celula madre
linfoide
--B-GFR
celula pro-B
Iprogenitora)
celula
pre-B
celula B
inmadura
celula B
madura
celula B
activadai
blastica
celula B
de memoria
celula
plasmatica
__
H-BCGFR
IL-1R
IL-2R
IL- 3R
IL-4R
IL-5R
IL-6R
IL-7R
Fig. 12 .15. Toda la vida de una celula B, desde la fase de celula
madre hasta la de celula plasmatica madura, esta gobernada por las
citocinas de su entorno. Sus citocinas son expresaclas por las
celulas B en diferentes fases de su proceso de desarrollo . IL-7
Para cl (Ics ;trr011oo initial tic Ias CCI111as 1; soil IICCCS.1riOS 1111a SC
tic crccimicnto s ditcrcnciacion . I .os receptores
tic tic t:nctorcs
tic estos factoorrs soil cxl)rcsadcn -en ditcrcntcs Eases tic[ proCc%o tic
dcsarrollo tic Ias celulas 13 . Para (]tic diCho I)rOCCSo SC iniCIC son
necesarias 11--i, 11, 3 x cl factor do Crrcimicntoo dc CClulas B tic
weight
bajO peso nIOICCUIar I .I .-B( :GN, ticl ingles low molecular
B-till gromtl> riuturl, nticntras quC Cn fases mAs a\jn/adas soil
prccisoos otroos factorcs
tic ntancras tlitcrentcs. En antbos casos, cl tratannicntoo Coon ,ttttiCucrl)os anti IgM oo can antigcno Prowca la pcrdida tic Las Ig :\IN,
qtr t1uedan recul,icrtas t- SUti -Cn tin proceso tic cii(iocitosis . Sill
rntl)M-goo, tl CultiUrLIS, S 61o las CCIUIas 11 nt .uluras s- uClsrn a silltrtirar It Ms Ifiy . 12 .16''x . La poosibilitiad tic inducir 1 .1 pcrdida (ICI
receptor tic antigcno dc ] .is CClulas h inm.tdurd stdurds Sugici-C qUC CStC
tic indLICCitin tic toolerancia Cupodria SCI_ 11110 tic ION mecantam0s
pcrioodoo
tic
dcsarrollo
tic
las
CClulas 13 autoorrClCt1\as .
rantc rl
cultivar durante
30-60 minutos
y lavar
celulas maduras
o inmaduras
recubrimiento y
enclocitosis
IgMs
12.15 h .
celulas B
maduras
l.:u prinuras Celulas l ; yuc migr ;ut haCia los ganglioo,, lintatiCos
s CI b:tz0 (a las 1' SCHIMMS, Cn loos scrCS Itunt,ut0S I soon IgMS' V
pusccn un ntal-Cador dc CClulas f (( :1) ., } . En CI omICnto tct:tl Sr
Estas celulas
Iran drtrctitlo prcCUrsoores tic Ias CCIUlas B
tantbicn cstan prescntcs cn el ntantO tuliCUlar tic los ganghos lin
tdtico tic los adtnltos .
Tras la cstinunlacion antigCniCa, Ias CClulas B nttdUras pucticn
tic antidar lu`.,,ar a celulas B tic ntcnnoria 0 a CClulas I)rOCIUCtooras
tic antiCUCrcucrpo . I .as CClulas 1)IaSnt:itiCas C CClulas I)roductooras
p) totalntcntr dilcrenciatias ; Sudrn carecrr tic in mtut0g10bUlina
tic Supcrfcic ( Igs',, cusa ntision rccrptoora Ja no cs nccesaria. AI
it ual yuC en CI Case) tic Cualquicr otra CCIuIA hcm.ttopoxCtiCa to)taltnente ditcrenciada, la sida tic Ias Milks plasnriticas cs corta, expcnintcntando linalntcntc un proceso tic apoptosis i s- . 114. 2 .23) .
I-as CClulas 11 inmaduras s- maduras rCSpondcn a ION tntIUenos
celuflas B
inmaduras
12
18
24
horas
DIVERSIDAD DE LA ESPECIFICIDAD
DE LOS ANTICUERPOS
La diversidad de los anticuerpos se genera mediante
recombinacion genica
Loos genes do la rcgi(m \ .triahlk, C()Irrpucsto ,, dC ,Cgnlcnt(~s V, 1)
Cst.i n presCntes en t(das las MULts SonlatiCas Lie Cada linea germinal
concreta i;\ . Cal, . I ;1 . DUrantC las Cases in1CiaICS Lie] desarroll0 Lie las
celulas 11, ]as SCCLICncias intcrcaIaulaS cntI-C 10S SCLuIICIlt0S
Soil
Clintinadas, I(1- CuC aproxintt cntrc si .t cstos does ;"cnos . Jlas tardc,
d(rraittC la to%C JVC B, se producer ]as skibsiguientes re(ordenaci(oncs
tic Io,, wgrnont(n V, 1) (' I dc la region tamable dc los genes dc CadCnas pcsadas IVII} ihn. 12 .14) . Fl gcn rccombinado dc cadcnas
pcsadas cs c\prcsado junto ton CI gcn Cic cakicnas l,csaclas ft ell cl cit0plasma tic I .ts CCIuldS pre-B granLics . Estas celulas ln(ditcran acti
\amtente \ reordenan skis genes V1-;, \ mar tardc, si Lis rcorcicnaci(oncs 1-i 110 hall tcniL]() cxito, skis genes V1 . . ('uand(r SC c(msiguc
reOrClcnar CIC manCra pr0C1ucti\ -a kin "Cn Lie cadcnas ligcras, la cclu-
Brucella
EC
EB
HL
SSS~((
4,7
5,3
2,9
5,4
2
3
4
7,3
0,6
10-11
3,0
7,7
14-15
4,3
10,4
16%
20-22
70%
28
88%
la B inmadura rzhrcsa en ski supCrficic cacicnas l1- asociadas a la cadcna ligcra disponihlc I h o ~. ). Las celulas Clue n0 c(msiguen rear
denar skis genes do derma producti,a ezperimentan apoptosis. E.sta
CS una do las razoncs 1101- ]as yuc soil dcstruidas tantas celulas prcli durantc cl proccso Lie dcsarrollo (\ . mar arriba i . Las celulas B in
ntaduras quc prcscntan rc((rdcnamicntos dc las cadcnas ligcras que
c(~difican receptorcs tic autocs1.ccificidad pucLicn scguir pr(ducicndo rc(rrLicnamicntos cn skis cadcnas ligcras icdicion clo rcccptorcs) .
1 a CXpresion CIC ]as CaLicnas l1- con cadcnas ligcris Suhrogadas antes
Lie ]as c.uicnas pcsadas r< v i. ~ cn estacho pre-B 1 podria resultar tundamcntal en la SCICCC1Urt do las celulas B prccoces f \ . antes) .
La generation de la diversidad de anticuerpos
no es totalmente aleatoria
l na lei ~]uc ski -tall pr(duocnd(( cadcnas ligcras r:
la Ig11 dc
supCrficic LIC la CCluIat B innlAdura l)LICdc aCtuar corm(( receptor fut.Se p(rdria pensar quc la rcordCnaCi(in Lie 10s seg
ci(m .tl tic antigen(
mcnt(1s \', 1) I ion las cadcnas pcsaciasj v V v I icn las caclcnas ligcrats i ell cl scno dc las cclu]as B cs kin Icn()ntcno aleatorio. Sin
embargo, csistcn datos quc indican quc en los rat(mes, ratas' poIIos Csiste una wcucncia programada de desarrollo de anticttcrpos
con cictcrntinadas cspccificidaLics
12.1 .7 . La producci('m C1c anticucr1,os, aunque cs kin tcnomcno difcrcntc ail rcconocinticnto del
antigcno por partc dc ]a,, celulas B, dcpcndc tanto de las celulas T
como dc las ('.l':1 . \o sc conocc cl mccanismo molecular Clue permite cstc dcsarr(rllo programad(o de la" ospccifi(:i(i .ILICS, pCr0 p1ICCic
scr dchido a la utilirati(in initial do l0s SCgmCntOS gcnian V mar
prosirttos a los scgntcntos l) 0 /, clcsplai nciosc clcspucs las rcc(mthinasas implicadas ell la dircccion .;' . Tamhicn es po',ible que SC pro
du/ca algan ten(intcno dc sclecci()n negam a do determinados clones {prohablomentc dchido a la aparici(m Lie Clones autorrcacti\-osI .
quc 11larCCCII
CIurantc cl proccs(o tic cICSarroIIo son Ig .l CIC sul)CHiciC l (. mar arri
ha ) . Mar tardc, so: cxprcsan otras clases dc inntunoglobulina .
(MCLhantC CXperintent0s con j)(ollos () ratones tratados coon anti-
tA
celula B
inmadura
celula B
madura
celula
plasmatica
independiente
del antigeno
dependiente
del antigeno
TH
TH2
TH1
sitocinas
isotipos de inmunoglobulina
IgG1
IgE
IgA
IgG3
IgG2b
IL-4
IL-5
IFNy
1.
.j,
1.
IgG2a
Lie
nas de cllas o a su sah-acioin
l .I misma. I.a s celulas con rcccppotr
torcs Lie alta atinidad
cl antigenot extrano scan rcscatadas de
cstc proccsot do apoptosis por cl antigcno prcscntadot potr Lis celulas dendriticas tolicularcs do los centro, gcrnlinales .
.A continuaciom sc Licsctibira con ntis detallc cl proccso csboell
zadot
cl parratit anterior. I,as celulas li cspccificas do :uatigcno
yuc colonizan los t6liculos lintoides prinru- ios son cstiflit] ladas
pear cl antigeno, dan lugar a blastos Lie celulas B. Lt no o unos 110cots blastos de estc tipo tcrnainan pear tormar un centro germinal
Lie celulas 11 prolitcratl a alta Lclotcidad,
I2.?/) . Lots hlastcn
dandot lugar a una poblacioin do unas 10' Milks ell L71 pla/o dc
3-4 dial . Al cuarto dia, las celulas SC transforman en ccntroblastos,
yuc ctrecen de innumoglohulina Lie supcrficic . Estas celulas migran hasty cl polo interno Lie] titliculct secundatiot, en donde d:ul
lugar a In zona oscura del ccntro germinal . his centrohlastos sc
transtorman en centrocitos, clue expresan Lie 111100 inmunoglo
11ltlina tic supcrticic y ocupan la zona Nasal clam del control gernlinal . l :n cstc periodo se produce 1.1 conmut ;Icioin do clascs . Sc
C-uando ]as celulas B son actil ; clas por cl antigcno icon la colabOi:tcioin do [as celulas T l, pucdcn madurar I. transtitrnaarsc en celulas productoras de anticuerpo, l. llnalnicntC en celulas Plasmaticas tottalincnte ditcrcnciadas, of pucdcn dar lugar t celulas Lie
memoria. En la actualidad, sc disponc Lie hastantcs dates yuc in
ell
dican clue [as celulas B do memoria sc dcsarrollan
Ion controls
gcrminalcs Lie dixcrsos tcjidos lintitides i 1 . caps . 3 l, I I i . Las celulas It cycrintcntan en cstots ccntro, una intcnsa Ilipcrmutaciotn
de loos genes do las regiones variables Lic los anticucrIlots, un PI-0
cesrt clue PUCCIC conducir a la LicstrucciLln por apoptosis do algu-
CCILil3
cfe iremoria
precursor de celula
plasmatica (celula
roduct, de anticuerpo)
Inmunoglobulinas en el suero
del fete y del recien nacido
nocimiento
Ig I% de la
concentraci6n
del adulto)
80
10 12
meses
Fig. 12 .20. Las IgG del feto y del recien nacido proceden
exclusivamente de la madre. Esta IgG materna desaparece a los
nueve meses de edad, momento en el cual el nino ya elabora sus
propias IgG. El recien nacido produce sus propias IgM e IgA, ya
que los anticuerpos de estas clases no son capaces de atravesar la
placenta . A los 12 meses de edad, las concentraciones de IgG del
nino alcanzan el 80% de las propias de un adulto, las de IgM el
75% y las de IgA el 20%.
1 f CD541 N' N'( :A\I-1 i; ('D106 ) do las CDF. Las interaccioncs con
ccntrocitos dotados do rcceptorcs do alta ahnidad frcntc al antigcno prcscntado por Lis CDF dan lugar a blastos sccundarios, quc
abandonan los fbliculos sccundarios cn tirrnta do cclulas de me
moria o do prccursorcs do cclulas plasntaticas . Cuandcr nor sc producen intcraccioncs centrocito-CDF, sobrc\ ienc la nttru- tc cclular
programada i apoptosis) .
LECTURAS ADICIONALES
Anderson G, Moore NC, Owen JTT, et al. Cellular iiteractions in
thymocyte development . Anna Rev Immunol 1996,14 73-99.
Karasuyama H, Rolink A, Melchers F Sxrogate light chain in B cell
development. Adv lrnrnunol 1996 :63:1-41 .
Kisielow P, von Boehmer H. Develop"riert and selection of T cells, facts
and puzzles . Adv Immunol 1995,5&87-209,
1 .000
ao
so
2a
ao
so
so
cittrcina tic Ill)() lI not prtrtcctt>ra dtrmina sohrc I :t rcspucsta protcctt~ra dc tipo 1 . Sc ha demostrado tine Its antigenos polisacaridos indehcndicntcs tic celulas T administrades :t grantics dosis
gencran tolcrancia dc l :tp Moths 11 . La tolerancia \ Itts rnecanisrnos
suhtaccntes a la misma sc cstudiaran en cl capitulo 14 .
(:uando cl antigeno sc administra cn forma do aerosol sc obticncn rcsultados parccidos. Los cstuciios Ilct :tdos a caho ell ratones hall dentostrade yue la administraci(n1 cn forma dc aerosol
de kin pcptido cnccl litttgcnico inhihc Cl dcsarrttllo tic la LAE
yuc suclr inducir la administracion conccncional ipor t is suht tttanca) del pchtido (,fir) . 13Z. Estc tcncimcno puctic teller impli
cacioncs tcral)cuticas, ~a que la inhihicitin dc la rcspucsta not se It
mica al antigeno adntinistradtt en aerosol, sing que aharca a otros
antigcnes capaccs dc pro ducir FAE.
Un claro ejcinplo dc la influcncia tic las t- ias tic administracitin
sabre cl rcsultado tic la rcspucsta innrtrnitaria cs la intcccicin con
cl virus tic I1 atritancningitis lint2tcitaria f NVML ) . Los ratones a
hts yuc sc adrninistra por tia subcutanea Cl pcptido junco loll
adtvt ante incomplete dc Freund cicsarrollan inntunidad trcntc al
1'(' 11 .. Sin embargo, la imcccitSn rcpctida dcl mismo peptitio
1101' Via intrtperitoncal induce tolcrancia cn hts animates, yuc a
partir do cntonccs no son c:tlwccs do chminar Cl t irus i` fill . 13 .31 .
0 CELULAS PRESENTADORAS
DE ANTIGENOS
I .a naturaleza tic las ('I'A quo: prcsentan inicialmcntc cl antigeno
tarnhicn puctic dctcrminar si sc dcsarrolla una rcspucsta innumitaria tt kin tcncimcno tic tolcrancia . part Clue la actixaciiat dc la%
celulas T sea cficaz, cs prccisa la cxprcsion dc rnttICCuLts cttcsti
mulantcs sabre la superlicic de la (TA Is'. cap. 11 i . Asi, la pro: scnt citin por partc dc Las celulas dentiriticas o tic Its macr6tagtts-
peptitio en
gravedad
de la
EAE
peptitio en
adyuvante
exposition al virus
determination
determination
de gravedad de'
la enfermedad
5
4
control
3
2
peptitio
intranasal
2
0
dias despues de la induction de la enfermedad
Fig. 13 .2 . Los ratones fueron tratados con ulna dosis unica en
aerosol de 100 mg del peptitio (aminoacidos 1-11 de la proteina
basica de la mielina), o solamente con el excipiente . Siete dias mas
tarde se administro el mismo peptitio per via subcutanea, esta vez
asociado con kin adyuvante. Las caracteristicas de la EAE Clue
desarrollaron los animates sometidos a tratamiento previo fueron
diferentes Clue las de los de control .
dia 4
4
6
8
logo del titulo
de virus
0
dia 10
20 40 60 80
de citotoxicidad
especifica del VCML
I'll
104
yuC
NLi-
Bloqueo por anticuerpos. El antiCUCr1,0 administrad() p:tsi\antcntC sc unC al antigcno, ell C(I11a1,otcnCla Coil Ias cclulas 13
1-;11 esto Case, Ias consecucncias tic la prcscncia del an
tiCUerp(t tirltrntlCn en ,,ran nICdida tic sat COIICCntraci()tt \ tie su
afinidad por cl antigcno cat rclaci()n a la alinidad do los rcCcptoLes dc ]as cclulas 11 . S(Sht la', cclulas 11 dc alta afinidad c(nnl)itcn
CUn c\ito pot' Cl antigcno . Este naccutisnto Cs inCICI,Cndicntc do
la rCgi('tll FC Licl anticucrl,(I .
Entrecruzamiento de receptores. SC SAbC t,unbicn yuc Ios
:uttiCUCrI)()s IgG piCScntan tin ctcCto, yuC Cs dcpcndiCntc tic Las
rcgi(Incs Fc . Sc pan Ilccad() .a c.th() c\pcrintcntos yuc dCHILICS
tran quc Ias inntuno(Iohtllinas pucdcn inhihir la ditcrcnciaciotn dc
las CCILIIas B mctliantc cl Cnrl'cCruzantiCnto dc has receptores
tic antigcno COIL los receptores do Fc ( Fc/RII ;~ dc I .t propia cclula i\-. iia . 13 .5} . Fn estc casts, Its ;tnticucrpos pueden rcconoccr
epitolpols diferentcs yuc los receptores tic la Cclula 13 .
Cuando Ias dosis de IgG not son SufiCicntcs para inhihir Cony
plctantcntc la produccion dc antiCUCI-I,os, induccn 1111 aunicnto Lic
ht alinidad nICCiia tic Ios attti000rp()S; esut CS tiCHdo a yuC ScIIA
mcntc Ias tclulas B coil receptores tic alta afiniclad pucdcn cotm pctir Con csitct COIL of antiCUcrpo adquiridol tic forma pasi\a para
unirsc al antigcno . Por cllo, sc crec yuc la rctroalintcntacion cicrcida por Ios :uatiCtlcrpos es tin importantc factor inductor LICI
. 13.61.
proccso dc ntaduraci(in tic la afinidad (/u1
d, 1'.
Una tic Ias fornras en yue I(ts ;uttiCUCri,os C Igr\1
ntotItrl,tr Las respuestas inntunitarias cs tin mecanism() dcpcndicntc do Fc, yuc requicrC la fitrnticicin dc inntunocontplcjos
con cl antigcno . Estos inntunocontp[Cjos pucdcn initibir () accntuar [as rcspucstas inntunitarias (-/uj. 13.,-i . :\l acti\ar cl contplcmcnto, I()s inntunocontplcjos sc pucdcn localizar mctiiantc la interaccioln ton ( :1(2 en Ias cclulas kllicularcs dcndriticas. Am sc
entrecruzamiento de
receptores
coneiri
titit,trlr;
dia 2
l
antigeno
concentracion 2
de anticuerpos
(mg/ml)
podria tacilitar la respuesta inmunc mantcnicndo la titcntc Lje antigcnO . CR2 tambicn SC csl-csa cn las cclulas B V, CUmo SC lia dcntostrado que la union dc (:IL1 ion IgMni ictica las cclulas B, ]as
intcraccioncs do los innitinocomplcjos coil CIi2 cn cl complcjc~
celula B-corrcccptor c con Igm podria amplificar la rcspuesta in1111111C cspecifica .
Las rospucstas inmunitarias dc I()s pacicntcs Coil tumcn-cs rtra lignos SUCICn ser dcbilcs, \' sc Ira pro~pucsto que cstoi pucde ser debido a la prcsencia dc inmrtno complejoos circulantcs tormados
por anticuerpos ~ antigenos proccdcntcs dc Ids cclulas tumorales .
Mr
,
conejo control
contro~
dia n
determinac . afinidad
.' y concentr. anticuerpos
afinidad 10'emedia
(LM) log
ELISA 0,8
especifico
DO,,_
0,6 -
50
esplenocitos
medula " I
osea
Tx
dia 30 -*
procedencia de
los esplenocitos
-W __ - -
__-7-777-
LCT .
__ _-
EC normales
ninguno
EC tolerantes
respuesta de anticuerpos frente a EC el dia 44
Fig. 13 .8. Se reconstituyeron con celulas de metiula osea ratones
timectomizados e irradiados previamente. A los 30 dias fueron
colonizados de nuevo con timocitos y esplenocitos, y expuestos a
eritrocitos de carnero (EC) . El dia 44, los ratones receptores a los
que se habian transferido esplenocitos activados con una dosis
inmunogena de EC presentaban una intensa respuesta. Los que no
habian recibido celulas de bazo presentaban una respuesta
moderada . Finalmente, los que habian recibido celulas
procedentes de ratones en los que se habia inducido tolerancia a
los EC (mediante la administration de grandes dosis de Ag) no
respondieron, to que demuestra que las celulas procedentes de los
animales tolerantes habian suprimido activamente la respuesta del
receptor.
tolerantes,
sin celulas CD4
100
200
400
800
1 .600
tratamiento
% de incidencia de colitis
tiroiditis
celulas T CD4'
CD4', 45RB"'
Tg y
adyuvante
Ab anti-CD4 no destruc.
de lascelulas (2 mg)
CD4', 45RB"'
anti-IFN7
CD4', 45RB"'
anti-TNFa
CD4', 45RB"'
IL10
CD4', 45RB"'
IL4
0
Sc ha 1)ue~tuo en ducia cl papcl fisio~logico dc cstos mccanismos regulado>res nuciiados por celulas f C'D4- o (;F)8' . Sin embargo, cl
hallazgo tic yuc [as celulas T C ;D4' capaces dc lrenar los procesos
autoinnutnitarios se encucntrtn presentes en animales normales no
nranipulados Ita dada motivos para pcnsar Liuc si yuc inter icncn
en los procesos hontcostaticos normalcs . Ademns, se Ita obscrca
do clue cuando sc climinan las celulas TI12 C . .D4' dc ratas y rato
ncs, yuc normalmcntc sintctizan IL-4 c IL 10, sc produccn rcs-
25
50
75
100
0 MODULACION IDIOTIPICA
DE LAS RESPUESTAS
La tolerancia a los ;uttoantigeno~s sc adquicre durante la ontogcnia (\ . cap. 12 }. Sin embargo, durante cl pcriodo neonatal las
conccntraciones tie las rcgiones tie union dc los receptores dc
antigeno Lie [as celulas B y T son dcnrasiado pcgLICnas comp para
gcncrar tolerancia . Dc la misma lorma, :ulnquc cn CI sucro sc dctcctan anticucriuos, silo Sc ciesarrolla tolerancia a [as rcgiones Fc,
]as unicas yuc prcscntan una conccntracicin suficicntcyuc son
mentc clctacia ; no sc desarrolla tolerancia ti-cntc a los detcrtni
nantes do Ix, cadenas pesaclas y ligeras yuc confiercn al anticuerpo la cspccificidad dc union Aantigeno . Por tanto, each receptor
dc celulas F each illntunoglobulina son inmunogcnos cn virtUd do
sus sccuencias cwlusicas, yuc sc Licnominan idiotipos. Los anticucrpos yuc sc forman f-cntc a cstos punto~s de union al llltigcno SC CIcnoaninan anticucrpos anti idiotipo, .- soil capaces dc modificar cl cttrso do I :ts reacciomes inmunitarias.
Los cieterminantes idiotipitos pueden estar codifcados en
los genes do Ias regioncs \' dc la linca germinal, o pueden ser ge.
nerados mcdiantc los procesos dc recombination s mutation que
cian lugar a los clcmcntc tuncionalcs dc las rcgioncs V (c. cap. 8 i .
anticuerpo frente a
un idiotipo ajeno
al punto de union
anti-Id 146
semana 6
semana 8
antigeno NP-GP
deterrninacion de
anticuerpos sericos
anticuerpo frente
a un idiotipo del
punto de union
control
inhibition
de la union
tratamiento
previo con
10 pg
de anti-Id
tratamiento
previo con
0,1 pg cle
anti-Id
idiotipo 1461ugr'ml)
Fig. 13 .13. En el memento 0 se inyectaron a los ratones 10 mg o
0,1 mg tie anti-idiotipo (anti-Id) frente al Ab 146, especifico del
grupo nitrofenilo (NP) . A las 6 semanas se expuso a los animales
a NP unido a un portador, globulina de pollo (GP) . Dos semanas
mas tarde se determinaron los titulos sericos de idiotipo 146
(diagrama de barras) y de anti-NP total (no mostrado). Los ratones
tratados previamente con 10 mg de anti-Id mostraron una
supresion del idiotipo 146, mientras que los ratones tratados con
0,1 mg mostraron un aumento de la produccion del mismo,
aunque las concentraciones totales de anti-NP fueron parecidas
en ambos.
determination de
anticuerpos
tratamiento anti-Id
1. ac! . . t-i ,
sin wit -I,I
2. adulto, dir: ',
alta dosi, ir :
a'rt' III
3. recien sac- d-,
dia 42, baja d ,, -!
cle avil I :I
:jresion temporal
supresion
largo plazo
MODULACION NEUROENDOCRINA
DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS
Sc sabc dcsoic hacc tierrtpor Clue las situacitnes generacioras dc cstrcs
pucden conducir a la strpresilm do las funciones inmunitarias, por
cjemplo reduciendo la capacidad para recuperarsc cic una intccci6n .
Sc trata de una prucba indisctrtiNC do la interconcxioin cxistente
cntrc los sistcmas ncrvioso, cndocrino c inmunitario . A grandc%
rasgos, los dos mccanismos principalcs mediantc Ios Wales Ios acontecimientos gtre 0Qrrren en cl SNC . pucden modular Us respuestas
inmunitarias son (,hq . l .il :rl :
" I,a mayoria dc Ios tejidos lintirides cstan incrsados directamente
por cl sistema simpatico, ctnas prolongacioncs alcanzan Canto
a Ios s-asos sanguincos clue los atrasicsan comer a los propios
litttocitos .
" El sistcntt ncnioso controla dirccta or indircctamcntc la procluccion dc \arias hormonas, sobrc todo dc corticostcroidcs,
ltormona del crccimicnto, tiroxina \ adrenalina .
I,os linfocitos cxpresan receptorcs dc nurcltas horntonas, ncurotransmisorcs \ ncuropcptidos, entre Itrs clue se enarentran los
do cstcroidcs, catccolaminas iadrcnalina \ noradrcnalina), encc
falinas, cndorfinas, sustancia P V peptic! o intestinal \asoacti\o
f VIP, dcl inglcs rasnactire ittteatirttrl peptiticl . La cxprcsion dc los
mismos y la capacidad do respucsta es distinta ell las diferentes
subporblaciones dc lintircitos N, monocitos, dc Cal forma clue el
efecto dc Ios discrsos transinisorcs dcpcndc tic ],is circunstancias
concrctas en clue actuan . Sin embargo, ttno CIc Ios mccanismos
dc control mas importantc cs cl mcciiado por Ios corticostcroiCics, las enclorfinas _\ las encetalinas, compucstos clue son libcracios
ante cl cstrcs t quo posccn propicdadcs innuuursuprcsoras In riro .
PI clecto concrcto dc las cndorfinas itt vitro s aria nrtrclur scgtin Cl
sistcma c\pcrimcntal y ]as dosis utilizalas ; a algimas conccntraciones actuan como inrnunorsuprcsorcs, micntras quo a otras cs6rnulan Las funcioncs inmunitarias . Sin embargo, Sc sabc quo Ios
corticostcroicics actuan como un sistcma dc control pox retroali
mcntacioin dc Las respuestas inmunitarias . Sc Ila obscr ado clue
Ions propiors linfbcitos pucden responder aI factor liberador dc la
corticotropina secrctando M : - FH, clue .a su scz induce la libcracion dc corrticostcroidcs .
Sc Ila dcmostrador clue Ios corticostcroidcs inhibcn la proxluccioin ofc citocinas por las TI 11, micntras quo rcspctan la respucsta TH3 . 'fambicn sc ha obscrvado Clue aumentan la production
dc 'IGFIi, Clue inhibc la respucsta inm initaria . Se crcc clue loss ba
jos nis'cles dc corticorsteroides presuntas cn las ratas dc I,ess'is corn
tribuwn a la suscclxibilidad do csta ccpa a un anrplio numcro do
cntcrmcoiades autorinIVtuncs inducidas t, tras la induction tic LAE
cn Lis mismos, la recuperation espontanca se acompafia (1c un incrcnrcntor ell Cl niscl do CorrtjCoStCroidCN ~ la suprarrcnalcctoniia
impidc dicha rccupcracioiu . La intportancia LIc Ios corticostcroiolcs cn la susccptibilidad global a las cntermcdacics sc dcnurcstra
tanibicn ell ratas PVC ;, quo strCICn scr rcsistcnccs a la EAE, pcro sc
~uclsen susccptiblcs tras la CxcreSIS Cc la suprarrcnal .
I .a rclacio'rn entrc los sistcmas ncurocndocrino c inmunitario
no es unidirectional . Se ha deniostrado Clue las citocinas, sobrc
todo IL-I c ll,-6, actuan como moduladorcs bidircccionalcs cn la
conuuucaci6n cntrc Ios dos sistcmas . F.stas citocinas actuan sobrc la hormona libcradora dc corticotropina i CliF'I, cstimulando
asi la production do corticocstcroidcs suprarrcnalcs . I1 .-I cs sintctizada por Ios macroifagos c IL-6 por Ios linfocitos T, pero adcmas ambas son producidas por ]as neuronas \ las cclulas glialcs y
por cclulas hipofisarias y suprarrcnales, to clue confirina su iniptrrttncia comer ntctiiadorrcs bidircccionalcs en Lis respuestas free
tc al estres .
CONTROL GENETICO
DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS
Se sabc desdc hacc ticmpo clue la capacidad para gencrar una respucsta innurnitaria trcntc a cualquicr antigcno concrcto cs difercntc cn ctda indis iduo . Los patroncs tamiliarcs do susccptibilidad
a Cmwncbactcritim dipbtherim , sugiricron quo la rcsistcncia o la
susccptibilidad a dicho nucroorganisnio podian scr rasgos dc naturalcza licrccitaria . Esta propuesta se confirino cu,uido sc conrprobo quo ditcrcntcs ccpas dc cobayas prescntaban ditcrcntes patrones dc rcsistcncia a la ditteria, e Clue esta caracteristica era de
naturaleza hcreditaria . Sclcccionando ccpas do cobaya con alta y
con haja capacidad dc respucsta, Fjord-Scheibcl demostro en
1943 yuc la produccio'n dc antitoxina frcnte a la dificria se cncucntra bajo cl control do un uniar gcn, clue sc transmitc como
rasgo mcndcliano dominantc . Este cstudio tire cl primcro cn quo
se demostrci Cl caracter doniinante dc la alta capacidad dc respucsta . El 90%i, dc los dcscendicntcs de printera gcncracion dc
dos animalcs con alta capacidad dc rcspuesta resultaron ser pro
ductores dc toxina, mien tras Clue en cl caso dc animalcs coil baja
capacidad dc rcspuesta fiieron niccsarias cinco gencracioncs dc
cruces endopnlic(1s para clue el 90(% dc to,, indisiduos prcsentasen haja capacidad (1c respucsta.
Los haplotipos CPH influyen en la capacidad
de respuesta frente a un antigeno
( on cl desarrollo dc las cepas cnd(~ganli, .u (ic r,it(rncs sc hizo
posihlc analizar coil mat or rigor las influcncias gencticas, s, se Ilego a la CUrtelUsi6n dc clue los taitores gencticos influs en de iicrta forma en la capacidad do respucsta innntnitaria . Por cjcinplo,
las cepas (Ie ratorICS con dlfCrerltCS 1laplotipos ('PI I prewntan
distinta capacidad para dC%Crlcadcrlar- una respucsta dc anticuerpos trentc a dctcrminados antigcnos I jiq . 13.1 h} . Este tenomcno
depende dc las n1olcculas CPH do class 11, y cs cspccifico para
each antigeno i una cepa coil alta capacidad dc respucsta trcntc a
cicrtos anti gcnos pucdc presentar haja capacidad dc respucsta
frentc a otrosj . Mas tarcic, sc dcmostru clue Ios genes del (-PI I
fs . caps . , s. 91 inftuscn dccisisamcntc ell las rcspucstas trcnte a
los agentes inlecciosos.
pcrtorio dc cclulas T, nlcdiantc cl dcsarrollo de rcactisos c mctodos inolccularcs para la dctccci()n do los'IVR; sc hart cicsarroIlado stones transgcnicos ; todos estas asances hail prosrocad(~
una avalancha do infilrnlaciun sobrc la titrnla ell quo
: los factorcs
-cncriios afciran a las respuestas inmunitarras . Sin rmhargo, los
taitores gencticos clue nlodifican [as respuestas inn1tinitarias no
sicnlprc cstan rclucionados coil cl CPH . Por cjcirlplo, la innlti
nocicficiencia combinada grace se debe a la ausencia del gcn dc la
rccornbinasa, v cl deficit de adllcrcncia Icucocitaria a n1trtacioncs
en cl gcn dc la integrina P_, clue irrpicic la cxprcsi()n do LFA 1,
.
(R3\('1-',4
ceps
H-2
A.BY
C57L
C57BL'6
C3H.SW
aislamiento de
las celulas T
determinacion de la
' capacidad litica de
j, celulas diana infectadas
~`
129/J
BALBic
H-2
C57BL+'Ks
_,
B10.D2
DBA'2
virus
cepa del
raton
region H-2
NZB
H- 2.
CBA
C3H/HeJ
C57BR;'cd
C58/J
B10.BR
10
20
30
40
i
50
60
70
80
Fig. 13 .17. Se comprobo la capacidad de las celulas Tc ~j-ratones adultos (cepas A.TL, CBA y A/J) de los haplotipos H2',
H-2^ y H-2'' para destruir celulas diana infectadas con virus. La
cepa A.TL es H-2KI, H21` y H-2D ', y sus celulas solamente
destruyen celulas diana infectadas con el virus de la
coriomeningitis linfocitaria (VCML) cuando ambos tipos de celula
comparten los haplotipos H-2K o H-2D". Esto demuestra clue las
celulas T citotoxicas antiviricas estan sometidas a restriccion de
clase I (observese clue la citotoxicidad frente al VCML depende
sobre todo del locus H-2D) . En contraste, en los ratones A.TL
infectadas pot el virus Sendai la citotoxicidad depende
principalmente del locus H-2K . La infeccion de los ratones CBA
con el VCML confirma la importancia de la restriccion genetica
en estas respuestas . La infeccion de los ratones A/J con el VCML
confirma el hallazgo de clue la citotoxicidad frente al VCML es
maxima frente a celulas diana con el mismo H-2D . Los diferentes
virus se pueden asociar preferentemente a diferentes moleculas
CPH H-2 K o H-2D para formar dianas para las celulas
citotoxicas.
anblisis de
las celulas Tc
experimento
procedencia de
las celulas del
donante IA 6)
receptor
rri,difa -1 -c- ;,
citotoxicidad frente a:
vacuna A
vacuna B
medula 6sea
bazo
bazo
El ITIVI -tcll -10 CIC Cclulas T pcritericas dclocndc Canto tie] rango dc autoanti,(cncls conlo dc NIL capacidad para unirsc a los di\crsos antigenos CPH . La capacidad de loos peptidos para unirsc
al CPH dcpcndc do las sccucncias dc aminoacicios tic los puntos
de union dc ]as moleculas (TH . Sahcntos yuc la mayoria dc anti
noacicios polinthrficos tic las nlolccuIas CPH NC enCLIcntrall siell
tuaclos
cl surco sic ullicill COIL CI lvptido . Por canto, cl grail polilnoortisnuo dc secuencia yuc prescntan las moleculas ( :1'H cjcrcc
una podcrosa intlucneia sobre la union a Ices pcptidos y, ell cell
SCCUenCia, sobre la acti\ -acion dc las celulas T. Ln la actualidad
sc sabc yuc las Cilulas 'I- soon soonictidas durantc ski dcsarrollo ell
cl time) a coos proccsos dc sclcccioOn :
" Sclecciom positi\a, hasada ell las inreraccioncs cntrc los - IY'R \'
cl ( PI I Lie] cpitcho Cortical del tinlo .
" SCICCC16I1 negari\a, Collltol ConSCCLICnCia dc las intcracciones dc
alta afinidad cntrc Ices T(A \ los ccnnplcjos ('PH pcptidoo pre
scntacios ell la mcclula del 61110 pcOr CCIuIAS proCCCicntes dC la
ntc(Iula ()sea.
I .,1 C\istencia dc hnoccsoo, dc Sclccciom ncg,tti\a llictiiantc clinunacicin clonal sc Ila c1clnoOstrado en expcrinlcntos ell loos quo: sc
11 :u1 utilizado anticucrpoOs nionoclonalcs csi ccificos frente a las
cadcnas \'I3 dc Ios'1 CR murinos . Mcdiantc csta tccnica c% posiblc oictcctar \ rccoontar [as celulas li yuc POSCClt 1('R coon una
Cadcna \'Ii cictcrntinada, ,lsi conioo dcnlostrar yuc Ion ratontcs yuc
cxprcsan I-E soil capaccs dc climinar I .1 poblaci611 dc celulas T
\'III7a- del tinlo. La prcwncia dc celulas f \'I3l'a* ('1)4' ('1)S' \
la ausencia dc celulas nt,aiuras \'jil- :1" ( :I)-1 - o \'f31 'a' (:1)S ,
sugicre Clue la ClintinaCioin SC III -OCIUCC ell la last do niaduracioin dc
],is celulas 1 ell yuc cstas aun soon dooblcntcntc poositi\as i(l)4.Sc ha cicnloostradoo yuc para clue sC prOCIuzca I :1 chntin,l
C1)8-i
cioon no o basta coon clue sc express I-E, sinoo yuc aLIcntiS CS nCCC
saria la expresioll do un lig:utd() end()l;eno .
perfil normal
destrucci~:~ri
CDh
CD3
CD4 CD8
CD3
1-14%
bajo
u~~
control
CD,:*
CDCD3
CDT
82--CD4'
1
CDJ
6 111
alto
bajo
balo
alto
bajo
alto
CD4
antigeno
reconocido
I E, fth'ic, _,- , E
poblac . de
celulas T clue
expresa la
region V
~,i;',
tras induccidn
de tolerancia
por elimination
clonal
VI18 .1
i17i, :
VP6
Mls-1d
12,4/0
0,3%
Vl18 .1
Mls-la
7,5%
0,30
VI33
Mls-2
4,1%
0,1%
VIi3
SEB
5,7%
1,2%
V118
SEB
18,9%
0,0%
V1111
I-E, peptide
5,0%
0,5%
VIi8 .2
0
20
i
40
60
80
100
+++
normal
normal
Ml s-1'
normal
bajo
Mls-1r
bajo
bajo
estroma timico
poblacion de
celulas
seleccionada
alta afinidad
por moleculas
CPH de clase I
propias
baja afinidad
per moleculas
CPH de clase I
propias
afinidad nula
per
moleculas
CPH propias
baja afinidad
per moleculas
CPH de
caase II
propias
alta afinidad
per moleculas
CPH de
clase II
propias
Fig. 13 .23. Los timocitos CD4 - CD8' interaccionan con el estroma
del time, que expresa moleculas CPH de clase I o de caase II
asociadas a peptides propios. Los clones con alta afinidad por las
moleculas CPH cle caase I o II propias y los que no son capaces de
reconocer las moleculas CPH propias son eliminados. Los clones
con baja afinidad per las moleculas CPH propias de caase I son
seleccionaclos y pierden el marcador CD4, convirtiendose en
celulas T CD8' . Los clones que interaccionan debilmente con
moleculas CPH de caase II propias maduran y clan lugar a la
poblacion CD4' .
I . .1 di .tbCtcs n1Cllitus insuliiu)dCpcnd1Cnte i D~IMID ;, it[) a cntcrn1cdad lUtOinnitinittria en la que lax celulas beta del pancreas
son dcstruidas por celulas del sistenla innuulitario, Csti asociada
con lox 1laplotipos I II .A-DR3 r HL .A-DR4 . Dc liccht), h)s hete-
haplotipo
H-2
expresion
de I-E
810.1313
B10P
1310 .13111
1310
BMS
B10.M
B10.Q
k
p
r
b
s
f
q
+
+
+
-
indice de fenotipo de
resistencia resistencia
0
22
33
63
100
104
105
sus
sus
sus
res/int
res
res
res
rocigotos HL.A-1)13,;/4 son I()s intiiritiuos tiuC l,rCscnt:tut kill ries'ginak-s sc tletrct .u. (tn ell
go nt :isinto. Atrnyut Ias asotiat'r oracs o n~
DR, dcbido al dcscquilittrio tic ligainicnto dichas asociacioncs sc
encucntran situadas rcalntente en DQ . El analisis gcnctico a njt- cl molecular ha pcrmitido estttdiar coil mas cictallc cstc tell()ntcno, y parecc title ell Ios indit idu0s tie raza blanca la principal
asociacion sc Cstablccc coil 1)QBI 0 ;02 . En di\'Crs()s ,rup(n ctnicos la artritis rCUntdtoide sc asocia principalrncntc a HLA-1)134
o DRI, per() la asociaci6n corn I IIA DQ es debit . hodasia no
cola clara la torntd en title estas asociacio)nes co>nficren suwcpti
bilidad, pcro cs posiblc yuc cxistan ditcrcncias tic repcrt()rio dcbidas a loo proccsos do sCICCCi(in I)()sitio()S ~' ncgatisos do tliccrsosgcncs do claw II, () clue I()s Cpito)p()s tic Las bactcrias o Virus
inductorcs tic la cntermcdad sc unan prctcrentcntcntc a deter
ntinada, rtto1000las (TH . El analisis do Lis scCucncias do amino
acidos do loo surco)ti tic union al pcl)titlo tic HIA-DR4 t . DR I
80
resistente
susceptible
cepa
~aplo,[pu
cc()a
haplotipo
Mycobacterium
lepraemurium
DBA'2J
C3Hi'HeJ
d
k
BALBiGJ
C3H+'A
d
k
Salmonella
typhimurium
DBA2J
B10.D2,
BALB,?c
d
d
M. tube rculosis
CBA, C3H
B10. BR
Listeria
monocytogenes
B10 .A
B10 .D2
B10.BR
a
d
k
AJ
DBA2, BALB/c
CBA, C3H
a
d
k
Rickettsia
tsutsugamushi
AKR
SWR
BALB ;'c
k
q
d
C3H, CBA
DBA, 1
DBA`2
k
q
d
sc 11 .
title ell Cl
Recicntomcnte se Ita iticinifcador cl gen .10,amp,
(:onto
Nrampc(niifica
una pro caturn pordria corrcspondcr :t Bol.
tcina tic ntcnibrana honnoiotga a [as prootcinas do transport: yuc
se :UOCCrt, se Ila sugcritio clue puccir estar intpli :ado cn cl traits
port, tic N(), al interior del fagolisosoma, tacilitando la destrLi :C1Urt do los nticroorganisnttts intracclularcs . Sill cnihargo,
Ilasta yuc no SC denttrcstrc com inccntcniciuc ntcc iantc transfcccion o transgcnesis clue :\rampcoditica cl produ:to Bc11, esta
afirntacicin es puramente ftipotctica .
Biozzi gcnero cios lineal dc ,atones con tiitcrcntc capaciciad
dc rcspucsta frcntc a los antigcnox critrocitarios ntediante cru.
ces cndogamicos sclcctiros . F.stos ratoncs dc MOM con alta a
haja capacidatt tic rcspucsta sintctiz :tit diterontcs catttidadcs tic
:tttticucrpos tras la eeposi :icin a Lilt antigonor. Las ditercncias que
prescntan ,o halt Atrihuitio a (litcrcncias gcllcticas tic la acti\ idad
Las dcrs ccpas ranthicn dificrcn nortal)Icntcntic lors macrotagos .
tc ell sit capacitiad dc rcspucsta dent: :t las intcccioncs parasitarias, fcn(mtcno clue no sicntprc csta corrolacionado con la :anti
13.?71 .
dad de anticuerpos yuc sintetizan
Eosinofilos .
Biozzi altos
Biozzi bajos
T cruz ;
resistente
susceptible
P. berghei
resistente
susceptible
P. yoelii
resistente
susceptible
susceptible
resistente
susceptible
resistente
L. major
S. inansoni
LECTURAS ADICIONALES
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Vidal SM, Malo DM, Vogan K, et al . Natural resistance to infection with
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Tolerancia inmunitaria
Los mecanismos de tolerancia son necesarios porque el
sisterria inmunitario genera de forma aleatoria una graft
cantidad de receptores especificos de antigeno, algunos de
los cuales son autorreactivos ; la tolerancia impide que se
produzcan reacciones frente a los tejidos del propio
organismo .
La tolerancia timica central frente a los antigenos
propios (autoantigenos) se adquiere mediante la
elimination de las celulas T en fase de diferenciacion que
expresan receptores especificos de antigeno con alta
afinidad de union a los autoantigenos intratimicos. Las
celulas T autorreactivas de baja afinidad, asi como aquellas
que poseen receptores especificos de antigenos que no se
encuentran en el timo, maduran y pasan a formar parte del
conjunto de celulas T perifericas .
La tolerancia postimica frents a los autoantigenos se
adquiere mediante tres mecanismos principales : las
celulas T autorreactivas circulantes pueden ignorar la
presencia de los autoantigenos, por ejemplo cuando los Ag
INTRODUCCION
Historia
loco
los
14
Tolerancia inmunitaria
coil ski tcoria, los antigcnos yuc sc cncucntran dcspucs del naciInicnto actitarian clones cspccificos de linlocitos, inictitras clue
los antigcnos clue sc cncucntran antes del nacintiento climinarian a Ios clones espccificos f- cntc a cllos nusntos, a los clue liurnet
LIC11rt111ji16 -clones prohihidotso~~ . Esta tcoria inlplica title todo el
repcrtctriot innuulitario dcbc scr gencrado antes del nlonlcntot del
nacimicntot, port ell Ia actualiciad sabcnlos clue la ditcrenciacio ll
de Ios lintotcitrts sc prolonga dllrante una buena pane tic la \ida
adulta . Por tanto, cl factor clat- c ell la cictcrininacidn tic la capacidad dc rcspucsta net cs cl grado tic desarrollo tic] indit itluo en
cl montcnto ell yuc cs cxpucsto al antigcno, sino cl grado do u1aell
tlurcz del lintitcito . Esta sugcrcncin tiic ltcctla por Lcdcrbcrg
1959, en ,,it nlrtdifcaci6n tic la tcoria do sclccciun clonal : los linf tcltlts innladtlros title ciltran ell contacto coil cl ailtlgcno .tie tc -
INDUCCION EXPERIMENTAL
DE LA TOLERANCIA
La tecnologia de transferencia gcnica
ha permitido estudiar la tolerancia
frente a aytoantigenos verdaderos
Hot\ cn dial los ouctoulos dc transtcrcncia gcnita haven posiblc la im'estigacioin dirccta tie 1 .1 autottotlerallcia . Estos nlctotiots pcrntitcn introducir kin gcn concrcto ell kill rat6n eon kin
trastinldot ucnetico hicn definido Allalizar sus ctectots,obrc cl
desarrollo del sistcnla innlunitario . Adcnlas, si el gcn introducidtt sc encucntra ligado a kin promonor especifico tic tin tcjido, ski
expresion sc pucdc linlitar a tictcrntinatios tipos cclularcs. El
producto protcico codifcado ell cl transgcw~ cs considcrado
por cl sistcnla innlunitario kin trrdadcro autoantigcno, por to
yuc sus etcctos pucticn scr cstudiados in rirn ,in los trauntatisinots ill los proccsos inflaniatotrios quc suptulen Cl intpl,utte tie cc.
lulas o tcjidos ajcnos . Adenlas, la cepa progenitora t 1 :1 cepa
transgenica son id6ncas tiara Ilct-ar a cabo cxpcrimcntos contro
IaCIOS
para Ios cstutiicts tic transfcrcncia tic lintocitos, to quc
Soil
collgcnicas, cs ciccir, diticrcn solanlcntc ell kill locus.
P.unbicn se puedcn crcar ratones transgcnicos ell Iris clue todos
los linfitcitos 11 o T exprcscn kill solo receptor antigcnico, to clue
pcrmite cntcnder ell dctallc los n>ecanisntos tic tolerancia al podcr auntcntar la t~ccucncia dc cclulas prccursoras cspccificas para
kin antigcno . Por ultimo, la aplicacion do la -nlutagencsis dirigida "> Ila pcrmitido a los innluntilogos ehminar genes especificos
para podcr estudiar la inlpotrtallciatic sus productots ell la trtlerancia innttinol6gica .
Existcn trcs sistcntas para inipcdir yuc los fntocitos autorrc
actitos rcsptaldan a los autoarltj ;coos:
" Ehntinacirtn clonal : chnlinacion tisica de las cclulas del repcrtotrirt en alguna talc do ski proceso dc nladuracion .
" Ancrgia clonal : rcgulacir`tn ncgativa tic Iris mecanisittos intrinsccots tic la rcspucsta innninitaria .
" Supresion: inhibicidn tic la actititlad cclular mcditntc la intc
raccioin toil o tras ccIuLts, cotnlot las ytic produccn citocinas inhihidrtr,ls rt los lintocitos anti-idiotipicos, title reconlocen al propirt rcccptrtr de antigcno .
Existcn nuntcrosos tactorcs yuc tictcrntinan cual do cstos nlecanisntots se aplica a cada lintocitot ;autorrcactno concrcto . Entre
cllos NC cncuentran : 1'h Cl grado do nladtlrez dc la celula clue se
prctendc silcnciar, 2 i la afinidad tic[ rcccptrn . por CI autoantigc,it
nrt, 3I la naturaleza del antigcno, 4 )
conccntraci6n, 5) ski distriltucihtl tisular, 6 i ski patron tic cxprcsion y i h la dispotnibilit1at1 tic scii ;dcs cotcstimulantcs . (:onus rcgla general, ell ;lusencja
tic senates COCStill1l11 ;111te5 CS nlas irccuente quc Iris antigcnos pasell desaparcibidtts para I :1 rcspucsta innrtinitaria .
semana
inyeccion a kin
raton recien nacido
(cepa A) de
cclulas de kin raton
de la cepa B
inje-os de pie
piocedentes de
ratones de las
cepas B y C
B
semana
Tanto cn Itt, pr()cesos tic sclc-i(ul ptlsiti\a c(ml() Cn I(), tic: ,clelcl(tll Ile`;.1tl\,l soil oclc,alllri prUCCSos dc rccollocllllicllt() tic
pcptidos propios asociados a nlolcculas CPH propias. ;Conno c,
posiblc cntonccs yuc scflalcs iniciadas a tra\ es de kin mismo TC R
condUZCall a resultados ditcrentcs? Se 11 .111 prOPucsto Lifts tCOl"ia5
para csplicar cstc tenonxno :
" La tcoria cuantitati\-a plantca yuc kin pcgUCilo ntinlcro do
conlplcjos pcptido-CPH cjctcrolilla una SCICCCiOll positi\a,
micntras yuc una Bran cantidad do lots misnlos cictcrmina una
seleccion negati\ a.
I, .1 tcoria Cualitati\ .1 Ptxtttla yuc (iitcrcntes complcios CPHpcptido indUCCn distintos tilxts dc sclial a tra\ es C1cl mismo rcCcpton- dc la CCIIlId h, pro\ocando una seleccion positi\a o tic
gati\ a.
La tcoria cuantitati\.1 cs apo\ada por experinlcntos coil ratolics
transgcnicos yuc cxprcsan cl TC .R pare la protcina basica dc
miclina, kin autoantigcno I)rcscntc en la miclina quo
: rodca los
axoncs ncrciosos . El cpitopo pcptidico natural cspecitico dc
csta protcina reconocido por Ias Cclulas T ell una ccpa do rattin
se liga con mu\ haja afinidad coil cl C .PH do class 11 adCCUado
\, Conl(t CttnSCCUCncia sic csta union, ]JS Cclulas T cspccificas
dc cstc cpitopo cscapan dc la seleccion negati\a cn cl tinul .
CU :lllel0 SC inycctan analogos do cstc pcptido capaccs de unir
so: a CPH con Bran atinidad a cstc mismo rattin transgenico
TCR, lo s timocitos innladuros suf'en una seleccion ncgatica \
mucrte por apoptosis {_f?a 14 .3' . Parccc claro yuc CI ntimcrot
Lic complcjos pcptido-CPH yuc so: prcscnta a la cclula T en
o1csarrollo dctcrlnina si la celula sobrc\ i\ c o no . Los cpitopos
propios coil mucha tendencia a tormar complejos cstabIcs coil
las protcinas CPI I induccn con m:is frecuencia fenrinlcllos de
sclecci(Sn ncgam a.
La tcoria CUalitati\a surgioi pare csplicar yuc la modification
do lots cpitopos de Ias Cclulas T a ni\cl dc lots residues respcnlsa
hlcs de la intcruccion coil cl receptor do: la cclula 1' f anragonistas
TCR') nlcjorc la seleccion positica conlparacia con cl cpitopo original f agonista I en czpcrinlcntos Coil CUlti\ -o tinlico . Sin embargo, Ias cios tcorias not so: CSCItICCII nTtttuanlcntc. En cl nlonlcnto
actual sc puccic nlcdir la afnidad de union do TCR purifiCadt,
"
baja up
seleccion positive :
exposicion a molecules CPH
pequena cantidad de aft
seleccion negative :
conjunto de
exposicion a antigenos propios celulas T maduras
q'c
c ltidaa ii?
CPH de
clase I
IL
CPH de clase I
+ pcptido propio
celulas
dendrlticas,
macrofagos,
epitelio
cortical
epitelio
n-dular
destruc.cel.
inducida por TCR,I
CPH de clase II
+ pcptido propio
M TCRs
Fig. 14 .2 . Los timocitos precursores se desarrollan en el cortex y
originan celulas (, doblemente positives , que expresan pequenas
cantidades de TCR all . Estas celulas se someten a kin proccso de
seleccion positiva quc solo superan las capaces de interaccionar con
molecules CPH de clase I o II del epitelio cortical . Las no
seleccionadas presentan kin proccso de mucrte Celular programada
mucrte Celular
programada
Tolerancia inmunitaria
seleccidn de
timocitos
respuesta de
celulas T
maduras
++
ocgau~~~
++
positivo
irrelevante
ausencia de
efecto
0
0
E
C
O
U
U
N
d
N
por las ntolcarlas (:I'H cart adas coil peptidos agonistas o antagonistas . EI IVR forma contplcjos inestables con los complcjos
pclitido antagonista-(CPH, que induccn una seleccion positisa en
Ios cstudios do cultito tilttll0 (fijf . 14.4') . El mismo T(A forma
contplcjos rclativamcntc cstablcs con cl complejo agonista, dctcrntinand(r una sclccci()n negativa cn ]as misntas condicioncs .
1?stos dat(~s cspcrintcntalcs aunan las tconas cualitatisa y cuanti
tatisa t- cxplican cl modclo cinctico, scgun cl cual la tclocidacl
do disociaci6n do T( :R del complejo peptido-(a'H dctcrmina las
propicdadcs do la aclccci(in negativa o positiva . 1 .a asidcz global
Lie
Coil
las celulas 1,
]as AP(; timicas fji(z. 14 .S
do la intcracci(in
v- icnc dctcrntinada por :
" El numcro do contplcjos peptido CPH, que depende do la afinidad del epitopo por cl elemento de restriction (TH .
" I'll numcro do 1Y ;It de moleculas correceptoras importantcs
cvprcsadas sobrc las celulas T.
" I .a afinidad (lei TCR cspccifico por su ligando. .
muerte celular
programada
seleccion
positiva
seleccion
negativa
avidez
Tolerancia inmunitaria
Las cCIuLis I)uCdc+t I , CrJCr sti c ;tl , :lLid,ld tic rcsl)ucst .t tr ;t> Lt cillitic sena]Cs a trdtts tic ski 1(R
. I'M printer lugar, I)uCCIcil
rcducir ski nitmer() de
de molecules correceptoris, Como
COIl5CCLICIlCi,l tic la actIVuci6n, tic forma 1111C ell SittlaCiOlICS Lie
Cstinlulaci(')Il cr(inica sc puctic Ilcgar a la ancrgia . l .a ancrgia sc
define co,nlo -kill cstado cclular en ell quc ell lintocito I)crnlanccc li\o, pert cs incapai do dcsarrollar cicrtas resl)ucstas tuncionalcs, aunquc so: IC cstimulc do furnla adccuada a tratcs dell
receptor especitico pare alltigeno v tic otros rccepto,res fundamcntalcs pare ski activaci()n "" . Se puedc inducir coil faciliciad till
cstatlo tic ancrgia in ritrv cn los lilltocitos T metliantc la acti\acids tic ski TCR (scf al 1 ) ell au,cncia tic COCS6nll11 :16011 (scfial 2'I t nlcdiantc antagonistas pcptidicos cn prcscncia tic csta
segunda seflal . La ancrgia producida po,r Calla tic COestinlula
cion sc ptictic corregir estimulando :a [as cclulas T con lt .-2 .
1)arccc posihlc repr(xlucir kin Cstado similar in nivor metliantc la
in\ccciinl tic supcralltigcllos I)otcntcs . Sin embargo, todasia sc
CiisCUtC la inlportancia tic la ancrgia conlo nlecanisnlo tic la to
Icrancia periferica frcntc a los autoalltigenos, la quc pareceria
peligroso confiar ell kin mecanismo yuc se puctie rct emir con citocinas, como la II-2, pure conscguir la atitotolcrancia, sa yuc
ell CStC C3SO I)r()CCSUS IllflaIllattl'IOS tral,Sltt11"I(,S t llna rcsl)llcsta inmunitaria frcntc a una inteccion ptdrian inducir cuadrts
autoinmuncs . En rcalidad, intiCIlaS tic Ias dcscripcioncs tic In
ancrgia in hirn refejan en realidad kin estado tic paralisis indu
cilia cn los lintilcitos antes tic sit +nncrtc progr inacla, tic forma
quo: sc dchc contcmplar la disminuci6n cn cl nunlcro tic rcccpto,rcs, la ancrgia s, ell illtimo termino, la nnicrtc cclular, conlo
till comtinu() quc dcpcndc tic la nlagnitud . la duraci()n dell cs
tinrtilo antigcnict .
siom
" ( .a union de ('1)28 aunlcnia Ll produccioin de ll . 2, la cxpresi(')n dell receptor pare Ill .-2 v fa\orccc la progrcsioll dell ciclo
cclular ell las cclulas T icti\ati :l, .
" La union tic CTLA 4 bloquca ] .is irsI)ticstas depentiierltes tic
(1)28, intcrrunlpc Cl ciclo cclular \ produce nttterte cclular, al
disminuir ll .-2 .
I)or tlllto, CI Ctccto tic la cocstinnllaCi(')Il po,r las molecules B'' tic
l ;ls CRA dependc tlel find cquilihrit entre la c\prcsion dc ('D28
(I'LA-4 ell la sul)crticic tic IA', cclulaS C . La cliininaciim tic
CTIA 4 deinucstra quc Ias senalcs negatisas cinitidas por csta
nlolecula ticsenlpeflall kill papel csencial ell la rcgulacioin tic Ills
linfOCitos I autorreacti\OS .
Desviacion inmunitaria
I ..t tolerancia I)critcrica II .ltia lo,', autoalltigcrOS I)uedc scr ittjCtci(,s ;tr . tic tinnl .l tluC la inducci(')jl experimental do tolerancia
dente .l till antigeno puedc mantcncr la tolerancia o suprinlir la
rcspucsra inmunituria frcntc a orro scl;unclo antigcno, sicmprc
yuc anlhos antigcnos guardcn alguna rclaciml tisica o estrliltU
ral (cons(, cstar cr cl misino) tcjid(,1 . late len()iilcno indica quc
cn la tolerancia hay iniplicados (arts fenoincnos quc no son ignorar una cclula cictcrnlinacia (, la 1IIUC11C teltllar. Una posihlc
cxl)licaci(in tic dicho tcnomcnt scria yuc cxistan dos pohlacioncs tic lintilcitos T, quo: I)roduccn distintas cittcillas . Muclras
cnlcrnlcdadcs autoillnlunitarias infamato,rias son producidas por
]as cclulas Tit l, quc produccn cit()cinas co)nl() I FN' N TNFa .
1 ts citocinas prodt+cidas por I'lt2 ( HA, 11 .- 5, IL-6, 11 .- 10 ! 6-
Fast soluble
Inhibicion
de la
sintesis
de IL-2
Se ha crCAdc, 1111 ntcrcjelo trans,`cniccr c11 Cl y11c Ids celulas tic Icrs
islotcs pancrcaticos esprcs :ut tin antigcno v iral I licmaglutinina
de 13 gripe, I L-\ y SC cxpresa tin I'(: R CSI)ecilico pard cstc anti
gcno en [as celulas T. Se cruzan esters ratcmes doblententc transgcnicos con ratcxtcs con genes no CPI I distintos, cs decir, raIds
ccpas
tones con una dotacicin gcnctica distinta . En und dc
las
celulas
L
rcactitas
1rcntc
a
HA pro
I'dcdotaciun BAI .B/c),
duccn grancics cantidadcs tanto dc 11.-4 cornto do IFNI; v nor
mucstran signers dc cntcrnicdad inll :unatoria pancreatica. Sin
embargo, en otra ccpa tic ratoncs l con dotacicin genctica
BI0.I)2) Ids celulas rcactisas prcrducen cic forma cxclusisa ci
tocinas Till s . pucdcn intiltrar Icrs islotcs pancrcaticos s, produ
cir diabetes . La dcssiacicSn innntnitaria cs controlada Iurr Icrs
genes, muchos dc los cuales se co11tbin :m yard co>ntrcrlar 1A susccptihilidad cic tin indis-itiuo trcntc a una cntcrntcdad autoin-
1
autoantigeno
antigeno exogeno
con reactividad cruzada
munitaria .
peptido propio
TH
ausencia
de celula T
ausencia de
colaboracion
celula TH especiIi, ~ ;
del antigeno exogeno
Tolerancia inmunitaria
1-a intiuccicm tic tt)lcrancia ptrr imrtc do Its antigcnts I,rol,it~s hucdc tcncr ditcicnics CtrnSCCUCnCIas, como la eliminacion clonal o la
adquisicion do :uicrgia . FI rcsultacio final dcl,cntic tic la atinitiad ticl
.
rcccl,tor tic :uttigcn0 tic I :i celula 11 c tic la n:tturticza dcl antigcno
inductor, yuc l,uctic sir una i,rotcina integral tic ntcntbraim o una
I,rotcina soluble circulantc y fitndaincntalntcntc ntonontetica . El
dcstinct do las celUlas 11 Altorrcactitas sc ha cstudiado mcdiantc la
tccnologia do transfercncia genica (firfs . 14 .10\ 14.11) .
EI tirstincr tic ],Is ululas I ; autmrrc;utiv.n ishtcitit .ts tic .tunt.tntigcnts sir mcmhr.tn.t, slur scan cal,accs tic cntrccruzar los rcccptctres Ig tic I:ts celulas li coil Bran avitlcz, cs rl siguientc . EI ntimcro tic celul:ts 13 inmaduras autcn-rcactivas cn to medula osca
no sc rcdmc, :uuuiuc la cai,rrsitin dc sus rcccl,nx'cs IgDi rs rcgulada ncgatiwamcntc tras Ia cvix>sicicin a aurt>anrigcnos tic mcmbrana. 1'or tunto, durantc las fries initiates tic diferenciacicin, las
celulae R inm:uiuras no son eliminadas con tanta cficacia ccnuo
las celulas I' inmatiuras . I'csc a totlo, la v- itia tic cstas celulas li rs
muv coma v su tlcstino es ser tlestruidas (probablcmentc mc-
raton transgenico
MET-K"
j 1,
25 0v
generation
F,
no transgenico
reactividad anti-K"
de las celulas B
normal
rat6n transgenico
anti-KIg
i-
25 001
25
ratt5n transgenico
MET-K"
ratt5n transgenico
anti-K"Ig
raton doblemente
transgenico
ausencia de
reactividad IgG
anti-K
presencia de
anticuerpos Ig
anti-K"
eliminacion de las
celulas B anti-K'' de
los ganglios
linfaticos y del bazo
Induccion de tolerancia frente a una proteina soluble en las celulas B mediante anergia clonal
progen .transgenic.
heterocigbticos
generation
F,
reactividad
anti-LNG de las
celulas B
raton transgenico
LNG
ratdn transgenico
anti-LHG Ig
125%
125/d
125%I
no transgenico
raton
transgenico LHG
ratt5n
transgenico
anti-LHG Ig
rat8n
doblemente
transgenico
ratones
tolerantes
frente a LHG
la mayoria de las
celulas 8 expresan
el transgen de la Ig
anti-LHG
las celulas B
especificas de LHG
no son eliminadas:
se tornan anergicas
y expresan una
menor cantidad de
IgM de superficie
normal
diante apooptosis ;+, casi sicnlprc antes de quc alcanccn los tcjidos
linibidcs pcritericos.
Cuandoo Lis Cclulas B autoorrcacthas cspccitic.u tic antigcnos solttbles, htndanlcntaltnctac nlonontcricos, son cspucst ts a dichos an
tigenos, no son elinunadas tie los tcjidos Iintoitics perifercos, ell Ion
que se encucntran en grantics cantidades, silo quo: sc tornan anergicas. Este tenon1cno Solo se produce cuando la concentration dc
antigeno SUPCra Lin cierto salor enthral . La ancrgia csta rclaciona
da ion la rcducci()U tlcl nunlcro sic rcceptorcs IgM sic nlcnlbrana,
pcro no do rcceptorcs Igl) . F.I cstadu ancrgiCo s a aconlpanado dc
una interrupcion do la maduracioin dc las Cclulas B en la region
fufcular dcl bozo, asi Como de una importante reduction ell la
zona marginal dcl nunlcro dc Cclulas B Con concentracioncs altas
de Ig+M dc superficic . Por tanto, al contrario que las Cclulas B, yuc
son sontctidas a climinacion clonal, l as celulas B anergicas Sc dcsplazan hasta la pchiena, pero una s cz yuc alCanzan 1 .1 IlliSilla 110 Soil
capaces de intcraccionar coil ]as celulas 1 i I corrcspondicntcs, Como
conSCCUencia indil-CCta tic la carencia dc IgM. Acienlas, sal sentitida cs solanlcntc do unos po ocos Bias, frcntc a ]as scnlanas dc I :ts cc
lulas B peritcricas norntales . Probablcmcntc, cstc tcnoomenoo no
ill
pen- Cclulas B anti-idiotiesb ntediado por Cclulas 1' suprcsoras
ningun
data en este scntido en
PiCas, Va que no SC ha obtcnido
los ntodelos de transtcroncia genict .
La anergia tie las celulas 13 es reversible . Asi, las Cclulas B pee
den responder a las setiales proccdcntcs indcpcndicntcs de antit,
no t . dcpcndicntca dc C 1140 tic las Cclulas TI I, tras lo quo: pucden
captar cantidacics fisiologicas tic :uui ;;cno ntcdiantc sus rcceptorcs
Igll 1. prcsentarsclo a [as celulas TI I i s. cap. I 1 i. Por cl contrario,
tras la union cntrc cl antigeno v cl receptor not so: produce la regu
lacioin positisa de its n101000las B CC la supcrfiCiC CClular. Este dctciut do la CoxatinndaCio>n do las Cclulas B anergicas puedc ser Contrarrcstado si Lts CCIULas B son cstintuladas por citocinas intlanlatotias
sconlo 11 .-41 of por algtulos actinadores policlonalcs +; conic cl lipopolisacarido} . Finaltnentc, la actisacioin cronica tic las Cclulas T poor
parts dc los agcntcs infecciosos puedc pros ocar la :tctis aCioin dc las
celulas B ~~espcctadoras- mcdiada por C1)40 N citocinas .
hl :a n1acoria dC I :ts Cclulas B, la proxit]CCioin do 1os gores de las illnr.:n+~t;lohulinas rcon- cirnado,s 11acc Cite no so: produzcan tuturos
rcorLicn :unientos. Ell los ratoncs transgcnico~s para los genes rCotrdenados dc forma artificial se 11 .1 CICntoosU- ado quo: 11gunas Cclulas B
potencialmente autorrcactisas escapan tic la ancrgia of la climinacioin nlediantc la genesis dc nias reorticnamicntos en Ion genes dc
lasinnwnog1obulinas . l)iCl1a -ediCi(Sn` CIe receptores puedc scr Un0
dc los nlecanisnlos mediantc Ion Wales [as Cclulas 13 Se ascg,uran la
suivrsiwncia cn prescncia Lie nurtacioncs sonlaticas progrcsi\as .
lulas B coil IgN1 de superficic (IgNis' 1 . .at concentracioncs n)eno rcs, Las celulas pre-B sc puckicn scguir cicsarrollando, dando lugar
.
a Cclulas B nlortologicanICIAC norntales 1 con una cantidad normal
dc in nnuutglohttlinas recc:paxas, pcro I,rotiulLlanlcntc anergicas
(,hill . 14 .12) . Por tanto, las intcraccioncs coil Ices rcceptorcs de su
pcrficic dc Lts CCIULIS B cn cl nlonlcnto crucial cn quc son adquiridos (transicion dc Cclulas pre 13 a Cclulas R), pcrnmiten modular
tanto cl funcionamientoo como 1.1 Cantidad Lie Cclulas 11 .
Las Cclulas 1' hunlanas csprcsan C,PH dc class II V pucden
prcscntarsc antigcnos pcptidicos cntrc si, log quc puedc dctcrnlinar tolerancia a trascs dC una disminUCioin do lots rCCCptorCS Coil
1-: nti-C lois futoorcs tluC tietcrntin :Lit cual sera CI drstituc tic film Lc
1111a h dcTrrminaci.t sr encucntran la calrnCi.t tirl :ulttgcnot i cs t1CCir, su nuntero de epitoopoosi, su Ct1nCCtltraClon, la afiniLiad del reCeptor por cl epitopo a tr :tlcs dcl quo: SC Line .11 11111,VC11o .\ C1
grado dc nladurcz de la cclula H . Dc cntrc todos ICs cicstmoos posiblcs, cn uno dc Ios cstrcnlos se enCUentra cl aborto clonal, yuc
CS prOpiot Lie Los Cclulas n1Cn0ti maLfir.ts, cspCCia1n1cntc Si So reccpto>r dcl cpitopo antigcnicot cs do alt, afinidad o si la \- a1cncia o
I,t conccntracioin cicl antigcno son altas is . fill. 14 .131 . En cl cstrenlo opucsto sc cncucntra la posibilidad de quc not oCUrra nada,
Coma SUCCdc CuandO las ComCCntraCiomCS de antig,cno of las afinidakics son t11M bajas. Ell LAS situaCionCS intcrn1cdias SC proodUCen
Icn fenonlcnos tic ancrgia clonal .
TOLERANCIA INDUCIDA
ARTIFICIALMENTE IN VITRO
Es facil inducir tolerancia de las celulas B y T
in vitro
lei auigcnos capacrs de entrccruzar Ios rcceptorcs innlunoglo bulinicos de las celulas H, pcro carentes de protpicdadcs mitotgcnicas intrinsecas, pucden inducir tolerancia en las celulas H. Las concentracioncs dc cstos antigcnos ncccsarias para inducir tolerancia
en las Cclulas B maduras soil clcvadas, pent las Cclulas B inntadu
ras adquicrcn tolerancia en presencia de pcyuctias cantid :uics dc los
mismon . Tatnbien se puedc utilizar un antiCUcrpo anti-IgM harm simularcl entrecruzamicnto inducido~ poor cl antigcno Lie los receptores inmunoglobulinicos dc Las Cclulas 13 . l.as conccntracioncs
doadas dc anti IgNt conduccn al aborto clonal de ] .is Cclulas
pro: B. impidiendo quo: sc sigan ditcrrnciandot par, dar It -ear a cc-
20
capacidad
finclonal
0
10 -5
10 -4
10 3 10 2
10
10
Tolerancia inmunitaria
alta
intermedia
baja
pre-B ~ celula B
aborto
aborto
anergia
sin etecto
celula B
elimination
anergia
sin efecto
sin efecto
celula productora de Ab
bloqueo
sin efecto
sin efecto
sin efecto
aborto
aborto
anergia
sin efecto
celula B de memoria
celula B secundaria
I .r,,i hil,rti l ; Ccund,iria, ~ I "r1 .cdc'ntc, 11r Milks li iic nicn1cnia t'c
ncrJdJS n1cdiantc cstinTttlo, dcpclldicntrs do cclULts - 1 ; \. Cap, I 1 ;i
son nrtn stisccptibles a la adquisicicin dc tcrlcr:utcia tras la czposicion a cpitopos prosentadcrs dc tiirnia penis alctac cn auscncia
tic ctrlaboracicSn por parts dc Ias cclulas T qiq . 1-1 .1 .;1 .
Probablenicntc, csta susccptibilidad frcntc a la adquisicicin dc to
Icrancia garantiia la climinacie'rn del repertorio do ]as cclulas li
dc memoria dc nucsa creation quo: hall adquirido autorrcactkidad !dcbido a la actintulacicSn dc nitttacioncs sornaticasl.
INDUCCION ARTIFICIAL
DE LA TOLERANCIA IN VIVO
La tolerancia in vivo se puede inducir
artificialmente mediante diversos sistemas
to ditcrctues . Para lograr estc rrbjetiso to ntejor es inocular celulas capaccs dc autorrcnosarse (1) . cj ., celulas dc mcdula osca).
Cttando la prrblacirin de cclulas illscct:uias conticnc cclulas T
maduras, cstas pucdcn rcaccionar ti -cntc a Icrs antigeno dc histoccrntpatibilidad dcl hucsped, prosocando ttna grac cnferntedad
I gttc n10CILt6 scccs rcsujta tatal ;i cicnontinada cntcrntcdad injcrto
contra hucsped .
Los anticuerpos frente a los correceptores de las celulas T
inducen tolerancia frente a los trasplantes
I- POni111c inducir tolerancia frcntc a Icrs tcjidos trasplantados a in
di\iciuos adultcrs nlcdiantc ]a Adntinistracirnt L1c anticucrpcu monotlonalcs frcntc a Ias t1101CCUlas ( :I)4 , ( I)R dc las cclulas T
f cstos anticuerpos pucdcn dcstruir o ITS pctar Ias cclulas T~ . Dc
esta nlanent sc puccic inducir tolerancia trcnto a los injertos
tic picl inclus0 on auscncia tic quitncristno eclular.
2 3
10 20 30 40 50
140 150
dias despues de la administration del antigeno
Losanrigenos adnliitistrad(n p)r ti,l oral indtl:cn tolerancia mcdiante dil'crsos mccanism(~s. 1)Osis cles aeias do antigcno pucdcn
producir ancrgia o dCStLLIC'1OIl, pcro en csta sit iacion cl tcrmino
ancrgia scria sincininlo tic paralisis c()nu) Paso prc\io a la nrtlcrtc
celular ic. mas adclallte1 . Sin enlh :Ugo, IOS antigcnos a dosis hajas pucdcn scr rec()n(uidos par Ias cclulas T irltcstinalcs y, c(no
la rcspucsta eticaz en diclla zona sc rcaliza mcdiante la cl)nnnltlci('m tic class hacia IgA, no rcsulta sorprcndcntc (Iuc I a Ilc;-ada del
antigen() CSCi11tti1C a IaS MILL1% T yuc estinnt1an la I)rOduccio)n do
IgA. Fstas cclulas parccidas a TH produtcn titotinas, CUi11a
IL-1t11 '1'(,F(3, yuc inllihcn 1,11, rcspucsta% intlanrat()rias mcdiatic
]as
das par Tit l . TGFji inhihc la prolitcraci611 V la 1`11116011
. do las cclulas ill;, inhihc
]as
cclulas
I
citotdxicas
c
cclulas B, do
la producci(in do citocinas par Ias linfocitos l antagoniza los
efecto% del 'L\F. Aunquc la induccicin tic Ias T112 nltlcos :ls CS
especifica para su ;ultigeno, la actin idad suprcsora de TG F13 no It)
es, do forma quc la induccicin dc tolerancia oral frentc a tin antigcno pueda sullhnlir la rCSI)ucstl innlunitaria frentc a otro sc
gundo antigcno rclacionado . Estc cfccto dc -suprcsititl par pro xinlidad ,. par las cclulas TH2 niticosas pcrmitc la stiprcsioll tic
complcjas c111ermcdadcs autoinnlunitarias cspccificas para tin organo, administrando till antigcno tntico proccdcntc dc dicho
urgano .
()tras inucosas pucdcn scr\ it tambien para tcn1seguir la tolerancia espccifica ante tin antigcno . Sc Ila clnplcado la administracicin nasal dc pcptidos rcstringidos par ('I'l l dc class I1 para
controlar tantcl la% rcspucsta% <dhumoralcs , coma , cclularcsAdcntas, 1,1 administracicin I)ulmonar mcdiante aerosol do tin an
tigcno pcrmitc controlar Lls rcspucsta% alergiCaS trCIltc .a antigcnos extranos 1. las autoinnluncs frcnte a antigcnos propios . l .a
capacidad dc contr()lar tant() Ias rcsl)ucstas dc tip() Ttt 1 outoinmunitarias l cone) T112 I(alcrgicas ~ ton cste sistcma non dice yuc
la dcstiacibn innlunitaria no dcbc scr cl mccanisnlo implicado ell
ell
la tolerancia
cstc cast) . Poetic yuc acrd% tipos Mularcs, incluidas Las cclulas (-1)S, scan responsables de la suprcsi(Sn dc la
rcspucsta innulnitari,l tras la administracicin de antigcnos pr(itcicos ell aerosol .
ell
Ias cclulas dirigicnSc I)ucde producir dcs) - iacion innuUlitircl
do lOs antigcnos a cclulas B \ irgencs, para to clue Isasta Coil Lillir
Cl :ultigeno coal tin anticucl-Ilo nlonocl(nlal frentc a la nlolecilla
Igl) do la supcrficic do la cclula 11, con la tonsiguicntc prcscntacicin del antigen() pcpticiico par parts tic la cclula 11 t_ la destiacicin dc la rcspucsta innlunitaria al tip() LH2. Sc puccic cn1plcar estc abordajc para modular ] .is rcspucsta% inmunitaria% trcnte
a antigen(n peptidicos en nlodclos expcrinlentales do cncctalomiclitis ;dcrgica experimental FAE' .
El punto tie unic'nl tic till anticticrpo pucde actuar onrlo antigcno
c inducir la tormacion dc .antitucl-I)OS anti idiotipo If x-. cap . l,,' .
EStO% anticuerpus Inlcdcn anular la capacidad tic rcspucsta tic Ias
cclulas B nlctiiantc cl cmrccruzamicnto dc sus innlllnoglobulinas dc
ell algmos aninlalcs la nlat Oria do los anticucrpo%
supcrficic . Como
prcxlucidos cant(:) rcspucsta a tictcrnlinatlos antigcnos pcrtcncccn a
tin mismo idiotipo, la suprcsi(in dc cstc idiotipo par parte tic Icn
anticuCI - 10s anti-idiotipo pucde mcxiiticar n()tahlenlcntc la rcspucsta .
Sin embargo, cste tipo do tolerancia sicnlpre sera partial, la yuc
sblo atectara a Ins cclulas B portacloras dc csc idiotipo c()ncrcto .
El idiotipo tic tina cchlla 1 cst% represcntado par Ias reg,ioncs )olinu)rt:ls tic Ias cadcnas u t. [i dc stl TCR. Sc ha cicmosn- ado yuc Ias
cclulas rcguladoras cspcciticas para'I ( :R, inducidas tras la sacunaciOll
Coil cclulas "1 autOrrcactisas, I(x pcpritl(n dcl TCR c iIICILI%O Cl Al)\
title codifica cl LCR inlpidcn Ias procc%os dc aatOinnlUnidad .
POSIBLES APLICACIONES
TERAPEILTICAS DE LA TOLERANCIA
Un nlcjor ccntocimicnto do los tcn(imcncn de idgLli"iCi(in do tOlcratlcia scria titil en muchos scntitios . Sc pocitia promoter la tolctancia
li- cntc a injcrtos tic tcjidos ijcllos, asi canto controlar Ias rcspucsta%
ell Ias rcaccioncs dc Ilipcrscn
innlunitaiias nocna% yuc sc (ihscr\an
.
1
entcrmeciades
autoinnlunituias
. En la actualidad se
sibilidad en Ias
estan imcstigando intctlsanlciltc Las dixcrsas forma% tie inducir tcilerancia ell animalcs adultos, par si lilcra p()siblc su aplicacion tcrapctitica . Sc ha ohtcnido algtin exit() ell cl cast) dc trasplantcs rcali
zad(x cn yuinlcras con administracicin sinulltanca dc tgciltcs
i111111111 isupresores . 1 :.1 tt;atamicnto con antituei-I)Os n1()1l()cl(males
anti-( :1)4 1, anti (1)S nO ticstructorcs tic I,ls cclulas talllbicn se Ila
utilizado coil cxito en cl trasplantc dc tcjidos v ()rganos en SCITS humanc)s . I a p(nibilidad dc inducir tolerancia mcdiante la administraci()n nnicosa tic] antigcno diana s, mcdiante la utilizacic'm tic pcpti
I
don antagonistas cs una \ , s prometcdora para cl control dc algulms
.
.,,
cntermccladcs ,urt()innuulit :lt-ias, pcndiclltc tic cstudios clinic()
importance
Ilcgar
a
saber
c()nu)
sc
pucdcn
acticatTanlbicn es
Ias cclulas 1 clue ignoran detcrminados antigcnos, dc cal forma
title
cl sistcina innxinitario sea capaz dc ticscncadenar una re"
Inlcsta actita adecuada . Esto podria scr till] para trenar el crecimicnto do Ias tuniorcs clue c\I)rcs,tn algun(x g,cncs cspct fiCOS
drl prOpio nuor ell forma dc antigcnos de stipcrficic .
Tolerancia inmunitaria
LECTURAS ADICIONALES
~Por que escapan algunos linfocitos autorreactivos
de los procesos de seleccion?
~Por que los linfocitos autorreactivos circulantes no
Evolucion de la inmunidad
La fagocitosis y la encapsulaci6n son importantes
mecanismos de elimination de componentes ajenos en los
invertebrados, muchos de los cuales poseen leucocitos
circulantes mediadores de estas funciones .
El reconocimiento de los trasplantes heterologos
existe incluso en los niveles evolutivos mas bajos, pero hay
pocos datos que avalen la existencia de especificidad y
expansion clonal en los invertebrados .
III Las lectinas y la profenol oxidasa intervienen en los
procesos de discrimination entre to propio y to ajeno .
IIII Machos invertebrados poseen moleculas
inmunorreguladoras parecidas a las citocinas .
Los invertebrados carecen de inmunoglobulinas, aunque
muchos de ellos poseen moleculas con dominios de tipo
inmunoglobulina . Algunos invertebrados celomados
presentan una inmunidad humoral inducible y de amplio
espectro .
Las moleculas receptoras de antigeno sujetas a
restriction clonal son el elemento basico de las
15
Evolucion de la inmuf1idad
artropodos
(insectos,crustaceos)
nematodos
(gusanos cilindricos)
implicaciones inmunitarias
arnnrale!s ur ,- .ularer.
sistema de histocompatibilidad,
reconocimiento alogenico y
memorial a corto plazo
inmunocitos
aloinmunidad
2
factores solubles
recha7o de trasprantes
memoria y especificiclarl
aloinmunitaria
ectividad natural
6
fn,-tores inducibles
? insuficiencia de datos
protovertebrados ancestrales
colonization de la tierra,
exposition a las radiaciones y
desarrollo de sistemas sanguineos
vasculares de alta presion
2
Celulas y tejidos de los sistemas inmunitarios de los invertebrados
c6lulasIteiidos
capararones y!o
barrera intestinal
funciones inmunitariastfisiolugicas
harrrr ;~s cl)".funsivac; fi :;ir;n cl .i ri Lo-1
celulas progenitoras
II
celulas fagociticas
fagocitosis, encapsulation,
coagulation, cicatrizacion de heridas
y destruction de otros organismos
III
celulas hemosiSticas
IV
celulas nutritivas
jeacciones de encapsulation y
cicatrizacion de heridas?, funciones
nutritivas?
celulas pigmentadas
Evolution de la inmunidad
2
Fig . 15 .7 . Captura y elimination de particulas extranas
mediante la caps de moco que recubre al enteropneusto
Saccoglossus ruber. Se inlrodujo kin ejemplar en una suspension
de carbon en agua de mar durante 2-3 minutos, y despues se
transfirio a agua limpia . A los 12 minutos la capa de moco que
rodeaba al animal todavia se encontraba repleta de grandes
lesion
tisular
activation espontanea
(baja concentration de
Ca", cambios de pH)
receptores plasmaticos
de aglutinina
sistema
de coagulacion
rr
serin proteasas,
inactivas
proteasas
activas
mediadores
de la inmunidad
inhibidores
de Ias proteasas
profenol oxidasa'
fenol oxidasa
brados carccen do innnmoglohulinas, pcro sus liquidcrs ccrrporales conticncn una serie dc factores humirrales cictensicos. Entrc
ellOS se CnCUcraran las aglutininas, la list)zirna \ horas fsinas, bat
tericidinas no relacionadas con la lisozima, las c11zintas lisose,males N eicrtt)s factores inntovilizantes. Eeisten algunos datos quc sugieren la I,resencia do corrnponcntcs Lie] sisterna tlcl complcmcnto .
lror cjernplo, cs I,t)siblc quC los tagocitt)s dc Icrs crizos dc nutr
posean receptores parccidos a los dc ( ;311, c . si It .t ohsercado la
proteins inmunit.
mass
molecular
P4lhemolinal
48 .000
P5 atacinas A-F
21-23 .000
actividad antibacteriana de
espectro reducido frente a algunas
bacterias gramnegativas
P7 (lisozima)
15 .000
cecropinas A-F
(6 proteinas)
-4 .000
funciones y propiedades
Evolucion de la inmunidad
sangrc Lie Ios moluscc rs, los insectos v los tunicados, r tacilitan cl re
ctalocimicnto Lie particulas in iv tiv, asi como sit climinacicin dc la
circulacion in viru . Estas aglutininas tamhicn sc cncucntran en
la xtpcrficic dc Ias cclulas sani,uincas, en dondc actual) como nttr
Icculas dc enlace cntre Ios Icucocitos y ]as particulas estran is, tie la
misma l'orma que en el sistcma jnmunitano dc Ios m:unitcros.
probable que
tamhicn cste sistcma aporte a Icrs ;I[tl-()I)odos una seric de factoLie
rcs
rcconocimicnto . DUrat1TC la ccmsersie'm Lie Pp() en fenol
oudasa P() i
15.17), ]as cclulas licmostiticas liberal) lactorcs Lie rcconocimicnto que cstjmulan la fagucitosis V la cncapstr
lacilm . Rccicntemente sc ha demostrado que una aglutinina puriticada a partir Lie sangrc de cucaracha "- denominada BI)1J,
actira la cascada PP(), dc tal forma que en la actualidad se LiisPorte Lie una tcoria unificadora Lie estos don sistemas tic recorno
cimiento . BDIA presenta tamhicn un gran parecido estructural
y funcicmal con las protcinas fijadoras dc manosa iMBP? dc los
fase 2:
desgranulacion y opsorutacion por
medio de una oroteina de 90 kdal
fase 3:
ingestion por parte del fagocito
receptor
crustaceos
fase 1 :
contacto de los microbios
con las cclulas semigranulosas
fase 2a :
desgranulacion
fase 3:
ingestion per parte del fagocito
Cdda cC1 >C dCUn1111 :111 111 .1, datcts yuC indic:ut yuC Id cal, acldad litmunitaria Lic dctcrminadccs inccrtebrados yuc acttian como \CC-
del hutsped, a travcs dC una red I)al'CCicia a la que cxiste en Jos vcrtebrados . FI hccho do yuc Jos protozoos ccnltcngan nloleutlas
rclacionadas con [ .Is citocinas sugicrc yuc cstcts COmpuestos dChcn
estar prescntcs en tOdO el rcino animal . Por cjcnlplo, una tcrct
mona Lie Jos protozoos, Fr-1, prcsenta parccido cstructural ~- hill cional coil la intcrlcucina 2 (11 .-2 ) . Acienlds, recientenmnte se haul
aislado t . caracterizado molecular coil actividades parecidas a Ids
de IL- la, II .- I ji t - cl factor de necrosis tumoral (I'NF ) a partir do
anclidos, cyuillOdcrMOS 1. tunicados. II .-la c IL-111 sc han
detectado utilizando un sistenla experimental basado cn cclulas de
origen vertcbracio Ida detcrtninacion dc la prolifcracion do tinto citos nlurinosl, c sc Il ;t dcntostrado yuc son inhihidas potr anticucrpos policlonalcs frente a la IL -I de lets vertcbrados. La 11, 1
Lie Jos im -crtcl,rados cstimula la at regacicin, la fagocirctsis 1 . la pro
liferacion de Ids cclulas ~sanguincas- de cstcts audit .tics primiticos. lambicn sc Ila dctcctaLlo una actividad tipo TNF mcdiantc la
prueha Lie citeltoxicidad 1.929, yuc sc suck utilizar para la Llctcrminacion tic] TNF de origen vertehradct .
Aparte de Ids nlcncionadas, sc han Llcscuhicrto en Jos imcrtcbrados otras molecular con activiclaci do tipo citocina . 1 :11 Jos
insectos sc ha detectado tin factor do agotanlicnto Lie lo" plasmocitos Itipo tic IC11000CUS ;1, 1111 acti\ador do JOS ICLICOCItOS (dcnomin.tdtt I1eniotcinina) v divcrsots agCntes CsllttttlIdlltCS Lie la
mcapsulacion N la fagocitosis. Un factor producido potr Jos Icucocitos L1c lots cquinodernlos (CI factor do cstrclla Lie mar) presenta propicdadcs ntitogenicas sobrc Jos lintbcitos do lots mamiteros, c induce la acuntulacic'm Lie Icucocitos en Ids cstrcllas dc
Evolucion de la inmunidad
CS
011,160110
ill-
Ill
1111 .1
IAN
I as sul,p(r)laciottcs dc lintircit((s I kit, ot()xicos IiT( ) 1 . colabon'adorrcs ~; I i t 1 dc los marnifcros, yuc lx)sccn tttlos receptores dc celulas -I Up (T('lt), solo son caPaces do rcconocer a los antigcnos
cxtranos cuando cstos son prcscntados adccuadanlcntc par las
molcculas polim(irficas del CPH codificadas par cl propio organistno . Por cllo, la filogenia dc dctcrminadas pohlacioncs dc cclul as T j P . cj ., los linfocitos T citoroixicos I is hC I t . los quc inter
yiencn en las reacciontcs leucocitarias tnixtas I Rl,4l I i y la
cvoluciitn del ( :PH se estudiaran sintultarteanlcnte (Jirf. 1,5.14 ;1 .
Se lla (ienlostrado mediantc criterions funcionales y/o mediartte tecnicas nlolcculares y gcncticas quc todas los yertebrados
proyistos dc ntnndibula (dc los peces cartila~ginosos en adelante ;~
powers till CPI 1 . ( l .os critctios fitncionalcs cxigen demostrar que
Las RIAI t. el rechazo dc aloinjcrtos esbtt hajo ell control dc una
6nica reg :lnn do genes polimorficos, v que los fenon1enos Cot1to la
colaboraciCm cntrc I :ts cdulas C y l3, la induccion dc rcspucstas citotoixicts csprcificas dc antjgctw I P . cj ., frcntc a CCIUlas alogcnicas
la cducacio'm timica dc las celulas dc cstirpc I' tambicn Cstan comroladas par el CPI 1 .
,1
`~ Eutheria
(mamiferos
cor, aiacenta)
Aves AS
laves COMUrP.S I
' 11
Aves
Mammalis
rocodilia
leodrilos,
caimanes)
Squamata
ilagartos,
serpientesl I "
Chelonia !~!- J
(tort' -,
tenet " . " .
Reptiliay acua!
J
Teleostei
(todos los demos
peces comunes)
J
Anura
AN Urodela
(ranas, sapos
(salmandras,
ajolote)
L"
Chondrostei
lesturionesl
Amphibia
.Ml Elasmobranchii
A
- lvas .
I,
t I :ut ::~~~si
Condrichthyes
(peces
cartilaginoses)
J
Cyclostomata
iciclostomas, lampreas)
CPH de
k~ close II,
RLM
osteicthyes
(peces con
esqueleto)
CPH de
close I,
LTC
Agnatha
(peces sin
mandibula
Xenopus
(XLA)
-cc-a.
BF
I
BL
II
BG
IV
Gallus
(B)
Mus
IH-2)
100 kb
Fig. 15.15 . Todos los vertebrados provistos de mandibula poseen
Evolucion de la inmunidad
1:1 mali~is mcdiantc tccnicas tic :\I)\ rccoombinantc tic loos loci
gcnicoos dC Ias ill munoglot)ulinas tic Ions organismos poiquilootcrmoos laa cxpcrimcntado un gran dcsarrollo ell los 6ltinaos ticnr
tic cuatro patroncs tic
pos, lu1bicntdrse denaustrado la cxistencia
aves
19A
IgX
IgG
IgY IgE
oorganizacion.
IgD
prc`cittan una ont;anvacioin tie lt;l I pal'Ccida a la tic los naarnitcroo, l til)oo " nanslootoin -? . P(ll' cjcmplo, Cn Xenroprrscxistcn aproxinaadamcntc 80 100 segmentos VII, 15 segmentos 1) c 9 scgEstoos segmentos cooditicAn tantu Ias
nlcntoos Ill (Jail .
rcgioncs estructuralcs como Ias rcgioncs ticterminantes tic la coma
pjCnacntariCdad . (aria region constantc tie Ias cadenas pesadas tie
Xetopusf lgNI . 11;X, IgY) csti codificada por cuatro cxoncs Of .
Lie Xenopus cst:in codificadas cn dcos crurno
t .as CaLICIMS IigerAS
tic cllos con sus currcspondicnsomas indcpcntiicntcs, cada uno
tCS scgn1cntoos \'I , Jt %' CI . . Loos gCncs tic LIS cadcnas ligcras tic Ias
tic Icon tCLc()SCCos nnlcstran cl tipo tic organiill munoglobulinas
zacion ~1naultiCunjLIntw, yuc caractcriza a lus genes do Ias innnlnog,lobulinas tic loos tiburoncs I s-. m:is adclantc l .
1)urantc cl dcsarroollo tic Ias ccIULas 11 tic Xcuopussc produccn
tic Ios genes tic innttuauglolxrlin:as pamirltiplrs rcox'dcnaciooncs
recidos a loos yuC sc obscr\ all Cn Ios naanaitcros, y tambicn sc protic exclusion alclica, por lo clue los hnfocitos
duce Cl tenonaenu
proxluciclos soil rnonoocspccificos. Lus genes actisadorcs Lie la rccombinasa (yuc cataliza ]as rcordcn:lcioncs Lie Ion genes tic in
nun1ug1obulinasi tambicn Cst:in pr-CSCntcs Cn Xcnoptrs, pcroo la di\crsidad tic los anticucrpos (region \) cs rclatis'anuntc pcqucr-1J,
poscrcndu each adulto unas 5 x 10" naoleculas tic anticucrpoo tii
reptiles
anfibk-,.
6y5
peces
pulnaonado,
teleosteos
4yl
elasmobranquios
5yl
VH1-VH100
DH1~DH15
300-500 kb
20 kb
JH1-JH9
10 kb
CP
4 kb
CZ
Cv
Evolucidn de la inmunidad
nt0s ix>scen una segunda tirrnt .t tic tx,',aniiacitai do ION genes do: innILmc rglobulinas, t . la dit crsidad CIc sus anticuerpos se genera ell un
eI)rgant r especial, la bolsa do: Fabricio do: la cloaca
Li.1 t)1. El locus tic cacicnas ligeras do Ig del pollo conticne un unica gcn V, quc
SC rettrtiena en printer lugar y se une a una unica unidad 1-( .
(he . 15.?0}.
El locus IgI I del pollo tambicn conticne Imiltiplcs E!enes do: la rcgj6n 1) . Las rcorclcnacioncs stilts sc produccn dur;uttc
tut pcricxlo de ticntpo htnitado, cu Ias primcras fast, del dcs,trroIltr en ]as quo: las cclulas Inadre colonizan la balsa, nlicntras quo: ell
ION ratones t, en Itrs sores huntanos Ias rcordenacioncs do: Its genes
de innnm0globulinas cn los precursores do [as cclulas 13 se prociu-
cell a lo largo do: coda la s ida. Sin cmhargo, cn cl pollo cxisicn tranttrs do: secucncias do nucle6tidcrs procedcntcs do: seudogenes
(adUCCntCS al tinico gcn V ;~ quc sustittn ,cn a scgntcntos do: 10120 pares tic bases de ]as secuencjas gcnicas rcordenadas de las iunttrnoglobulinas . Estas comcrsjancs gcnicas I,quc tantbicn so ob
scrsan en ION ctrncjosy se producrn nun frccucntcmente durance
tOCIO CI ticmpo ell quc ]ON lintircitos 11 proliteran cn la balsa.
Los peces cartilaginosos poseen un tercer tipo de loci genicos de Ig. Ell cstc C,tso, tanttr lass caCjcrta, l,cs,tdas i u ; do in
La bolsa de Fabricio
bolsa
de Fabricio-(celulas B)
timo
(cclulas TI
Fig. 15 .19 . Los dos organos principales del sistema inmunitario de las aves son el time (2) y la bolsa de Fabricio (1) .
Los linfocitos clue se desarrollan en el time se denominan cclulas T, mientras clue los clue to hacen en la bolsa se denominan cclulas B.
Se muestran los foliculos linfoides (L) y la luz de la bolsa (B), asi come el cortex (C) y la medula (M) del time . Tincion
hematoxilina/eosina, " 20 .
P
25 2
P P
4 3
P P
2 1
-` 3
reordenacion
5. ,`{5H24 1
P 'P P', P .
4 3
-P
J, 4
3- 2
ADN de la celula B
VL1
IJ :
CL
CL
Loci
VH
lo l as inm u n og lobulinas
CH9i %,
ncs cs inoticu suficicnte para quc exist, rcstriccitin clonal do I :ts cclulas 11, :umque en algunas ocasioncs se Ila ohscr-ado tin aumento
de la concoltraci6n de :uiticucrpos cspecificos en ausencia tic tin
aumcnto tic la conccntracitin tic Ig scrica total, to quc Sugicrc quc
si quc csistc algtin mccanismo tic rcstriccitin clonal .
title cs posiblc quc exist,
Los estudios prelinlinares indican
tin nuCSU tiler do I(rCUS It H (grupos dc genes V-1) distribuidus a
lu Largo del cromosomal en ION CCIOCantos, unas , rcligtfas , - cvoell cl occano Indico .
Itnic-as dcScubicrtas rccicntemcntc
naturales (NK)
Las cclulas \K {del inglcs nrttio -al killcri tic ION illamiteros soil
una poblacion do lintbcitos grailUIOstrs grandcs ditcrcntes dc las
Mulas T \ 11 quc, al contraritr que Las cclulas T( , pucden lisar cspont :ineamente IinCaS CCIuIarCS transt6rntadas aunquc no ezprcsen antlgcnos CPFI . Las Mobs lintcridcs dc tipo NK cstin pro
scntcs ell carios grupos dc scrtchrados intcriurcs, cntrc los que se
cnCUCntran las a\CS, ION ;utfihioS' ION rCptiICS s . ION pCCCS tCICoSstcos . RCcientcmcntc, sc ha c(rnscguidu ticmostrar la prcscncia dc
cclulas citotoxicas incspccificas ell dctcrntinados protocordados,
eras cclulas sun CJPACCS tie dcstruir Celulas tic lincas ttun()I-.ilcs
do ntantitcros . En ION peces cartilaginosos s' en los tclc(istcos sc ha
obser(ado quC ION ntacr6fagos ejcrccn cspontancamcntc tuncioncs citot()xicas, y en ION tihtrroncs sc Ita cumprol'Ado la cxistcncia
tic rcaccioncs de citotuxicidad mcdiada por Celulas y dcpcntiicnte do Ab +CMCl)A i . In vitro, la citotuxiCidad cspont.inea dc ]as
Celulas dc tintoma ell Xeuopiis por esplcnocitos alogenicos esti
incrementada en las rants timectomizatlas en fascs precocrs .
I .()s anticucrpos monuclonalcs f - cntc a cclulas tipo \K del
pci gato inhibcn la dcstrucci(Sn tic lincas CClularcs transtirrntacias
tie origcn huntanu por parts tic cclulas NK proccdcntcs dc peces
y do scrcs luinaanos, to quC Sugicre quC las molecutas rcceptoras
do antigcno implicadas ell cstc proccso se han conscrsado a to
lamu dc la c\olucion . Tambicn sc han detectado presuntas ccluIas~)K en los pullos, en ION quC median la citutuxicidad tto Sc r
ntcticia a rcstriccitin CPH . Sc parcccn a las Celulas \K dc ION mantitcros ell quc Su citupiasma es ( :I) .;' micntras quc Str SupcrfiCie
.
. Estas caractcristicas
Cs f( :R ( :1),; , S en title SUCICn cxprcsar C1)8
denuicstran la cstrcclia rclaci6n quC csistc Cntrc [as Celulas NK y
las cclulas T. sin embargo, t utto l :ts cclulas NK de [as avcs conlo las
tic ION m :unitcros sc gcncran en el cstcrior tlcl timo .
Actividad fagocitica en los peces
Icrs acuiCUltt,rCN Cst,in exhcciaimciac intcrcsados en promorcr la
rcsisicncra dc ]Os peces a las cnfcrmcdadcs. Por ello, han cstudia
dor a timdo ION paranictrtrs quc podrian I,utcnciar la actisidad fagocitica dc estos urganismos . \o cabs dada que Itn grander progrcsos quC SC estan Consiguicndo en Cl Cultis- u prcrlcntgatlcr in t+itt-o
.
dc ICUCt1CItOS procedCntes de peces (p . cj ., tlcl pcz gato s de la carpa J d ;u;in hitgar a nucxos a\;u1CCS en CstC Campo . SC puede inducir
un aumCnto dC la actin idad do Icrs tagocitos dc ION peces frentc a ION
anrigcnos hacterianos mediante la simple imeccitin de patogcnos
mucrtos y de sus productos, prubablcmentc dcbido a la hhcraciun
de productos actixadores dc ION ntacrutagos . Fambien so: entail uti
lizando los (3-glucanos (polisacaridos tic [as parcdcs cclularcs do
las Ics'aduras v liongusj para potcnciar la innrtmidad mcdiada por
tagocitos ell ION peces, y estos productos Cstan cicmostrando scr
bLICIIOS id\ , utrantCS para las (dCUnas, aunquc todavia no sc conucc
Su mccanismo de acci6n . Las cit(rcinas, como cl <~intcrfcr()ii gam
ma , ~ proicdcnte Lie Celulas T dc peces t' cl TNFu htnnano, cicrcen
tin ctccto sincrgico en la actin-acitin dc [as s Las que ConduCen al Cstallidu rcspiratorio cn ION nlacr6tagos dc trucha, conlo coil
SCCUCnCia tlel Cual se pruducen radicalcs Mires tic oxigeno Coil
prupiCdadcs antibactcrianas C ani('m suI,Crtisido ( pcrcixido dc hidrogcno) . El TGF(3 dc ION naamitcros pucdc inllibir la actixaci('m dc
ION niacr6tagos dc ION peces . I.OS pCCCS PUSCCII taCtOI-CS tic tipo qtumiocina quC pucden tcncr importancia en ION prucesos dc dcsplazamicntu dc sus fat ocitos . ( ;onto la inmtinusuprcsioin producida
por cl cstres pucdc suponer tin problem, en dCUiCUltura, ca intcrcsantc la rccicntc obscraci(in tic quc cl pcptido innumoaCtiso
FK-565 bloquca cste tipo tic inmunosupresi6n .
Sc sabc quo: Its ICUCt>tricnos S . otros meciiadores lipidicos i denominados colccticanicntc cictrsatio idcs i intericncn ell dircrsos
proccsos intlamatorios en ION ntantitcros . Ell la actualidad sc dispunc dc datos quc indiCan title ION pCCCS i \ ION anfibios) tambien
produCCn cic(rsanuidcs, \ quC csttrs protftiCtus (ICSCnIPCn :ut tin
papcl impurtantr ell las rcacci(mes inflaniatorias dc estus org.tnismos . Por cjcniplo, CI ICUCOtricno li, pr(nnuesc la migracilm tic
los Icucocitos de la trucha arco iris, y los cicosanoides puccicn
modular la prolitcracitin dc las CclulaS T dc la trucha . ( :onau ION liI)idtrs de la dicta puCdcn intluir ell la produccioin dc cicosanoidcs
ell ION pCCCS, su alimcntaci<in cs csencial a la hora dc dcsarrull .t r (a
cunas para cllos, to quc Cunstitus-C en la actualidad tin campu do
imcstigacion 111(1 :lCtictr .
Evolucion de la jnmunidad
basadas elf sccucncias consen adas do las citocinas do los mantitcros . Entre Las citocinas (life so: han dctcctado dc csta nrancra sc
cncucntran cl factor dc crecimiento dc I(ts fibroblastos tic los an
fibi(rs, TGF[l ('1'( ;F/3S en Xinopts, dondc pucdc inhibir la prolitcr'aci(in dc las MILLS I', N TGF(34 elf los pollosl c IL 2 dc los
peccs del orden Hi -tcrwsontata . Parcce gttc los reccptorcs do TNF
se hail consert ado a h) largo tic la es- oluci(m,'\'a Clue Ion efcctos actisad(trcs del I NFli Itttrttane sobrc los ntacrcilagos do trucha arc()
iris pucdcn scr blotlucad(rs incuhando prcsialltcntc los fagocitos
con anticucrp(n ti- ente a I()s reccptores tic 1'\F humane (pi,; ) .
Peptides antimicrobianos
I .((, Itrptid()s antirnicr((t)i :ur~s c,tan relaci(tnados cstrucntralntcn
tc c()ir las protcinas antiniicn(bianas do los imcrtchrados tdescritas pi-c\ iantcutc), t - tanthicn son tactores ininunitarios importanrcs del sistcnra iulltullitari() do los \crtchrados . Asi, sc Ittn
desctthier -t(> cecr(tpinas en cl intcstin(t p(rrcino, asi conto dcfensi
fills ell los tagocitos t . en dctcrntinadas celulas intcstinalcs dc los
ntantitcr()s, en Clondc contr((lan cl crecimiento microbiano . Las
glandular grtuur1osas tic la picl \- tiel intestine do XenoprlS sccretan
otra familia dc pcptidos, C1enontinad(ts nttgainirtas . Fates cons
puostos presentan Limas propiCCLatics antibi(Sticas do antplio espcctro, sicndo acticos frentc a bactcrias grampositisas y grantncgari\as, hongos s . protozoon . Adentas, sc ha dentostrado Cue
tallthicn roll citot(iWeds frcntc a dctcrminathts tipos dc celulas
malignas huntanas . Ell la actualidad, las magaininas sc sintctizan
cn cl laboratorio, y Sc csta consiticrando la posihilidad tic utilizarlas come agcntes tcrapcuticos cn scrcs huntanos . La cscualamina, fin csteroiCic (life actua come antihi(Stico sistcntico en los tihur(ntcs, t :utthicn se ha c(mscrtido en fin candidate para cl
Cicsarrollo tic farntacos utiliz:tblcs en I()s sercs huntanos .
TEJIDOS LINFOMIELOIDES
DE LOS VERTEBRADOS INFERIORES
I-:I sistcnta lintinnicloide produce V alntaccna I(rs linfocitos, los
granuktcitos s. otras celulas s .utguincas, v constitute cl armazon
anat(intice ell el clue se Cstal,ICCCn la% intcraccioncs ,alecuadas en
ire los innnrn()citos los antigcnos .
cultivo de
linfocitos
esplenicos
I
recoleccion a las
24 h de los SN de los cultivos
sobrenadante : determinsciones
purificacion
, parcial
de SN
linfoblastos T
promueve el
crecimiento de las
linear de celulas T
SC
produce la hhotirscjna.
tejido linfomieloide
t j UT10
bazo
medula ganghos
osea linfaticos
TLAI
rinon/
higado
mamiferos
aves
reptiles
ragas,+sapos
salamandras/
tritones
peces
pulmonados
peces
teleosteos
tiburones
ragas
peces sin
mandibula
presenciai
homologia
Mtejido
linfomieloide
craneal
evidencia
partial
probable
C ausencia
I organo
epigonal
Mtejido
linfomieloide
pericardico
--] organo de
Leydig
LL_j tejido
linfomieloide
renal
1 bazo
Mlimo
Evolucidn de la inmuniclad
din lugar a la enaisicin de seudopodos clue atrasiesan la cape timitrotc pcnctrua en la region marginal, en dondc abundan Ins
cclulas T. La organi/acioin global del bazo do los anfibios es parecida a la del ba/o de Ios naanaitcros, aunque en los prirneros
no sc ha ohscrvado la presencia de centros marginales . El bazo do
ell cl desarrollo
los anfibios descmpcna un papcl importantc
Los ganglios lintomicloides, due guardan un cicrto parccido timcismal con los ganglios lintaticos clc los ccrtcbrados cnclotcrnu),,
aparcccn por prinacra sez en cl drbol csolutiso do los vcrtcbradr~s
en los anfibios nags ,asanzaclos ,, , corno Ias rams \- sapos ranidos
s. hufidos, pero no en los urodelos ni en Xenopus. Los ganglios
lintinnicloidcs do los :uauros prescntan bastantcs difcrcncias ecru
los ganglios linfiticos de IoS naanaifcros, va que sc trata cic oirganos cuva misi6n fundamental cs filtrar sangre, aunque tambicn
pueden capturar sustancias contenidas en la linfa circundantc.
Aunquc en los ganglios lintimaicloides de los anuros abundan ]as
cclulas productoras do anticuerpo, dichos ganglios no prcscntan
una cstructura ran dcfinida corno la Ltc los ganglios lintaticos de
los naamitcros \ carcccn de CCrrtrOS gcrnaina]Ca. En Ias r;uaas adultas, Ios -ganghos lintaticoz- sc encucntran situados en el CuCllo
en la region axilar: la glandula linfatica cic Ias larsas prcscnta una
estructura parecicla ijia . 15.311 .
Evolution de la inmunidad
Ripon e higado
Medula osea
Los anfihit,s posccn medula ((sea, Pero no se sabe Clue papcl dcScntpcri ;a dcntro del sistcnia innrtmitario . La medula ((sea dc los
cjcmplarcs adultos dc Raun pipirusconticnc tejido lintomicloidc
(fp.1534) V Cs una tUCnlc importante do celulas productoras de
anticuerpo . Por el contrario, parccc que en 1tuopru la medula
(')sea cs nris rudinicntaria s . su tiuacion principal cs Proporcionar cl
cntorno adccuado para la ditCl-CI)ClaCiOn dc los granulocitos neutrotilos ffiif . 15.,,'-1) .
El injerto de Un timo extrafu~ en un ejemplar de Xertopus timectomizado en las primeras titles dc su cida pucdc promoccr la diferenciaci6n dc las celulas prCCUrsoras del Inlesl)ed a to largo dc
la via de las celulas T lfiq . 15-40} . El dcsarrollo in riro dc timos
quc exprcscn difcrentcs marcadorcs CPI I en sus Compartimicntos cpitcliat y linfoidc tantbien sc pucdc Conseguir mcdiantc otra
tecnica quirurgica . Esta tecnica ConSIStC en Unir la parts anterior
de un entbricin dc 24 horns, Clue contienc las Celulas yuc originarin cl timo, con la parts posterior de un etnbri6n incompati
blc Con respecto al (TH, yuc tiara origcn a las Celulas madrc hentatopoycticas, il1Cluidos los lint6citos (ftf. 15.41) .
Estos dos sistcntas experimentalcs se han utilizado para incestigar cl papcl yuc desempefian las Celulas del cstrorna timico en
la cdLICaCiOrn timiCa . En estc proceso se produce una selecci6n
negatica (yuc genera tolcrancia de las Celulas '1' frente a los
autoantigcnos) \' una scleccir>n positica (Clue rcstringc los antigenos (PH con los yuc intcraccionan prcfcrcntcmcntc las cclu
j normal
timectomizado
LPS
(T,-,)
ESC
(T ., .:,)
rechazo
dal
aloinjerto
respuesta
mitogenics
frente a :
LPS
PHA
celulas BI
(celulas T)I
rapido
lento
Evolution de la inmunidad
:)nzo del
animal de
control
891,
100
10 1
102
10 3
intensidad de la fluorescencia (escala logaritmica)
10 0
304'.
bazo del
animal
timectomizado
2%
10 1
perfiles de celulas B
numero
relativo de
(
:Piulas
tilno del
,r'mal de
ontrol
Iwo del
a "imial de
control
30
100
10 1
10 2
10 3
intensidad de la fluorescencia (escala logaritmica)
100
10 1
10 2
22,
4240
C'I
ar ~rval
timectomizado
10 3
10 0
10 1
102
10 3
respuesta
frente a
aloinjentos
reactividad
RLM
reactividad
a mit6genos
de celulas T
fases anteriores no
lestudiadas
buena
respuesta
primaria de
Ab IgY
larva
Trr--ry,6 7 8 9
12
metamorfosis rana joven
Edad (semanas)
embrion
donante
huesped
larva
Evolucion de la inmunidad
rcs. Por otrt parts, cn cl ntonrcnto algido de la mctamortuais sc ohscr\an concentracitmes clesada, tic ct~rticostcii \ un auntento
tic I t expresicin de los reccptorcs tic los mismos . F;stas altcraciones
Iu~rmonalcs pucticn afcctar dircctamcntc a los mccanismos inmunitarius tncdiadcrs ptrr cclulas, hrubablcmcntc inhibicntio la produccilm do If .-3. l,a mctanxrrlOsis do Ices anfibi<~s CS un proceso tas
cinante tfurantc cl cual se pttctien estudiar Las intcracciones entrc los
sistcntas ncurocndocrino c inmunitario, esrudios CUM alcance CS
tnuClto nta~ or yuc las cucstioncs l,uramcntc filo .,,cncticas .
LECTURAS ADICIONALES
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" I .os priones son "<protcinas intccciosas asociadas con enterntrd:rclrs ncurolcigicas dcgcneratis- as tic los aninaalcs v Lie los
scrcs humanos, cntrc las Lluc sc encuentran cl srrapir, las en
cctalopatias espongit'amcs bovinas (EEB) y la cntermcdad dc
Crcutztcld-jakob f ECJ h .
En Is figxra 16 .1 se ntuestra el preceso tipico do inteccicin dc
unit cclula per tut thus . h<-as virus sc linen a [as celulas del hucspcd a traves tic rcccptorcs cspcciticos . Esta cspcciticidad cs la
yuc cictcrmina cl tmpismo del virus hacia un dctcrnainadr~ Imcspcd o tillo dc cclula . En la j'igura 16.2 sc mucstran Agunos
cjcnaplos Lie rcccptorcs cclularcs milizados por los virus . Und
vez yuc CI thus penetra en la cclula sc dcshace dc su rubicrta, su
acido nuclri0r clutch librc y sc product la transcripciim y la subsiguicntc sintcsis do Ias protcinas c iricaN . F.I L,cnorna vi rico sc rc-
I
mediante gemact.on,
j,j-\ dando lugar a una
cubierta
liberation
capside
cubie :
fijacidn
penetracidn
acido nucleico
mediante citolisis,
sin cubierta
perdida de la cubierta
ensamblaje
formation de
capsides
alrededor del acido
nucleico
replicacion
Fig . 16 .1 . Antes de replicarse los virus tienen clue infectar una cclula del huesped .
~J
---
abertura
en la capside
16
E3[
pliCa
\
N las 111.10,1% particulas Siricas " , liijas~, - irioncs1 se ell saInblan
l . soil liberadas para clue infectcn ]as cclulas l. tejidos adcacentcs .
Los detalles czactos dc estc proceso depcnden del tipo concreto do x-irus l. del cstado nlctah6lico dc la celula hucspcd . Por
ejcnlplo, los picornaxirus (pcquefos virus AKN) tardall unas
8 horas ell producir IlLICx US x iriones, micntras quc en cl trio del
Citonlegaloxirus huntano (fin virus A1)N i pueden set ncccsarias
hasta -t8 horas .
Los virus prescntall una gran lariabilidad ell cuanto a -,If capacidad Irara intcctar al hucspcd, persistir ell cl ) desencadenar
una e nlcrlncdad . La invasion sc sucle producir a traves dc las nlu
cocas ; tantbicn se pucdcn introducir nlediantc punciones cutaneas ip . ej ., debidas a picaduras Lie insectos () a agujasj, una via
ntut cficaz porque situa directanlcnte a Ills \irus en el torrcntc
circulat(xio . La replicacion sc suclc producir sobre supcrficies cpitelialcs, y algunas ICCCS CS Seg,uida por una talc dc lirelnia idisc111111aC1(111 Sallglllnea) gLIC trac tonlo consecuellcia la lntettr611 de
otros tcjidos . Para la recuperation puedc scr ncccsaria la clinlinaci(')ii total del liras . Sin enlhargo, existcn algunos Virus (p . ej ., I(rs
1lcrpesx-irus) clue una xcz resuclta la inlccti(in persistcn en una
forma latente (cs dccir, no intccciosa ), y quc en 1111 momcnto dctcrntinado son capaces de rcactisarsc v g,cncrar nucxos lirioncs .
()tros virus pucdcn persistir en Su forma intccciosa pest: a la respuesta innttutitaria del hucspcd I:p . ej ., Cl liras (ic la hepatitis 11 y
cl liras dc la coriontcningitis linfocitaria) . En cl scra/ric \ la E(]
no cxistc una fast aguda; estos agentes dan lugar a intcccioncs
Icntas, nlanitestand(lse la enfcrmcdad muchas anos despucs del
contacto initial . :AI contrario clue los virus, los prioncs no desencadcnan respucstas innntnitarias fit prol ocan cl aunlenta dc la sin
tesis dc intertcr6n . En la,/uZura 10 .3 SC nltlestra fin I-CSUI11CI1 Lie las
ditcrcntcs forntas de int-Cccion .
tc~IltitCll
virus
receptor
virus de la
inmunodeficiencia
humana (vIH)
CD4
cclulas TH
cclulas B
muchas cclulas
virus de la gastroenteritis
contagiosa
aminopeptidasa N,
CD13
enterocitos
rinovirus
ICAM-1
muchas cclulas
virus de la polio
neuronas
consecuencias
ejemplo
aguda
recuperacibn y
elimination del virus
latencia (virus no infec .) :
al reactivarse se
producen
nuevas particulas viricas
virus de la gripe,
rotavirus
virus de la varicelazoster, virus del
herpes simple
aguda
persistencia con
replicacion continua o
intermitente
virus de la hepatitis B,
virus de Epstein-Barr
crbnica
infeccidn lenta
persistente
aguda
celula no
infectada
production
de IFNoo/It
protein cinasa
Efectos antiviricos de los anticuerpos
sintesis de trinucle6tidos
de adenina
fosforilaci6n e inactivation
de e1F-2
activaci6n de la endonucleasa
inhibition de la
sintesis proteica
diana
virus libre
degradation ARNm
virico
prevention de la
infection virica
I celulas
!infectadas per
el virus
agente
mecanismo
solamente
anticuerpo
anticuerpo +
complemento
anticuerpo +
complemento
anticuerpo unido
a las celulas
infectadas
determination del
virus
en la piel
."__L~
_
sin tratamiento
sin tratamiento
+++
I .as ccltul .ts I cj(r(cn ciivCrs .)s ktin~i(rnc, Cn I,t ill nutnidad ti- CIItt .t
virus . I a n1avotria tic Ias rC,huCStas do :ultiCUcrpos So )II tinlo
dcpcndicntcs, v prCCis ;u1 la colahooraciotn tic celulas T ( :1)4' para
Clue sc produzca la CcnunutaCioin tic Claus v la maduracioin tic la
afinidad . Las celulas T (a)4' tanlhicn intcrvicncn en la a(ticaCion
tic Ias celulas 1 Citotto>xicas Cl)8 - , asi canto en Ia atun1ulacion VaC
tisacihn tic los macrofagos en las zonas Lie infection virica .
10S
interferones
respuesta
10
12-
14
16
18
nucleocapside
neuraminidasa w
A+PR8 1933-1946
tipo de
antigeno
A'SINGAPUR 1957-1967
A;'FMI 1947-1956
herpcsvirus f t"HS v C.MV humanol codifican gluurprotcinas Capaces dc uniru: al receptor del tr,gmcnto Fc do Fas It G . Est;t estrarc~ia v- rica pcxiria inrrrfcrir coil la tctiv;uicin dcl complemento v hloyuc ;u' cl etccto do los anticuerpos antivir-iCos .
Algunos virus I p . ej ., cl virus dc Epstrin-IBarr v . Ios adcnovirus i pcncen mecanisnt<ts dc defensa prcvitim trente al intertercin,
canto la prWuccicin do pcyttciuu trvttcts do AR\ clue compiten
hor la protein cinasa c inhihcn cn cicrta forma la acrivacicin do la
rnzinr,t . ()tros virus (p . cj ., adcnovirus v ('u1V'1 codifican protcin :ts capaces dc inhihir cl trutsiutrte dc Ias nutlcculas (:I'H dc
Claw I pasta la ntenilbrama. l;sta estrategia propctrcicma al virus
grander vcntajas, ya que elude el recctnctcimiento por pane dc
]as cclulas T uiorciWas.
:al;unos gents viricos codifican contpucsios hont<ilogos a Icn
receptetres dc [as citocinas, c incluso a Ias propias citocinas . Dc
forma
csta
]as iclulas intcctadas secrctan titrntas sc luhlcs dc Ios re
ceptcn'cs do I1 .-1 13,'I \I : c IF\y, y pucden altcrar la actividad local de rstas citocinas. El virus do I-:pstcin-Barr codifica un compuesut hctnuilogct dc II . 10 que prescnta una actividad in vitro
parccida .t la dc esta tiltima ciUxina . 'hodavia no sc conocc coil
detallc la intpcn'tancia yue rienrn in rirn estcn productcx de Ios
genes viricos .
En Ia iiqura 16 .IOse nwcstra un rcsumcn dc Ios ccnnpucstos
homcilogos dc ccnnpctnentes del sistenta inmunitario del huesped axlificados por cl virus .
/ INMUNOPATOLOGIA
Las respuestas frente a Ios antigenos viricos
pueden causar lesiones tisulares
virus
producto virico
VEB
EBERS(pequenosARN)
vacuna
homologo de e1F-2a
vacuna
VHS-1
gE,'gl
mixomatosis
VEB
homologo de IL-10
citomegalovirus murino
proteins temprana
adenovirus
E3
interferon
complemento
citocinas
CPH de clase I
mecanismo
Fig. 16 .10. Los virus utilizan una gran cantidad de estrategias ingeniosas para eludir los mecanismos de defensa del huesped.
Inmunopatologia
Soft eficaces (auscncia do: acti\idad neutralizante 1 ; en csos casos
so:
forman inmunocomplcjos (life sc depositan en los rirloncs o cn
los \asos sanguiucos, ctl dondc pro\ocan respucstas inflarnatorias
clue ICsionan los tejidos, coma glcnnerulonctritis (\ . cap . 25) .
Urta consecurncia patcrl6gica porn fiCCUCIAC tic las intcracciorlCs coil antiCUCrpO% alltl\'irus no ricutrallzaincs cs Ia ingcsti6n
dl- los innuulOCCnrrpleios teas Su unicin a los recclitores de Fc do:
los nracrt~tagus, Itr yue: potencia la capacidad intccti\a dcl virus .
Este tcnlrnleno se obsrr\a en la intecci6n pt>r cl virus del dengue,
\- sc considcra Liner do: los nlccanismos sub\acentos a la ficbrc he
tnorra ,,ica \ al sindrontc do shock propios do: csta Cntcrnlcdad, en
'tn kluc sr produce una Itiperacti\acicin del sistcma del comple111i'1lti ~-
a.
celulas T de fin
ciclofosfamida adulto
inmunizado
r-
recien nacido
efecto
enfermedad
por inmunocomplcjos
muerte
infection
persistente
muerte
Los efectos del VCML dependen de la situaci6n
inmunitaria concreta . La infection de ratones recien nacidos (1)
provoca fin estado de portador crenico del virus y enfermedad por
inmunocomplcjos, clue se manifiesta en forma de
glomerulonefritis y vasculitis . La infection intracerebral de ratones
adultos (2) provoca la muerte, por una reaction en la clue estan
implicadas las celulas T, ya clue la inmunosupresi6n con
ciclofosfamida (3) da lugar a una infection persistente, pero sin
clue se produzca la muerte del animal . El efecto protectorn de la
ciclofosfamida puede see contrarrestado por celulas T procedentes
de fin animal inmunizado (4) .
ear nuC\as particulas \iricas con capacidad intecti\a . 1-:11 la t qu ra 16 .1? so: mucstran ejemplos de virus clue intectan a las Hulas B, las celulas T \ los nlacr6tagos .
El virus de inmunodeficiencia humana (VIH/ infecta
a las celulas CD4'
Id VIH, cl rctro\irtts yuC provoca cl SIDA, cs fin buen cjcntplo
do: muchas de las CLICSIIOr1CS contcrltadas crl srccioncs anterioros .
La intcccic'm por cl VI H so: caracteriza por fin prolongado pcriodo dl- latrncia, una rcspucsta innnrnitaria incficaz, las Ccnltinuas
ITtuttcirmes del virus, la aparicion de ICsiones nourolhgicas \ una
tcnccncia a infectar Las Cclulas proccdcntcs do la meciula bsca \ hrs
linfocitos f \ . Cap . 21 i .
EI VIH penctra en Lls celulas T tras la unicin CntrC una glucoprotcina \irica (gp120) \ ( :l)4 \ dotcrminados rrccptorcs do
quirniocinas ;CCR3 y C(AS~ . Este mccanisnlo taunbiin Ic sir\c
para prnctrar en los rnacr6tagos \' otras (TA . Ademas, la pc
nctracioSn en las celulas yuC prrsccn rrccptcrrcs dl- he so: pucdc \er
fa\orccida por la prcscncia do: antiCUCrpos, to clue sugicrc quo:
CXiStC una via altcrnati\a para pcnrtrar cn los fagocitos o fill nlecanismo yur Cstinurla la pcnctracion cuando la conccntraciim do
('l)4 cs baja .
A continuacioSn se produce fin pcriudo do: latrncia clinica do:
duracibn \ariahlc, pcro sirnlpre largo ; ell el :i0% do: h\s pacicntcs
la progrcsi6n hacia cl SIDA no SC produce antes do 10 anos .
Durantc cste prriodo do: latrncia CS posibIC yue CI VIII se ell
Cucntre integrado en el Al)N gen6mico del 1ll1CSpCCI en t6rnla do:
pro\irus, sin clue se produzcan terl(')IIICIIOS do: transcription . Hay
numrrosos tactorcs yuC pueden drscncadcnar la transcripcibn .
Sc ha ohser\ado in vitro yuC tanto cl TNF comp IL 6 prcnnuC\on la produccibn do particulas \iticas intecciosas a partir do: hncas
do: celulas l - intectadas . Este Ion('?r11CIIO f,uCdc toner inlportancia
in viro, \a gLIC los monocitos dc: his indi\iduos portaciores tic]
N'IH ticncicn a liberal- CantidadCS anornlallncntc grandcs tic cstas
citocinas ; es posiblr quo: se produzca fill ciclo do: liberaci\rn do:
FNI- c II .-6 clue conduzca a fin aunlcnto do la transcripcicin dcl
if-us (f%q . 10 . 13) . Esto podria dal- lugar a la infccci6n do: nue\as
MUlas, coil la consiguicntc librraci()n do alas cittrcinas . La producci6n do: \irus tarnhien so: \r aurnrntuia in vitro por otras ci
tocinas \' linfocinas, por los ntitbgcnos \ por los estcrcs dcl tier
hol . La Chrninacibn del \irus 110 CS posiblr dchido a \arias
razoncs, Cntrc la% clue se encucntran Su cstado tic latrncia, [as
rnutacioncs yuC Czpcrinlenta (clue dan lugar a una rapicia deri\a
antigenica ;i Y la progrcsi\a inmunodeficiencia .
virus de Epstein-Bare
virus del herpes gamma murino
virus de la enfermedad infecciosa de la bursa
linfocitos T
macr6fagos
virus Visna
VIH
virus de la lactato deshidrogenasa
citomegalovirus
Fig . 16.11 .
latencia
activacion
de la transcripcion
LECTURAS ADICIONALES
Borden EG, Rosenzweig IB, Byrne GI Interferons from virus inhibitor
to modulator of amino acid and lipid metabolism . Interferon Res
1987 ;7 :591
Chisari FV, Ferrar C F-epatitis B virus immunopathogenesis- Annu Rev
Immunol 1995 ;13:29-60 .
Clements JE, Gidovin SL, Montelaro RC, et al. Antigenic variation in
lentiviral disease. Annu Rev Immunol 1988 ;6 139-59 .
Doherty PC, Allan W, Eichelberger M, et ai Roles of u./i1 and 1/6 T cell
subsets in viral immunity . Annu Rev lmmunol 1992 :10123-51 .
Doherty PC . Cell-mediated cytotoxicity . Cell 1993 :75:607 .
Gooding LR Virus proteins that counteract host immune defences .
Cell 1992 ;71 :5-7
Levy JA . Pathogenesis o+ human immunodeficiency virus infection .
Microbiol Rev 1993 ;57183-289 .
Los mecanismos do tictcrlsa adccuados fi -crac a una bacteria cotncreta dcprnden de la estructura do csta tiltima, \ por tanto dc los
mecanismos innntnitarios frente a los que sea sensible: y do
sus mecanismos tic patogenicidad .
Hat, cuatro til,tt, hhmilmlcs dc pared celular bacteriana ;i, liq . 1-.1 !,
corresponldicntc, a lots siguicnies tipos tic bacterias :
" 13acterias granlpttsitius .
" Racteri,ts gr,anuacgativas .
" ,\licol,actcrias .
" Espirocluetas .
La bicapa lipidica cxtcrna dc los organismos grananc ;,ativos cs cspccialrnentc importantc, la clue suclc ser sensible a lots mecanismos capaccs tic lisar nacnabran,as, como cal conaplenlento deter
rninadas celulas citoto'Ixicas . Por cal contrario, para cicstruir cal rcsto
dc los tipos dc bacterias suck ser nccesaria la ingestion por parts dc
lots fagocitos .
l .a superficie extern, dc una bacteria tambicn pucdc cstar do
tada dc finabrias of flagclos, of cncontrarsc rccubicrta tic una capsula protectors . Estas estructuras pucdcn estorbar la labor dc los
fagocitos o del complcnlento, auncluc tanlbien SC I,ucdcn contcrtir can dianas do la rcspucsta do anticucrpos ; [as consecucncias
do cstos hcchos sc analizaran mss adclantc I;\ . pig . 234 ) .
17
tcma inmunitario innato . Ha' numerosos componentes hactciianos que son rcconocidos sin ncccsidad do la intmcncicin do los
.
receptores espccificos de antigeno de Las celulas H t T. Este tipo
do rcconocinticnto csta hasado cn mccanismos do "'a1nlplio cspcctro, mu) antiguos filogeneticamentc, que aparccicron cn cl
t'nm cCZ y~lc 1()ti ~n ,misnurs hCnCIrMI Cn lirn tcjid<~s, Inicdcn scr
CUnlhatidOS cn prlmCr lugar mcdiantc ()tros componcntcs dcl sis-
micobacterias
gramnegativos
grampositivos
capsula o microcapsula*
- fimbrias o flagelos
LPS* en la
membrana
lipidica externa
glucolipidos*
acidos micolicos
lipoproteina
fib ral s
axiale s
externa
externa
lipoproteina
Flipoarabinomanano
membrana
celular
peptidoglucano*
(mureina)
Mecanismos inmunopatogenicos
Fig. 17 .2 . 1) Algunas bacterias provocan
enfermedades debido exclusivamente a la
production de una toxina (como,
Corynebacterium diphteriae o Clostridium
tetani) o a su capacidad para unirse a
superficies epiteliales, sin necesidad de que
invaden los tejidos del huesped (p . ej ., la
faringitis producida por estreptococos del
grupo A) . La inmunidad frente a este tipo de
organismos puede estar garantizada
mediante un unico Ab que sea capaz de
neutralizar ese mecanismo patogenico
esencial . 2) En el otro extremo se encuentran
los organismos que no son toxicos, sino que
causan las enfermedades invadiendo los
tejidos y, en algunas ocasiones, las celulas,
siendo debidas las lesiones principalmente a
la masa de organismos o a sus propiedades
inmunopatologicas (p . ej ., la lepra
lepromatosa) . Cuando los organismos
invaden las celulas solo pueden ser
destruidos y degradados mediante respuestas
inmunitarias mediadas por celulas.
3) Muchos organismos se encuentran en una
situation intermedia entre estos dos
toxina tinica
0
adherencia
al epitelio
invasion
capacidad
invasiva
y toxicidad
local
efectos sistemicos
extremos, presentando una cierta capacidad
invasiva asociada a una toxicidad local y a la
production de determinadas enzimas que
degradan la matriz extracelular
Liberacion de citocinas a partir de los macrofagos. I .t rapid.t hhcraciun sic citocinas omlu, cl tactor tic necrosis tumoral I NF,~
r\ Ia intcrlcucina I 11, 1 ) .a partir de ION ntacrotagos induce la aCtiv;tCion sistcmica tic Ias cclulas fagociticas V laCilita su adhesion al
J\
LBP
de LPS
LBP
bacterias
gramnegativas
particulas
lipoproteicas
neutralizaci6n
del LPS
LBP
CD14sLPS
via de activacion
celular
\tip
neutr6filo
transferencia
de LPS
activacion de la
respuesta de fase
aguda
higado
activacion de cclulas
endoteliales
se puede transferir el LPS del complejo LPS-CD14s a esta forma de
membrana . Posteriormente el complejo LPS-CD14m, junto con
otros factores unidos a la membrana, transduce senales, quc
aumentan la expresion de las integrinas (moleculas de
adherencia) y facilita la liberaci6n de TNFu e IL-1, con la
consiguiente activacion de las cclulas endoteliales e inicio de la
respuesta de fase aguda a nivel hepatico, entre cuyos productos
se encuentra la propia LBP.
histamine
aumento
de la permeabilidad
vascular
quimiotaxis
polianiones
lipoproteinas
acido lipoleicoico
lipoarabinomanano
lipopolisacarido
formil peptidos
muramil
peptidos
peptidoglucano
activacion
de los fagocitos
IL-12
TNF
adherencia
de los fagocitos
citocinas
,
activacion
del endotelio
logicamentc adios. La rcspucsta ficntc a till antigeno bacteriano imectado ell tbrlna pure, sin componentes bactcrianos con
propicdadcs id)ut .ultCS, SC puCde CollSIdCrar una situaCion arti
ficial que no) SC proxiUCC CH la naturaleza .
Liberation de citocinas a partir de las celulas asesinas naturales (NK) . ( :u .u111() IC cstinlulan Cclulas \l; ntliriIMs Coil
A
11 .-12 () T\F, sc 1)r()dUCC 1 .1 lil)rratio)n oic intcrtcroim
su )CZ, cstC p(lCde aCtiXar .t Ins macrOLagos . Fate )ja illdcl)Cn
dicntc dc celulas l pcrmitc csplicar la incsl)cr :ttl ;t rcsistcncia do Ion
stoics S( : 11) (illmunodcficicncia combinada grave, till defecto
tic la ntaduracicm tic los linfi)citos') frcntc a algunas infcccioncs,
C()ns) las producidas poor Nstrria monruaforicnrs .
Cuando la lihcraci(in dc citocinas cs subita t . mask a sc pucdcn producir diterentcs sindromcs agudos
asOCIados a ICSiOlICS tiSUlareS, algunos dc: Ios CLINICS pucdcn rcSultar tatalcs .
Sindromes de shock.
bactenas no
recubiertas
inmunidad
innata
bacterias
recubiertas de
Ab en ratones
con deficit del
complemento
inmunidad
adaptativa
4~6
proliferacion
de organismos
los Ab bloquean
mecanis. de trans orte
receptores (p. ej .,
Payra lot compuestos
quelantes de hierro) -
los anticuerpos
evasion de celulas`
neutralizan los agentes
fagociticas
inmunorrepelentes
- i
los anticuerpos
neutralizan Ios factores
toxicas - , invasivas~
y enzimas de
diseminacion
(p . ej., hialuronidasa)
1
L-
bacterias _
Z recubiertas de
Ab ratones
horas
normales
on
bacteria
fagocito
C3b
iC3b
iC3b
MBP
anticuerpo
oligosacaridos
lectinas
I
i
-,;
CR1
~ CR3
p150 .95
C1gR
receptor de Fc
lectinas
oligosacaridos
I11f11Ufliclad
: :iu : .urn : :a
pared celular
Alllllhhl~
] .is
capsula
ausencia de union
a la membrana
anlplificando~ aun nlas la acticacicin tic ( :3, o pucdC scr inactk-a(to por los tactores H o I . Parccc quo:
capsular quc conticncn
grantics cantidacics do acido sialico {tomo las mcnlhranas cclularcs clel hucspcd ;I pronnUCtcn csta intcraccion con H c I . Ncisscria
IIII'll inaitidis, li. coli KI' los cstrcptococos ciel grupo B rcsistcn
to% efectos del complemento dc Csta forma . La proteina 11
tic los cstreptococos del grupo A actua conlo aceptor del ftctor 11,
con to Clue SC potCnCia la disociation tic ( : ;1113 . Estas hacterias
tanlbien po5CCr1 url gen Clue codifica tma (:5a proteasa .
Union del fagocito al organismo. Esta CS una intcraccion impon - tante dr la yuc pucdc dcpcnder si ;t continuacjou se produce
la ingestion, si tiur :uttc la nlisllln se pollen en nlarcha Its [liecanisntos dcstl-uctilos . La union SC pucdc Cstableccr por medio dc
].Is SiguicntCS nroleculas :
" I,ectinas presentes ell el organismo, conlo por cjcnlplo la
Iectina fijadora de nlanosa dc las linlbrias dc E . coli.
" Lectinas presentes en el fagocito . p.n cste scntido soil cspc
cialntentc inlportantes Ices rcccptorcs tie] complenlrnto ( :R3 y
p150 .95, asi conlo la nlolecula rclacionlada I .NA-I ((antigeno
Icucorcitario flrncional 1, un ntediador do la adllcrcncia intercelularl, Clue prcscnta multiples puntos do union para ditcrcntes sustitucrCntes carbollidratados . Tocias estas nlolcculas sc
uncn a Ices P-glucanos o al ITS o endotoxina de las bacterias
granlnegatil as .
Conlpletnento dcpositado sobre el organismo nlccijantc la
via clasica (r la alternatica . Rccicnicrncntc sc ha dcscuhicrto
yuc Cl conlplcnlcnto tanlhien sc pucdc unir a la protcina tija
flora dc nlanano prcscntc ell CI sucro, Clue a su s -ez prcscnta
afinidad porr to ,, rcccptorcs tic ( .Iq .
Receptores de Fc sobre el fagocito, yuc SC uncn a los antiCuCrp(rs fijados a Las bacterias i t . .tiq . 17.,?) .
Inicio de la ingestion . l a uni()Il (let organisnlo a un receptor
dc la mcnthrana del ncacroftgor no sicnlhrC c0nt1CSd su ingcstj(in .
Por cjcmplo, las particular dc zinlosan (proccdcntcs tic let'adttras,l
sc: linen :1 los rnacrotagos a tralcs dc una region tipo Icctina pertencciente a ( :1(3 r capaz dc reconoccr glucanos, sicndo ingeridas a contjrlnacl(lrl, micntras Clue en cl caso dc los critrocitos re
cuNcrtos coil i( :3h no OCUrrC to n1ISnlo, aunyue I( .J11 tutlhien SC
unc a CR3 .
Inicio de la actividad antimicrobiana . AI igual Clue la union dc
un organisnlo a ton rcccptorcs tic nlcnlbrana no inlplica yuc sea ingerido, ,it ingestion t :ullpoco garantiza Clue se cicscncacicncn Io%
corrcspondientcs nlccanisntos cicstructorcs . Por cjenll)lo, losinia
pscudotubcrculosis induce Su propia ingestion, pcro cl producto
de tulo dc sus genCS nloniula las uila1CS gcncradas durantc la in
gcstioin dc tae forma yuc no sc inicia cl proccso dcstructito .
so
Unit tci qec un (trganisnut ha xido ill"Clid() 1101 - LM
ntctido a una seric etc proexsos yuc ficncn per objcto su liCSe'tlCCi(in .
Algunos mecanismos destructivos estan mediados
por el oxigeno
Compuestos reactivos del oxigeno (CRO). Fsta t i .t sC basa
cn una cnzirna prcscnte en la ntentbneta dc I(ts tagocit( title rcducc cl oxigeno (0 ~ a ani6n supcr(rxid(r C " (, ), un ('1() con
propicdadcs uixic;ts . A su s'ez, CI suprr<ixido genera otros ( :R()
(fq. 1'.9). Las celulas tic los pacicntes con cntcrntcdad grantdo
matosa cronica carecen dc cstc mccanisnto, por to yuC II() Soll Ca
paces dc dcstruir algunos microorganisntos i,`~ . ~!rl . 21 .16 ; . Ia cnfermcdatt sc caractcriza por la aparici6n do Icsicmcs intlamatorias
cronicas en las clue SC CnCUCntran implicados organismos piogcnos, corno los cstafilococcrs . En presencia do peroxidasa, csta via
condtlCC :t In produCCi(in tic COMPUCSCos toxicos parccidos a los
quc Contiene la Icjia I't1f 1 .'.91; por cllo los ntonocitos dc Ios inditiduos coil deficit dc miclopcrozidasa pueden prcscntar una ac-
tixidad antirnicrohi,uta rcducida . Los macrofagos tisularcs no conticncn peroxidasa, por to quc cn cllos no sc producer las rcacciones en las clue inter icnc csta cnzirna.
Compuestos reactivos del nitrogeno (CRN). :1 tras es dc csta
cia ~f(rf . 171f1 i sC gCncra oxido nitrico l \()1, yuc Cs t(ixlco para
Lis hactcrias . Ias celulas tum(rralcs . Para quc cstc mccanismo sc
aCtixe (iptimamcntc, los macrofagos dchcn SCI- cs6mul.tdos por
IF\y ell prcscncia dc T\F, sicndo este ultimo i( :rmpuCSt(t cl quc
dcscncidcna la reacci6n . Este pucdc scr cl mccanismo yuc permitC
a los rnacr6tagos merinos dcstruir las rnic(~bactchas, micntras yuc
rcsulta macho mas difiCil c(mseguir quc los macr(itagos humanos
produzcan cantidatics significatitas dc N() v para conscguirlo sc
ncccsitan n1UChos CSCimtrIOS, corno la cxl)osici()it a citocinas c cl
entrccruz:unicnto tic ('D23, un receptor de IgE . !siediante innttmohistoquimica SC pucdc cicmostrar tiuc a xcccs los macrofagos present" en locos inflamatorios humanos produccn la sintasa del oxido nitrico inducihlc \()Si), pcro prcscntan I isclcs nttlt
bajos dc tctrahidrohioptcrina, un cofactor Cscncial cn la lin'nttcion
(ic N().
catalasa procedente
de los peroxisomas
" E- ----L
IFNy4MML-
----L:
oxido nitrico
TNF
Fig. 17 .10. La oxido nitrico sintetasa inducible (NOSi) cataliza la
reaction entre el oxigeno y el nitrogeno guanidinico de la
L-arginina, en la que se produce oxido nitrico, on producto toxico
para las bacterial y las celulas tumorales. La toxicidad puede
aumentar por las interacciones entre los productos de la
reduction de oxigeno, con formation de peroxinitritos . Para esta
reaction es necesario el cofactor tetrahidrobiopterina . El IWe
murino activa la via (1), y la sectrencia de reacciones es
desencadenada por el TNF (2). Los estimulos que determinan la
liberation de NO en los macrofagos humanos son mas
complicados y suelen implicar enlaces cruzados del CD23 de
membrana . En ocasiones los macrofagos humanos pueden
expresar NOSi, pero contienen escasa tetrahidrobiopterina, de
forma que una liberation maxima de NO puede exigir
interacciones con otros tipos celulares .
CRO
proteinas
cationicas
I
enzimas
lisosomicas
Para clue loos faL'ocitos sC acticcn toet .llnlente Sl1CICr1 SCI_ necesarias
las llrlf(1tlnaS que lihcran Ian cclulas I cn el cursor de las rcspucstas in vivo. La linfocina clue participa mas activamente en estc
proceso cs cl IFN-;- clue estjmula tanto los mccanismos destructi
vos dependicntcs dc oxigeno como los clue no to son . Tanlhicn
celulas no
tratadas,
dial 0
:,n
destrucc .
no afectada
Salmonella typhirnuriurn
Listeria monocytogenes
destruccion
no
destrucc .
Legionella pneumophila
no destrucc . n o destrucc.
Nocardia asteroides
destruccion
Icstr . .
Mycobacterium tuberculosis
Chlamydia psittaci
Chlamydia trachomatis
Chlamydia trachomatis
biovar .lymphogranuloma
venereum
destrucc .
no afectada
destruccion
no
destrucc .
destruccion
existcn datos yuc indicut yuc cn cstc proccso inters icncn IL-?, cl
tactor cstitnulantc do [as colonias dc granulocitos-ntacr()tagos
C;,\I-CSF}, I NF ~' otros citocinas . Coma sc cxpfcu con mas dc
tulle en el capituhi I(1, para yuc se icti(rn algunas funciones Cs
prccisa la colaboracion snare (arias citocinas .
Las linfocinas cjcrccn don ctcctos sohrc his fagocitos in viva :
los atracn \ los actisan . La impctrtancia rclati\a (1c CSC(tS don Ctec
ton dificrc scgtin cl tipo dc organismo intplicado . Asi, en la in
munidad trcntc a 1 .. ntouncYturirucs, yuc pucdc ser dcatruida canto por los monocitos corno por los ncutrotilos mcdiantc sun
mecanismos (icpendictaes dcl etxtgeno sits ncccsidad dc yuc estos
se N -can potenciade,s, cl efecto mas importantc es la itr.icchm de
las celulas hacia la lesion . Por cl contrario, cn cl caso dc .11 . trrGertlllosis, (111C so[res -is -c en cl scno dc lets ncurrofilos c Ion nt(r
nocitos, cl factor Cscncial es la actinaci()n dc las celulas .
Los macrofagos humanos y murinos son diferentes
00
71
LPS
"1
molecula
de adherencia
celular
potenciacionen
presencia de PAF
adherencia
a las celulas
endoteliales
agregacion
plaquetaria,
deposito de fibrina
"
quimiotaxis,
production de
superoxido,
desgranulacion
-
--
fibrina
---
"`~~
contraction
de la
musculatura
lisa
El fenomeno de Koch
inoculation
en la
extremidad '
trasera de un
cobaya de
Mycobacterium
tuberculosis
aparicion
de la lesion
tuberculosa ,
inyeccion
intradermica
de antigenos !
de
M. tuberculosis,
6-8 semanas
despues
aparici6n
de necrosis
en los dos
puntos de
inoculation
patogenia
principales mecanismo,,
de defensa
Corynebacterium
diphteriae
faringitis no
invasiva ; toxina
anticuerpos
neutralizantes
Vibrio
cholera,
enteritis no
invasiva ;toxina
anticuerpos neutralizantes
y bloqueantes de la
adherencia
nasofaringe
~bacteriemia
-meningitis
~endotoxemia
destruction mediante
anticuerpos y complemento
litico ; opsonizacion y
fagocitosis
invasion local
y toxicidad
cutanea, etc .
opsonizacion mediante
anticuerpos y
complemento ; destruction
por parte de los fagocitos
Neisseria
nleningitidis
(gramnegativo)
Staphylococcus
aureus
(grampositivo)
Mycobacterium
tuberculosis
Mycobacterium
leprae
invasivo, provoca
inmunopatologia,
~toxico?
invasivo, ocupacion
de espacios y/o
inmunopatologia
~activacion de los
macrofagos mediante
citocinas procedentes
de las celulas T?
Tambien esistcn datos quc indican yuc los polintorlunudeares ncutrdtilos intervienen en la defcnsa trente a algunas
mitosis rCSPiratoriaa, coma la mucormirosis (A9
. 1719,1 . Fs
posihlc yuc las protcinas catioSnicas jdctcnsinas : v. h g. 235h
cjcrz;ut una importalltc protcccicin frcntc a los hongos, ya quc
los fagocitos do los pacientes con defcctos cn las vial do rc-
NW
.r- o
st.-.
~
.
-9 l9F r :. "
v
r
I.
Y,
s4
~~ .
4 ed.
..
normal
enfermedad
deficit de
granulomatosa
mieloperoxidasa
cronica
Candida
Candida
parapsilosis
destrucci6n
no destrucci6n
desconocido
Criptococcus
neoformans
destrucci6n
desconocido
destrucci6n
Conidios de
Aspergillus
fumigatus
destrucci6n
destrucci6n
desconocido
Hifas de
Aspergillus
fumigatus
destrucci6n
destrucci6n
desconocido
albicans
destrucc, a veces
LECTURAS ADICIONALES
General
F-itr
%+cndernic P"ess, 1992_ (See numerous entries under names of individual fungi and bacteria .)
Bacteria,
Cater::)
JR,
Cohen IR, Young DB Autoimmunity, microbial im-Yiunity and the immunological homunculus . lmmunol Today 1991,12:105-10.
Falkow S, Isberg RR, Portnoy DA . The interaction of bacteria with mammalian cells. Annu Rev Cell Biol 1992 ;8 333-63 .
Moors MA, Portnoy DA. Identification of bacterial genes that contribute to survival and growth in an intracellular environment . Trends
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Leibovici V, Evron R, Axe ro,'. O, et al. Imbalance of immt,ne responses
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Exp Dermatoi 199520 390-4.
Las infecciones parasitarias cicscncadcnan una scric tic tnccanismos do dclcnsa inmunitaria caractcristicos, unos mcdiados
por anticuerpos v otras por celulas . La cticacia tic cada unto dc
cstos tipos tic respuesta (Icpcntlc del parasito implicado v do la
face tic la intcccicin . En cstc capitulo sc cstudian Icts principios
gcnrralcs tic la inrmmidad Ircntc a las infcccicrncs parasitarias,
hacienda hincapic ell algunas tic las illfcccioncs lurnt :utas ntas
intportantcs, que pucdcn atcctar al huesped dc disersas Iisrrnas
/tit . 1,8.1) .
Los protozoos parasitos pucdcn visit ell el intestino i anteNo, en la sangre itripanosomas africanos), ell cl interior dc los
critrocitos ;` Plasmodium spp .l, cn los macrcitagos i; Lrishmania
spp ., 7aroplasma gondiil, cn cl higado o cl bazo Y Lcishmauitt spp .
o ell los mtisculos LTrrpanosomtt irrtcih . Entrc los helmintos parasitos que intcctan al hombre sc cncucntran los trcmatodo, o
dUClas (csquistosontasj, lot, ccstodos alas tcnias) t, los ncntatodos
o ncntatchnintos i Trichinella spiralis, las uneinarias, los a .siurcts,
Asraris spp . v ]as filarias l . Las tcnias \- las uncinarias adultas s is cn
cn cl intcstino, los csquistosontas adultas en los VASOS sanguincos,
ell los vasos linfiticos (AR
. 18.2,) . Es
t algunas filarias, por cjcntplo,
las
consecuencias
patolovicas producidas pucdcn ser
ctidcntc que
nun discrsas .
muchos helmintos parasitos prcscntan ciclos \italcs complicados, a to largo dc los cuales migran a tra\cs tic discrsos
brganos del IlLiespcd, ticsarrollandosc cada una tie Ian titrntts
del parasito cn tcjidos ditcrcntcs hasta que Ilegan al lugar en
dondc nraduran cictinitk-amcntc y qucdan alojados para cl rcsto do sit cida l_f q. 18 .3) . 1-as larsas do las uncinarias tic los
csquistosomas imadcn directantcntc a sus hucspcdcs a traces
do la picl ; las tcnias, lot osiuros v los ascaris pcnctran por sia
oral, v las flarias son transmitidas tic
indisiduo a auto a
inscctct sector. La mayoria dc los protozoos tam
traces dc
bicn son transmitidas por till inscctct \ -cctor, con la esccp:icm
dc 7bxoplasma, Giardia y los amebas, que sin transmitidas
por via oral . En concrcto, los parasitos del paludismo y
Lcishmania nom discminados por mosquitos, los tripanosomas
por moscas tsetse y 1 . c ruzi pctr chinclics triatctmidas . La gran
ditcrsidad tic sistcntas tic transrnisitin cs otro obstaculo para la
ill nnmiiacicin .
1111
till
Los proton~ t, los liclmintc~s parasitos mm tic till tamano cctnsidcrablentcntc ntasor que las bacteri ;ts V los s ires ffiq. 18.4), por to
que pctscen una manor uvicdad v cantidad tic antigcnos . Algunas espccics son capaccs do modificar sus antigcnos de supcrficic ntcdiantc
till tcn(intcno clenantinado sariacicin anti,enica . 1,(),, parasitos title
prcscntan ciclos sitalcs contplejos pucdcn csprcsar tictcrminados
antigcnos solarnentc ell una do las fases dc sot ticsarrollo, to que da
lugar a la csistcncia dc respuestas espccificas dc tase . Asi, I :t cubier
to protcica dc los csporozoitos i tase inlcctis a del parasito del paludismo que transmitcn los mosquitos) induce la producci6n dc unos
anticuerpos que no prcscntan rcactividad frente a la rise critrocitaria ; T spiralis tambien prewnta ditcrcntcs antigcnos tic supcrficic
en las distintas fasts tic sit cido vital .
Los protozoon tie till tamano sufcicntcntcrttc pequcri() corn()
para s is ir ell cl interior dc los celulas humanas hall desarrolladct a
to largo dc la 0011,16611 sistcntas cspeciales para pcnctrar en diclras
celulas . El tncrozoitct, la fitrina imasiva do la Ease sanguinca del parasitc> Lie] paludismo, sc line a tictcrrninados rcceptorcs tic la supcrficic del critrocito \- utiliza tin organulo especial para pcnctrar
en la celula . Lrishmania spp . sail parasitos tic los macrofagos que
SC Linen a los rcccptorcs del cornplcmcnto para inducir sot propia
18
protozoos
Protozoos
Plasmodium vivax
Plasmodium falciparum
Plasmodium ovale
Plasmodium malariae
paludismo
Leishmania tropics
Leishmania donovani
Leishmania braziliensis
Trypanosoma rhodesiense
Trypanosoma gambiense
ulcers tropical,
leishkala azar,
maniasis ; espundia
-J
lenfermedad
de'sucrto
enfermedad
de Chagas
Trypanosoma cruzi
Helmintos
Trenlatodos (duelas)
Schistosoma mansoni
Schistosoma haematobium
Schistosoma japonicum
esquistosomiasis
Cestodos (tenias)
teniasis
Trichuris trichura
(tricocefalo)
tricuriasis
Ascaris lumbricoides
ascariasis
Trichinella spiralis
triquinosis
=~1
helmintos
SNC
asma
ondii
ToxoplyEntarnhisto oeba
ytica
Trypanosoma spp.
Plasmofalci dium
arum
piel
Leishmano spp.
corazdn
Entarnoeba
histolytica
LefshrimnO spp,
intestino
Nematodos i;nematelmintos)
Ancylostoma duodenale
Necator americanus
f ntamoeba
histolytica
LGixdia larnblia
Plasmodium spp.
Trypanosoma spp.
piel
Oncltocer-ca
I volvuhrs
musculo
Trichinella spiralis
pulmones
larvas de
nematodos,
larvas de
esquistosomas
ejemplares adultos
de Schistosoma
mansonl
intestino
Ascarls, TrrchUfls,
uncmanas,
tenias
aiemplates adultos
(1(' .Sr ::hi tosorna
h,lC~7tlfu6rr~~
fi arias
uncinariasis
Wuchereria bancrofti
Brugia malayi
Dipetalonema perstans
filariasis
linfatica
Onchocerca volvulus
ceguera
del rio
0
1
10 100 1.000
millones de personas infectadas
(escala logaritmica)
Fig. 18 .1 . Segbn datos de la Organizacion Mundial de la Salud
(1993) .
p,or3sit(IS SC hail atiaptadO a sun IIIICSpCdcs .l III Llrf;rr tic nlido anon de 001116611, por to quc nlucstran HIM notable
CSIlccifiCitiati Cn estc scntido . Pclr cjcmplo, los parasitos tic] palutiisnul dc Las at'CS, los roedorcs cl leis scrcs hunlatlols solo sc pucLICtl Inultiplicar en su huesped co>rrespolkiicntc . Esisten algunas
csccpciomcs :l csta nor-ma general : por cjcnlplo, el prot()Zoel pa
rasito 'lieveplasrrea goudii cs capaz de imadir
multipliCarsc en
todas las Mulas COIL ntiCICO Cic los naanliferos, asi conlo en loss
critrocitos innladuros do cstos, cn Culti\OS do celuhs dc inseQes
h en los eritrocitos nuclcados dc Ian atrS \ tic IOS peces . IBC la
I .0s
IlolttCS
4,
tiempo de
vida (anos)
huevos o larvas
producidas diariamente
por un ejemplar adulto
modo de
transmision
intestino +sw,grpulm-traquea-+f~,rirge
rhri c 1,r
rernatodo r
1-2
via de migration
de las larvas
-200 .000
alojamiento
definitivo de los
adultos
. art-Iiirodelgado
Trichuris trichura,
tricocefalo
1-2
Ancylostoma duodenale,
uncinaria
2-3
10 .000-20.000
enetracion cutanea de
Parvas que viven en el
suelo
sangre -i pulmon -r
traquea-faringe
3-5
100-300
penetration cutanea de
larvas procedentes de
un caracol acuatico
sangre-pulmonsangre
Schistosoma haematobium,
duela vesical
3-5
500-3.000
penetration cutanea de
larvas procedentes de
un caracol acuatico
sangre rpulm6n ~
sangre
. venas de la vejiga
urinaria
Wuchereria bancrofti,
filaria
3-5
Onchocerca volvulus,
ceguera de los rios
8-10
Schistosoma mansoni,
bilharzia
ingestion de huevos
1 .600
intestino
picadura de mosquito
sangre
picadura de la mosca
negra
piel
- ciego
- intestino
, vasos linfaticos
' tejido subcutaneo
Fig. 18.3 . Longevidad, fertilidad y vias de migracidn de helmintos qua parasitan a los seres humanos .
prcscntcn mcnor rcsistcncia por razoncs 4cilcticas . Las imcstigacioncs accrca Lid comportanlicnto hunlano indican yuc incluu1 en ctnnunitiatics mut hcyurtias cl rirsgo de infeccicin de los in
ditidLIOS CS nun- tariablc, debido a ditcrencias en la exposicicin a
los partsitos imasicos .
helmintos
a simple
vista
larva de filaria
larva de
vsquist')ss,ma
microscopio
optico
amebas, Leishmania,
tripanosomas
protozoos
microscopio
electronico
metros
plicaci('rn dc Lin panisito cn cl scno do tin it disidu(r infcctado puccicn scr clitcrcntcs do aqucll()s quo ticncn caatno objctis- o impcdir
nuo\as intcccioncs . En alg inas infccci(nrcs p(rr liclntintos sc pr( r
duct till proccso dc inmuniclad concomitants>, cs dccir, una situacion cn yuC, pest ;a quc la intccci()ti initial n( a sc consiguc crradicar, cl hucspcd adquicrc rcsistcncia \' no Puctic scr intcctado
p()r nuc\()s cicniplarcs tic] liclminto .
Fit gcncral, his antiatcrpos son ncccsarios pure climinar a jos
parasitos cxtracclularcs contcnidos cn la sangrc (Arf. 18.b ;~, cl intcstin(r t . cn otros liquicios tisularcs ; para climinar Ion par ;isit(rs intracclularcs soil ncccsatias las rcspucstas mcdiadas por cclulas . Sin embargo, CI 6110 dC rcspucsta man aciccuado dcpcncic Lid harasito
intectantc . Por cjcmplo, los anticucrpos, solos o cn prcscncia tic
t(rMPlenaent(), pucdell pro\ocar ICsionCS a algunos parasitos extra
cclularcs, pcro son man cficatcs cuando acttian cn conjunciiun :()It
cclulas ctcctoras . Congo sc lia indicado antcri(rrnrcntc, cn una misnia infection sc pucdcn acti\ar divcrsos mccanismos ctcctoras, scgina la last tie desarrollo en LJHC sc cncucntrc cl parasito . Asi, en cl
paludismo los anticucrpos fi-cntc a las tonnas cxtracclularcs impicicn
yuc cstas im :ulan nticus cclulas, micntras quc Las respucstas nacChadas por cclulas C\itan la e\oluci(in laatia la fast hepatiCA cn Cl
setur do los licpatocitos . La innttiniciad protmora ti-cntc al p .iludistn(a no dcpcndc cxclusi\anacntc do la Prcscntia dC ;utticucrp()S,
pudicndo scr inclucida incluso cn auscntia (IC CStos . Est(r sc Ira dcmostrado mcdiantc la inoculation dc csp()r()r()it(rs dcl paludismo Cn
ratoncs inmunizaCIos Colt S111mom-11a tvphimurium naanipulacla gcncticaincntc, cn la quc se 1a,abia intrOdurido 1111 gcn yuc COdifiCa till
:intigcno do: supcrfcic cic dicho cspor(rzofro . Atuiquc los ratoncs no
sintctizaron anticucrpos cspccificos, rcsultaron scr innauncs frCntC
al parasito .
MECANISMOS EFECTORES
I'ara conscguir cstablccersc, y antes do quc sc produzcan las
rcaccioncs ininunitarias cspccificas dcl liucsped, Icrs parasitos dcbcn supcrar prinicro los mccanismos tic dctcnsa prccxistcntcs . El
complcmcnto dcscmlicna till papcl inaportantc cn cstc scntido,
\a yuc cxistcn \arios parasitos yuc Iusccn tn(rlcculas cic supcrficic capaces cic acti\ar la via altcrnatisa, conio las larval infccti\as
v Icrs cjcniplarcs adult(,s dc T'ichinc1ht spiralis \ las estiuistos()mulas tic Scl11t10ioma Ji1im(ol11 .
Mecanismos efectores
200
concentracidn
de nitrito
en el medio
(Pmoles)
TNF (Uiml)
Fig . 18 .8 . Destrucci6n de las larvas de esquistosoma pot los eosin6filos . Los eosin6filos se pueden adherir a las esquistosomulas y
destruirlas . Las lesiones se deben a la desgranulacion de los eosin6filos y a la liberation del contenido de sus granulos sobre la superficie
del helminto . En estas microfotografias electr6nicas se observe la adhesion de los eosin6filos y la desgranulaci6n sobre la superficie de la
larva del helminto 11), y dos fases diferentes de la rotura del tegumento del helminto y de la migraci6n de los eosin6filos a travds de las
lesiones l2 y 31 . IPor gentileza del Dr . D . McLaren .l
cristaloidc de los ronino')filos . .1131) nor es cspecifica tireme .1 ninguna
diana en concrcto, pcror conlo yuctia cotnfinada en cl reducido espaciot c\istcntc crurc cl cosir16filo \ cl csyuistos<nna, apcnas produce ctectos nocitos sobre Ias celulas sccinas del hucspcd .
I . .t destrmtiorn tic I,n I'll t .ts (it , .1 . marrsoui por p .(rtc (le I()s ct)si
noitil,rs sc tr I)otcirt1 .rd .1 por los pro)ductor% tic los nlastorcitos, hahirndow- obscnado to ritr-o que lots cosinoifilos pr(cedcntcs do
pacictncs con csquistononniasis soil mas eficaces ell estc aspccto
Line lox de los indi%iduots normalcs . Loss antigenos liberados pro
~ocan la tlcsgrartulaciom tic los ntastorcitors dcpcndicnte tic IgE .1
nit,cl local, asi colnor la lit)craci(Sn tic mcdiadorcs . Estos atracn scIcctisanlcnte a lots cosinofilos hacia la zone tic infection \ potencian su actividad . \las tardc, cicrtots protductos tic lots corsin()filcx
bloyuean la actitidad tic lots nlastorcito)s . Se ha dcnurstrado que
cstos nucanismo s etectores sc pUc(1cn protducir in riro en lots rno
nos, cn lots yuc la (ICstrUCCI()rl tie lots esyuistosonlds esta relacioln .r(1a ,rrn 1 .1 t .untulacirm tit cossiilortiLrs i,liq. 18 .S ; .
F.ntrc Irrs parasitrrs (Iuc pucticn scr atatad(rs por Ias playuctas sc
cucuentran Lu lar\ JS tic tluclas, T- rloudii v T cruzi . AI igual yuc
OCUI'r'e Coil otras cclulas efectoras, str actl)'Itiad clt()to\lca se to
Ixrtcnciada ell prcscncia tie citocinas i1) . cj ., IF\-+ t I NFu ) . Las
phqucta% tie rata\ infectadas toll S. rnausoui adquicrcn actividad
trout a Ias lamas cuando aparccen en el suero Ias proteinas do
talc aguda, antes tic yuc Ias concentraciones tie antictlerpos sc
hagan detectahles . Las playuctas normacs se actitan tras scr incub.tdas ell sueros tic este tipo . AI ig,ual yuc los nrlcrotagos 1 . otras
cclul,ls ctectoras, Ias playuctas potsccn rcccptorcs tic Fcl: ell la su
pcrticic tic su ruclnbrana, yuc Ics pertniten intervcnir en rcacciones citoui\icas depcrldicntes do anticucrpo nlcdiadas potr IgE .
Id rpo tic cclula I cncargatla (ir O W11111,11 uir .t intcC :iorn (Irpen
tic ticl tipo tic parasitos y do I .1 fast tic la inicccio)n, asr co)nto de Ias
citocinas quo: proxluccn . 1'or cjcnlplo, tanto ]as celulas T ('1)4'
cotro Ias ('1)8' ciercen efcctos prortcctores ell ditcrcnics fases tic
parasitos/
mm,
de sangre
parasitemia
( .)
T. cruzi
huevos/g
de heces
10' ,
P. yoelii
100
2 rr
N. brasiliensis
'r I",
w,Lil
3 . rtiyrr r
ft'r.res
---101 1 11111
0
10
20
30
1
dias tras la infeccion
10' -
02
10"
20
30
10
t
0
12
16
dias teas la
15-
04
(
!l11111i,
2
>r
14
~,,.
i ~~. .
. I1~! s
combinante a los ratones susccptiblcs not cs suficicntc para cur,trlcts, to yue indica que su susccptibilidad cs dcbida al cxccso
dc actisidad T112, \ not a un defccto dc actisidad 'fill . IL-12
(protducida por los ntacr(Stagos y las celulas 11) protniuc\c cl ere
cirnicnto dc las Cclula% - fill actkadas v dc Las celulas \h, asi
comet la sintesis de una scrie dc citocinas anti-Leishmania . canto
csta citocina canto c:l IFN~, suprintcn cl desarrollo dc Lis cclulas T112 t prcxiuccn un etccto curatn o cuando sc adininistrall a
ratones susceptible% cn [as primeras Cases del protceset inlcccioso .
En Icts serer IttrndIlttS la Icishmaniasis cutanea ditusa v la Irish
mania%is s isccral prctgrcsixa sc caractcrizan por la cscasa produc.
cion do Il Ny ~ por cl auntento dc la cxprcsicin dc IL-10, la citocina asociada a [as celulas FH2 yuc inhibc la prolitcracioin s . cl
funcionamicnto dc ]as celulas 11 I1 . IL-4 inhihe la acticidad dc lots
monocitos huntanos tircntc a L. donovani inducida por cl I FN ; in
vitra (Jiq . 18 .12) . Fsttrs hallazgos sugicren yuc tai \c/. sea posillic
utilizar ll
.-12 colno tratalnicntot para la leisltntaniasis cronica,
sicmprc yuc SC ncutralicc simultancanentc la actixidad de Lis ci
tocinas antagctnistas, 11 .-4, I1 .-10 v IY ;F(l .
En las infecciones por helmintos son importantes
tanto las celulas TO como las TH2
Las rcsj)tlestas innttutitarias fente a I,u intrcciontc, l?otr IIClnllntos
sc caracterizan por la titration dc Lu conciitraciones dc IgE y
por la cosinotilia, Y dcpcnden dc las citocinas secretadas por las
celulas TH2 . Sin embargo, las aportacioncs rclatisas dc las subpoblacioncsFit 1 v TH2 en ]as rcepucstas illmunitarias fircntc a
cstos parasitos sigucn sin cstar clams . Para complicar aun m:is
esta cucstio n, ],is rcspucstas cn los ratones v cn ]as rata% son (lifcrcntcs a lax clue sc protduccn cn los scrcs humanos, al ntcnos cn
cl caso dc la esyuistosolniasis : parecc clue cn los scrcs humallos los
ctcctos dc las celulas T112 son importantcs, to yuc la resistencia
frcntc a la rcillteccicill despucs del tratamicnto tarmacologico csta
directamcntc rclaciotnada con la production dc IgE. Potr cl con-
activation de los
macrofagos, curacion
ausencia de activation de
macrofagos, enfermedad
progresiva
trario, para inducir inmuniclad nicdiantc una s-acuna en Icts stones son necesarias ]as celulas TI I l ' la prcsencia dc IF\' mientras yuc las celulas TH2 estan rclacionadas con fenoimenos in
III unctPatolcigiccts inducidos por lots huccos del parasito . La
conntutaciotn hacia una r01xlcstt h112 cs protnovida por lots propios huetos .
El patron dc production dc citocinas pucdc scr dilercntc en
los hucspcdcs intccrados \ cn lots s aalnados . Por cjcmplo, en Icts
rttoncs intcctados con S. mansoni prcdominan las celulas TH2
protductotras do IL 5 . Pctr cl contrario, cn los ratones yuc hall
procesos especificos
'p,1 procesos inflamatorios
dependientes de celulas T
inespecificos ;
p. ej ., TNF, IL-1
1
estimulacion de la
proliferation de
celulas caliciformes
luz
intestinal
epitelio
intestinal
lesiones metabolicas
aumento
de la secretion
` de moco . - expulsion
m
helminto danado
Importancia relativa de las respuestas dependientes e independientes de anticuerpos en las infecciones por protozoon
dependiente de anticuerpos
parasito y habitat
importancia
T. brucei,
libre en sangre
Plasmodium,
interior de los
eritrocitos
mecanismo
40
independiente de anticuerpos
sistemas de
evasion
importancia
variacion
antigenica
fase hepatica
bloqueo de la invasion,
opsonizacion para la
fagocitosis
intracelular;
variacion
antigenica
control de la diseminacion
en la fase aguda de la
infection, sensibilizacion
para la CMCDA
intracelular
(fase
cronica)
control de la diseminacion
intracelular
++++
mecanismo
fase sanguinea
citocinas
activacion de los
macrofagos
activacion de los
macrofagos
mediante IFNt y
TNFa; destruction
mediante NO y
metabolitos del
oxigeno
Mecanismos mediante los que controlan algunas infecciones parasitarias los anticuerpos especificos
parasito
esporozoitos de Plasmodium,
helmintos intestinales,
tripanosomas
esporozoitos y merozoitos de
Plasmodium, Trypanosoma
cruzi, Toxoplasma gondii
3
proteina
del complemento
esquistosomas,
Trichinella spiralis,
larvas de filarias
Plasmodium,
tripanosomas
4
mecanismo
efecto
impide la diseminacion
mediante la neutralization del
punto de union, impide la fuga
de la vacuola lisosomal,
impide la inhibition de la
fusion lisosomal
estimulacion de
la fagocitosis
citotoxicidad mediada
por celulas y
dependiente de
anticuerpos (CMCDA)
I .()s anticuerpo), pucdrn actuar dircctantenic sobre Ios protozoos t danarlos, ,a sea por si u)lo)s o) mcdiantc la activation
del complcntcnto (kl. 18.1 .-') .
Los 1nticucrpo)s pucdrn ncutralizar directamcnte .t un par .isito) impidiendo su union a 11s cdulas no intectadas del hucspcd, coma) ocurrc cn cl caso do Plasmodium ,pp ., cuyos mcrozojtos penetran en Ios critrocitos ntCCliantc un receptor
especial : esta penetration pucdc set- inhibida mcdiantc anti
cucrpos especificos (fry . 18.18') . Los anticuct -pos tambirn puC
den impedir 11 discminaci(m del parisito, CUIIte ocurre, pun'
ciemplo, cn la fasc aguda do la infcccion por 7 : cruzi .
IA)s ;ulticucrPOS pucdrn cstin)ular la fagocitosis por parts do
. ,.
lo, nlltreflg(), . 1. .t t,t L,ellll,l,
t, dlln nl,t Inten 1 Cn l Ie,lW
do: complcntettto . Estos efcctos cstin mcdiados por los rcccp
[ewes de Fc ~' C3 de Ios macroitagos, CUM nt1111CI"e pucdc' 1u
mentor c()nt() consccucncia do la icti\aci()n do: estas cclulas .
I .(), anticuerpos tambicn intcr)iencn en la, rcaccioncs do: citotoxicidad mcdiada po)r cclulas \- depcndicntc do anticucrpo)s, coo las quc so: proxiuccn cn las intcccioncs por 7 : cruzi,
7 : spiralis, S. nmnsoni )' fillrias . I -is Milk ,, citoto)xicts cone) l(),
ntacrofagos, Ios ncutrofilos \ los cosin(Ailon ,e adhicrcn :t Ios
hclmintos rccubicrtos prcrjanacntc do: anticuerpos mcdiantc
sus rcccptores de Fc v ('3, v Ilcvan a Cabo un proccso do: cxocitosis sobre la utperficic del parisito .
LO, di,tintos isotipos do anticucrI)os pucdrn dar lugar a efcctos
difcremes . ( :omo sc ha indicado antcriormcme, 11s IgF. c,pccific,ts dcl parasite) do: Ios individue, inlectadv), con c,Cluisrr),onnls
u)nficrcn rcsistoncia a 1,1 intcccio)n, oxistiend() un1 relacii n inccrsa cntrc la concentrlciein sanguinca do: dichas IgF c 1,1 prc)Imbilidad do: rvinfcccio)n . Parece Clue IgG4 bloquca los etccto)s de las
IgF ; la reinfeccioin CS mas probable en l()s nines, ell N)s Clue
las conccntracioncs do: I , G4 mm Inas clccldas . Se crcc Clue hard
quc se dcsarr()Ilc 11 inmunidad c, neceslri1 1111 .1 C011111LM16611 ell
trc 1-G4 c IgE, quo: se produce al it a, anzando 11 cdad, las nt,ixim,ts tasas de inlcxcion se obscrvan cntre lo ,, 10 s . Ios 14 anus de
clod, nu)mcnto cn Clue la concrntracion do: lVG4 cs mas clcvada .
En mochas intccrioncs no CS f:icil di,tinguir las rcspucstas do
quo: ambas act6an de fbrtipo cclular do: l .ts do tip() humoral,
nrt coordinada en la lucha contra cl parasite . Esto queda refle
jado) en la riijara 18 .19, en la Clue so eltumeran las rcacciones
inmunitanas quo: so l)UCLIcn producir frente a las 11n - 1s do esquistosoma .
MECANISMOS DE EVASION
Para quo: una intcccioin parasitaria tenga exito es imprescindihlc
Clue Ios parasites cludsn, 11 menus parcialmcmc, Ios efcctos do: 11s
rcspucstas inntunitari 1s del Itatisped, Ios parasites ban desarro
Ilado muclm, li)rmas do conscguirlo . Has dlgunW Clue Ilegan a
utilizar las cclul :u n101CCtIl,ts dcl sistcma inmunitario del huc,ped plra su propio prmcclu) : 1xishmania, al utilizar Ios rcceptores del complcmento para penetrar en Ios macr()tagos, intpide
quc SC inicio Cl e,rtllido respiratorl -io V evitd la destrucci(r)n inducida por Ios productos toxicos Clue se producer en Cl mismo .
Peso .tl Impel protector Clue descmpena en la, rcspucstas ti-cnto a machos parasites, cl T\F(j. del hue,pcd cstimula 11 produccioin do hucvos por parts do Ios eientplarcs adultos de S. nutnconi, micntras Clue 7 : brucci utiliza cl IF\7 conto factor de
crccinticnto .
Los parasites pueden resistir los efcctos
destructivos del complemento
En cl cam) do Lcishmauia cud rcst,tcncia c .ri ro)rrcLicio)nada con
sit )irulcncia . 1 . . trnpica, Clue CS do,truida colt Luilidad por Cl
contlplcmcnto, prm-oca Icsionc, cut.incas k)talizada, \ autolimiEfectos de los anticuerpos sobre los parasites pallidicos
parasites/
mm,
( .10 3 )
12
crecimiento
de los parasitos,'H,
rpm
(x10 I
4
Fig . 18 .17 . Efecto directo de los anticuerpos
especificos sobre los esporozoitos de los parasites
paludicos . En estas microfotografias electronicas de barrido se
observa un esporozoito de Plasmodium berghei, agente causal
del paludismo murino, antes (1) y despuds (2) de ser incubado
en suero inmune . La superficie del esporozoito resulta danada
por los Ab, Clue perturban la membrana externa e inducen la
perdida de liquidos . Los Ab especificos ejercen un efecto
protector frente a la infection per Plasmodium spp . en varias
fases extracelulares de su ciclo vital . Los Ab implicados son
especificos de coda fase . (Per gentileza del
Dr . R . Nussenzweig .)
dias
12
8
16
24
horas de cultivo
Mecanismos de evasion
Was, mientras quc L. douoraui, quc cs dicz \-cccs man rcsistcnte frcntc al conlplemento, sc disemina por las s-isccras s- da lugar
a una enlirmedad quc mochas srces resulta fatal .
Los mccanismos quc utifzan los parasitos para resistir I(^ cfcctos dc] complentcnto son dis'crsos. La cuhicrta superficial Lie lipofbstoglicano do L . major actin a cl complcmcnto, pcro a continuacicSn cl conlplejo sc dcsprcndc, por to quc cl panisito cs ita la lisis .
Los tripomastigotcs do 'l : rrrrzi posccn una glucoproteina do superficie con una actin- idad parecida a la dcl factor acdcrador de la
degradacitin (DAF), quc 161143 IaS rcaccioncs cjcl ctaI1l)1cnIento
i;1 . cap. 4 ~ . La rcsistencia quc N an IdquiricndO las csquistostnnulas
no
ailtir;~nns parasitarios
anticuerpos
IgG IgE
Los diferentes sistemas mediante los que los protozoos que se multiplican
en los macrofagos consiguen evitar ser digeridos por las enzimas lisosomales
Fig. 18 .20. Toxoplasma gondii. Los
parasitos vivos recubiertos con laminina del
huesped penetran activamente en las
celulas dentro de una vacuola unida a la
membrana, tras unirse a un miembro de la
familia de receptores de las integrinas que
aparece en la superficie de los macrofagos .
Como estas vacuolas no se fusionan con los
lisosomas, de esta forma eluden el ataque
enzimatico . Sin embargo, los parasitos
muertos son ingeridos mediante fagocitosis
normal (por interaccion con los receptores
de Fc del macrofago, cuando los parasitos
estan recubiertos de Ab) y quedan
confinados en un fagosoma que si que se
fusiona con los lisosomas, siendo
destruidos por las enzimas que contienen
estos ultimos.
Trypanosoma cruzi. La supervivencia
de estos parasitos depende de su grado de
desarrollo ; los tripomastigotes escapan del
fagosoma y se multiplican en el citoplasma,
mientras que los epimastigotes no son
capaces de escapar y son destruidos. La
cantidad de parasitos que se encuentran en
el citoplasma se reduce cuando los
macrdfagos estan activados.
Trypanosoma cruzi
Leishmania
1 . parasito muerto en el
interior de un
fagosoma ; fusion con
los lisosomas
1 . parasito destruido
en el interior del
fagosoma tras la fusion
con Ins lisosomas
2. parasito vivo en
un endosoma ; ausencia
de fusion con los
lisosomas
Toxoplasma gondii
proteina Gp633
Leishmania
lipofosfoglicano
P)
ii - . ,T
, u 'a
., ,w 1
Mecanismos de evasion
~I~nna, ('vhccics (lc hr(rim[(((w )~ . cj , Lr! ;rrtr ;rri!', 1li~fu ;'v' .fr'iTS v W
hclmint(rs ih . cj ., I. spiralisY tin- nrut yujstcs I , rotcrt(xcti, mientras
yuc los cjcmplarcs adultos de l) . volrfdus quc parasitan la picl induces ht t6rtnacion do n(idulos de colagcno por parte Lid Itucsped,
yuc los r(rdcan y. protcgcn . Los ncmatodos intcstinalcs \ ]as tcnias
se encucntran a sako de muchos dc los sistcmas (1c (lefcnsa del
111rcshc(I scncillamcntc I,(Wyuc Nc cn :ucittnui cn Cl intcstin() .
15
proportion
relativa
de variantes
(o)
infeccion par la
mosca tsetse
100
50
10
5
V
semanas
tripanosomas,/
ml de sangre
I 106
I-:
4
6
8
10
dias despues de la infeccion
Interferencias que provocan los Ag libres secretados por protozoos o helmintos en las respuestas inmunitarias del huesped
1 . bloqueo de
los anticuerpos
2 . bloqueo de las
celulas efectoras
3. induction de tolerancia
en las celulas T y B
/-~~--,
macrofago
activado
CCILJI,l aseSlrla
(CMCDAi
5 . inhibition
de la respuesta
inflamatoria
'
.11 .
agotamiento
clonal
bloqueo elimination
de las
clonal
celulas
productoras
de
anticuerpo
B!f
artiwc;cn
- " Iul~. T
supresora
.FL
fi, z~
CONSECUENCIAS INMUNOPATOLOGICAS
DE LAS INFECCIONES PARASITARIAS
Adernas dc los efectos destructit os directos quc cjcrcen algunos
parasitos o sus productos sobre los tcjidos del huesped, en nn1chas ocasioncs I :ts propias rcspucstas inntunitarias ticncn consecucncias patol6gicas . I-:n cl paludismo, la tripanosonnasis africa
na v la Icisltmaniasis visceral cl u1ntento del nunicro y dc la
actn idad dc los macr6fagos y de los linfocitos en cl higado y cn
ci bazo pro\ oca un auntcnto del tarnano dc cstos 6rganos . Grail
parts dc Ios fencimenos patoloigicos quc sc produccn ell la esquistosontiasis son dchidos a los granulornas dcpcndientes de celulas 'I' clue SC forman alredcdor dc los Inievos del parasito cn cl
hit ado del huesped . Las cspcctacularcs lltcracio ilcs title sc otbscrsan en Ios individuos con clctantiasis son debidas probablen+cntc a rcspucstas inmunopatologicas frcntc a las filarias quc in
laden Ios \ asps linfiticos . La torntaci611 dc inntunoccnrtplcjos c:s
F,
pa+oso,+a
habitat
t rii~ntP
principal
mecan . efector
del huesped
'I"11,
r :
.,t,
sistema de
evasion
:rrneaCi~-
brucei
sanguineo
complemento
antigenica
Plasmodium
spp .
hepatocitos,
eritrocitos
anticuerpo
CD8', citocinas
intracelular,
variation
antigenica
Toxoplasma
gondii
macrofagos
metabolitos del
0 2, N0, enzimas
lisosomales
incapacidad para
iniciar la respuesta,
inhibition de la
fusion de
lisosomas
muchas
celulas
metabolitos del
0 2, N0, enzimas
lisosomales
escapa hacia el
citoplasma,
evitando la
digestion
Leishmania
macrofagos
metabolitos
del 0, N0,
enzimas
lisosomales
Trichinella
spiralis
intestino,
sangre,
musculos
celulas
mieloides,
anticucrpos +
complemento
Schistosoma
mansoni
piel, sangre,
pulmones,
vena porta
celulas
mieloides,
anticucrpos +
complemento
adquisicion de
antigcnos del
huesped,
bloqueo
mediante Ab,
Ag solublcs e
inmunocomplejos,
antioxidantes
Wuchereria
vasos
linfaticos
celulas
mieloides,
anticucrpos +
complemento
gruesa cuticula
extracelular,
antioxidantes
Trypanosoma
cruzi
bancrofti
Ios
inhibition del
estallido
respiratorio e
inactivation de
los productos
del mismo, evita
la digestion
formation de
quistes
musculares,
production de
DAF
VACUNAS
En \ctcrinaria se ban utilizador tom cxito alr"unas Lacunas consistent" en parisitos s-icos atcnuador, Sin embargo, hasty cl naar11acnto no cxiste ninguna tiara trso lurmano, aunquc se dedican
grancics csfucrzos al dcsarrollo tic lacunas trcnte al paludismo a.
la csyuistosonaiasis, principalmcntc . Sc cstan Ileundo a caho a ariors CnSaVOS clinicos do \- minas trcnte a la prinicra dc estas cnfcrmedadcs, quc cstan basadas ell dctcrnainadas c(111ablnaCiOlIC, do
pcptidtrs clue se crcc yuc I)ucoicn conterir hrtteccioin . 1,111 Cl c.tpitulo 19 sc cstudiara cste tcnrt coil nays dctallc .
eritrocitos
leucocitos
' MADRE
Vacunas
LECTURAS ADICIONALES
Butterworth AE, Human Immunit, to schistosomes : some
questions . Parasitol Today 1994 ;10 .318-9 .
Clark IA and Rockett KA . Nitric oxide and parasitic disease . Adv
Parasitol 1996,37 1-58 .
Maizels RM, Bunn ,, DAP, Selkirk ME, et al. Immunological modulation and evasio-i by helminth parasites in human populations .
Nature 1993,365 797-804
Reiner SL, Locks,ey RM, The regulation of immunity to Leishmania
major Anou Rev Immunol 1995,13 :51-177 .
Vacu nacion
La inmunizacidn inespecifica, como, por ejemplo, la
administracion de citocinas, puede ser 6til en
orcunstancias en que se desea inducir una amplificaci6n
general de la actividad inmunitaria .
Los adyuvantes, sustancias que estimulan la producci6n
de Ab, suelen ser necesarios cuando se utilizan vacunas
inactivadas .
La tecnologia del ADN recombinants, sera
probablemente la base de las vacunas del futuro .
La inmunidad adaptativa y la capacidad de los
linfocitos para recorder los antigenos de un
organismo pat6geno son el fundamento de la
vacunaci6n .
LOS SUCIctt Net- matt ctjCaCcs t1uC Ic,s inartit'ados +; r. 111.1.% 'It ielantc i .
Son cwcpcioncs a csta rcglt las cnlcrtncdatics en Lis this la call
sa principal do los tcnomrncr% pato)logicor% c% una to>ina . En cstc
CaNO la t,tCUna PuCLIC con%istir cn la pnrpia toxin, . t)tror tips) tie
Lacunas st)n agUCII .1s en 1 .1s quC Ios antigenos microrhianos scnl
cxprcsados por otro) Ii1)() tic Cclulas, this aCtuan Ctrm() \-cctor.
Fn 1,1 futtrra 1 01.1 sc mucstran lors principales prcparados alltigenico)s tic lo% que No: dislxnlc actualnlcntc .
ejemplo: de vacunas
naturales
organismos
vivos
organismos
intactos
inactivadas
fragmentos
subcelulares
atenuados
virus
bacterial
polisacaridos
capsulares
neumococo
meningococo
antigenos de superficie
"hepatitis B
toxoides
Haemophilus influenzae
"t6tanos, 'difteria
clonaci6n y
expresi6n de genes
'hepatitis B (procedente
de levaduras)
obtenidos
mediante
t6cnicas de
genes expresados
ADN
en vectores
recombinants,
ADN puro
experimental
antiidiotipos
experimental
experimental
19
cotlh, c ;tcuna Ita sido cl tires tic la \- actma. Sin embargo, so: han
Ilc\ado a cabo cnsayos cn nifios con rotat-irus bovinos v do si
nlios; antiguanlente se utilize bastantc CI bacilo tic] raton canlpcstrc pare la t-acunacion contra la tuberculosis CHI I Ven ()6cnte
(\Icdio V C11 I(usia sc practican innuulizucicmcs trcntc a Ixisbtuauirt
utilizando ccpas proccdcntes dc casos lc\cs. Es posiblc yuc en CI
futuro se dCSCUbra alguna lacuna hcter(iloga tficaz, lure, I(>s pr(hlcnlas dc sc`;uridad yuc plantcaria scrian considcrablcs .
observaciones
tipoa
III',
sarampi6n
virus
bacterias
r2tier I -r r---ones;
31,
parotiditis
rubeola
fiebre amarilla
varicela-zoster
principalmente an leucemias
hepatitis A
tuberculosis
Estas vacunas milt la tcrsi(in m(tdcrim tic las lacunas utactic,hiA1 tic
1'aStcttr quc SC 11,111 nlcnci(mado antcri(n- nlcnte . Algunas soil nim,
cficaccs rla tic la rabia s . la tic la poliomiclitis tic Salki, otras solo
inodcradanlcntc is ficbrc tihyidca, celcra s . gripe ) \ czistcn algullas
40
30
poliomielifs
sarampion
rubeola
70
60
70 60-
50
50-
20 -
40
40-
to-
30
30 -
20
20-
10
10-
0
1950
t - ..
1960
1970
1980
1950
1960
1970
1980
0-
parotiditis
1950
1960
1970
1980
1950
Fig. 19 .3 . La introducci6n de las vacunas ha provocado espectaculares tendencies a la baja en la incidencia de diversas enfermedades
viricas en Estados Unidos desde el momento en que aparecieron (flechas).
rcccn do Capacjdad ill mt111ogenica . Esto es prlsible porquc la 111,1yor parts do la pobl icitin ha sido Vacttnada dente al tctanos, pctlo quc posecn Milks T do mcnloria quc rcconoccn la toxina .
Sin embargo, cs pretcrible utilizar como portador una pnxcina
dcl of;t;anism<1 frcntC al cual W dirk c la \ Kunaci()n i ncumococo,
haluvlisnu r, ct,~ . i .
virus
bacterias
observaciones
poliormelllis
rabia
gripe
hepatitis A
tosferina
fiebre tifoidea
colera
dudosa
paste
fiebre Q
buena protection
vacuna
Ieljn,
Corynebacterium
diphteriae
observaciones
'?
toxina inactivada
(formol)
III I,,~
bacterias
r,r1 1
observaciones
!Mrs
yrupzII
A , C:.
no proleye frente
al grupo B
Streptococcus
pneumoniae
Haemophilus
influenzae B
VI cholerae
toxina, subunidad B
Neisseria gonorrhoeae
poco eficaz
Clostridium
perfringens
toxina inactivada
(formol)
Cscherichia coli
veterinaria
virus de la hepatitis B
>95I de protection
virus
Vacunacion
recombinaci6n
homologa
vivo
celula
de mamifero
aescendencia
v rica (tipo
salvaje y
recombinantes
con el gen
ajeno)
caps
de agarosa
()tra posibilidad do la clcngacion genica cs introducir el gen adecuado en ull sector, imcctarlo al pacicntc y dcjar Clue cl vector se
repliquc V cxprcsc cl gen, con to yuc se produciran grandcs cantida(ics dcl antigeno in situ
19.81 . Sc ha sugcrido quc Cl virus dc la vacuna podria scr ull sector adecuado, pcsc a su ocasional toxicidad . Un argungcnto ell contra do: csta posibilidad cs
clue muchos in(iiriduos son inngatnes a dicha virus, por to clue to
climinarian ion dcrnasiada rapidcz . (longo altcrnatisa se lean propuestcr practicangctttc todas las vacunas siricas atcnuadas .
()tra posibilidad CS utilizar conga vectores lacunas bacteria
naS atcnuaclas . La B(;(* parccc of candidate rnas adecuado, ya
clue segiug los cilculos yuc sc hall rcalizado su gcnonla time el tangatie suficiente para albergar genes procedcntes do: todas Icrs organismos para los clue se prctenda claborar Una vacuna . Tanabicn
so: conoce una scric do: salmonelas mutantcs quc pucdcn set ad
ministradas pcrr via oral c induccn una respucsta innattnitaria ell
los tejidos linfiridcs intcstinalcs antes do scr clirninadas, esters organismos scri:ug idoneos para inducir inmunidad a nivcl intestinal,
un objctivo tnua perseguido dado Clue las enfcrmedades diarrcicas infantilcs son Ia principal cause do: ngortalidad a nigcl nutndial .
()tra srntaja do cstc sistenga es Clue los organismos atenuados
pucdcn scr ingcridos por Icrs nlacrofagos y trail sportados a otras
zones del org :uaistno, corn lo clue induccn una respucsta inmunitaria sisternica .
Una innosaci(in todavia mas rccicnte cs la inveccion intramuscular do: ADN1 pero acoplado a un prornotor adecuado .
Sorprendcntcngentc csto confierc al indis iducr una gran inllutnj
dad, tanto de naturalcza Immoral Cemo celular, sin clue so: hayan
detectado fenonicnos do: tolerancia debidos a la tirente potencialmcntc ifmitada do antigeno ajeno . Existe un tremendo intcres y actisidad cn cstc nucxo campo y sc cspcran pr()xingos cnsa\eos con una vacuna para la gripe .
irus
la vacuna
ie
- bUDR
+ bUDR
cape de
celulas exentas
de TK y
descendencia
virica
places recombinantes
antigeno
el antigeno
puedesei
determinante
una proteine,
antigenico
un hidrato de
carbono, etc.
s? se ecclor, a
PI Ail con
mayor
afinidad
unizacinrl idiotipo por el Ag
inmunizantc,
ratones
1
y se obtiene el
correspon
diente Ab
monoclonal
anticuerpos antiidiotipo
frente al idiotipo 1
J
77! ~
antiidiotipo 1
nar , iii ! '~I r1q
vacuna
r-
segundos Ab
estudiados para
sirnilitud con el
Ag original
;Vi
rechazado
vacunacion
--- inact. v . parent .
-viva por via oral
IgG serica
- IgM serica
- IgA serica
- IgAs nasal
- IgAs duodenal
--- IgA nasal y
duodenal
Vacunacion
vacunas
atenuadas
vacunas
inactivadas
posibles problemas
de seguridad
ejemplos
reversion al ti ; n
enfermedades graves an
pacientes inmunodeprimidos
vacuna, BCG,
sarampi6n
infection persistente
varicela-zoster
hipersensibilidad a los
antigenos viricos
sarampi6n
hipersensibilidad a tos
antigenos del huevo
sarampi6n, parotiditis
vacuna no inactivada
antiguam . accidentes
con la poliomielitis
hepatitis B
poliomielitis
contamination con
endotoxina
Los ferina
COSTE DE LA VACUNACION
Aunquc la s acunaci(in cs sin du(ia alt una cl tratainicnto con mcjor rclacion caste eficacia (ic [as entcrinedadcs intcCCioSas, las \,curies pucden scguir sicndo dcrtttsiado caras para Las personas a has
yuc estan destltladas . Un buen cjetnplo es la hepatitis 13 ; la sacunaenin do una persona ntediantc la lacuna obtetuda por clollaci(Sn gcnica cucsta onus 80 doilarcs, costc yuc n(1 SC pucciC pcrinitir cl 90`"f do la poblacioin niundial . En cl otro c\rrcnlo sc
cncucntra la IWCi, que CUCStt s(11anlCntC Ur10S cuantos ccttta\os
por dosis . ;Dada la baja rcntabilidad dc [as SaCturts cn connparaci(in coil los anrihioiticon, drbcnuls agradCCCr quc todavia qucdcn alg,ttnols fabricantcs dispucstos a producirlas!
Fn la 6111Ylt 19.12 sc cnunlcr.a11 Las cacun:u yuc Sc urilji,ln'ic tcn n1a rutinaria en la actualidad . (;uatro dc cllas i polio, saranipio;nparotiditis \ rubcoolal son ran cficaccs quc sc prctcndc quo: cstas
cnlrrnlcdadcs quccicit crradicadas a prirlCipjos ICI siglo XXl . Esto
constituiria un logro cxtraordinario, 1a yuc Ios inodclos matcm:iticols dc sinttt1Aciom indican quc se trata dc objctisos inas -diticilcs~ , yuc la cirucla. Sin embargo, cxisten ultras lacunas yuc Cs
nicno, probable yuc sir\- an par, crradicar las corrcsp(mdicntcs
CntcrrnedadCN, dcbidol a Lts sigujentes razoncs:
" El estado de portador : la crradicacio n do la hepatitis 11 scria un
cxito cxtraordimarioo, pero par, do scr-ia prcciso crradicar cl cstado de polrtador, cspecialincnte cn Asia oriental, en donde la
sia dc transitlisioin nias habitual cs do nlacirc a hijo .
;prcscnta grandcs
;(
" La eficacia insuficiente : la eficacia do la B(
sdriacioncs cntrc lots ditcrcntcs paiscs (la incidencia dc la tuberculosis sa Cn aumcnro, CspCCialrnCnte Cn IOS PaCiC1ltCS Coil
SIDA'l, inienrras quo: la 1'aCUna do la lox ferina SG1o protege a lit)
?0`%, dc los indjs-iduos sacunados .
" Efectos sccundarios: sc sospccha yuC la xacuna do la toss tcrina da lugar .t ctectos sccundarios, lo yuc rctrac a la poblaciun
ante la sacunaci(in .
" Forntas de vida fibre y hucspedes anitnales: cs probable yuc
las tiornlas do s ida hbrc dcl agente dcl tctanos sohres ixan indcfiniciinicnte, s, tarnpocoo sera posible crradicar Isis enterrnedadcs cn yuC cxjste un IutcshCLI annual, coornoo la ficbrc anaarilla.
Vacunas de
enfermedad
use generalizado
vacuna
t6tanos
toxoide
difteria
toxoide
tos ferina
poliomielitis
inactivada (Salk) o
atenuada (Sabin)
sarampi6n
parotiditis
atenuada
rubeola
Haernophilus
polisacarido
observaciones
administradas conjuntamente
en 3 dosis entre los 2 y los
6 meses de edad; dosis de
recuerdo de las del tetanus
y la difteria cad, 10 anus
administradas conjuntamente
(,triple virican) a los
12-18 meses de edad
nueva; puede que se some a
las anteriores
Uno de Ios prohlelnas yuc sc pl :ultearan en cl tilturo sera Coalcienciar a la 11o111acion do la 11rcrsidad (IC \acunarsr fronts .t en
fernlrdadcs yuc pareccra quc estan dcsaparcciciiio . ()trot prohlcnla sera yuc .11 irsc rcoiucicndo cl rcscr\orio dr la cnternledad,
los casos tendcran a aparcccr a cdadcs nlas a\arlzadas, to yttc ell
rnferriicdadcs conlo cl saranipion Y la rubcola da lugar a conscltlCllCiaS elt111CaS Illas Qra\Cs .
La administration de algunas vacunas solo esta
indicada en determinados grupos de individuos
Flt los paiscs dcsarrofados curl cs cicrt(1 para la B( G s la ~actiil.l
dc la hepatitis 11, \ Ira\ alvtulas yuc rn cualyuier ca"() Cstan ticsti-
nadas a poblaciones selecciomadas i(iajrros, personal do cnfrrmeria, ancianos, rte . ; tiq . 9.1 _, y . Esto pucdc scr dchidu a rcstriceionea geograficas { p. cj ., la fchrr amarilla ! o a la poca hrccucncia
de exposicion 11), ej ., la rabia i, nlicmras yuc ell otl-OS casos es dr
hido a la iinposibilidad do prrxiucir las camidadcs dc \acuna nCccsarias para cul1rir la dcnlanda . Por cjcinplo, coda c1lidcnlia dc
gripe rsti causada por una cepa dilcreme, por to title cad:t \ez es
neccsaria una nuc\a vacuna . lira vacuna Clue these cficaz trcntc a
todas las crpas del virus de la gripe scria extrrtnadanlrnte tail ; sin
embargo, drsgraciadanlcntc, tanto la llcnlaglutinina lrallrl la ncuranlinidasa, quo: son los coinpolrtncs dc la cuhicrta cztcrna del virus \ los antigcnos dc Ices yuc depends la rficacia do la vacuna, \ahall CUIlt1Iltl :l111CI11C .
estrategia
esporozoitos
fase hepatica
merozoitos
vacuna de merozoitos
(-antigeno) pa ra inducir la
production de anticuerpos
bloqueadores
vacuna
BCG
'
r
Remo Unidu 10-14 anos
EE .UU .: solo a grupos de riesgo
hepatitis B
Ag de superficie
rabia
inactivada
meningitis, fiebre
amarilla, fiebre
tifoidea, colera,
hepatitis A
polisacarido,
atenuada, inactivada,
mutante,
inactivada/atenuada
viajeros
gripe
inactivada
neumoma
neumococica
polisacarido
ancianos
varicela-zoster
atenuada
gametocitos
vacunas pare interrurnpir
lasfasessexuales(vacuna
~rbloqueadora de la
transmisiomr)
Vacunacion
ternxdati dc ('hagasj son e1chidos cn gran nlcdida a proccsos innitlnitarios {cs c1ccir, aut(linlnunidadi . Un caso parccido dcntro
CIrl nlund(l bacteriano CS la Icpra, en l a quc lox sintonlas son debld(n t la ~` aparcntc ) hipcrrcacti\ idad dc lax cclulas TH 1 o TI 12 .
('na \acuna quc p(ltenciase lax reacciones ininulutarias sin clink
nar cl agentc patdgcno podria agras ar lox sintonlas. ()tro cjcnlplo dc csra dcsagradahlc posibilidad cs cl dengue, cn cl quc cicrtos anticucrpos 111\01 -ecen la intecciiin al perinitir a Ios sires
pcnetrar cn lax cclulas tras unirse a lox rcccptores dc Fc . En un
modclo experimental de lacuna antipalitdica bloqucadora de la
discnlinaci(in tamhien se Ila obscn- ado la aparici(in dc anticucrpos que potencian la infecci6n .
Otras vacunas experimentales
I :\i,tcn otras lacunae siricas \ bactcrianas quc tamhie) se Cncucntr .In t()dasia en tale de exl)c6nlcntacion itoxina dcl c6lcra,
J'hIllrlla atenuada, ccpas <" infantilcs- dc rotes irus, glucoprotcilia
dc sttpcrfcic Lid sires dc Epstcin-Barr) .
enfermedad
virus
variation antigenica ;
Zinmunosupresion?
herpesvirus
adenovirus,
rinovirus
multiplicidad de serotipos
estafilococos
estreptococos, grupo A
bacterial
Mycobacterium
leprae
Treponema
pallidum (sifilis)
Chlamydia
hongos
Candida
Pneumocystis
paludismo
protozoos
helmintos
problemas
VIH
ADYUVANTES
El cl curso dc lox trabajos Ilc\ ados a cabo cn la dccada dc 192(1
con objeto dc producir sucr()s aniniales para sit administracibn a
sercs humanos se obscrs (i quc detcrininadas sustancias, especial
nlente lax sales dc aluminio, cstinrtIlah;ul notablerncnte la producciun dc anticucrpos cuando sc anachan al antigeno o sc cmulsihcaban con el Inismo, cs decir, acttian como adwrhautcs. El
hidr6xid() dc aluminio siVuc siendo tl1LIC utilizadol, por ejenlplo
asociado a lox toxoides dc la difteria \ dc] tctanos . En la actualidad, sic ha tratado dc dcsarrollar mejores adws- antes a la [it/ de
lox IItICVos conocimientos iccrca tic lox proccsos dc cstimulacibn
lintilcit;u-i ;t v gcneraci6n de inclnoria, cspecialnlente en to rclativo a I :ls rcspucstas mediadas por cclulas T. Ell la firfrrl-a 19.16 sc
cntinicran estos aril u\ - antcs, per() es preciso insisrir en quc Inn
_911110 dc lox nues()s adsvsantcs ha side autorizado aiin pare ser
utilizado en Sercs hunlallos.
PJYCcr (Ilk' I()s ctcctos tIe I()s tthutdntcs NC debCII tiln(i,Irllent ;Ilmcntc a d()s nlccalusmos: la concclnracion t1cl antigeno cn lox Ingares en quc se produce la exposici(in de lox fntocitos al misino
l ; clecto dcpot,~) s . la inducci(m dc citocinas regtdadoras del tunci(manlicuto fnfbcitario . Sc crcc quc cl cfccto dc lax sales dc aluminio es de tipo depot, al inducir la ti,rnlaci()Il tie pequcfios granulomas en lox quc qucda rctenido el antigeno . En la actualidad
sc Ilan dcsirrollado nucos sistemas, conic) lox liposonlas l. lox
conIPlejos inmunocstinltrlantcs i ('()M IE ), gtte consigucn cl nlisIllo objetlvo al garanti7ar quc Ios antigenos que conticllell son
transportados hastt lax cclulas presentadoras dc antigenos . Los
productos bacterianos conlo lax paredes cclulares dc lax tnico-
Adyuvantes
tipo de
adyuvante
sales
inorganicas
hidroxido de aluminio
(algeldrato)
fosfato de aluminio
esquistosomiasis
oncocercosis
hidroxido de berilio
liposomas*
COMIE*
sistemas de
administracion
polimeros bloqueadores
formulaciones de
liberacion retardada*
BCG
variation antigenica
tripanosomiasis :
enferm . del sueho y
de Chagas ;
leishmaniasis
experimental*
o demasiado tdxicos
pare humanost
fosfato de calcio
utilizado
rutinariamente on
seres humanos
productos
bacterianos
mediadores
naturales
(citocinas)
Bordetella pertussis
(con toxoides
diftr:rico y tetanico)
Mycobacterium bovis y
aceite' (adyuvante
completo de Freund'l
INMUNIZACION PASIVA
Aunyuc en la mayoria dc los casos ha silo sustittfcla pot- los alltibioticos, la inyccci(in de anticuerpos para cl tratamiento dc Las
infecciones todavia time :tlgunas aplicaciones ell la actualidad
i_/iq. 19.1 '} . PtiCCIC Ilcgar a saltar tides en los casos ell yue existen
toxinas circulantes (p . ei ., tetanus, difreria, morclccluras de scrPiente1 o cuando son precisos titulos cletados dc till Illticuerpo
especifico . Fstos anticarerpos se sucicn obtener a partir dc caballos,
aunque en algunos ocasiones tambicn se utilizan los clue proccdcli
de pacicntes clue hall padccido la enfernlcctad t sc hall recuperado . En cl otro extrenlo se encucntran las niezclas dc intntn1oglobulillas humanas nornlalcs, yue sucicn convener stificicntes anticuerpos frentc a las intcccioncs mas trecucntes como para yue
una dosis dc 1(l0-400 ing de IgG protcja durantc till rocs a los pacicntcs coil hipoganunaglobulincniia . fare claborar cacia una de
estas nlezclas se utiliza stiero dc mas dc 1 .000 donantcs, quc debe
ser analizado prcvianlcnte para detectar la prescncia dc VII i 1 . dc
los virus de las hepatitis B y C .
Aunyuc Id utilizacion de anticuerpos monoclonalcs cspccificos
es atractiw desde till punto Lie vista tc()rico, todavia no se Ila coil
Sit
principal
Set' uido clue supcre a los mctoctos traclicionales, t
aplicacion ell cl campo dc I:ts enternledacics intccci()',,1s sigue estando limitacla al diagnostico dc las mismos . Esta situacicin puede
cambiar cuando sc obtengan mas facilmcntc t t a menor precio')
anticuerpos monoclonalcs hunianos, to sea mediante cultivo celular o ingenicria protcica ~ t . cap . 29 ;1 .
enfermedad
proced. de los Ab
Inmunoterapia inespecifica
procedencia
Inmunizacion pasiva
enfermedad
INMUNOTERAPIA INESPECIFICA
indicacidn
microbiana
BCG
oacterianus
IFNu
gangrena gaseosa
caballo
botulismo
- tras la exposition
mordeduras de serpente
picaduras de escorpion
rabia
humane
tras la exposition
(mas vacunacion)
hepatitis B
humana
mezcla de
inmunoglobulinas
humanas
tras la exposition
hepatitis A
sarampion
profilaxis (viajeros)
tras la exposition
citocinas
observaciones
IFNy
IL-2
leishmaniasis (cutanea)
G-CSF
Vacunacion
solo han tenid<r cxitrr para una peyueria scric do tumowes, y ell la
,tctuAidad los principalcs cstiicrzos sc centran cn la induccion do
inmtrnidad CcI)cci/ica (igual clue ell cl caso do los inicrobiosi, sa
yuc SC ha crrmprcrhado quc ell Agtnrts Oc :tsi0nes 10" tumorcs son
rcchazados como si sc tratasc do injcrtos aicnos . Este tcnta sc cstudiara con mas dctallc ell Cl capitulo 20 .
VACUNAS ANTICONCEPTIVAS
En principio, cs posiblc intcrrumpir la conccpcioin y la implantacicill mcdiantc la induccic'm de inmunidad trcntc a di\crsas hormonas del cmharazo . t .a diana coil la quc sc lian obtenido los
ntcjorcs rcsultados cs la gonadotropina coriunica hunwna I Il(
del inglcs huntau chorionic itouariotropin i, una luormona cmbrionaria especifica encargada del mantrnimiento del cucrpo IUCCO .
f.a s s acunas trcntc a la cadcna 13 do la h('(i acopladas a los tosoides ictainico o diticriccr son anticonccptiros nitn clicaccs cn los babuinos \, crmur sc ha comprobado mas rccicntcmentc, cn los scrcs humanos . Hn cl ensayo clinico clue sc ha Ilc\-ado a caho cn
scrcs humanos la intcrtilidad rcsultri scr pasajcra, \ no sc produ
jeron ctcctos secundarios intportantes . Estd clam quc este CS Lilt
nucso sistcina do control do la natalidad, aunquc habr:i clue teller
cn cucnta tantbicn todas las implicaciones culturalcs \ cticas yuc
Ilc\ -a consign.
LECTURAS ADICIONALES
HMSO Immunisation against Infectious Diseases London . 1988.
Hoffman SL, ed . Malaria Vaccine Development Washington, DC ASM
Press, 1996 .
Mims CA, Playfair JHL, Roitt IM, Wakelin D, VII ar",s R . Vaccination. In,
Medicai Microbiology London Mosby, 1993
Inmunologia tumoral
" El proceso de vigilancia inmunitaria impide el
desarrollo de la mayoria de los tumores al destruir
precozmente las celulas anormales mediante mecanismos
inmunitarios .
" Probablemente el sistema de vigilancia inmunitario
actda frente a los virus y no frente a los propios
tumores . Esto queda demostrado poi el hecho de que, si
bien la incidencia de tumores en individuos
inmunodeprimidos es mayor de to normal, el aumento mas
espectacular de esta incidencia se da en los tumores
relacionados con virus oncogenicos .
" Los antigenos relacionados con los tumores inducen
respuestas inmunitarias ; estos antigenos pueden ser
codificados por on virus o pueden ser productos anomalos
o expresados en cantidades excesivas de los genes del
propio huesped .
VIGILANCIA INMUNITARIA
La vigilancia inmunitaria es especialmente cficaz
frente a los virus y no frente a las celulas
tumorales
Burnctt " , l honaas prcspusicrosn yuc cl sistema inmunitarios yigila
continuumcntc cl organismo cn buSt1 cic celulas anornralcs, que
son dcstruidas cn caso dc ser localizadas . Por tanto, se pcnsci
que la rcspucsta inmunitaria frcntc a LIT) tumor constituyc un
acontccirnicnto prccoz, yuc da lugar a la dcstruccicm cic la naayoria dc los tumores antes dc clue SC naanificstcn clinicamcntc .
Tainbicn sc propuso clue cl sistema inmunitario dcscnapeiaa un
papcl iniportantc al rcdtrcir la yclocidad dc crccinaicnto ), prorim-cr la rcgrcsicin do tumores consolidados . Estas supcisiciones SC
basaban en diccrsas obscryacioncs :
Inmunologia tumoral
causa de la
inmunodeficiencia
tipos de tumor
habituales
virus implicados
inr,ur.odeficiencia
hereditaria
linfoma
VEB
linfoma
VEB
cancer cervical
cancer de piel
probablemente
virus del papiloma
cancer hepatico
virus de la
hepatitis B
sarcoma de Kaposi
virus herpes 8
paludismo
linfoma de Burkitt
VEB
autoinmunidad
linfoma
VEB
inmunosupresion
para trasplantes de
organos o debida
al SIDA
destruction
de celulas B
I infectadas
~inacion devirus
extracelulares
inmunosupresi6n y VEB
trcme a la mayoria dc los tumores, pcro sugicrc que ell la mayoria dc los trios esta respuesta se produce demasiado tarde yresulta ineficaz .
ANTIGENOS ASOCIADOS
A LOS TUMORES QUE DETECTAN
LAS CELULAS INMUNITARIAS
Los antigenos CnmoraICS so: cicscubricron mediante experimcntos de trasplantc . Al injcrtar un tumor a un animal inmunizado
pre\ iamente con celulas inactis adas obtenidas a partir dc ese mismo tumor, se observa que el animal cs re .sistente trcnte a dicho
injerto . Esta resistencia frcntc a Ios tumores, quo: como sc demostro mas tardc est.i mcdiada pen- celulas del sistcma inmunitario, csta dirigida frente a antigenos dc trasplantc asociados a tumores fA - I'AT1 de dos tipos . Los primeros son antigenos clue
comparten muth0S tumores (antigenos T), incluso aunque el tejido original sea diterentc . Los segundos son antigenos cspecificos de coda tumor i antigenos dc trasplantc especiticos dc tumor;
AI- E'f 1 . Un tumor puede expresar Si tttultaneamente antbos tipos tie antigenos .
translocacion
cromosomica crea
tumor de celulas B
rnor. (,onto todos Ios nnnorcs provocados por scr virus oncogcitico detcrtninado connpartcn tin mismo antigcno, los ratoncs cndogarnicos inmunizados iediante, por ejennplo, inveccioncs reperidas de celulas tumorales inducidas por el virus SV40, recliazan
cualyuier otro tumor indncido por (ilclno virus, pero siguen sicn(1o susccptiblcs a los tumores inducidos por cl virus del polioma .
En algunas cepas de ratoncs se acti%an rcgularntcntc virus oncogenicos ARN endtigcnos, dando lugar a till proceso Icucetnico .
En otros, la administracion de productos yuimicos canccrigcnos
promca la expresi(in de antigcnos siricos en Ios ttunores resultantes y la producci(in de virus Lie la ICUCetntla inurina f VLMU) con capacidad infecti(a . I~stos tumores expresan antigcnos ntmorales
muy frccucrtcs, asi coma antigcnos especificos tie tumor, conno se
cxplica nnls adclantc . Sin cnil,argo, [as ITSPLICStas ininunital-ias frcnte a los virus ARN endtigcnos son dcbilcs, probablcnncntc debido
a tin lenbnncno tie tolerancia innuntitaria IN . cap . 14i .
Los antigcnos especificos de tin tumor aparecen
debido a alteraciones de los genes de las celulas
tumorales o a una expresion anomala de los
mismos
I .(n lnri ,gcnos especificos tic till tumor s(m aquellos yue son capa,c, do proyocar una I -espucsta intnunitaria tras la inycccior do celulas de dicho tumor cuando cl aunitnal receptor ha sido innrtunizado prcyiannentc con CSC nnisnu) tumor (ful. 2(1.4) . Estos antigcnos
se detectaron por prinnera s ez ell Cl curso de estudios consistentes
cn inducir tunnorcs cn ratoncs crdogannicos con productos quinnicos canccrigcnos, y cn la actualidad sc Ira dcscifrado su naturalcza
nnediantc los experinnentos clue se cicscril,cn a CotntInLIacl6n .
Se CXPIISO in t40-o till tumor trasplantablc i cs door, poco inInunogcnicol de till raton endogunic(~ t tin agente coil potentes
propiedades nuttagclticas . Dc esta forma se pr(xiujeron subclones
de celulas tumorales nuttantes, algunos de los cuales carecian tic la
capacidad para crccer in riro a no scr que se innplantasen grandcs
cantidacies de celulas . Esto signifca yue los inutantes habian adyuirido inis ilnnunogenicidad Line la tine poseia cl tumor original .
Se utiliz6 uno de CstOS clones modificados, dcnonninados colccticantente clones tumor ncgatiyos (turn-), para innr(inizar a ratoncs
geneticamente idcnticos . 1)e csta forma se obtuyicron celulas Tc
capaces de dcstruir solannentc las celulas tumorales utilizadas para
la inmunizacidn, pero no la linca tumoral original in otras yariantes tum-1iR. 20.S1 . A continuaci(in SC utilizaron cstas celulas l'(
comp sondas para dctectar la prcscncia de antigcno tumoral mutado durante el proceso tie cloraci61l molecular del gcn del antigcno tumoral . Finalmcnte, sc detect() \- sccucnci() CI ger nrutante
que codificaba el antigcno tumoral i; cl gcn tuns 1 . Al connparar estc
g,en con el gcn Inonn6logo del tumor original se obserxi') Line sus
productos silo se diferenciaban cn tin anninoicido . A continua
ci(in sc cicnnostr(i fbrmalmcntc que csta nnut:tdlm daba lugar al
antigero in In unogenico que reconocian las celulas T : se incubaron
celulas del tumor original en prcscncia de tin peptido de 10 antin(ricidos que contcnia la sccuercia tuns-, V SC obscrv(i que estos
celulas podian scr dcstruidas p(A' las celulas'1'( mcncionadas antcriornnente ; sin embargo, esto no ocurria cuando cstas mismas celulas se incubaban en prcscncia de tin peptido que c(nntenia la secuencia no mutada l,hN. 2(1.6) . Si se tiCnC en enema Line las celulas
T( cstan sonnctidas a restricci(in ('PH tic claw 1, cabs suponer
clue la protvina cspecifica del tumor es procesada en el interior de
la celula, dando lugar a tin peptido yue se asocia con las moleculas (TH de claw I s . es transportad(~ pasta la superIicic cclular.
En otros casos Ios genes de Ios artll;CrUS tumorales procedentcs Lie otras yariantcs turn- rcsultaron scr idcnticos a los genes del
virus
cancer hepatico
hepatitis B
cancer cervical
VEB
cancer nasofaringeo
VEB
virus de la Ieucemia T
humana I (HTLV-1)
Demostracion de la existencia de antigenos especificos de tumor en tumores inducidos mediante productos quimicos
inyeccidn de tin preparado
de celulas tumorales
en tin nuevo Won
extirpation del
tumor en crecimiento
exposici6n
al mismo tumor
exposici6n a tin
tumor diferente
~,"'
ausencia de crecimiento
del tumor
inyeccion
agent, :
cancerigeno
- d"
"_L-~
crecimiento
del tumor
preparation
de las celulas tumorales
Fig . 20 .4. Se indujo la apaticion de tumores en ratones mediante la
inyeccidn de tin producto quimico cancerigeno (metilcolantreno) . Se
inyectaron poll via subcutanea celulas tumorales de estos ratones en
ratones geneticamente idcnticos . A continuation, se extirparon
quir6rgicamente los tumores en crecimiento . Los ratones a los clue
Inmunologia tumoral
inyeccion
variante turn-
-e~
celulas tumorales
mutadas tum-
inyeccion
eel . citotoxica
especifica de tum-
ausencia de crecimiento
del tumor
Cclulas
del
bazo
tumor original
ausencia de efectos
variante turn-
citotoxicidad
tumor original . 1?star sariantes tom- sc ditcrcnciaban clrl tumor oxiginal en yuc la exprcsioin del antigcno era InuCitu mss intcnsa. Has
peptido sintetico
del tumor mutante
celulas recubiertas
con el peptido
original sobreviven
C.t celula, clue pUCdC sCL do 1111 tipo LCIatkamCHIC I,o(o abundante . pcrr tanto, las Ccluhts tumorales pucdcn exprcsar antigenos que
en Co>ndiciorncs norrrnales sc cnCUCntr ;ut prcscntCS en un nirmeru
mu reducido dc celulas . El antigcnu dc lu Icucemia linfirHastira
aguda connin iCALLA, del inglcs common acute Ivnrpholrlastic
leukaemia antigen, o CI)I0~ es tin eicmplo dc cstc tipo i;iirf . 30.-i.
Otros son los antigenos oncofctalcs, yuc son antigenos dc difcrenciacion que se expresan nurntalncntc durantc cl desarrollo tietal, pero no cn cl curse dc la c ids adults i or se cxprcsan en CantidacICS mLIC pcyucnas h . Entrc ellos sc encucntran la a-fetoprotcina
fAFP), producida pcrr las celulas canccrosas hepaticas, ~- Cl anti_
gcno carcinoembriunariu (CEA, del inglcs carcinocrnhrvonicautir7en), clue cs producida pcrr las Cclulas canCCrusas del colon Y dc
otrus tcjidos cpitclialcs .
histo~h~,ic( dc Irn tunicwcs Itwnancx 11.111 dctnostrado yuc la nta*N'ona do cllos conticrun un impl)rtante infiltrado
dc cclulas infanlatonas (,Ji. ?0.X). En dicho infiltrado suclen pre
dominar Ios linfocitos N los macr(ifagos_ si bicn tanlbicn sc pucdcn
dctcctar otros tipos dc cclulas, cone) cclulas dendriticas, granu-
_______
IgMs
precursor
hematopoyetico
precursor
hemato p oyetico
desarrollo de la celula B
precursora (linfoblasto)
celula B
madura
CALLA
Precursor de las
cclulas B
leuccmicas
Inmunologia tumoral
celulas tumorales
inactiv. del paciente
paciente
linfocitos
del paciente
'deterrninac, de capacidad
Ilde proliferac . mediantc la
prueba de incorporac . de
-IF-timidina
I,a CNI,cCillCidad dc LIN kcluh. 1 II \ It yuc NC 'Cncl-.tn sell p:uCcidas, nYticstran di,- cisos patroncs dc rvacti\idad trcntc a distin
tas dianas en coda uuo C1c los ditcrcntes pacicincs
10 .11) .
" En ainbos casos una ininoria dc [as celulas - I' chrnadas son espccificas del tumor autc'')Iol;o .
" Algunos clones rcaccionan con el tumor autoilogo y coil todos
o con parts do los tcjidos autoiIOgos in\cstigados .
" Algunos clones Inucstran rcacticidad coil cl tumor autcilogo a.
Coil .1gunos tumorcs do origcn alogenico .
" I.as celulas rcstantes nuiestran rcacti,idad frcnte a dianas tuniorralcs inua di,crsas .
SC hall dCtectado celulas 'h antitunaoralcs espccificas en pacicntcs
con di,-crsos tipos dc tumorcs hunaanos . El inclanonia parcce set
CSI,CCialinCntC innrtuaogcruco, V SC lean identificado di,- Crsas moleculas diana mediantc la estratcgia descrita para Ios ATET naurinos. Entrc ]as mrrleculas diana Lie las Cclulas Tr sc cncucntran los
antigcnos del melanoma ,`AGIME), quc son expresados en una
pcgLICna cantidad do celulas norinales, v la tirosinasa, una Cnzinaa
quc cxpresan las celulas productoras de pigincnto . Los genes C1c
los AGNIE a, do la tirosinasa de Ids celulas tunaorra1CS nor nnrcstran
nrtrtaCi(Sn alguna . Tanabicn sc hall obscr,ado en pacicntcs Innnanors Con tumorcs respuCStas Creme a la proteins del oncogen 1-as
Inutado v frcnte a p53, el producto del gen supresor do tumorcs.
El tercer tipo dc clan w ha obrenjdo a partr dC PaCiClItCS Coil
cancer do inarna y de o\ a6o . E\istcn datos rccicntcs quc indican quc
Cste tipo dc clones puede responder dc forma espccifica pero no resMni~ida al pcpfido rcpctifi, o del nLICICO do la nurcina. Toda,ia no esta
claro si dicho pcptido cs prcscntador pore niolcculas ( :PH o dc alguna otra IOrnia I ;p . ci ., actuando comer superanngcno ). I.as Cclulas quc
responder frcnte a la nnICina puedcn scr Ti 1 o Tr (CD4 - o CD8' ) .
No sc sabc quc iniportancia pucden teller in r , iro estos respuestas citotirxicas dctcctadas in virr-o. I .o cierto es quc ell CStr dios llesados a cabo en aninaales dc experinacntacion sc ha Cormprobado quc ]as celulas citoliticas antitumorales clonadas pucden
prOSoCar una rc-rcsioin sic Ios tumorcs.
celula
diana
diana NK
tumor
alogenico
eel . autbloga
normal
eel. autbloga
tumoral
Inmunodiagnostico
INMUNODIACNOSTICO
Aunque ezisten pocas molcculas yuc scan czclusi\- as dc las ccluI :ts tunuaralcs, lus :uatictrcrpos dente a molcculas rclacionadas cotta
Ins tumores pueden set- nau* tttiles para cl diagncistico dc los tumores, ca yuc pernaiten dctcctar los aunaentos de la cantidad Lie
tin antigcno por cncinaa dc los \-alores de referencia o sit prescn
cia en lugarcs no habitualcs . Por cllo, el hecho de clue till antigcno no sea especitico de tin tumor no inaplica clue no sc puccia utilizar como herramienta diagn()stica .
CD8
Tc citocinas j
anergia
CD28 I
Inmunologia tumoral
la determinacion en suero tic di%crsas mo lcculas asoociadas a tumores. Entre cllas sc cncucntran cl (TA N la AFR I .a larsencia tic
coonccrnraciones clctaths tic cstas moolcculas pucdc tcncr valor
diagnostico, llcroo ninguna tic las dos csta asoociada a un unico tipo
tic tumor, llor for que su lsrincipal utilidad %title scr cl seguimicntoo del tratamiento f hq. 311.1 'I .
INMUNOTERAPIA
La inmunoterapia se utiliza poco an la actualidad
La inmunoterapia activa
sigue siendo principalmente experimental
detection clinics de
metastasis hepaticas
CEA 1.000
(ng/ml)
activa
100
10
pasiva
0
_ concentration normal
100
200
300
400
tiempo Idiasi
inespecifica
,specifics
inespecifica
especMica
combinada
Inmunoterapia
Resumen : Inmunoterapia especifica activa para potenciar las respuestas del hu6sped
1. infection virica
2. haptenizaci6n
GM-CSF
problemas debidos a la rcstriccicin gcnctica (pie aparcccn cuando
se urilizan las propias celulas tumorales . Aunquc todos cstos mctodos pucdcn protcger a los animalcs fi -cntc a las sutniguicntcs
cuposiiioncs al turner, Sit utilidad para el tratarnicnto de turnores
consolidad(rs cs ntLIClto rncnor, y existen 1111, pocos datos acer(a dc inrnuniiaci(,nes especificas activas Ilecadas a cabo ion cxito en scrcs humanos.
Estimulaci6n inespecifica de las respuestas inmunitarias .
1',11-a ell( r sC hall utllicado agcntcs HIM ~h\Crs()s i - /tit . _'0.2111 . I. .t
maVona dc ltn iiacntos IIcVadr~s t iah() en scrcs I,uman()s l,()t Via
sistentica no 11,111 ICnido 1111 CXito IlamatiVo, pert Si yuc SC hall
ConSCguido regrcsiones dc melanomas mc(iiantc I,1 administra66n do B( .G ell la propia lesion, asi come bucnos resultados tras
la innnrnizdCiOn inespecifica local con 13CG en pacientcs con to
mores Vesicales .
Inmunizaci6n frente a los virus oncogenicos . ( .()mo cada
VCZ hay ntas prucl)as yuC dCIIILICStr'art Lt intl,liCaCi(nt t1C dlgun(rs
tipo de MBR
ejemplos
efecto principal
productos
bacterianos
BCG, C, pe~vam,
murarnil dipeptido,
dimicolato de trehalosa
arti~dclor : de los
moleculas
sinteticas
copolimero de pirano,
EVM, poli I :C,
pirimidinas
inducci6n de la
producci6n de IFN
citocinas
activac . de macr6fagos
y las celulas NK
hormonas
timosina, timulina,
timopoyetina
modulaci6n del
funcionam. de
las celulas T
rnacrofagos y
las celulas NK
dria ser strl,Cntda utilizando moleculas mas pcyucrias yuc manttnicscn la cspeciticidad dC uni(rrt con CI antigcno, CUrtto
fragmentos Fab' o anticuerpos con tin solo d(rmini(r obtcni
dos mcdiante ingcnicria genetica . Otra posibilidad scna dirigir
Its anticuerpos hacia cl cndotcho dc t(ts Vases sanguincos yuc
irrigan cl tu111(n-.
Inmunologia tumoral
nuclcarcs tic sangre pcrifcrica inun .ula, cstas cclulas .l(itluicrcll una
profarmaco
Inmunoterapia
IFNrr
tipo de tumor y
resultados
efectos de la citocina y
posibles mecanismos
antitumorales
IFN-1
aumento de la expresion de
molecular CPH de clase I,
citostasis
aumento de la expresion) de
mole : :ulas CPH de clases I y II,
ii- ti :ac on de los macrofagos y de
las cc .t.las Tc, citostasis
IL-2
remisiones en el cancer
renal y en el melanoma
activation y proliferation de
las celulas T, activation de las
celulas INK
TNFa
~aumento de la adherencia
celular al tumor?, activation de
los macrofagos y los linfocitos
LECTURAS ADICIONALES
Boon T, Cerottini J-C, Van den Eynde B, et al. Tumour antigens recognised by T lymphocytes . Annu Rev Irnaiurol 1994 ;12 :
337-66 .
Franks LM, Teich N . Introduction to the Cellular and Ivlcrec,ar
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Pardoll DM . New strategies for enhancing the irrmunogeniclty of
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antibody for adjuva ,i! th i~t ::y c" resected Dukes' C colorectal
carcinoma Lancet 1994 :343 11 77-83,
Inmunodeficiencia
Las respuestas defectuosas de Ab tienen como
consecuencia una mayor susceptibilidad frente a las infecciones
piogenicas, y son debidas a anomalias en el funcionamiento de
las celulas B, como en la agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X, o a la incapacidad de las celulas T para transmitir
las sehales adecuadas a las celulas B, como ocurre en el
sindrome de hiperinmunoglobulinemia IgM, en la
inmunodeficiencia variable comun IIVC) y en la
h1pogammaglobulinemia transitoria de la infancia .
Los defectos on la inmunidad mediada por celulas
din como resultado una mayor susceptibilidad frente a las
infecciones oportunistas, y son debidos a anomalias en el
funcionamiento de las celulas T, como ocurre en la
inmunodeficiencia combinada grave (SCID, del ingles
severe combined immunodeficiency), en el deficit de
moleculas CPH de clase II, en la ataxia-telangiectasia y en
los sindromes de Wiskott-Aldrich y de DiGeorge .
Los deficit hereditarios de componentes del
complemento son caracteristicos de una serie de
sindromes clinicos ; el mas frecuente de ellos es el deficit de
inhibidor de C1, Clue tiene como consecuencia el
angioedema hereditario .
Las ill munodeticicncias SC dchcn a Li ausencia o al funcionamiento anormal do uno o mss elcmcntos del sistcma innlunitario . Las inntunodefciencias espccifcas se caractcrizan poor
anotnalias dc l :ts celulas T o 11, los principalcs compooncntcs del
sistcma inmunitario adaptatiVO . L :u innrtutoodcficicncia, incspecificas atcctan a ctcntcntos como cl complemento o los fagocitos,
quc desenlpenan kin h :t1xCl incspecifiCo en las rcshucstas inntuni
tarias . Las inntunodcliciencias primarias soil dchiclas a delcctos illtrinsccos dc ]as celulas quc integran el sistcma inmunitario, y en
la nrtVoria dc los trios aparcccn como consecuencia do anontalias geneticas .
I .as Ill nrtulodeficicncias bacon a los pacicntcs nads susccptibles
frcntc a Ias intcccioncs . A grandcs rasgos, [as intcccioncs quc con
trace los pacicntcs inmunodeprimidos SC Intcdcn diVidir en dos
catcgorias . Los pacicntcs con cictcctos de las inmunoglobulinas,
Las proteina, del cooaatplemento o Icos 1 .tgocitos son n1kiV suscehtibles a las intcccioncs rccurrcntcs causadas por bacterias cncap
suladas, como Hrtenrophilus in rlucuzai, ftTiptuiociits puireiuoniai
Stapln , loioccusannus. Estas intcccioncs sc dcnominan piogenicas, porquc las bacterias induccn la t6rmacioon dc pus . Por cl contrario, loos pacicntcs coil cictcctoos dc la innrttniciad cclular, CS dccir, dc I :ts celulas 'f, skiClen contracr graVcs intcccioncs (quo:
pucclen rcsultar fatales) por microorranistnos antbicntalcs do distribucion nnlV amplia, ti'cntc a los quc loos indiViduoos nornaales
dcsarrollan rapiciantcntc rcsistcncia . Poor olio, cstas intcccioncs Sc
dcnominan oportunistas ; cntrc los microorganismos oportunis
US SC encuentran las leVaduras V algunoS Virus nIUV eontuncs,
como cl tic la Variccla .
rimaria
21
Inmunodeficiencia primaria
inmunodeficiencia
con exceso
de IgM
deficit de IgA
il
_
Za
411111111,
i
10
04%
~.
aL.0
inmunodeficiencia
variable
comun
*-
11
Ao,&.
Inmunodeficiencia primaria
CioOn:unionto Lie Isis Cclulas R depends ell gru11 n11CdiC1a Lie has cc
hulas l, has anorrnali .1s do cstas tiltinus originan tamhicn
11a
inmunodeficiencia sic L1I)o 111u111101-al
;dicho do otra tornla, has
anoOtnahas do has CcIUlas T clan lugar a una illnlunodcficicnCia
ell
conihinada
la Clue rcsUltan atectadas tanto la inmunitlad hun11oral COMLO la cclular,
CLIL-SLR Lie los doe prinicros anoOs de t ida, .1 no scr qus CI L1cfCCto sea
corr"idcO nlediante 1111 trasl)I:urtc Lie MCCIula 0%e,1. (:uandoO sc procede a tin trasplante de este tipo, los niios sc conlierten ell quin11cras lintucitarias N- pucdcn so Ot)rc) i1 it * 110 ,11- Una 1 ida nornwl .
Los niios scm SCI l) posccn mtrl poCos linfocitos sanguincos
i mcno', de 3 .000/11111) . Su tcjido linti)idc tamhicn caress dc cllos o
eontiCnC 11)u1 paws . EI time prcscnta aspccto fetal i_I?iT . ?1AI \'
solo conticnC has cclulas endodernlicas Lie] cstrorna procedentes Lie
la tcrccra c cuarta holsa taringca . IAS cclulas madre lintuidcs, qus
ell Icn ,,crcs lurnlanos suclcn coloniz.1r cl tinlo a has scis scmanas do
.
gcstaciLm i1 . cap. 12 I, no) Ilegan :a aparecer, por to clue cl time no
sc coil\icrtc ell un org,1no linfuidc .
ell
La S(ID cs nias frecucntc
los varoncs clue ell his nifias
i 3:11, )a qus teas del ;0`"G sic Ios Casos sc)n dcl)idos a un dcfcctu
Lie un gcn pertcnccicnte al crcu1111osontta \. El gcn detectuoso Co)
dificl la cadcna t Lie[ receptor tic II . 2 . Esta cadcna 7 tamhicn for
Ina parts do los rCCCptorcs Lie 11A, 7, 11 1' 15 . El factor 1nas dcCisi\o ell la nladuracion Lie los linfocitos l es la union de I1,-7
coil su receptor. E.n Ct7nSCCUCnCia, has Milks madre linfoides no
Soil caj)aCCS sic rccihir una scric dc sefidICS ncccsarias tiara qus
crczcan t tnadurcn . El IYSTO do Icn c.11so>s de SCI) soil dclnidos t
genes reccst\ os Situados ell otros cromosonlas . La tnitad de cstos
casos son dchidos a un deficit gcnetico Lie adenosina desanlinasa
fADA) o tic nuclc6sido) do Purina tiOsturilasa { P\ I', Lie] inglcs perm nuchrrtide phruphorylasc1 . 1:.1 delicit Lie estas cnzirnas dcgradantcs do has purinas I,rolOCJ la acurnul ICioOn Lic nictaholitos qus
rcsultan t6xiCO)s l),1r,1 Ids MULLS madre lintuidcs, principalmcntc
dAll) 1 dGl"P fjin . 21 .91 . Estos n)ctaholito)s inhihcn 1 :1 cnzinla
rihonuclco~tido) rcductasa, ncccsari :t para la sintcsis do Al)\ 1, por
tanto, pan la rcl)licacioOn cclular. Como todas has CcluL11s de los
rnarnitcros conticnen A1)A ,v PIP not parsec logico clue cstos detecton alcctcn solan11entc a Icn linfocitos . Parcce clue la razon dc Cstc
tcnomcno cs cl deficit rclati)-o tic 5'-nuClcotiLiasa propio do has
MULLS lintuidcs ; ell otras cclulas, csta ctuinia contrarrcsta cl deficit do: .11) .-1 L1 PNP 1 cvita la actrmulaci6n do: LlAMP 1- d( ;,\91).
hl tratanlicnto tic CICCCioSn tiara la SCID cs CI traSI)I:tntc tic
mcdula ()sea a partir tic un donantc toOt,1ln11cnte histoconlpatihlc,
gencraln11cntc un 1lertnano satio. Aprminiadamcntc cl 70";, de los
pacicntcs carcccn de tin 111crnianoO 11istoconnpatihlc, ell Cu\o caso
SC suck trasplantar mcdula ()sea dC UnO do 10S I) :uIrcs, clue al 111CnoOs prcscnta un haplotipo identico, hahiendosr ohtcnicio cxito
nlediantc estc sistcnia ell algunas ocasiomes . Recicntenlcntc sc
11,111 ohtcnido h11Cn0S rCSUltaCIos transtcctando lintucitcn del pacicntc con deficit de AI)A cum un Lrctor rctrooirico ell cl clue se
hatua inscrtacio prelian11cnte CI gcn de la enzinla . Este ha sido el
primer , trat .nnicnto gcnico- clue SC 111 .1 CcutSCguido Ilc\ar a caho
con exito.
guanina~
deficit
de PNP
deficit
de ADA
desoxiadenosin .T
desoxiguanosinaII
dGMPT
dGDPT
dGTP ^
inhibicion de la
ribonucleotido reductasa
inhibicion de la sintesis de
ADN y de la replicacion celular
Fig. 21 .9. Se cree que los deficit de ADA y PNP inducen la
acumulacion de dATP y dGTP, respectivamente . Estos dos
metabolitos son potentes inhibidores de la ribonucleotido
reductasa, una enzima esencial para la sintesis del ADN .
Inmunodeficiencia primaria
Los indixidtION r()n dL-fjcit do Iris ccqml , ()11cn1cs dc I,1. \1a dasic .l
del complcntcnto~ i;( :lq, ( :1 r, ( :Is, (14 \ . ('2 i prcscman una tell
dencia a dcsarrollar enfcrntcdades mcdiadas por inntunocomplcjos, comp cl lupus critcntntoso sistcinico . Estc hccho confirnta la
intportancia dc la via clasica cn la climinacil`m dc innttrnocontplcjos . Los deficit do (:3, cl factor H o cl factor 1 promcall una alta
susceptihilidad frcnte a las intccciones piogenicas, lo que Cs I6gl
co Si se time en cucnta Cl papcl crucial yue dcsentpefta ( :3 en 1 ;1
opsonizacion tic Ins bacteria' piogcnicas . Los deficit de los cony
ponctacs finales dc la via 1; C5, ( :6, ('- CS) t. ION dc los contponcnics dc la t is altcrnatit a i cl factor 1) 1_ la pr( pcrdina i prm ocan
una notable susceptibilidad fircntc a ]as infcccioncs causadas por
tipo
deficit
Clq
deficit de
inmunocomplejos
AR
modo de
transmision
AD
C1s, o C1r+C1s
C2
LX
C4
II
angioedema
inhibidor de C1
III
infecciones
piogenicas
recurrentes
factor H
asintomatico
C9
scr diagnosticada solantente mcdiante la determination cuantitatita tic la conccntraci6n del inhibidor tic (:1 . Poi- cl contrario,
se debt determinar simultancamentc la concentration tic (A .
tic los paEsta ultinta sictnpre sc cncucntra rcducida en CI suero
cientes con EAH, to clue Cl C1 activado, clue no esta sujeto a inhibicicin, to dcstruse continuarnente .
El deficit del inhibidor tic ( I sc pucdc adquirir en tries as anzadas de la silo . En algunos tic CstOS casos SC ha dctectado la
prescncia tic dutoanticuerpos trente al ntismct . En otros, eaiste
una proliferaci6n monoclonal Lie celulas 11, corno octtrrc cn la
ICUCCtlna linftcitica cronica, cl ntielonta multiple o el lintirnta tic
celulas B . Esters pacientcs sintetizan antfctiotipos f ente a las inmunoglobulinas producidas cn ezceso, las interacciones idiotipo-anriidiotipo prococan, por razones quc no SC conocen, consumo tic C1, C=1, C2 v del inhibidor de C1, sin clue se Ileguc
a formar una C3 comertasa activa (clue daria lugar al dcpcisito
tic C3 t , a la elintinacion tic los complejos tbrmados por cl complemento I .
DEFECTOS DE LOS FAGOCITOS
Las celulas tagociticas lpolimortimuclcares y celulas tic estirpe
monocito/macr(Aago) son importantes para la detensa del huespcd finite a las bactcrias piogenicas y otros organismos intracc-
Por ello, sus fagocitos no son capaces tic prcrducir anion superosidcr r " (-) ; 1 ni perosido de hidrcigeno tras la ingestion do microctrganismos, por to clue no pucdcn dcstruir con tacilidad ]as
bactcrias u hongos tagocitados, rspccialmcntc aqL1CIlos clue
producer c :ualasa i s . cap . 1 /7 ) . En cartsecucncia, los rnicroor
ganisnws sobret'isen rn el sera tic Ios fagocitos tic Icts pacientcs corn EGC . Esto da lugar a una rcspucsta celular frcntc a los
antigcnos microbianos clue pcrsistcn en cl interior do las celulas, con Id consiguiCIAC tornrtcion tic gr .tnulontas . Los ninos
con EGC desarrollan neuntonias, infecciones tic Ios ganglios
lintaticos i lintadenitis i absccsos cutaneos, hepaticas en otros
s isceras .
El diagnhstico tic la 1-:( ;( : se basa cn la incapacidad Lie Ios fagocitos actisados para rcducir cl colorante nitroazul tic tctrazolio (NAT ;) . Este colorante, trail sparente \ tic color antarillo pali
do, pcnctra en Ios fagocitos al tnistno ticntpo clue [as particulas
ingeridas . EI NA'l accpta un H t, se reduce canto consccucncia tic
la osidacion tic] NAI)PH, dando lugar a un precipitado tic color
s ioleta oscuro ; csta reaccicin no se produce en Ios tagocitos do Ios
pacientcs coil EGC Ififirf . 21 .141 .
La reaccii>n clue cataliza la \AI)PII oxiciasa es compleja, estandct compucsta la enzinta tic rniiltiplcs subunidades . La tncmbrana do Ios fagocitos cn rcposo conticnc tut citocrorno cspecifico tic cstas celulas, cl citocronto h, ; h, . Este Csta contpuesto de
dos cadenas, una tic 91 kdal codificada por un gen del brazo cctrto del crontosonra X, N , otra do 22 kdal cociificada por un gen situadet cn cl crontosonta 16 . I)urante el proceso tic tagocitosis sc
fosf trilan % -arias protcinas citos(Slicas, clue a cetntinuaci6n se ties-
2
Fig . 21 .13 . El inhibidor de C1 interviene en la inactivation de
elementos de los sistemas de la coagulacidn, las cininas, la
plasmina y el complemento, clue se pueden poner en
funcionamiento tras la activation superficial del factor XII (factor
de Hageman) . Los pasos en los clue interviene el inhibidor C1 se
muestran en color rojo . La activation no controlada de estas vias
da lugar a la formation de bradicinina y de la cinina C2, moleculas
clue inducen la formation de edemas .
Inmunodeficiencia primaria
plazas IL1Sr11 In nlcnlhr .ula \' SC uncn al cit()cronlo h ;>n . EI complejo tbrinado prcscnta actixidad cnzini .itica NADPI I oxidasa, \cataliza L1 rcaccion en la (Iuc cl NADPH sc oxida v acti\a la pr()
dUtlloll tic Iadicalrs tic oxigcno ifo. 21 .15) . La ~brnla Inas frccuctltc tic F( ;( : cs la ligada al cronlosoma X, Clue sc det)c a un ticfict(1 tic la caticn :l do 91 kdal del citocromo hhxisten ot ras
tres liWnl ;u tic E( ;( : yuc se tr,ulsnliten con Canisterult(n()nllc()
rcccsi\(), debidas ;1 docctos ell 111 cadcna dc 22 kdal del citocro
No I,- , () a detcctos tic p47+"'' , \-/() p67;"', otras d()s proteinas citos()licas Clue Ii)rnlan parts del c()mplcio enzinl .itico ,` poor es la
ahrc\ -iatura do ()xidasa fagocitica, ell ingles plurgon-tic oridnsc ) .
estado activo
n
.;hi
i (a)
] .is
LECTURAS ADICIONALES
Conley ME . Molecular anproacnes to analysis of X-linked immunodeficiencies, Anti Rev Inlmunol 1992,10 215,
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H (eds) The Molecular Basis of Blood Diseases Philadelphia: PA
Saunders ;1994A43
Rosen FS, Cooper f., , -RJP The primary immunodeficiencies
1
Inmunodeficiencia secundaria
" Los farmacos inmunomoduladores pueden hater
disminuir en gran medida las funciones
inmunitarias .
" Los esteroides afectan los desplazamientos celulares,
determinan leucopenia e inhiben la sintesis de
citocinas .
" La ciclofosfamida, la azatioprina y el mofetil
micofenolato actual directamente sobre el ADN o su
sintesis .
" La malnutrition cal6rico-proteica tiene graves
consecuencias sobre el tejido linfoide y la inmunidad
mediada por celulas.
" Las deficiencias en algunos nutrientes, como tint,
selenio, sobre, hierro, vitaminas A, B6 y folatos, afectan la
funci6n inmunitaria .
II INMUNODEFICIENCIA PRODUCIDA
POR FARMACOS
Corticosteroides
I-'I ~i ,tcma inn,ui,itarior sc rcgula mediante al mcnos cuatro nlc;ani,rnar' IUnd .,mrnt .lics ; hormonal jglucocorticoidcsI, cl sistc
ma LIc citocinas I incluidas las intcrlcucinas V C1 interferon i, la red
dc concxioncs I las rcspucstas dc tipo idiotipo-antiidiotipo'~ c los
antigcnos. Los glucorcorrticoridc,, corn Icrs nurduladorrcs naturalcs
del sistema innlunittlrior mat potcntcs, tom impcrrtantcs cfcctos
sobre la mayoria dc Icrs nicelcs t . tic los clertlcntos del mismo.
Adcmas dc una accicin hormonal dirccta sobre Is mm -ilidad v tuncion dc las celulas inmunitarias, Ions tortiCoStC1"oldCS ticncn una
notable itltlucncia sobre la sintosis .1e citocinas, con Cl ecnlsiguicnte etecto indirccto-r a ni\cl innlunitarior.
1,1 1dnlinistracicin LIc C(N'tlcorStCrlridCS, incluso ell pcqucf as cantttlaClos, comer las ci1111ICatlas
conlsoguir conccntracioncs fisioloigiC:ls cn Icrs pacicnics adrenclectcrtnizadors, produce canlbiors
sorprendentcs en las pohlacioncs lCttlorCltaria ., . 1=.stos etcctox s ari;ul
en funcicin del tipo celular i /iq. 22. 1 i .
El tratamicnto cstcrcridco produce 11Hj01'Itlrp0llll tll't tt1.111te, maxima a Lls 4-6 h' Clue sc nornlaliia en 24 h. Las celulas T
se afectan mar Clue la,, 11 y, dentro dc Los prinleras, eras cl subtipo (,1)4 quo: cl (:1)8 . LOS CSttlCliOS cxperinlcntales sugieren
quc cstas celulas SC rcdistribuVcn hacia la nlcdula ()sea v cl
bazo .
EI trat :uniento estcroidco tambicn produce mouocimpruia,
m s notable a las ? h Clue SC recupera on general a las 24 11 ; sill
embargo, a ditcrcncia tic to Clue SUCCCie con otras pobfacioncs cclulares, [as closis repcticlas di arianlcntc no proxiucctl ciclos repctidos dc dcplcci6n .
La noltru/ililt cs una caractcristica del tratamicnto colt corti.
costeroidcs 1 so dcbe, cn parts, a la liberacic',n dc celulas nraduras
almaccnadas ell la mcclula osca y, en parts, a la reduction del nunlcro do celulas yuc abandonan la Circulation. Sin cnlb :u-o, en los
inditiduors norrnlalcs sc produce una rcdHCci6n rapid, proton
24
neutr6filos
4.000
10 .000
4.000
linfocitos
2.000
500
2.000
eosin6filos
400
100
400
monocitos
300
50
300
bas6filos
100
100
Inmunodeficiencia secundaria
La ciclosporina tierce tin potentc ctcct(( inhihitorio sabre las fltic la proliteracion de las celulas T inducida par las
SO inicialcs
reacciones mixtas tic lintclcitos, la concaxalina A o la fitohcmaelutinina v adcmas actua sobt-e las celulas 11, inhibicndo las rcs11LrCStaS prolitcraisas c(lntrolaclas pclr antiglobldinas, sin modi
ficar las dctcrminadas par la cstinlulaci(in con Itpopcllisacaricios,
tic antigenos pclr los nl()nocitamhicn sc atccta la prcscntaci()n
tos 1 . las celulas do Langerhans . En rcsumen, la ciclospowina atecta principalmente a la, celulas - F, aunyuc se exticnde a otras cclula, innumitarias . Se picnsa Clue cl tacrolim(~ actim lie una tilrnla
similar a la ciclosperr-ina, aunyuc se tine a una tnnlitnofilina dis
tinta. Sin embargo, la rapamicina tamhicn actita sobre celulas
no hcnlatopoycticas, inhibicndo par cjcmplo la prolifcracilrl del
nlirsculo lisp vascular tras las Icsioncs pclr sonda con bal(in, ctcc
to que puedc resultar Litil para inlpcdir la recstcnosis tras la antic
las
vioplastia . adenlas, este tarmaco inhibc la prcllitcracicin
Clue
el
tacrolimo
o
la
ciclosporina,
celulas T en fasts mas tardias
tic filrma conjunta con estos tarmapar lo Clue puedc set- usado
cos o corno altcrnatixa a los mismos cn trios retractarios al tratarllietlt(1 .
I/ RESPUESTAS INMUNITARIAS
Y NUTRICION
Dcsdc antigucl SC conocc la relation cntrc la nutricion y la rcsistencia a las intecciones mcdiante as(ciacion histo-ica entrc la pests 1, cl hambrc, obscnaciones clinicas c datos cpidcnliol6gicos .
En general, las dcficicncias nutriciclnales Sc rclacionan coil alts
racioncs cn la rcspucsta inmunitaria, con atcctacion fiulctanlcntal
tic
tic la misma: la innlunida(i mcdiada par celucinco aspectos
las, la tiuuicin tagocitica, cl complcmcnto, Ios anticucrpos sccl-etorcs 1. la production Lie citocinas. La intranutricim se considctic inmuncxicticicncia en todo cl nnmdo .
ra la causa m:is frccucntc
Malnutrition e infection
St
I a intccci(n1 \ I,1 nldlnutricicin SC SUCIC11 agr:n ar cntre . Sin cmbargcl, 1 .1 malnutrition no atccta igual a todas ]as intcccioncs ; ell
algunos casos cl CHI-SO cs'oluti\o V cl dcsctllacc sc afecta do tornm
ncgati\ a pclr la malnutrition, coma en la ncumonia, la diarrca. cl
.
sarampion V la tlllCl_CUlOSiS ; en otros casos i tctanos 1 cncclalitis
.
s iral i la atectacion es nlininla 1 en ott-as (gripe c intcccicon pot- cl
virus tic la ill n1xtnodefcicncia human, i cl elect(, cs m(xicrado .
Multiples tactorcs predisponcn al desarrollo tic intcccioncs
cn cl pacicntc nralnutrido, incluido la mala hivicnc, la cclntaminacion del aqua c cl alinlcnto, la falta tic :(mocimiciltos nutrio(m,lles \ sanitari((s, rl :uraltahctisnl() 1 . Cl l1 :IClnarlllint(( .
Tejidos linfoides
podcr funcionar.
La atl-ofia lintoidc es una caractcristicl mortilhogica llamati\a en la rnalruttricion . El tinlo cs tin barornctro sensible dcl CS
tado nutritional en nit1clS pequenos, t' se ha denominado a la
marcada disminucion del tanlano y cl peso del misrm) en pacientcs malnutridos coma -timcctonlia nutricional, A niscl his_
toleigico, la arquitectura lobulillar aparecc mar definida, con per
.
dida do la ciclimitacic'ln corticcmudular s reduction cn cl nunlcro
tic tatic celulas linfoicics . Los c(n- ptisculos tic Hassall aunlcntan
rn :lrio mucstrul aspccto degencrativo, pudicndo llcgar a calcihcarse . Sc ohscna atrofia cn ]as zonas pcrilrteriolarcs dc[ hazo
dcpcndicntcs tier until ell la zona paracortical de Ios gangglios
lintaticos .
tacrolimo
rapamicina
-o
GM-CSF, IFN-,,)
expresidn del
receptor de IL-2
inhibition de la
respuesta frente a
IL-2
Inmunodeficiencia secundaria
Subtipos de linfocitos
porcentaje
50
40
30
20 10
0
CD4
C1),~
La 11t,lnutrici(in tamhicn atccta los mccanismos dc la innurnidad innata . La produccion dc IiSO/inla disn,inu\e discrctatnente . En IOS sujetos 111.1Inuthdos se mlen m :is bacterias a las cc
lulas cllitcliales 1 . sc ahcra la curaci(in tic las lmidas . Existcn pocos
datos acerca tic la calidad 1 . la cantidad tic moctl producido ell c asos do ,\i(T.
Nutrientes individuales
Sc It1 dcnl-trad(i .1111p1iam1cntc cl importantc cfccto tic la dcpri% .1ti(H) tic r - itt ; s()1,rc la', rcshucstas innnlnitarias . Sc I1r(xlttcc una
disnlinucitnl en 1,1 I,ipcrscnsihilidad cutinca do tip( 1 retardado,
disn,inu\c11 I(1s cocicntes ( :1)4'/ ('I)S' 1. se obscr\a disfitncion tic
las cclttlas T. Un dato sorprendcnte \ patogn(aminico dc la deficicncia dc cint cs la reducci()n tic 1,1 acti\idad tic la tinudina se
rica, tin nonopolipeptido quc conticnc chic conlo parts integral
dc su n1olecula .
FI bicr-tro cs till arena do dohlc filo, \a yuc la nr,1\(1r parts tic
los microorganisnuls la ncccsitan pa ra crcccr t . las cniimas
dcpcntlicntcs dc hicrr(i rcsultan titntianlcntalcs en ]as fllntl(1n('N
tic los tagocitos 1 . los linfocitos, tic mod( yuc la dcficicncia tic
hicrro se asocia con una menor capacidad tic ION neutr(')hlos para
chminar a las bactcrias y los bongos, 1111 .1 mcnor rcspucsta linfocitari .1 a los mit(igenos V los alltigc11os V Ac1-acion tic la fitncidn
dc las cclulas Nh .
EI prlr'uio ,. cl cobrr tamhicn rcsultan esenciales en las rcspucstas ill n111nitarias . Una rccicntc obscrvacion indica quc los
\irus pucden mutar 1 . mostrv' nla\or \irulencia en I(1S pacicntes
n1alntttridos a las quc intcctan . LOS \irus ( ;oxsackic recupcrados
do ratoncs con dcficicncia do sclcnio causaban tin ma\or danr,
nliotardico \ sc rcconocicron scis ditcrcncias ell los 11udc(1ti
dos entre ]a% cepas tic \irus i\irulcntOS introducidrls en los animalcs \ lac ccpas rccupcradas ell I((s pacicntcs coil ticlicicilcia
do sclcnio .
La CietlciClICla do ritrtmiua A altcra la cstructura cpitchal,
producicndo nlctaplasia \ una mayor union dc [as bactcrias .
Sc obscr\a unit rcducti(in en el nunlcro tic cicrtos subtiPos
linfocitarios \ do ]as respucstas frcntc a mitogenos . Las deli
cicncias tic 1 " itamiua 13, \ fidatu rcduccn la inn111nidad nlcdiada por cclulas, sohrc todo las rcspucstas prolifcrati\as do los
linfocitos .
SIDA
proteina
transmembrana
.. v
gp41
gp12o' .
ski
ciclo vital
transcriptasa
reversal
internalizaci6n y perdida
de la cubierta
rlt-):' Ynn
proteina del
huesped
ARN del VIH-1
de cadena unica
bicapa
lipidica
proteina de
la matriz
p17u , y
integration al
genorna del
huesped
genoma del
huesped
provirus
del VIH-1
activation
celular
procesamiento y
transporte del ARN
''Jfv'i1'ff~Ifvl'l'iS
transcripci6n
proviral
illdcl)endiclltCS tic las CclUlas l, ). t:uttbiell auntCnt;u) IOS atrtoutticuerPos N- los inntullOCOntl)lejos .
1Ars rrt()dcl()S tic[ Virus en plasma y tic rcspucsta tic IaS Celulas'1' ( 1)+' frentc al tratamicnto anti\ it. al indican que la scntiVida media del Virus V las Cclulas infectadas en la circulation cs
tic
mcnor
2 dins . Sc libcran 10-10"' Virus tic ]as celulas infcC.
tadas s cacia dia se inlectan V nuteren kin ntimero similar tic celulas llucVas .
Historia natural
[ .a intccci()n hnnicra por VIH sc puctic asociar con una cntcr
297
"munodeficiencia secundaria
1 .200
1,100
1 .000
900
800
100
viremia plasmatica
Icopias de
ARNiml x 10')
latencia clinica
75
700
0_e
600
500
50
400
300
25
200
100
0
anon
10
11
Fig. 22 .5 . Curso tipico de la infeccion por VIH, por gentileza del Dr . A . S . Fauci, IModificado con autorizacidn de Pantaleo G, Graziosi C,
N Engl J Med 1993 ;328:327-35 .)
SIDA
Inmunodeficiencia secundaria
LECTURAS ADICIONALES
supplements
277 1n98-99,
New Yorl
antigeno (1e
tipo III
tipo 11
a siip(rrticic
celular
dcy;(aito u ;e
nntunu
complejos -_
;,
celula
~', dianal
go -
tip0 IV
f,
C`
efecto cltotoxlco
-if ItI~-' . . ~.f0?I
')
vaso
sanguineo
macrofago activado
23
Hipersensibilidad de tipo I
Fig. 23 .2 . Respuesta anafilactica al veneno de abeja . -,reaccion inmediata es un excelente ejemplo de una reaccion Lie
hipersensibilidad de tipo I debida a la liberacion de mediadores
con actividad farmacologica por los mastocitos, entre los clue se
encuentra la histamina . Se aprecia una reaccion localizada frente a
una picadura facial . Cuando el alergeno es inyectado en lugar de
scr inhalado, la reaccion puede desembocar en un proccso
anafilactico generalizado e incluso provocar la muerte . Esta
reaccion puede agravarse por la melitina clue contiene el veneno
de abeia, clue estimula tambien a los mastocitos mediante
mecanismos no inmcrnitarios.
cxtrajcron suero dc Kiistncr i quC era alergico al pcscado l to inscctaron cn la picl dc Prausnitz. AI imccrar m;is tardc uuigcnos dc
pescado en la region scnsihilizada, SC prOClujo innae(iiaGUcntC una
reaccion de hinchazon s critcma. ( Esic cxpcriincttto cs parccid(r a
la prucha cic anafilaxis cutanca pasis a I A(a' J, quc se utiliza para detectar la produccion de IgE: cn anintalcs de cxperimcntaciom.h
PraUSnllL Kiistncr i,nrl,usierOn la cxistcncia dC una <" rcagina atoLie I(n in(lici(iuO, alcr,,icos. Unos -1 anos nals
pica- en Cl SuerO
tardc, Ishizaka \ coos . aislaron csta , rcagina ito pica ,, y dcntostrtron
quc se trataba (3,c una rnr0a iIASC cic inntunoglc(hulina, la IgE.
INMUNOGLOBULINA E
l'na xez quC un alergeno establece CcntaCto Coil una supcrficic
ntucosa sc produce una complcja scrie de acontccinticntos quc fin;tlmentC tienC Corm() resultado la prcxiUCCion (3,e IgE. I a rcspucsta
de IgE cs un acontccimicnto local quc SC Pr(xiUCC cxClusixanacnte en el punter cn quC CI :alergeno penctra cn cl organismo, es decir, en las supcrficics rnucosas y o ell los ganglios linfaticos locales. 1'ara yuC las celulas R l,roxiuzcan It E cs precisa la prcsentacion
del alergeno por parte dc las celulas presentadoras dc antigenos
'CPA!, asi conto la colaboracion cinrc las celulas B s las celuhs Ttr2 is- .l?rf. ?3,.31 . Las I'", pr(xiucidas a nis- cl local scnsibilizan
en printer Ittgar a los mastocitos localizados en csd zona ; la IgE
~gsobrante pasa a la circulaci()n V SC Line a los receptores espccifiCos Lie los basofilos circulantcs y do los mastocitos tisularcs quC se
rncucntran distril,uidos a to largo dc t(ado cl organismo.
l'na caractcristica importante do [as IgE CS Su alta alinidad dc
union a tras- cs de sus ciorninios Fc a los mastocitos s' a los bas(ifilos. Asi, aunquc la sernisida cic la IgE librc en suero cs solo cic
unOS pocos dias, los mastocitos pucden clucdar sensihilizados por
la IgE durante ntescs cichiclo a la alta atjnidad dc union cntrc csta
s ell receptor Fct:R1, clue exita la ciegraciacicin tie cstas inrnunoglobulinas peat' parte Lie Lis proteasas scricas i cl receptor FcrR11
prcscnta una afinidad mucho mas haja por las IgE 1 . Todo csto file
dcntostradu clcgamemcnte en leas experintentos pioncros Lie
Stanscorth . Para ello scnsibilizo docc puntos cutlneos ditcrcn
tes cic sit propio hrazo coil suero atopico. A Continuacion expuso cacia scinana uno dc estos puntos al antigcno correspondientc, cfurantc trcs nacscs. En cada una cic cstas cxp(asiciones, incluicla
la itltinaa, Sc produjO inntcdiatantcntc una reaccion do hinchazon s' critcma, coil to quc qucdoi dcmostraclo clue trcs ntescs dcspucs de la scnsihilizacion tociasia clucdaba una canticiad intporLie
tantc
IgE unida a IOs mastocitos cutancos rcgionalcs .
Inmunoglobulina E
CPA 1
efectos farmacoldgicos
vasos sanguineos, vias
aereas, etc .
infiltration y acumulaci6n
celular
(v . figs. 23.14 y 23.20)
-, procesamiento
, - - y presentation
efectos clinicos
fiebre del hero
asma
GM-CSF, TNFa,
nrtivnri6n ~!n Ins
eUaS inf1B Tiab ;rias
IFN-1
presentation de antigenos
f
' production de IgE L '
1
I
activation
de los
mastocitos
liberation de mediadores
efectos clinicos
cl antigeno I)N1'-Ascar-is(con Bordcte11a pe)-tussiscomtr advuvante) mostraron kin aumento tic los titulos tic IgE quc alCanzaha ski
valor maximo entrc cinco y diez dias despucs tic la exlxrsicion, volviendo la concentracidn a la normalidad al cabo tic scis semanas .
Cuando se timcctomizaba o irradiaba previamcntc a los animates,
la respuestt de It E era nuis intcnsa v prolongada . Ademds, si durantc cstc pcriodo de prociucciixt potcnciada do IgE: sc administraba a los animalcs timectomizados timocitos o celulas tic bazo
procecientes de animalcs expuestos previamcnte a Ascaris, la produccion de IgE se intcrrumpia (/!q . 23.51 . Estos hechos Its Ilevaron
a proponcr clue la SUpresicin tic la respuesta tic IgE era debida a I,t
actividad de determinadas celulas T suprcsoras presenter en la poblacitin tic celulas transferidas, una actit idad yuc habia sido anulada
pre\iamentc mcdiantc la timectomia o la irradiacidn . Las concentracioncs tic IgG e IgM no sc modificaban tras la transfcrcncia cclular, to clue ticmostraba quc las rcspL1CStas tic IgE Bran especialnrente sensibles a los efectos tic las prcsuntas celulas T suprcsoras .
Otros experimcntos hall demostrado quc la timectomia en
el momento del nacimicnto anula totalntcnte la capacidad tic las
ratas para producir IgE especifica tic 1)\ f-Ascaris, to que indica
clue para la induccidn tic una respuesta tic IgF: son necesarias I,ts
celulas TH . Tantbien se ha sugerido quc en determinadas situacioncs clinical cxiste una asociaci6n entrc los rccucntos bajos tic
Celuhts T supresoras v [as concentracioncs clevadas tic IgE, lo clue
indica quc en Ios sores Irumanos cxistc kin cicrto control tic la
produccidn tic IgE por partc tic ]JS celulas T .
El efecto supresor esta mediado por las celulas TH1
En la actualidad sc sahc quc Ias CCIUIas cncargacias tic la regulacidn
tic la produccidn tic IgE que observd Tada pcrttnecen a determinadas subpublacitmcs tic Cclulas TH que prodUCcn perfiles tic citocinas definidos . En la fcqura 23.6sc mucstran tic forma simpli-
Hipersensibilidad de tipo I
IgE serica
total (UI/ml) 10 .000
w
1 .000
T
1
80
60
i.
i
40
100
20
10
0valores
normales
-- :60
fiebre
del heno
rinitis
alergica
asma
60-200
200-450
poblacion general
450
IgE serica
(U l'' m1)
eel. T supresoras
IgE
especifica
(unidades 6arbitrarias)
4
2
0-1
individuos atopicos
eccema
atopica
4
5
semanas
F.n esperinacntos con ratoncs sc ha dem(astrado cl papel csencial (put (icsempcnan cstas citocinas in vivo . - Fanto la administraCi()Il CIC antiCUcrpos frcntc a IIA coma la adnajnistracion dc
IFNy prodUCCn unu inhibition do las respuestas de IgE . Adenaas,
I()s ratones transgcnic(as h(maocigotos con respecto a unu rnutaCi(in quC inaCtica Cl gcn dC 11 .-4 no sort capaccs dc prociucir lgF:
Cuando son intectados con ncrnatodos . l .a administration dc
IFNu f yuc product rnCnos CtCCtos SCCUndarios quC CI IFNy l a los
pacicntes con sindronre do laipcrinurtu1oglobulincn1ia E tambicn
induce una rcduccirm dc las c(mcentraci(mcs scricas dc IgE.
I ,Oda\ia no se conocen los mecanismos mcdiantc los cuales IIr4
C 11 .-13 111(IUCCn la coil mutaci(in quc Ilcs -a a la production dc
IgE Ixar partc do ]as CcIUlas B .
Es notable cl laccho dc gtrc las cclulas 1) 12 tambicn protiucen
11. 5;, que pronure\'C la sintesis y la secrccicin de Ii,,-1 par parte tie las
cclulas 11, ademas de ser csencial para cl dcsarrollo \ la supcrsicencia de los cosin(')filos cn las z(naas dc inflamacion . Esta pucdc ser la
razcin tic la tipica asociacion yuc csistC cntrc la cosinofilia \ las
reacciones alcrgicas mcdi:uias par IgE (s . tambicnfua( . 23.20-23.221 .
No cabe ducla de clue la alteration dcl perfil dc citocinas producidas o cic sus etectos pucdc constituir en cl firturo una cstratcgia util
para cl tratamicnto dc ]as cntcrmcciacics mCcliadas par IgE.
Resumen : Control ejercido por lax citocinas sobre lax respuestas de IgE
fundamentalmente
presentacion
de antigenos
fundamentalrnente
presentacion
de alergenos
(
THO ) ;)
IL-4
IL-13
40
n. de parejas estudiadas
2,869
5-039
MC
BC
30
50
20
Hipersensibilidad de tipo I
nombre
antiguo
valor
de p
50
Ambrosia
spp . (ambrosia)
Amb a I
Amb a III
Amb a VI
AmbaV
Amb tV
AgE
Ra3
Rah
Ra5
Ra5G
37 .800
12 .300
11 .500
5 .000
4 .400
ninguno
A2
DR5
DR2IDw2
DR2!Dw2
0,01
<10'
<10 ,
<10'
Rye I
Rye 11
Rye 111
27 .000
11 .000
11 .000
Dr3%Dw3
Dr3,'Dw3
Dr31Dw3
<10'
<10 3
<10'
Lolium
spp . (ballico)
Lol p I
Lol p 11
Lol p III
30
100
300
1 .000
3 .000
IgE (Ulimli
pacientes 100
con
HLA-A2
(o) 75
A!. .t?
;1
II I
25
0
2
mastocitos
MASTOCITOS
Sc sahc dcxlc hate ticntpo yuc Ion mastocitos dc las distintas cspccics presentan ciertas ditcrencias ntortblogicas. Estas ditcrcnci,ts no atectan solamcntc a la tbrnm en yuc se titicn las cclulas y
a la estructura cstcrna tic sus granulos, sin( tamhicn ,tl mccanismo c\acto del pr(Kcso dc tlcsgranulaci(in . Esta ultima atirmacio'fn
pucdc scr demostrada tauuisamcrnc ; cn los scres humanos las
ntcnthranas (life ronlcan a loos granulos dc los mastocitos se tusioo
nan antes dc la CV)citoosis C\(Kitosis :ontjunta(, nticntras yuc en
[as ratas cada granular is ;\hulsad0 indi\idualntcntc i_liq. 23 ./(11.
/ .ors ntast0Cn(cs SC disidcn Of dots catcgorrias scgun su tiistri.
bucion tisular, la li,rma cn clue sc linen s las prowasas tliic Coil
tiencn ; mastocitos del trjido conjuntico I ( I \IC, tic] ingles
crmnccth ,c tissrlc mast cells) I mastocitos de Inucosas ( JI\1C, del
23.12) .
inglcs 11111G1S111 mast calls) (figs . 23 .11
'tamhicn csistcn ditercncias elf las rcspucstas dc estas doss
subpohlaciomcs tic mastorcitors a los tarmacos yuc induces la dcs
granulation iomo~fbros del ( :a=- , cl contpuestoo -18/80, etc. ) oo
inltihcn la lihcration tic histamina Icromtoglicato de soalio) .
pro>pictladcs tarmaco(logicas (c. figs. 23 .11 y ?3.121 . La distrihuci(m dc loos \1\1( : cs ditcrcme ; cn I(rs sercshunt,utos [as tnasores
concentraciones do los mismos sc hallan en la mucosa del intcstino meclio \ cn loos pultnomcs .
En cl cursor tic ]as inteccioncs parasitarias 11). cj ., ratas intectadas coil Nippuslrouuzvltrs brasilicusis) czistc fill Bran aumctYto
del nuntcro dc \I\IC. prcscntes elf la mucosa intestinal . Este
aurnentoo tamhicn sc obscrca en la cntcrmcdad (1c Croltn \ cn la
colitis ulccrosa . l)c la misma turma, sc (rhscrsa fin auntctno del
nuntcro dc ( :1 \t(' cn los espacion sinon Tales dc los pacicincs coil
artritis reumatoidc . Sin embargo, no sc sabe con cxactitud yuc
funciomcs dcsctnpenan los mastocitos en estas entcrmethdcs .
Se ha sugeridoo clue lots prccursorcs dc lots \I\1C prooceclcn
dc I(>s ganglion linlaticors ntcscntcrico,s clue drcnall Cl intestino,
II clue migran hasta el a trascs tic] omducto toracico . Esta :laro
clue la prolitcraciom dc ION \I\1(' en Cl cursor tic una intcccion
parasitaria csta inducida poor las lintiocinas II--3 c IIA prorducidas
par las cclulas T. Lots CIAW crcccn cn los cultisos dc capas dc
tihro~hlaston sin Line sea ncccsaria la coolahoraciun dc las cclulas 1
ni dc tactorcs dcri\'ados tic las mismas .
Rccicntentcnic sc lian ohtenido dates yuc indican title lo"
\1\I( \ los CI \I( proccden de una mw-ma cclula precursorra,
yuc sl1 tenotipo final dcpcndc dc tacto~rrs prcscmes cn cl nncroramhicnic cn yuc sc dcsarroollan .
Rccictnctnctuc sc Im clonado v sccucnciado una scric dc hr((tcas,ts dc I(rs grinul0s dc Ios mastocitos . I)os dc (alas, la triptasa \ la
Wit
Hipersensibilidad de tipo I
localizaci6n in vivo
tiempo de vida
mastocitos
de mucosas
mastocitos del
tejido conjuntivo
intestino y pulm6n
ubicuos
dependencia de eels . T
nbmero de receptores
FCr:
25 x 105
3 x 10
contenido de
histamina
IgE citoplasmatica
principales
metabolitos del AA;
relaci6n LTC, :PGD,
25:1
1 :40
sulfato de
condroitina
heparina
inhibici6n de la
liberaci6n de
histamina por CGS y
la teofilina
proteoglicano
principal
MC. (MMC)
MC,, : (CTMC)
bas6filo
localizaci6n
quimasa
pulm6n y cavidad
nasal, mucosa
intestinal
10
<0,04
35
4,5
0,04
<0,04
circulaci6n
gicin Fc . Este IYttcde ser Cl motiso do la urticaria yuc proloc ;ul las
ticsas ell AV ltnOS indi\- iduos, to yuc CstOS frUtOS conticnen granLICS cantidadcs (ic ICctlnas .
Existen otras c(rtnPuestes quo induccn la Ciesgranulacicin dc
les monocitos con Bran eticacia . Entre cllos, ION yuc probable
nlonto tiCt1Cn naas imp0artancia ill riroson algunos de Ios pr(xiuctos cic la actisacicin del complctncnto, concrctanlentc (:3a \ (:5a.
Estas anatiilotoxinas atcctan t:urnbicn a mochas etras cclulas, cntrc
Las quo: SC cncucntran Ios ncutrofilos, [as playuotas \ ION tnacrota
t;es. ()tI-OS c(rrnpuestes yuc pucdcn actinar dircctamcntc a ION mastocit(rs ,Oil Ios ionoforos cic calcio, la nlclitina, cl compucste 48/80
.
s_ algunos tarmacos, cona,r la ACTH sintetica, la codcina 1 la nlorfina . "Dodos cllos actisan ;a Ios mastocitos al pcrmitir la cntracia en
la cclula de iones calci(>. Las rcspuestas anafilacticas inducidas por
cstos agctacs son identicas a las yuc so: ebscrtan en las rcaccioncs
nlcdiadas por IgF:, aunyuc, lurr supucsto, actUan mediante n1ccanis1110s incicpcndicntcs de ends inntlnl(,,IOhulinas .
En el proceso de desgranulacion se liberan los
mediadores almacenados y se induce la sintesis de
nuevos compuestos derivados del acido araquidonico
I ..a pcnctraci'in dc 1((itcs c;alci(r ell krs masteiitols inducida Ix,r CI an
t1gono ticitc d(rs c(msocucncias principalcs . En primer lugar, sc
produce la cxocitosis del contenido cic ION granulos V la CUnSiguiente lihcracic'tn cic Ios mcdiadorcs almacenados en ellos, cntrc
les yuc SC encucntra la histamina, yue cs el nias importante tic es
ton mcdiadorcs en Ios sores hunlanos . En scgundo lugar, sc indtt
cc la sintesis dc mesas mediadorcs dori\ados ctel acido araquid()nico, ccnlcretanacntc prostaglandinas \ lcucotricnos, clue cici -ccii
ctcctos dircctos sohrc ION tcjidos a ni\cl 1()cal . 1111 cl pulnlon induces inmeciatanlcntc hroncoconstricci(in, edema tic la 11utcosa c
1lipcrsccrocion nutcosa, prosocande asma (r, fqs. ? .;.1-1 1, ?3 .?0) .
C1da acz se time m;is ccrtcza tic clue las distintas p()blaciones de nlasulciteu prexlucen ditcrcntcs pertiles dc nlcdiadercs tie
nuc\ a sintesis . Por cjcnlplo, Ios antihistaminicos prcscntan eficacia cl nica en la rinitis \ en la urticaria, pcro no en cl asma, en
dOndC ION Icucetrien0s dcsenlpcnan un Lapel protninente .
I,es t.irnlaces pucdcn bloyucar la liberacion de ntccliaciorcs
mediante cl aumcnto do Las cencentraciencs intracclularcs dc
AMPC i p. cj ., la isoprcnalina, clue estimula les rcccptorcs [i adre
ncrgicos) o inlpidicndo la cscisi()n dc dicho ADiPc por partc dc
la ti(stildicstcrasa I P . cj ., la tcofilina) . No sc c0nlocc bicn cl mecanistne dc icci()t1 del crenloglicato cic sedio, yuc inlpidc la libcraci(Sn dc histamina a partir dc ION mastocitos, pCro pucdc Cstar rclacienacio con la inhibici611 de la penetracion do calcio yue
induce cl antigeno,
puedc atcctar tambien a la litleracion dc
nlcthadorcs por parts do otras cclulas .
Resumen : Union de la IgE a otras celulas distintas de Ios mastocitos y los basofilos
receptores
alas B
Fcr:Rlla
celulas T
FceRllb
observaciones
celulas
celulas B macrofagos
r.,.
/I
eosinofilos
laquetasU-JS i
celulas
de Langerhans
celulas dendriticas
foliculares
Hipersensibilidad de tipo I
Resumen : Activation de los mastocitos y efectos fisiologicos de los mediadores que producen
agentes quimiotacticos
citocinas,
p. ej ., IL-5,
TNFa, IL-8
neutrofilos,
eosinofilos,
basofilos
-_
LTB,, PAF
ionoforos
de calcio,
compuesto 48/80,
melitina
basofilos
activadores
histamina
productos
farmacoldgicos
PAF
codeina,
morfina,
\
ACTH
sintetica
enzima proteolitica ;
active C3
cininogenasa
cininas
vasodilatation " ederna
PG D,
LTC,, LTD,
microtrombos
triptasa
histamina
anafilotoxinas
REACCIQNES CUTANEAS
agentes espasmogenicos
C3a y C5a
vasodilatation y
aumento de permeab.
vascular
contraction de la
musculature lisa bronquial
edema de la mucosa,
secretion de moco
reaction inmediata
(a los 20 minutos)
1 :10
1 :100
1 :1 .000
1 :10.000
Reaccjones bronqujales
neo sc aplica cl alergeno, s(,hrc una region de picl "" normal" ligc-
ramente crosionada prcsiamcntc . Por cjcmplo, la pructia tic parchc cs positita ante cl alergeno tic los acaros tic] polio dorntc%tico en los pacientcs con ccccnta atopico (/!q . 23 .161, yuc poscen
antitucrixrs IgE trentc a dichm acarm ( /!q . 2 .3. /'I . Es intcrc%an
to cl hccho tie title una cicrta proporci(')ii tic pacientc% tom rinitjs alcrgita cichida a los acaros tic polio domcstico l;firf . 2.3 .11)
tamhicn presentan prucbas tie parchc positita% coil infiltration
tic hasofilos Ircnte a di:1ur alergeno, for LItlC sugicre yuc csta in
filtration no cs cspcofica dcl ccccnta atopico .
(`uando~ %c describior onginalmentr la rca :cion cutanca tardia,
se pcn%o title cl mccanisnu> podia ser cl tic una rcaccio'nt tic ttiperecnsibilidad tic tipo III Lmcdiada poir inntunocomplcjosl tic
bide a la precipitacio'~n tic antictterpos IL',( ;, :onto la clue se produce cn la aspergilosis hromroopulmonar. Sin embargo, casi nunca
sc hail deteitatio anticucrpos prccipitanics cn csta talc tardia tic
la reaction, v [as imc%tigacionc% lxtstchorc% hail confirtnado title la
rcspuesta tardia es depcndicnte tic IgE .
REACCIONES BRONQUIALES
SkILIO
Hinersensibilidad de tipo I
alergeno'
Fastocito
histurnina
3. indometacina,
esteroides
_
ieucotrienos
y
prostaglandinas
CGS
indometacina
y esteroides
10
FEV
12
16
horas
section transversal
de un bronquio
factores
LTB,,
PAF,
citocinas
F- RI
'
"
* .
histamina
liberac. de
mediadores
.
"
enzimas
lisosomales
microtrombos
hiperreactividad
bronquial
ag . espasmogen .
histamina,
LT,
PG,
PAF
normal a broncoconstriccion
(respuesta inmediata)
Reacciones bronquiales
l a III/ bronquill tic los pacientcs cLm asma (Lmticnc nris nlast~r
citt~s dc lo normal . Estas cclulas ruin situadas dc nlancra prn- ilegtlda para intcraccionar con los alcrgenos inllalados e iniciar la"
rcspucstas tic IgF cn los pulnloncs. E:l analisis tic cstas CeILdas Yob
tenicias mediantc las adcl broncoals color I L11A j rcs cla clue se dcsgranttlan Coil tacifdad, coma to LICI11UCStra cl alto contcrudo dc
mediadores quc colnticne cl Iiquidol dc I .M . Es probable quc Cstas cclulas sean la diana principal del tarnlaco antiasmatico cro
mogficato dc sodio, y pucdc clue tambicn dc otros farnlacos como
la ciclosporina . Son cclulas facilcs dc inhibir, ell comparacion con
1.
LTC,, LTD,,
I prostaglandina E IPGEI
Hipersensibilidad de tipo I
IIij"Crrc .ICticidad br((ityuial trentc a 1 .1 histamina . Irentc a estinttil(>s no ( cspcoficos, Co mio cl airc trio sy cl \ apor kit aqua . Asi, los
individuos norniales dcsarrollan asma tras la inlialaci(n dc 10 ng
dc hist :unina, mientras yuc en cl caso dc pacientes asin :iticos stn
suficientCS 0,S ng o inCluSo menos. El conccpto do quc csta Iupcrrcactisidac1 CS ConsecuenCia do una cxposicion cr()nica al alergcno csta solidamcntc apoyado pot- las obscrs acioncs dc PlattsMills, quc Iles() a Cabo un experimento consistente en alejar a
pacicntcs asmaticos de stir do>niicilios (y, por unto, Lie Ios acaros
de poli o domesticoI ingrcsandolos cn zonas limpias dc tin hos
pital durantc trcs ruses. Transcurrido cstc ticmpo, la hipcrreac
tiridad frentc a la histairtina sc habia rcduCiC1o cn gran nlc(iida o
inCluM) habia cicsaparecidor la entcrinedad asntatica tambien cxpcrimcnroo una notable nicjoria .
no atopicos
'atdpicos leves
(rinitis
y asmai
eccema
atopico grave
control
asmaticos asmaticos
no tratados tratados
25
celulas CD8`
50
75
100
Fig. 23 .24. AI contrario que los pacientes con rinitis o asma, los
que padecen eccema atopico grave poseen un ntimero reducido de
celulas T CD3', que se debe fundamentalmente a la reduction del
ntimero de celulas T CD8' detectables mediante tincion . Se tree
que entre estas celulas existe una poblacion ((supresora,,, y la
disminucion del numero de celulas circulantes de este tipo esta
relacionada con las grandes concentraciones sericas de IgE que se
suelen detectar en los pacientes con eccema atopico .
IgE 20
serica
EL CONCEPTO DE ALERGIA
POR DESBORDAMIENTO
Es exidcnte yuc Ios proccsos alcrpicos sc produce)) COtll(t c(YnSC
cucncia dc una scric dc tactores . La hip()tesis dc la alcrgia por tic"
bordamienro sutncre que los sintonnas dinicos dc la alcrgia s( )lo Sc
tnanificstan cuando sc supcra un cicrto nixcl dc actixidad innlunitaria ~`_/iq_ 23 .2,-} . Esto dcpcndc dc una scric dc condicioncs,
como el grado dc exposicioin al alergcno, la predisposition genetica x . la tcndcncia a sintetizar IgE, asi como dc carets tactores,
como la cxistcncia dc infcccioncs xiricas del tracto respiratorio superior, la participacibn rclatixa dc las tcltdas Ti ii/TH2 en la rcspucsta inntunitaria c cl deficit transitorio do IgA . El aumcnto dc
la prcxalcncia dc la alcrgia sc ha atribuido a la contamination ambicntal, yuc cn la actualidad cs otro factor yuc dcbc scr considcrado dentro del concepto de alcrgia por desbordamiento .
alimentacion
materna
alimentacion
con biberon
titulo de 10 .240
anticuerpos
IgE
(prueba de
anafilaxis
cutanea
pasiva)
(OLIMI)
2,5 -
12 0
12
edad (meses)
de OA sola
0.25 Ftg
de OA + 1 Ng de PEMD
- 0,25 pg de OA + 5 pg de PEMD
- 0,25 pg de OA + 25 pg de PEMD
Hipersensibilidad de tipo I
HIPOSENSIBILIZACION
ell
El tratanliennt tic hiposcnsibilizacion consists
im ,cctar dosis
crccicntcs del alergeno . :lunyuc ell nutch:u ocasioncs sr hrt>ducc
una nlcjoria clinica, no sc conocc cl mecanisnto o mccanismos
Clue la hrtnocan . Tras c'I tratamiento sc produce un aL1l1lCl1tO tic 1,11,
concentracioncs scricas dc IgG osllccifica tic] :uttigenet, asi CUtt10
dc la actividad tic his celulas T supresoras, mientras yuc las con
ccntracioncs tic IgE sc tiendcn a rcducir f. lirf . ?3 .?Ry ; Sill c1lit-tarp),
en la ntavotria tic los casos no sc otbscrca unit corrclacion clam entre cstos llallazgos y la nteioria clinica ticl pacicntc . Sc ha ticntostrado clue las celulas T supresoras especifica% del :ilcrgcno prolitcran en hts pacientes alcrgicos ;t la ambrosia sontctidos coon c\ito .11
proccciimicnto tic hiposensibilizaciom csto queue acarrcar una Sc
ric do COIINCCLICnclaS, cor11et la sullrcsiiin tic Itts rcshucstas tic Igl:
Y do la acumulaciom dc ntastttcitos inducida por Ias celulas T.
(:onto en ettros casos, csto pucdc scr debido a la CUttlltut.lCiUtt
dC,dC una respucsta T112 frentc :tl alergeno a una resllttesta 1'ti I .
En cl caso dc los individuos alcrgictts al vencno dc abcja cn los yuc
Sc induce la produccitin tle Ig( ; mcdiantc un proceso tic hiposcnsibilizaci6n, csiste una bucna correlacitm entre las concentr;tcioncs sanguincas do anticucrlxts bloqucatiorcs lg( ; espccificos
del %menu y la proteccioin clinica Irento a la :ut:tfilaxis.
sintomas
clinicos/
respuesta
de IgE
~,alergia
desbordarniento~ ,
medida
de la
actividad
tiempo
Fig. 23 .27. Los individuos clue responden debilmente a los
alergenos pueden experimentar una respuesta transitoria de IgE
tras la exposici6n a uno de ellos, pero dicha respuesta es
controlada rapidamente por las celulas T supresoras y/o por una
conmutaci6n desde una respucsta Trr2 a una TH1 . Por el contrario,
en los individuos clue responden intensamente la produccitin de
IgE en prescncia del alergeno es mucho mayor, pero los sintomas
clinicos no se manifiestan mientras no se alcance un cierto umbral
de desbordamiento . El nivel de este umbral depende de la
prescncia de otros factores (X), como infecciones viricas del tracto
respiratorio superior, deficit transitorio de IgA o reducci6n de la
actividad de las celulas T supresoras, clue incrementan la
produccitin de IgE y originan el desarrollo de los sintomas clinicos .
Sin factor X, es posible clue los individuos clue responden
intensamente no presenten sintomas clinicos despues de un corto
periodo de exposici6n al alergeno, pero estos sintomas pueden
aparecer cuando la exposici6n es prolongada o en prescncia del
factor X.
tiempo
Fig. 23 .28. El tratamiento de hiposensibilizaci6n clasico consiste
en inyectar repetidamente dosis crecientes del alergeno . Ello
provoca un aumento de la [IgGl especifica del Ag y una reduction
de la IgE especifica del mismo. Desde hate tiempo se supone clue
esto es debido a un aumento de la actividad de las celulas T
supresoras, clue se refleja in vitro en una reducci6n de la
transformation linfocitaria (TL) inducida por el Ag . En la actualidad
se sabe clue tambien puede scr debido a una modificacibn del
equilibrio TH1fTH2 de la respuesta inmunitaria frente al alergeno.
LECTURAS ADICIONALES
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MECANISMOS PATOGENICOS
En la hipcrscnsihilidad tic tips) 11 Ios anticuerpos frcntc a antigenos situados cn supcrficics celularcs o sobre tcjidos intcraccion :m
con CI ComplCmento \ Con una Seric tie MtIlas efectoras \ pr))\ocan daf os cn [as celulas liana i)ltr . 24.11 .
Loa \ez que CI anticuerpo) SC unC a la superficie dc ht cclula
o tcjitio, puede tijar \ aCti\ar Cl ComponCntC ( :1 kiCl ComplcItICnIo Las Co11SCCLICncias dc esta actl\acion soil las slgulcntcs
\-. cap 41 :
" I .os trtgntentos del complemento i; ( : 3a \ ('5a'1 pro)ducidos tras
la :tcti\aCio)n atracn hacia la iona :t rnacrr)lagos \ polimon-tonudeares, \ cstimulan :t Its ntastoCitos \' ,t IoS basofilos para quC
protiLIZCan moleculas quC atracn y actn- an a otras CelUlds CfCC
toras i, \ . Cap . 101La aiti\acic)n tic la via clasica clcl contplcrncnto v dcl buds tic
arttplificacioin clan lugar al dcpoisito dc (3h, C3bi V ( :3d sohrc
la mcmhrana dc la Cclula diana .
I ras la acti\aci6n dc I,t \ia cl :isica cicl complemento \ dc la via
litica so: ti)rman complcios dc atagLIC a la ntcrnbrana (15h-9,
quC SC inscrtan Cn la mcmhrana dc la MULL liana .
Las celulas efectoras cn CStC Cast) Ic)s m3Croifagos, Ios ncutri)filos, Ios Cosi11oifilos \ las Cclulas ti Idcl invlcs killer, ascsinasI) sc
uncn al ComplCjo antigcno anticuerpo mediantc sus receptores
dc Fc, o a ( :3h, C3bi o C3d ntediante sus receptores dc C3
24.2 \' cap . 51 . La uni6n kiCl antiCUcrpot a his receptores dc
Fc Cstinurla . l a produccibn dc cantidadcs adicionales dc Ieucotricnos \ prostaglandinas por parts dc los fagocitos; estas moleculas
inter\icnen cn Ias rcspucstas intlamatorias (\. cap . 5) . Las qui
miocinas N Ias moleculas cluimiotacticas, cntre Ias quC se CnCUentran CSa, CI Icucotricno B, f LTI', ) 1 \ Ios pcptidos dcrivados do
la fibrina, tambicn pueden acti\ar a ],is celulas clue aCUden hacia la
zona dc la rcacciun . Una \CZ Unitias firmCnTCntc a SUN C%IUlas dia
IgM e IgG
C1I q
C3 activado j
via clasica
via litica
celulas efectoras
lesiones de la membrana
Fig. 24 .1 . Todas Ias (.Clulos ufectoras Icelula,. K, p'aquetas,
24
Hipersensibilidad de tipo II
[as razoncs cs yuc n( r czistcn dos tipos (IC Cclula yuc prcscntcn
cxactamcnte la misnia susccptil,ilitlad trcntc a un .t Mull Ctectora dctcrminada . ESta SUSCCJ,tihihdad dcpcndc do la cantitlad dc
antigcno cxprcsado sabre la superficie tic la cclula diana N de la
catracidad intrinseca dc las ditcrentes cclulas diana para resistir
Lt . agrCsi(incs. I'or Cjctttplo, tin critrocito puede scr lisado cuancio sc fija a sit nicnibrana una irnica nitrlecula con actividad (:5
fagocito
estimulaci(in mediante
el entrecruzamiento de
los receptores de Fc
prosiaglandinas,
leucotrienos
i
ceptor
~lee Fc n
receptor de C3
el anticuerpo fijado
activa el complemento ,
(via clasica)
v
, 1
g
8nfl- enosde membrana
complejodeataque~
a la membrana
C3b C3d
celula diana
P'
via litica
del
complemento
dML
activador
IgG
C3
IgG + C3
metabolismo
del oxigeno
+-++
liberation de
enzimas lisosdmicas
++++
quimiotaxis
fagocitosis
++++
C5a
C5b67
IgA
adherencia
Fig. 24 .3 . Los neutrdfilos son activados por inmunocomplejos
We IgG o IgA) y por los componentes activados del complemento.
Cada niediador posee su propio espectro de actividad . La
activation de C3 (clue puede originar C3b, C3bi o C3d, segbn la
madurez de las celulas implicadas) y la activacidn mediante las IgG
se potencian mutuamente . La actuacidn conjunta de estos dos
factores transmite a las celulas senales intensas .
Mecanismos de lesion
acci6n antimicrobiana normal
rece(7t':f
iI-.
yuc Ios tipos de sangrc del rCCCptor Nr dCl donante son c<mipati
blCS ion rCSPCCto a CStOS l;ruPos sanguineos prjncipalcs; en caso
contrario se pueden producir reacciones transtitsionales . Algunos
de los principalcs grupos sanguinc(rs yuc SC COIIOCCn cn Ios scrcs
humanos sc cnumcran en la /uqura 24 .6 .
El sistema ABO. Este sistema dc grupo sanguinCO Cs tic Bran
importancia . I .os cpitopos intplicados aparecen en nttrchas otras
celulas apartc dc Ices eritrocitos, y forman I,artc de los sustitu
acme, gltrcidiCOS dc cictcrminadas 41LICOprotCilla.S . I .a CstruCtura
de cstos hidratos do carbono, asi como la do Ios yuc dctcrininan
F :'
.
011
receptor de C3
1 . adherencia microbio
de los
neutrofilos
3. fusion lisosomica
de los neutrofilos
II .
frustrada,,
III . liberation de
enzimas al espacio
extracelular
sistema
loci genico
antigenos
ABO
A,Bo0
Rhesus
2 loci
estrechamente
ligados; antigeno
principal = RhD
Kell
frecuencia de
los fenotipos
A
B
AB
0
42%
8%
3%
47%
Coc
Dod
Eoe
RhD'
RhD-
85%
15%
Ko k
K
k
9%
91%
Duffy
Fya, Fyb o
Fy
Fy'Fyb
Fy'
Fy b
Fy
46%
20%
34%
0,1%
MN
MoN
MM
MN
NN
28%
50%
22%
Hipersensibilidad de tipo II
dcl sistcma MN he-man parts dc la region glucosilada del extrenut amino dC Ia UIict,hrr- ina A, una glucoprotcina qUC SC CnCucntra presents en la supcrficie dc h-ts eritrt>citos . La antigenicidad cs dcbida a polimortismos cn los aminoacidos I v 5 . Los
.uatigenos del sistcma Ss, rclacionado con cl anterior, fornlan partc dc to glicotarina B. En la figtrrtt 24.8 se cnumeran las relacitr
ties cxistcntcs ctitre grupos sanguineos V protcinas Sit crficialcs dc
Its critrocitos . Las rcaccit mss transtitsionalcs dcbidas a cstos grttpos sanguineos secundarios stn poct> treinCaltCS, a no set quc sc
administren a un indiciduo multiples transfusiones sanguineas .
AI igual clue cn cl cast, tic los grupos sanguineos principales, cl
ricsgo sc pucdc rcducir A nainitno rcalizando las prucbas cruzadas adCCUadas con sangrc del donantc Y del receptor.
rantirar quc la saingrc ticl receptor no contienc anticucrpos Capaccs dc rC .acci<,nar coil Ios critrocitos transtinadidos (del donantc i v ticstruirlos . Pear ejetnplo, los anticucrpos frente a los
antigenos ticl sistcma AB() inducen la at lutinaci(in de [as Celulas
incompatibles, sicndo la rcacci6n \isible a simple tista. Los sistcmas do grupos sanguineos secundarios dan lugar a reacciones
naas CichiICS, quC a aCCCS solamentC CS pttsible detcctar inediante
to pructha indirccta dc Coombs (c. /ia. 24 .12) . (:uando sc transtitndc sangrc cntcra al indit iduo, tanlhicn cs ncccsario cornprobar quC cl sucro del donantc no conticnc antiCUCrpos trcntc a
los critrocitos del receptor. Sin embargo, la transtusi6n dc sangre
cntcra no cs una practica habitual ; la nrayor parte de la sangrc donada sc scpara en sus traccioncs celuhr v scrica, clue despues son
utilizadas indcpcndicntctnentc .
? Gal :, (Gal)
Fu j amigeno,
o
antigeno A ~Fua
grupo sanguineo
(fenotipo)
genotipos
AA, AO
BB, BO
anti-A
AB
AB
AyB
ninguno
00
anti-A y anti-B
anti-B
glucoproteina de superficie
de los critrocitos
grupos sang .
expresados
n. de epitopos
por celula
ABO, li
10,
glicoforina A
MN
106
transportador de glucosa
ABO, li
Mr 45.000-100 .000
ABO
Mr 30.000
ABO, Rh
1,2 x 105
glicoforina B
glicoforinas C y D
N, Ss
Gerbich (Ge)
Cromer
2,5 x
10 ,
Kell
3.000-6 .000
Ina/Inh
Fg
luterana
105
105
<10.000
3.000-6 .000
12 .000
1 .500-4 .000
la entcrmcdad hemolitica del recien nacido i EH RN ? aparccc cuando la nladrc ll :t side, scnsillilizada prc\iamcntc dente a Ices antigcnos
dc los critrocitos del tcto l. silltctiza :lnticucrpos IgG ti-entc a ellos .
Fatcls :ult1Cucrpon atrasiesan la placenta o. reaccionan con Ios eritrocitos tetales, pros ocando su dcstrLICCit111 r /its . 34.9 s' ?4.101 . El
antigeno implicado con mas frecucncia cs cl Rhesus 1) ( Kill) ) .
El pch,ro do FHRN surge cuandcl unit nladrc lth scnsibilizada prc\ialncntc Ircntc al :uttigcno JUL qucda cnlbarazada dc
un letol Rh' . La scnsibilizaciun de la madre Rh trcntc a Ices critrocitox Ith' se suele producir dtllalltC Cl parto de sit primer hijo
Rh', dcbido a la transtercncia dc critrocitcls tctalcs al sistema circulatorio ntaterno a teases dc la placenta, yuc a continuation son
rcconocidos por Cl sistema inmunitario, de la madre . 1'c,r tanto, cl
primer hijo incompatible no slide resultar atectadcl, micntras que
Ion siguicntes hijos sail tcnicndo cada scz macor prohabilidad do
padcccr la cntcnncdad, sa yuc en each nucs o cnilarazo la madrc
woke a set scnsihilizada dc nucso .
Tanlbien SC pucdc producir EHR\ dcbido a otros grupos sanguincos, siendo cl Segundol cut orgen dc tirecuencia el antigeno K
del sistema hell . Las rcaccioncs dcbidas a este ultirtto soil nlucho
I11CI10S ti-ecucntes que LIS dchidas a Kill), va yuc la prcl -alcncia del
:ultigcno K (9'!s,} s. su antigcnicidad son nulcl,cl ntcnorcs .
periodo posparto
sucesivos embarazos
feto RhD'
Hipersensibilidad de tipo II
ticucrpcn suclcn it dirigidt)s Contra antigenos critrocitarios o innituloconlplcios adsorbidos sohre la sul)crficic do los critrocitos.
La prucha indirecta de la .uttiglobulina tanlhicn sc utiliza para
dctectar la prcsencia de anticucrpos sohre los critrocitos cuando
Sc sospCClla yuc czistc una reaction transfusional o EHR\
i% . nl s arriha ) . Las ancnlias hcnloliticas autoinnitlnitarias pttc
den scr do trcs tipos, acgtin Nil agents Causal :
" Autoanticucrptx calicntcs, quc rcaccionan con cl antigeno a
37'V" Autoanticucrpcts trios, yuc sulo son CapaCes do rcaccionar coil
cl antigcno a tcmpcraturas intcriorcs a l7
" AntiCt :Crl "()~~ i)roduuc1os dchido .t rcspucstas alcrgicas a tier
tots 1,11
11
Los autoanticuerpos calientes aceleran el proceso
de renovation de los eritrocitos
Lo', ;ttltoantI000I-j)oS CalicilICS NUCICH It'
.l 1111111C
nos dcl sistenla Rhesus, entrc lo% (Iuc SC ilIClu) - cn dCtClllllllalltCS
do los loci RAW c RhE, acicmas do Rhl) . SC ditcrcncian do los
anticucrpos quc aparcccn cn Lis rcaccioncs tr;ulshisionalcs en quc
parccc gtrc son capaces do rcaccicmar con sarios cpitopos .
Tanlbicn se conocen autoanticucrpos calicntes trcntc a cnros antigCnos do grupo sanguinCO, atlnquc son poco frcCUCratCS. La
ma)- cn- ia do cstas ancnuas henu)liticas scan do ctiologi;t drsccnxrcida, pcro algultas Catan asociadas con otras entcrnlcdades
;uttoinnuulitarias . Sc tree gtle en la mahoria do los casos la ane-
2 . ausencia de sensibilizacion
anti-D
fallecimientos
por cada 1 .000
nacidos vivos
inirOCluc do profilaxis
ftentr a los
1950
1960
ano
ACJ RhP
.SUS
1970
1980
aglutinacion
anticuerpo
eritrocito
Ig 1116-110mana
mia cs consccucncia dc tina rcnovacion acclcrada dc Ios eritrocitos por partc dc los macrofagos csplenicos, sin gtic interscngan
tenomcnos liticos mcdiados por cl complcnicnto .
Los autoanticuerpos frios provocan la lisis
lisis
Cab
CR1
C3b??
~
;, .', lizis
lisis
0 farmacor'metabolito
A antigeno eritrocitario
Fig. 24 .13. Existen tres mecanismos per los que tin tratamiento
farmacologico puede provocar efectos nocivos. 1) Adsorcion del
farmaco a las membranas celulares . Los Ab frente al farmaco se
unen a la celula y fijan el complemento, que lisa dicha cblula .
2) Adsorcion de inmunocomplejos farmaco-Ab sobre la superficie
del eritrocito . Esto puede ocurrir a traves del receptor de Fc, pero
es mas frecuente que ocurra a traves del receptor CR3 de C3b. Las
lesiones liticas producidas estan mediadas por el complemento.
3) Supresion de la autotolerancia inducida per el farmaco,
probablemente tras su adsorcion a la superficie de las celulas y la
estimulacion de las celulas T colaboradoras (TH) . Se forman Ab
frente a otros Ag de grupo sanguineo presentes en la superficie
celular .
Observese que en los casos 1 y 2 es precisa la presencia del
farmaco para que se produzca el efecto nocivo, mientras que en el
case 3 las celulas son destruidas esten unidas o no al farmaco
inductor .
Hipersensibilidad de tipo II
la yuc his plaquctas son climinadas dc la circulation por los maCrotago)s espli-nitos a una c-clocidad superior 11 .1 normal . Esta climinacicin se produce a traces de los rcceptores dc akilict-ciicia I'll
nttutitaria Lie dichos macrofagos .
La cnt%rmcdad Suclc aparcccr dCSptrcs do una intcCci6n bactcriana o virica, aunquc tambicn sc pucdc prcscntar asociada a
cntcrnteclades auto)inntunitarias corn( cl LES . Algunas ceccs sc
detectan en cl LES anticucrpos trentc a Cardiolillilld, una molccula
clue tambicn sc encucntra prescntc en las plaquctas. Los autoarticucrpos trcntC a cardiolipina y otro)s li)stifil)idcn pucdcn inhibir
ciertas taws dcl proccso tic coagulacidn )antico)agulan(C ltpicc)),
~' ell algurnts casos l)uCCICr cstar rclacionados coil tcn6mcnos dc
trombosis cellos, 1, abort( recurrcntc . La trom[locirope 11ia tart
NCH lnrede set- inducida por 1 .irmacos, dc aCUcrL1o con los r11ISLit0S
mccanisntos yuc SC haul indicado en la fclura ?4 .1-a .
cucrpos Ircntc a una 9lLICc)protCIlla do la nICntbrana basal glonlcrular. Fstos anticucrpos suCICrt scr do dasc IgG N, al ntcnos en cl
rlg . Lt . I'-
III
1,1 naiasicnia gra(c, till trastorn(t yuc SC c,tractctiza POI- una Bran
tic
dchifdad muscular, es provocada por la prescncia
anticuerpos
frcntc a los rcccptorcs tic acetilcolina tic la supcrlicic tic las nacnr
branas muscularcs . I .e)% rcccptorcs de acetilcolina estan situados ell
las placas motoras tcrminalcs quc coticctan a las neuronas con ]as
fibras nutscularcs. La transmisi6n tic imptrlsos dcsdc el ncrvio al
ell
nIIISCttIO se produce mediante la liberacitin tic acetilcolina
cl cxtic
sit
tremo terminal
la ncurona y
dii rsi(in a tras cs tic la taenditiura
tic
yuc separa a csta ialtima
la fibra nnrscular.
En tin principio sc obscrvo yuc la inntttnizaci(in tic animalcs
tic
experimentaci6n con receptores tic acetilcolina induce una
debilidad muscular nrtn parccida a la miastcnia humana . Esto
strgirio yuc en la cntcrmcdad lurmana podrian intcrscnir anticttcrpcts f ente a acetilcolina . Mediantc el analisis del defecto presente en los t116SCUIOS miastcnicos se comprob(') yuc no cxistcn
anomahas en la sintesis tic acetilcolina, y quc este mediador es
secretado normalmcntc conic( respucsta a los inapulsos ncrsio-
sos; parece, por tanto, que cl problema consiste en yuc la acetilcolina liberada net induce la (iespolarizaei6n nnrscular como debicra +_/iq . ?4 .16) .
Fn cl examen tic las placas ncttr(xrtuscularcs tcrminalcs mediantc tecnicas inmtinoquimicas sc hall dctcctado ell los plicgucs
postsinajYticos muscularcs Ig(; s . las protcinas ticl complement() C3 a . C9 thti . ?4 .1,?i . (Mar tardc sc hall obtenido nucsas
prucbas yuc dcnurestran cl papcl patogcnctiCt tic 1,1% IgG ell csta
cntcrntcdad, al dcscubrirse quc los ninos con ntadrcs miastenicas
prcscnt:ua una dcbihdad nnrscular transitoria despucs del nacimient(). Este hallazgo cs importantc, ca title sc sabc quc las IgG
atrax-icsan la placenta \ pcnctran cn cl torrcntc sanguinco del
teto . ) Sc crcc title las IgG N, cl complcnacnto actuan tic dos mancras: aumcntall la cclocidad tic rcnosaci(fn tic los rcccptorcs tic
acetilcolina x bloyucan parcialmcnte la union tic este mediador al
receptor. La infiltracion cclular do [as placas tcrminalcs miastcnicas cs fill tcnftmcn(t poco ti -ccucnte, por It) (life sc crec quc en cl
proccso patogcnctico no intcr\icncn cclulas ctcctoras .
El sindrome tic 1 ambcrt-baton CS tin trastorno parccido, en
cl yuc la dcbilidad muscular sc debc a una fbcraci(in tictccttxxa
tic acetilcolina (a partir tic las ncuronas . Cuando se transfundc
suero o IgG tic pacientcs con el sindrome tic I.ambcrt-Fat(tn a ra
tones tambicn sc transficrc la enfermedad, to quc indica (life esta
tiltima CSta mcdiada por autoanticucrpos . Los autttanticucrpos
tic los canales tic calcio
Sc dirigen frentc a los conaponentcs
controlatios p(tr xoltajc o contra la protcina sinaptotagmina tic la \cs cula sinaptica, parccicnd(t quc las ditcrcncias ell cl sindrome
Miastenia grave
impulso nervioso normal
miastenico
anticuerpos anti-ACh
acetilcolina
~~
pliegues postslnapticos
fibra muscular
receptor
de acetilcolina
receptor
de acetilcolina
327
Hipersensibilidad de tipo II
induCicndoo en algunos casos la apcoptosis . Aunquc toda%ia sc discutc la importancia relatisa do: los anticucrpos ell la genesis do:
las ICSiOlICS CClularcs, su prcwncia constituse till btiCJI ntarcador
do: la cnfermedad .'\a quo: sc suelen detcctar antes sic quc sc Prodti6C8tt las Icsioncs innuutopatologicas .
y
ti' 40wib
.
t
A
VA
11
3. "
1
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Rhesus?
LECTURAS ADICIONALES
Alarcon-Segovia D, Ruiz-Arguelles A, Llorente L . Broken dogma
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Sicntprc que un anticuerp() Se C1lCUCntr.1 Con tut antigctw Sc titrntan inntun()C()ntplej()s, ytic gcncralntcntc sons Clintina(1()s clicartncntc por el sistema fagociticO mononuclear, hero quc cn alpunas
ocasiones pcrsistcn t Sr pucdcn Ilcgar a Cicltositar cn dit crsots teji
dots . ()rganors . (,Uarttiot CSt0 OCUITC SC I)uCCICn hrOCiuCir CfcCtots
nook(), mcdiadots potr cl contplentcnto \ p()r Cclul.ts CfcCton-as, V Ion
fcn(ntcnos p;ttotl()gic(ts as()Ciad(ts Sc Cicn(tminan rcaccion1Cs LIC hiPcrscnsibilid .t d dc till() III of cntcrntc(lacics porr inmun(tC(nnhlcjo,s .
La zona cn quo: sc (Icpositan lots innwn()complcj()s dchcndc cn
1),11 -tc tic la localizacion dcl anttgcno cn I()s tclidot,s, a,sl Cons() dc I,t
tin-In,t Cn quC %C dcpotsitan los itunun0C(nnItlejOS Cil-CUlantCS .
TIPOS DE ENFERMEDADES
POR INMUNOCOMPLEJOS
antigeno
lugar de deposito de
inmunocomplejos
infeccion
persistente
antiyenos
microbianos
organols} infectodoi;s},
rinon
autoinmunidad
autoantigenos
inhalation de
antiyenos
Ag de mohos,
vegetales o animales
pulmdn
Infection persistente . I ()' OCCt(tS Contbinad()S CIC Un .t intccCion },Cr>istCIUC Colt una C:unit{ :td rclatis :unCrttc hCgticna dc orga
nisnt()s intCCti\OS \ una rCSI,UCSta CIC antiCUerpOS CIchil oian lugar a
la turmaCion cromica CIC itununOCOanItlejOS, quC SC huCCICn IlCgar
a dcpusitar cn Ion tejidos i_/iq . 35.31 . Entrc LIS Cnfcrn1Cd.uiCS COtn
esta ctiotl()gia SC ClICUCntran la ICpr ;l, CI haludisnio, cl dcn;uc, la hepatitis tiriea \ la C1lCiOCarCiitis intcCCiotsa p(tr CStafil()C()COS .
I:.
Inhalation de productos antigenicos. La cspotsicion a antigrno,s cstrinseco,s hucdc Gar Iti .tr a la titrmaciotn dc inntunOonplcjos S()ItrC Ill? suj" CrtlClC1 O,rh(IrtICS. f.StC Cs Cl tip( tic
reaccio~n que sc ()hscr\a en Iota I,ulntoa1CS tr:ts la inh.ttadon rel,Ctid.t de product(), antigcnicos pr()CCdCntes dc ntoltos, \-c ,ctalcs (,
329
aninaalcs . Algunos cjcrnplos son cl pulnuSn del granjero s cl pulmun del cuidador de pajaros, entcrrnedaxics en [as quc se dctCC
to la presencia dc anticucrpos t IrCUIatttes fi-entC a hon`;os actinomicctrrs i,gUC Contienc Ia paja mohosal o antigcnos do paloma,
respectis anacnte . Ambas entcrmcciacics son formas ditercntcs dc
ahcolitis alergica extrinseca, y solo aparcccn tras una exposicitin
rcpetida al antigeno . i()bservesc clue los anticucrpos inducidos
por cstos antigcnos son fundamcrualrncntc dc claw IgG, v no
de class IgE, como cn cl caso dc ]as rcaccioncs do laipcrsensjbilidad dc tipo 1 . ) ( - uando sc a ttCIVC a inhalar cl antigcno sc torman
acumulacion
de cclulas,
inflamacion
2 y fibrosis
Fig . 25 .4 . Cuando un individuo sensibilizado inhala Ag fungicos y
estos alcanzan sus pulmones, se forman inmunocomplejos en los
alveolos (2) . La fijacion del complemento da lugar a la
acumulacion de cclulas, a un proceso inflamatorio y a fibrosis . En
el examen histologico de un pulmon con alveolitis alergica
tervenir en la proliferaci611 celular Lluc sc obscrsa cn las enfermedades por innuuuocomplCjOS, ccnno la glontcrulonetritis N - la
artritis rcutnatOidC .?
Los polinlorfonudcarcs son atraidos hacia la zona por los cstimulos quimiotacticos dc ('5a . L-na scz alli tratan dc tagocitar los
intmmocotnpicios depositados, pero no to logran dcbido a clue
estas inmunocomplejos se encucntran unidos a la pared del sraso .
En COnSCCnencla, liberan sus enzimas lisostinticas mediante exoCitosis ell Cl punto de ciepdsito (fia . ?5.6i . Cuando estas enzimas
lisos6micas son libcradas cn cl torrentc circulatorio no suclcn in
ducir procesos intlaniatorios, sa que son ncutralizadas rapidamentc por enzimas inlubidoras scricas . Sin embargo, si el fagocito
cstablece un contacto intimo con los complejos dcpositaclos cn cl
tcjido, unicndosc a sus cicnninios Fc, los inhibiclorcs scricos no
pueden penetrar en cl espacio clue los scpara, y las enzimas liberadas pueden prococar lesioncs en los tcjidos circunclantcs .
MODELOS EXPERIMENTALES
DE ENFERMEDADES MEDIADAS
POR INMUNOCOMPLEJOS
Sc disponc dc modclos ezpcrimcntalcs para cad a uno dc los tres
tipos principales de enfermedadcs POI- inntunOCOmplcjos que se
halt ntcncionado :
" La enfermcclad del suero, quC sc provoca mcdi :ultc imcccio
ncs dc antigenos ajenos, ctnula los cfcctos de una infection
pcrsistcntc .
331 ,
I,rrrtcina solub1C ajcna, comp Abunlina tic suero hos-ino i ASB ;l,
AI taho tic una senlana SC fornran anticuerpos yuc pawn a la tirculati()Il v SC tmCn a Sus correspondientes antigenos . (don)(t la
reaction se prrtdUCC Cn prcscttcia tic cxccso tic antigeno, CI tan1ano tic los innltuloconlplejrts 1-CSUltantcs CS pcyucrio
-'5 . -) .
Estos I)cquctios innrtuloconlPICjtts NAM clinlinados plus Icntaincnte por cl Sistcnla tagcttitito ntmrmuclcar, por to que persisten en la cirttlIatlon . La titrnlacirin tic Iris inmunocomplejos s'a
tic
scguida
un brUSCO (ICSCCnsc1 tic la crtncentracion total do tom
111cnicntct hcnlolitico; Icts signos clinicos yuc sc ohscrvan cn Ill cn
tcrnleciad (Ad Sttcro soil debjdos ;il dclulsito tic acun1ttlrts do ctnT1
plcjtts antigcno-antittlerprt
a la fornlaci(tn tic ( ;,3, sobrc la
tnernbrana basal glonlcrular ~; MBG'h 1, la pared tic kts \ asos s;u1guinctts tic pcquctio talibl-C . ( :uando SC fi1r111an alas anticuerpos
s, cstos clnpiczan a cstar cn cxccso, cl tanlano tic los inn1uno
conlplcjos aunlcnta, por Itt yuC Scn1 ChnlinatJttS ton n1 .1 tn- cficacia 1. los sintomas cicsaparcccn . Tanlhicn sc puCCIC intiucir una
enfermedad do tipo ci -cinico mcdiantc la imcccicin diaria tic antigcno .
sa11`aujncrrs tic pcquen() calibre t a Itn tcjidos circtuldantcs; normalnlcntc suck ser inducida cn la picl .
I'ara cl1o, sc ininuniza repctidanlcntc a un animal hasty yuc SC
tic
detcctc una cantitidd tonSIdCrab1C
anticuerpos scricos i princj
pn1nlCntC I'G i . ( :uando so: jm ccta a continuation pttr s is stlbCUti
nca o intradcrlnica cl antigcnct, SC I,r(xiuci una rcacticin Cn CI puntic
to
imcccion, qUC en n1nt11aS orasioncs to atctnlpallada tic un
inrenso edema d1- henun-ragias, scgiul 1a cantidati t1c
go: lo jn
t-cctado . 1.:1 reaction alcanza x11 inazinla intcnsidad a las 4 1011oras,
dcspucs cnlpicza a ticsaparccer \ apcnas es perceptible ;1 las 48 [it)ras tic la imcccicin f/icq . 2 .5.9) . ~kdialltC Cstudios de inn1t111ofluorescencia se 11a detnotstrado yuc cl dcllosito initial tic antigeno, anticucr-pos s . ccnnplenlento stabrc la pared tie] caret U segtlida tic un :i
infiltration pctr ncutrofilos tic la agrrgaiicm intracas ill;u-dC plat
quotas t/iq . 25 .10'1. Esta al"rcgacion playuctaria pucdc prococar
oclusioncs sascularcs c intlusct necrosis cn los casos teas gralcs .
I ranscurridas 24-48 floras, los nCUtroifilos soil sustituidos por cclulas
n1cn1onucIcares, y finalinente aparecen algunas cclulas plasnlaticas .
La actinacitin ticl conlpicnlcnto, 1 a %ca por la cia clasica o por
la s'ia altcrnatil- a, CS cscncial tiara yuc sc prociuzca la reaction tic
Arthus . Lit auscncia tic colnplclnento Ion ncutrofilos no son atrai
tic
dos llacia CI Ittgar
la imCtti()I1, Y la itnica reaction yuc SC ohscr a cs un ligcro edema.
EI I'NEo potcncia tic ditcrsas mantras las rcspuCStas inmunitarias nlccliadas 1101- cclulas c ~ . tap. 101 . F
..] tratanlicnto con :antiturrpcts 6i- cntc a FNF IntcdC rctiucir Id intcnsidad tic las rcac
ciones tic Artllus. Tanlhicn sc 11a Sugcrido quo: cl anti-TNI : pttedc
tic
scr util para cl tratanliento
la artritis rcunlatoidC .
La relation Cntrc las tanticiadCS ti c antigen() anticuerpo est:i
dircctanlcntc rclacionacia coil la intcnsidad tic la reaction . Los
illnxtnoconlplcjos yuc so: 601-111;111 tuando cxistc cxccso tic anti-
suero
xenogenico
rodeAg
remanente
en sangre
antiq,nc:
nefritis
y arteritis
a
z
t :aal
inrnunocomplejo
an!lge "lu
fibre
anticuerfx>
libre
7
0
dlas
Fig. 25 .7 . Tras la inyeccion de un suero xenogenico se produce
un periodo de latencia de unos cinco dias, en el que en el suero
solo se detecta antigeno libre. Transcurrido este tiempo, se
producen anticuerpos frente a las proteinas ajenas, con la
consiguiente formation de inmunocomplejos sericos ; esta es la
fase en la que aparecen los sintomas de nefritis y arteritis . AI
principio existe un exceso de antigeno, y se forman
inmunocomplejos de pequeno tamano ; segun va aumentando el
titulo de anticuerpos, los complejos que se forman van siendo
mayores, y se depositan y son eliminados posteriormente . En esta
fase desaparecen los sintomas .
inmunocomplejos renales
anticuerpos antinucleares
10
12
meses de edad
-proteinuria
-Ab frente a los eritrocitos
SC
PERSISTENCIA
DE LOS INMUNOCOMPLEJOS
Los inmunocomplejos suelen ser eliminados
por el sistema fagocitico mononuclear
.,
.-
La reaccion de Arthus
quimiotaxis
de los
rWutr0files
dcs Lie lo)S cases IJirt . ?i.12) . LOS eritrocitos solo cntran en Contacto) con estos paredes en lo)s sinusoidcs del higado 1 . del bazo o)
en las zonas de turhulencia .
1 .0% intllunocOnIPlejcn son transportadon hasta cl lugado c
el bazo, en dondc son capturados por lo)S nlacroifagos ijos dc
esos tcjidos I`/iq. ?5 .131 . I'M cstc proceso se elinlina tamhicn la
macoria dc CRI, po)r h) quc cuando la tornlaci6n dc innutno
complcios es conltinua, el nulncro de reccptores se va rcducen
do progrcsicamcnic, altcrando el funcionamicnto normal del sis
tcnla Lie climinaCioin do ill nlunoconIPICjo)s . I'or ejcnlplo, Ios
pacicntcs coil LES pucdcn tenor solo la mittd Lie rcccptorcs quc
tin indiciduo normal .
l .on compIcion tamhicn K puetien dcsprcndcr dc JOs eritrocitos circulantes por la action clviniAtica del factor 1, quc cscin
dc ('31) y dcja tin llcquctio fragnlcnto (('3dlz I unido al receptor
CRI tic la nlcnlhrana celular. ,A continuation, Ios conlplcios soluhlcs dcsprendition star eliminados lx)r I,1s cclulas tagociticas quc
poseen reccptorcs del dominio Fc dc Lu Ig( ; (ftp. 3i .1 .i1 .
El complemento facilita la disolucion
de los inmunocomplejos
I)csdc Ion trahajon tic I lcildcrhtrgcr en 1 .1 dccada dc 1930 accrca
dc la Curca de la prccipitina, sc sake quc cl complemento retrasa la
prccipitacion dc IOs innlunOCOnlplejos, aunque durante algtin
ticnlpo no se dio importancia a este hallazgo . La capacidad para
mantener Ios innumocomplcion en forma soluble cs una timcitin de
la via clasica del complrtncnto . I .os comlx)nentcs del complemento
rcducen cl nunlcro de epitopon a Ios quc so : pueden unir Ios anticcierlx)s (cs decir, rcducen la calcncia del antigcnoi mccli ;ulte su inscrci()n cn la red del complejo, dando lugar a inmunocomplejos dc
Efectos de la ausencia del complemento sobre el destino
de los inmunocomplejos
inmunocomplejos
quc
permanecen
en la
circulation
t%)
plasma
inmunocomplejos
unidos a
eritrocitos
2:0
.06 A&V411111PIPMW
Ell
Soil Cj illj i
general, IOS ill mtulotcnnl'lcj()s do masrn- tamano
tic un0S pocos rt1irtutOS, micntras
lurr
el
plazo
nados
cl hi;-ado en
tic
que los complejos m:is pcqucnos cirrulan durtntc periodos
prolongados
l
lirf.
?S.16)
.
Esto
es
debido
a
yuc
los
inficmpo ntas
nmnocontplejos tic may or tamano lijan el complemento con mas
cficacia, por to yuc SC until ntcior a los eritrocitos. Adentis, los
tic
complejos
manor tamano son lihcrados m.is Icntantente de
los eritrocitos por la :tccicin dcl factor 1 . l'or tanto, cualquicr factic IOs inmunocomplejos afcctara
tor quc iutlu'a en cl tamano
elimination
de los mismos . i, Sc ha sugeritambicn al proceso tic
tic
do que los defectos gencticos que fawreccn la production
tic baja atinidad podrian dar IUgar a la tirrnraci<in
anticuerpos
de inmunocomplejos m:is pequenos y, por tanto, :t enlcrmedades
por inmunOCOMPIcjOSj . La maduracion por afinidad dcpendc
tic la selection tic ]as cclulas B
do una nrtrtaci m somatica cficaz y
tic la union dcl antigeno . Este
centros
germinales
d"puts
en los
proceso sc rcaliza de un modo mucho mas eficaz cuandc~ las cclulas K son estinwladas pen- :uirjgcnos O innttrnocomplcjos rc-
50
suero inactivado
terrnicamente
10
20
minutos
complemento
inmunocomplejos
unidos a
los eritrocitos
infusi6n de
inmunocomplejos
marcados
Ifactorl
dissoluci6n
inmunocomplejos unidos
a los eritrocitos
macr6fagos
hepaticos
(celulas de
1 Kupffer) _-/ r--
60
- sangre arterial
vena renal
120
180
- vena porta
- vena hepatica
360
240
300
tiempo (segundos)
DEPOSITO DE INMUNOCOMPLEJOS
EN LOS TEJIDOS
Lo,, innnnu,conlplejt,s pucticn pcrsistir en la circulacicm durante
pcriodt,s prt11ongadtn tic ticnlpo . Sin cnlbargo, %tt mcra prexn
cia lit) c, nu,tnt, suficicntc como para yue se prtaiuzcan etccto%
nc,cilt,s ; Isn problcnlas aparcccn cuando Io% innnrnoconlplcjtn
so: cnlpician a dcp)sitar cn Is,s tcjidos .
Hat tits cuestitmcs in1portantc% a analizar Coil rc,pecto al
dcp6sit0 tic ill tlttnu,amlpICjt: ctt 10% tCjidcn :
" :I'or yuc se dcpt itan It,s ill nxnlt,rtmlp]Cjos?
" ;l'or yuc inucstran Itn ill nttu1o1:t,1111,ICjos afinitiad hc,r dctcr
nlinadt,s tejidos cn Cicrtas crltcrnlctlacics?
Probablemente el estimulo mas importante para el
deposito de inmunocomplejos as el aumento
de la permeabilidad vascular
\Irdixttr c " ~iid :,x IIt N .t .h- ,t :,tt " i c ii minialcN sir c spcrinlcnt .t
:ita1 so: lt .t tlcnx,str .tti this tictcrrnmatias stntancias mcrtcs, onnt~
cl carbono coloidal, ,c tlcisositan cn
parcdc% dc Icn \ asps san
guincsn tras la administration tic urstancias,ast,aCtitas, conlo la
histamina c1 la scrotonina . Los inmnru,conlplejos circulantes sc
c1cpositan tic tilrnla :ulalo,ga tras la administration tic sustancias
yuc induccn la liberacitin do I :ts aminas tasotctnac tic Icn masts,
citos (cntrc las yue ,c cncucntra la hi%taminal . FI tratamicntcr
previo Coin :ultihistanlinicos inhibc csic tcnonlcncr .
En Ciertcts CSttrtiit15 so,bl-C la entcrnlcdad c\pcrimental por in
Ill u1t,ctmiI,lCj0s Cn ctnlej0s sC ha ticnlt,strado (lilt: 1 .1 administra
o
] .is
proliferaciorr
del endotelio
arterial
complejos
subendo
teliales
necrosis de
la media
arterial
rniocarditis
poll-
25
50
tiempo ihorasl
infiltration
de neotrcifilos
0
20
40
60
80
100
0 no tratados
incidencia de lesiones Ml
F>" desprovistos de plaquetas
tratados con inhibidores de las aminas vasoactivas
Fig . 25 .17 . Se indujo la enfermedad del suero en ratones
mediante una unica inyeccion de albitmina de suero bovino. Los
animates se dividieron en tres grupos : no tratados, sin plaquetas y
tratados con antagonistas de las aminas vasoactivas . Se determine
la incidencia de lesiones cardiacas y pulmonares debidas a la
enfermedad del suero . El tratamiento farmacologico redujo
considerablemente los signos de la enfermedad, al disminuir la
permeabilidad vascular y reducir de esa forma al minimo el
deposito de IC .
arteries
capsule de Bowman
,- hipertension
1 a la vena renal
Fig . 25 .19 . Entre los factores que favorecen el deposito de IC se
MBG
dI1C rrnt : s I, ucticn rstar unith,s a Ion critror<itos o litlrcs ell cl plasnt,t . 1A co,mplejo,s unidos .t k,s critnmtos ticndcn a producir
nlcnos clcctos nocivos, llor for que la oictcrnlinacioin que ticnc
ntas intcrcs cs la de los complejos librcs . F.s preciso obsenar tic
tcrminadas prccauciones cn cl ntontcnto do ohtcncion tic la
rnuestra, sVa Clue los complejos fijados pucticn set libcrados port el
factor I durantc cl prolccso do coagulacioin . pare que Icn rcsultados obtcniclos seen c\actos, sc dcbcn separar rapidanicntc loo critroeiton del plasma, con o,hjcto tic ccitar la libcracioin de lots illntunoconiplcjos unitios a Ion critrocitors .
Uno tic Ios nlctodos utilitados pare detectar las IgG de alto
peso molecular, en el que csta basado uno do lox sistemas que sc
porcentaje de 60
union
total al 50
AON en
cads 40
clase
30
aparici6n de
la nefritis
hembras
suero problema
adici6n de PEG al
suero problema para
precipitar
CA1
20 -
IgG2a
10
60
machos
el sobrenadante
contiene IgG libre
rI b1
50
40
30 -
el precipitado contiene
complejos de IgG, clue
son lavados en PEG,
redisueltos y
cuantificados
igC2 ;;
20
10
0-
144
18
25
27
29
33 35 37
edad (semanas)
Para la determinacion LIC la concentracion Lle inmunocomplejos circulantcs sc Suck apro\Cchar sit afinidad por el componcntc
C:Iq del compicntemo . utilizando (Iq marcado radiactisantcn
tc o cn fasc soilida I ;CIq unidor a un soportc solido) i .fllf . 3-1.3-1) .
Tantbicn se pueden utili/ar otros rccCpurres para capturar y
Cuantiticar los inmtinocomplcjos, conic cl receptor Lie C :3 dc las
celulas RAJI Tuna Ijnca de Cclttlas I3 tumorales ;l o cl receptor do
FC de las plaquctas.
Sin embargo, se debe scr canto al intcri)retar los resultados do
la detcrininacion dC ill mtm000mplcjos en pacientcs con cntcrmedadcs autoinnutnitarias, ra quC CstOS paciCntCS puCdCtt POSCCI- anticucrpos ti- Cnte a comporncntes del propio sistcma de determinaci6n . Por ejemplo, en cl ITS los pacicntes prenlucen anticuerpos
frente a los lintocitos t. cl Al)\, quC SC tmett a las C lULts RAIL c
dan resultados falsamcntc positi\OS en CI analisis dC innrtmOCOmplejos . Dc la misma tornra, se han dciectado anticuerpos anti-CI q
en una scric de cntcrincd.uics del tcjido conjuntiso (CIq prcscnta una cstrLICtura parecida a la del colagcno), to yuC horde ciar Ill
gar a talsos positis os en Lis detcrnainaciones en gLIC SC utiliza C. Iq.
En todas cstas cicterminacioncs Cs importantc s crilicar quC to
clue parcce un ill nrtm000mpleiO prcscnta do liccho un peso molccular m;is clesado clue [as Ig(i monorm ricas . Finalmcntc has quc
senalar clue la rsalu .tiioat dCl sit nificado dc la prcscncia de inn LI
nocomplejos circulantcs es atin mas dclicada clue 1 .1 intcrpretacitin
de la presencia dc inmunocomplejos en Icrs tcjidos . Muchos inmunocomplejos circulantcs no son datunos. l as Icsioncs solo apareccn cuando cstos complejos sc dcpositan cn los tcjidos .
Radioinmunoanalisis de inmunocomplejos
LECTURAS ADICIONALES
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,1
i- :x
-"
Hipersensibilidad de tipo IV
" Existen tres tipos de hipersensibilidad de tipo IV : por
contacto . de tipo tuberculinico y granulomatosa.
" Las celulas de Langerhans capturan y procesan los haptenos
aplicacos sobre la pie), para presentarlos a las celulas T
especificas de antigeno .
" Las citocinas producidas por las celulas
inmunocompetentes de la piel (p . ej . . queratinocitos,
celulas de Langerhans cdltllas TI atraen a las celulas T no
esoacificas de antigeno, asi como a los macrofagos .
" Las reacciones de hipersensibilidad de tipo tuberculinico se
utilizan para comprobar si ha existido una exposition previa a
diversos agentes infecciosos.
.
Scgijll la clasiticacj(nl tic ( :(x)n1bs 1 tic]], oats rcaccioncs tic Ilipcrscnsibilidad tic tip() 1\' ~ rctarda cia ) tardan alas do 12 horas cn ma
.
nitcstarse, l cn colas (stall inJIllicadas re .ccioncs illIllullitarlas Ille diadas por cclulas, sin illtcrlcllcio'n al ;'una dc ],is rcaccioncs
Ilunloralcs. Sin cnlbaargo, cn la actualidad ac sabc (Iuc hay otnu
rcaccioncs do Ilipcrscllsihili(taad yuc tanlbicn pucticn cncajar (1cn
tro dc csta dcfinicion . POr cjcnlplo, la fast tarthA sic [as rcaccioncs
ncs de Ios haSOtilos cutancc)s dc los cobasasl yuc antiguan1cnte tanlhicn sc consicicraron rcaccioncs dc hipcrsensibilidad tic
tip() IV, altlllytiC sus n1ccanismcn 1. su illlpOrtancia clinics todalia
no hall side) aClaara(1os: cn cstc capitulo no o sc cobcra a haccr noon
cirnl :a cstas re.tccionlcs .
.-11 contrario dc I() yuc ocurrc cn otras ti)rnras dc hil,crscnsibilidad, la hipcrscnsillilidad tic tip() IV no pucdc scr transtcrida dc
tin allinlal e toll'() nlc(iiantc la trallslcrcncia tic sucro, sin() yuc Cs
necesari(o tr,ulstcrir cclulas 'L co)IabOradoorals Cool I cn cl rat6n ) .
Es obs-io (111C cstc tip() dc hipcrscnsihilicfad cst.i rclacionado con
Ion proccsos illnlunitarios pr()tcctorcs dcpcndicntcs dc cclulas l',
pcro, sin cnlbargo, allnhos tcnomcnos no sicnaprc 1 -an nsociad(n:
Cll algunas Ocasi(ollcs It() czjstc UIM co)rrclacio)n total clltrc la Ili1wrscnsibilidad dc tipo IV \ la innlttnidad protcctora . Las cclu
Las l- yuc (1,111 lugar a lau rcspucstas sir tipo retardado ticncn yuc
labor silo scnsibilizacias prcl- ianlcntc por csposicion al antigcllo,
v sit nlision cs atracr cclulas dc otros tipos Iracia la zona (ic la
reaccion .
I lay trcs rcaccioncs dc hipersensibilidad (IC til)o R' i /ir) . 26 .11.
.
La hipcrscnsibilidad po)r contacto 1 la (ic till() tuberculinico sc
la%
72
horas
postcriolrcs ;a la cxposicion
manificstan durantc
al Ag . Las rcaccioncs do tipo granulonlatoso tarcian tout 21 l
28 dills ell Illanlfestarsc ; los granul(nllas tic tormatl cool() collsc cucncia tic la agrcgacio)n v prolitcracion (Ic los nlacr(Aagos, y la
rcaccion sc pucdc prolongar varias scnlaanas . En cuanto a sit inlportancia chnicaa, esta cs sin du(la lay rcaccicin nlas gralc (ic Ilipcrscnsitlilidad dc tipo I\'. 'bras la cxposici6n .1 till Ag puccic producir alas do till tip() dc reaccion ; Ias discrsas rcaccionhes sc
reaccion retardada
por corltawto
48-77 horns
tuberculinica
48-72 horas
granulomatosa
21-28 dias
26
Hipersensibilidad de tipo IV
hapteno
epidermis
'
citocinas con
r':'`g
-,'
actividad inflamatoria?`
5
vaso linfatico
respuesta
tiempo
atenuaci6n
Hipersensibilidad de tipo IV
- expresion de moleculas
4- CPH de class II e ICAM-1
.- :
.L ." . t
. d's t
7i
A.., "
s _
0 ..
. M
"~ r
- u
~,PW
Oil
hapteno-portador
Citocinas
celula T,
: . de memoria`, ."'
p lIL-2
' IFNy,
'. especifica ;
2
de Ag
activacion y
acumulacion de
macrofagos
Loos .11rrr.t1t(n
celula
de Langerhans
macrofago
supresion
celula T
,. i, de memoria ..;,
especifica
de Ag
Citocinas,
p . el .,
IFN-(, IL-2
macrofago
I,~, matr,,
Lip, . 1 110, yucratinoocitoos prooduccn PGI- LIuC lnhibc 1,1 prootiuctioon tic I1"-1 c 11 . 2 ; [a% cclulas 1- sc uncn ,1 loos tlucratinoocitoos
actn .ldoos s, cl conjugadoo tic] hapteno cs sonlctidoo .1 (Icgradaci(5n
CnziIIIMiCa 1 . CClular . 1 . .1 rCgulacioin ncgatila ticl prooccsoo dcpcntic tic Ion sigtlicntcs niccanisnloos :
" I .as Iinti)cina% inhibidooras do la inigracibn irnpiden la diserninaci6n tic la rraccion intlarnatoria .
" Loos rnastocito% tic la dcrnlis, loos yucratinocito% actisados c
loos linfocitoos prooduccn l - GFfi, yuC inhibc 1,1 intlanlaci(a1
~- bloyuca In inciuccioin dc la prooliteraci()n poor paric dc IL-1
r 11 2 .
HIPERSENSIBILIDAD DE TWO
TUBERCULINICO
Este tip() dc hipersensibilidad file descrit() originaln)cntc 1,()r K(wh .
El imcstigado)r KOCh obscr\oi quc cu .u1de SC in\CCtaba po)r \ia Subcutinca a los pacicntcs tuberculoses tin filtradcl dc till cultivo tulkrculinico iantigenes procccicntcs del bacih) dc la tul)crCUlesis) sC
prodUCia Una reaccion tcblil ~- malestar general. 1-:n CI l)unto dc la
inyecciol aparccia una zcnla tic cndurccimicnto c hinchazin . Los
antigcnos so)lublcs de di\crso)s ()rganisnlos, cntrc h)s quc se cncucntran _Lfrcobrtctcrifnrr mbcrcUlasis, a1 . lclwac \ Liisllwanin t)wpica, induccn rcaccioncs de cstc tip() cn lo,, indi\ iduos sensibilizadcn. Estas rcaccioncs Cuiancas sc SLICICII utilizar para con)prohar si
till indi\- idUO CS sensible trcntc a tin dotcrn)inade organisn)o, es
dccir, si ha side) c\pucsto prc\iantente al misnlo I;`1lJ. 26A. I?sta fornla Lie hipcrunsihilidad tan)bicn 1)tICdC ser inducida por agcntcs dc
origcn no) micro)hiano,, co)nlo) cl hcrilio \ cl circo)nio) .
En la reaccion cutanea frente a la tuberculina
intervienen fundamentalmente los monocitos
:c 1,1 tul)ercoilin .) Cs ut1 Cjrm])Ic) sic resl)uCSt.I
I - .I
de roucrdo) Lie UIt antigctu) s()lut)IC Copt CI (Juc SC Ila c,tal)ICCi(o)
contact() l)rc\io cn cl Curse CIC Luta int'CCCion . 'fins la in\CCCio'nl do
tul)ci-CUlina po)r via intradcrn)iCa en till indiciduo scnsibifzado Sc
acti\an [ .is Mill- I' csl)ccificas do antigen(), yuc Sccrctall Cito cinas yuc iniCian la rcaccicin dc hipcrscnsibilidad. EI 'L\I-u \ la ljntotoxina i INF(3j producidos po)r cstas Cclulas T ejerccn sus etc(
tos sobrr Las cclulas cn(iotclialcs dc lo)s \asos sangguinros dc la
dcrnlis, ell las yuc induccn la csl)rcsion) sccucncial tic las n)olccu-
las de adl)ercncia selectina E, R'AM-I c \'CAn1-1 . estas moleculas sc linen a rcccptorcs presentcs cn los ICLICo C1toS los dirigcn
IlaCia la z(n)a Lie la reaccion . l'ru)SCUrricias 4 horns, la n)acon -1 .1 tic
Its Cclulas quc ICUCIC11 hacia la /()iii son neutr6filos, pcro a la"
12 Iloras pawn a ser men)ocitos \ cclulas 1 . Este preccso) do infil
tracioln, quc sc czticndc I)acia cal exterior v pro)\()ca la dcstruccioin
dc 1()< Ilaccs do celagen() de la dernlis, alc;U)za stl n)a\in)a C\prcsicm
48 Horns CICSpues . I .1 rclacion Cntl-C Celulas I ( :1)4- \ ( I )S Cs
al,roximadamentc dc 2 :1 . :\ Las 24 \ . a [as 48 horns talnhicn sc cn
CuCntran cn cl infiltrad() Licrmico cclulas ( ;l) I' i parecidas a las cclulas de I angorl);u)s, l)or() sin granules dc Birbccki, dctcctandesc
intiltradas cn la epidermis .
al nlisnlo ticntl)e algunas CCIUlas
Los mcmclcitos constitu\cn cl 80 90''i . del nunlcro total de
cclulas intiltradas. Lanto Io,, lint()cito)% cons) l()s macrotagc)s e\
prcsan nx)Icculas ( :PH dc close II, Ie) yuc inCren)cnt1 la CfiCacia
Ccnm) (PA sic les iliacroIagos activado)s . I-os yucratilulcitos dc la
rcgio'nl alas c\tcrna c\l)rcsan moleculas HI,;\ 1)R 48-96 horas
despues dc la aparicio')n del intiltr,tcio linti)citario) . En laJ{o~ri-a 26,1) sc I- CSLI11)CIl tecies CSte3 aCel)tCCIIll1Cnt()s .
I)r()hablcnlcntc, cn las rcaccio)ncs dc hipci- scilsibilidad dc ill)()
tUbCl7UlillICe las principalcs CRA son los n)acrot ;tg()s . Sin cnlhargo, en cl infiltrado dormice tanlhicn aparcccn cclulas ( :1)1 - , l()
gllc sugjcre clue en estas proccsos t inbicn pucdcn intcr\ -enir Ins
cclulas dc Langerhans u estas Cilu1as cicndriticas no icicntificadas .
Sc crec quc In Cil-CUlaCion dc las cclulas innlunitarias cntrc la region
atcctada )- les ganghos lintiiticos locales cs similar a la clue sc produce ell las rcaccio)ncs dc hil)CrSCnsibilidad l)ort contaCto .
tuberculina
dermis
expresion de
moleculas
CPH de close II
inflamaci6n
y edema
Hipersensibilidad de tipo IV
l .a Icsi(in tuherculinica sucle dcsaparecer en cl plazo do Sdial, 110-0 CH-111d( el :unigeno prrsistc cn el tcjid(r Puede dar Ittg,u- a una reaccion granulotnatosa . I-a infltraci6n subcpidcrmica
por htsufilos no cs caractcristicn do cstc tipcr do rcaccioncs, pcro
si quc sc obscrva cn algunas rcacciones dc hipersensibilidad pcrr
contacto N. en Ias prucbas cutancas Ilcs adas n c;tho con protcinas
hctcrulogas, como la reaccion do Joncs-11otc.
HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA
I.a hipersensihilidad granul<miatosa es la ti>rnta ntuis importantc
do hipersensibilidad dc tipo IN' dcsdc un punto do vista dinico,
.' Cs la caus .t do ntuchos do Ios etcctos patol6gicos de Lis enlermed.tde, en quc inter\ -icnen prrrccsos innuutitarios me(ii:ui(>s p(ncchtlts I' . LstaS re ;tccjoncs SUCICn scr CUnSCCtterlCia do la pcrsistcncia cn el interior dc los tnacrofagos dc micro(rrganisntos intracCltr1arCS o do otras particulas yuc C3tas celulas no s(rn capaccs
de dcsu-uir. En ocasiones tamhicn puede scr dehida a la l,resencia pcrsistentc dc ill nnutoccmiplcjos, coma ocurrc cn la ahcolitis alcrgica . Fst(rs hrOcesos dan lugar a la t rrnraci(in do granulcr
tnas dc celulas epitelieridcs .
lil aspcctO histol6 ;'ico do una reaccion granulomatosa Cs mtnditcrcntc dcl que sc obscr\a cn las rcaccioncs dc tipo tuhcrculinicu .
Sin embargo, sttCIcn ser inducidas por antigcnos nucrobianos parecidos, conto, por cjcmplo, los antigcnos dc Al. tuhcrculosis y Jt . liprac (_/in. ?b .1M. El sistcnia inmunitario tamhicn forma granul()
mas en Ias reaccioncs dc hipersensibilidad f- cntc al circonio t- al
bcrilio, ,tsi como cn la sarcoidosis, aunquc cn cstc ultimo caso no sc
sabc cu :il cs cl antigeno implicadrr . Li fi>rntacicin dc granulomas
:Omo respucsta a la prescncia dc cucrpos estraitos I)uedc scr inducida pcrr cl talco, la silicc c otras Particulas diwrsas. En cstc caso la
rcacci('rn sc dcbc a yuc los macrdfagos no consigucn digerir Ias particulas inorg.inicts. Estos granulomas cttVO origen n( r cs dc tipo innuutitatio sc caractcrizan pcrr la auscncia do lint6citos cn Lis Icsirmcs .
enfermedad
est~mulacior
continua
granulrr~roa
Fig. 26 .10.
hipersensibilidad
por contacto
antigeno
hipersensibilidad
por contacto
z,Ag soluble .
intradermico
respuosla
tubere,uliMca
diagnostico
La prueba cutanea de la
tuberculina (abajo : por gentileza del
profesor J. H. L. Playfair) es un metodo
diagnostico clasico basado en la
inmunidad mediada por celulas propia de
la tuberculosis . Cuando el estimulo
antigenico es continuo, y no esta limitado
a una unica inyeccion de Ag solubles, se
desarrolla una reaccion granulomatosa
(arriba: por gentileza del Dr. A. du Vivier)
o una reaccion de hipersensibilidad por
contacto (centro : por gentileza del
Dr . D. Sharvill). Esto tambien puede
suceder cuando los macrofagos no son
capaces de destruir el Ag .
Celulas gigantes.
Un granulc,ma innrunittt- i() trl1IC(r Csta tiu- 111 .1d, hoir Lilt 111,X10) de
Cclul:u rltitclioides t . maa- oititgots, quo: ell algunas orc.tsiotnCS t.uttbicn atntienc Celulas gigantes . En algunas cnfcrntcdadcs, conlo la
tuberculosis, csta zona central I,uCdC presontar una necrosis partial, con cicstruccion total dc la CstruCtura CClular . Este nucleo do
nucrofagos t- Celulas epitehoidcs csta rodeado por una Capa
dc lintitcitos, t . tamhicn pucdc aparcccr una notable fibrosis (deposito dc fibras dc col.i,, cnol dcbido a la proliteracioin dc I(ts fibrobl:tstos c a) auntento dc la sintcsis do colagcno . Algunos cjcm
plus dc rcaui(mcs granUlontatosas Son la rcacci()n dc \Iitsuda
.
finite a lots antigenos dc A1 . lelnwe i ~ . ./iq . 36 .131 ~, la prucha do
htcint, cn la quc los pacicntcs con sarcoidosis rcaccionan f-cntc a
los antigenos (dcsconocidos'i hroccdcntcs del bazo de otro pacicntc con strcoiki(si,, . En la,/irrtw(r 36 .1 .1 sc resumes las caractcrjsticas dc los trcs tipos dc Ilipcrsensibilidad dc tilxt l\'.
REACCIONES CELULARES
EN LA HIPERSENSIBILIDAD DE TWO IV
sc prodUCen C(tnt(t respuesta a ]as intccciones por bactcrias intraccJUlarcs . Las Celulas T (i(i sensibilizadas son estintuladas por cl antigen, s- ]as CPA adccuados . t experintentan 1111 .1 transfin-ntacion lint6blastica antes dc iniciar la din isi(in CClular l_/p. ?h.14) . Este proCcso
constitusc cl limdamento do la pruch.1 do cstinurlaci(in (Ic lintitcitos {s ,. Cap. 2y'i . la estintulacion tic los lintitcitos (:t acontpanada dc
la sintesis (ic :11)\, cuta intcnsidad puCdC scr dctcrminada ntidicnd(t la cantidad de timidina radiactisa inCorporada (la tintidina
Cs till nucleosido r nccesario para I a sintesis dc .^fit)\ i. Lots lintitcitos
drl pacirntc sots Cultis'a(i(x coil cl antigeno sospcchotsor para cost
probar si sc produce la transtormacio'rn . Es imporrtante tenet- cn
cuenta quc en csta prucha solo, NC Cottrnprucba la cxistencia dc celulas "h dc mcntoria, por lo quc su porsitRidad not intplica quc cxista
una innuuti(ia(i protcctora adecuada .
Cna (ci actisadas p(tr las ( :PA, [as CCIUlas h libcran Un .t sc
ric dc citocinas urn actinidad intlantatoria, quc atracn t actisan a
los 111,10-4,112,0S . FntI-C cllas SC CnCUCntran cl IFNy, la lintontxina,
II .- .; c GPI-CSF. Este patron dc citorcinas dc tipoTi tl sc \-c por
histologia
antigeno
por contacto
48-72 h
eccema
Iinioutos, inas
tarde
macrofagos,
edema
epidermico
ep)(lerrruco,
p. ej ., niquel,
goma, hiedra
venenosa
tuberculinica
48-72 h
induracion
local
linfocitos,
monocitos,
macrofagos
intradermico,
p . ej .,
tuberculina
21-28
dias
endurecimiento,
p. ej ., de la
piel o del
pulmon
macrofagos,
celulas
epitelioides,
celulas
gigantes,
fibrosis
complejos
Ag,,Ab
persistentes o
estimulos no
inmunitarios,
p. ej ., talco
tipo
tiempo
de reac .
Los cxpen ntcntos con ratones coil defeetos genicos i ;lgko, dcl inglcs
granulomatosa
Hipersensibilidad de tipo IV
moleculas
coestimulantes
proliferation
(le las celulas T
IL-3
IFN,
GM-CSF' TWO
celula
epitelioide
supervi- 100
vencia
( l 80
60
Or ,
109
I
higado
10 , -
10'
';
fusion
celular
~`.
TF
_~`v
40
celula
multinucleada
gigante
ningun
tratamiento
adicional
el raton desarrolla
granulomas en higado,
bazo y pulmones
'i
40
10 6 T
1
,
0
5
10
15
dias tras la infection
-gko
20 0 -,
0 10 20 30 40 50 60
dias tras la infection
I'
no se forman
granulomas
- normales
Lepra. I)CSdC
1111 ptutto do Vista dinicct csistcn t1- CS tipos princiIMlcs LIc Icpra: tuherculoidc, . .hctrderline" V Icprontatosa . En la
Irpra tttlicrculoidc la picl pucdc prescntar dlgunas rcgioncs do hipopigmcntacitm hien dctinidas c intcns :uncntc infiltradas por lin-
x_
IRS
Aj6
N5
'..
inmunidad
celular
tuberculoide
((borderline,,
11
lepromatosa
r~
:' 14 . 0Z
inmunidad
humoral
'~
.,
`t
av
't .r .fir
s~o
~r
Hipersensibilidad de tipo IV
1098
76
54
3
2-
0
-1 -
initial
reaction
despues
del tratamiento
t6citos l . celulas cpitelioides, pero clue no conticncn nlicroorganisnlos . Por cl contrario, las rc9ccioncS clue se prodUCCn en la Icpra Icpronlatosa cxtrcnra dan lugar a una scric de lCYI(1nCS Cutincas
contluccntes clue conticncn nunlerOsos hacilos, macrotagos es
punlosos- s . escasos linfocitos . La Icpra 4bordcrlinc- prcscnta caracteristicas nlistas (fiij. ?6.101 . En la Icpra, el sistcnla innlunitario
suelc ejerccr una protcccicin eficaz cuando actuan los nlccanismos
de tipo CClular, pero I :1 cfiCdCia (1e la respuesta innntnitaria la disnlinul endo a to largo del cspectro dc la Icpra hasty Ilegar a la fornla Icpromlatosa, quc sc caractcriza por la prcscncia dc antiCUerpos
anti- :11. leprae quc no confieren protcccicin alguna .
Las reacciones clue sc obsers an en la Icpra " hordcrlinc- son till
magnifiCO cjcnlplo do hipcrscnsibilidad de tipo rctardado . Las
reacciones <, 1)ordcr1inc , - se producen esp(~nt :incanlente o tras cl
rratvniento farnlacol(igico dc la cntcrnlcdad . Consistcn en la aparicion dc lesioncs cutincas hipopignlcntldas quc conticnen :11 . leprac y clue SC hinChan e intlanlan
6.20) dcbido a una rcacci(in
de hipersensihilidad de tipo rctardado quc desarrolla cl paciente .
En el examen histologico se ohscrl a Lilt p:ltron m .is biers tubercu
loide, con prcscncia dc linfocitos infiltrados secrctores de IF\y .
Este proccso se pucde producir en los ncr ios peritericos, ya clue
Ias Cclulas dc Schls ann son im- adidas por los bacdos; csta cs la causa principal de la dcsrrUCCion do los nervios tipica dc esta entcrmedad . Las lesioncs clue aparcccn en la Icpra ,borderline, soil Ias
dc una reaction dc Ilipcrscnsithilidad granulonlatosa cl,isica
I_fin . 26.20) . Fit los pacicntes con la entermcdad de tipo tuherculoidc sc pucdc comprobar in ritru la sensibilizacion dc las celulas
T nlccliantc la prucba de estimulacion do linfocitos il . cap . 29 ),
utilizando como antigeno a1. leprac intactos o sonlctidos prcliamcntc a tratanlicnto con ultrasonidos ( .fitf. 26 .21) .
Tuberculosis . En 13 tuberculosis eziste till cquilibrio cntre el
omtro~l dc la cntermcdad por partc dc los nlacrotagos actisados
\ lx, Ic,i(mes inducidas por cstas misinas celulas en los brganos tittcctados . Las lesioncs gr :ululomatosas pulmonares dan lugar a
cas itacion N , a la Consiguiente disc nlinaci6n dc las bacterias . Estas
reacciones SUCICn it acompanadas por una intensa fibrosis, y las Icsiones son fucilmentc lisihles en las radiogralias tor:icicas dc los
pacicntes alectados If(rt . 26.22) .
El a .specto histol(igico dc la Irsion cs el tipico dc una reaction
grannlonlatosa, Coil Lin :l zona central dc necrosis Cascosa ~ . eorl
i;
t
."
.
% I'
i I~
.
+t
40
"
r: E
r
Wr-f+t ff
s
H
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1 -- 88
fernlcdacics innaunitarias, ctmlo las lcsicntcs tisularcs innlunaltatolctgic ;as que aparCCCn ell las rcaccioncs do hipcrscnsibiliclad \ ell
Las cnfcrnlcciaCCS autoinnunlitarias .
Fn la practica clinic:a los organos son trasplantadtts con ohjctt r tic corrcgir tin deficit funcirmal ffiq. Z-.1). A no set- yuc cl donantc \ cl receptor scan gcncticantentc idcnticos, los antigenos
dcl injerto induciran una rcspucsta inntunitaria tic rechazo. Las
trasplantes pueden poner cn flincittnarnicnto tocia ],a gaina dc ntecanisnttas innutnitarios cclularcs \ 11unltraICS, tantct cspcciticos
canto incspccificos . Estca cs dCltidt> al rcconocimicnttt pear parts: dc
L1s celulas T dc los antiigenos pcptidicos ajenas unititts a Ias tllt,Iccul:ls (,PH dc Ias celulas injcrtadas . Los pepticios antigenict~s
suclcn proccdcr dc contptmcntcs notrmalcs dc Ias celulas &l dtait
natltc, pcro tanlhicn pucdcn pcrtcncccr a \irus tarts nlicrohios
title intcctcn thchas celulas . Dc la nlisnaa tin-n1a, till trasplantc pus
dc acti\-ar tt>dos hts nlccanismos rcguladorcs yuc contrtalan las
rcSPUCStas innTtnlitarias I; \. Cap. 13, 1 . Por tantct, la inntunohitalogia
dc Itas trasplantes abarca pnacticanlcntc toxlos los aspccto.S dcl
iclll:l Innlttilltario .
14
Trasplantes clinicos
lirgano trasplantado
ejemplos de enfermedades
nrmr,
corazon
pulmon o
corazon/pulmon
higado
cornea
distrofia, queratitis
pancreas o islotes
diabetes
medula osea
inmunodeficiencia, leucemia
intestino delgado
cancer
piel
quemaduras
27
Sis-
OBSTACULOS FRENTE
A LOS TRASPLANTES
Trasplante y rechazo
autoinjerto
isoinjerto
de una parte
del cuerpo a
otra ;
p . ej ., desde el
tronco al brazo
entre
individuos
geneticamente
identicos;
p . ei ., gemelos
monocig6ticos
o miembros
de una
misma cepa
endogamica
ANTIGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Los antigenos de histocompatibilidad constituyen
las dianas de los procesos de rechazo
aloinjerto
xenoinjerto
entre
miembros
diferentes de la
misma especie;
p . ej ., del
Sr . Smith al
Sr . Jones
entre
miembros de
diferente
especie ; p . ej .,
de un mono a
un scr humano
Los antigcnos yuc prosocan cl rccliazo tic los tcjiti(), s,cncticanlCntc difCrCntCS a ticnonainan antigcnos tic histocompatibilidad
(cs t1ccir, tic conapatibilidad 0sular), V cstan ccrdificados pot los gc
tics tic histocompatibilidad . Existcn mas tic 30 loci gcnicos tic
histocornlpatibilidad, algun()s de los cualcs provocan rccliazos coil
nlas frcCucncia yuc otros . LOS aloantigencrs title induces las rcspucstas rnas cnergicas son los quc codifican los genes del CPH ; sc
tanta tlc ]as molcculas yuc prcscntan Icrs :antigcnos a Ias celulas T
do mantra title cstas pucdan reconoccrlos . Todas Ias cspccics tic
\'crtchrados posccn (TH . El ( .PH tic los ratones sc dcnonaina
H-2, micraras quc cl tie los sores hunlanos es cl sistcnra tic antigcncrs Icucocitarios humantrs f Hl A ; s'. cap . 7) . LOS producton tic
],is xariantcs alclicas de los ticnlas genes de histocompatibilidad
pro\ocan rcspucstas tic rechazo rnas dchiles cuando actuan indiridualnaCntC, p(rr for yuc sc dcntnninan antigcnos tic histocompatibilidad secund ;u-icrs ; cstos antigcnos son comp(rnCntcs Cclularcs normalcs . Sill cinbar
secundarios pucde dar lugar a cncrgicas rcspucstas tie rechazo
27. .31 .
arable
MHC: H-2
H3
H-10
varios loci
secundarios
0
25
50
75
100
,,
padre
Vi
Fig. 27 .4 . El CPH humano (HLA) se encuentra situado en el brazo
corto del cromosoma 6. Cada una de los progenitores aporta uno
dotaci6n (haplotipo) de genes CPH de close I (HLA-A, B y C) y de
close II (HLA-D), de acuerdo con un sistema de herencia
mendeliana simple .
moleculas de close II
Fig. 27 .5 . Todos los genes CPH heredados son expresados en la
superficie de las celulas . Cada uno de los genes de close I
maternos y paternos codifica una molecula de close I, que se
expresa en la membrana . Cada uno de los genes a y 13 de close II
codifica una cadena u y 13 que se expresan en la superficie celular,
pero estas cadenas se pueden asociar dando lugar a cuatro
moleculas diferentes . Ademes existen otros genes u y 13 de close II
que codifican los Ag DP y DQ . Una celula B posee
23 - toy moleculas de close I y una cantidad analoga de moleculas
de close IL
Trasplante y rechazo
totalmcntc desconocidos . Esta cs la r:tron por In quc las ditcrcncias cntrc las moleculas CPH del donantc y del receptor (en cuanto a la torma t. car`;, do sus surcos) o Intro sus antigcnos do
Itistocontj)atibilidad sccunciarios ((Iuc Clan lugar a peptidos dife
rentcs) pro\oca la cxprcsi()tt en los tejidos trasplantados de una
Bran cantidad do antigcnos cxtranos, yuc pucdcn scr reccntocjdos
por las celulas - h del receptor . Fstos antigcnos prcsentcs en Its tc-
donante
receptor
resultado
aceptado
celulas
rrntnocompetentes
irradiacion X
rece~~bo~ itr'i
3
A.
4
it
A - B
aceptado
receptor (A - B)
Il
autotolerancia
celulas
dendriticas
del huesped
celulas
dendriticas
del donante_
antigeno
PERIFERIA
j induccion. de ,
tolerancia
o supresion',
antigeno
del donante-
jerto dcpcnde ell gran ntetlida de la presencia do celulas pasaicvas i;hn. 2'.10"~.
357 .
Trasplante y rechazo
se-,-ana 0
semanas 3 y 4
timectomia
inyeccion
de anticuerpos
semana 12
semana 12-+
medula osea
de la cepa A
medula osea
de la ceps B
injertos 100
cutaneos
supervivientes
(%)
10
20
30
dias
(,primers instancia ,, :
RECHAZO LENTO
(<segunda instanciaw
RECHAZO RAPIDO
Fig . 27 .9 .
Fig . 27 .10 .
Rechazo agudo. Este tipo dc rechazo se ntanificsta transcurridrs unors dial o semanas dcsdc cl momcnto del trasplantc, v se
dcbc timclantentalmente a la actitacion Lie las celulas T, yuc a
cotntinuacio ll clcsencadenan la actit acioin de ditersos ntecanisntos
cfectores (- fqs. 2714-27101 . Si SC IICV;t a cabo un trasplantc con
un receptor Clue ha sido sensibilizado pretiatt)e[Jte frente a los
antigenos del tejido injcrtad<t, se produce una reactit acicm de las
celulas T, yuc da lugar a una rcspucsta dc rechazo mcdiada
por celulas denontinada rcspucsta acelerada . Estas respuestas dc
rechazo aceleradas o dc -segunda instancia soil especialmente
espectaculares cn cl cast dc Ics injertos dc pie], a . sc Iran dcnontinadoa , rcchazos de injerto blancos ; en cllos cl injerto es rechazado antes dc yuc cicatrice {io. 2718) .
cause
hiperagudo
rninutos-horns
acelerado
dias
reactivacion de celulas T
sensibilizadas previamente
agudo
dies-semanas
mesas-anos
tipo de rechazo
cronico
citotoxicidad
mediada
por celulas
citotoxicidad
lesiones liticas,
mediada por celulas obstruction
vascular
y dependiente de Ab
mediadores
inflamatorios
Trasplante y rechazo
Rechazo cronico . Id recha/() dc I()s injcrtrrs pucdc scr ttn pr'occm) Icntrr r no manitcstarsc hasty mcscs o anos dcspucs tras tic]
trasplantc ; su momcnto dc aparici(ln dclien(1c dc la disparidad
genctica esistente cntrc donante v receptor \, de I()s tratamlentoS
inflit]nosuprcsores instaurados . Fn cstc rechazo Las parcdcs dc
los vasos sanguincos tic] injerto sc cngrosan s' tcrntin ;in ()bstru
ccndcnc . Este tipo dc rechazo sc llama rechazo cr()nico \ pucdc
dCI)Cl-SC a ditcrcntcs rausas, contra t una rcaccir'm dc reels/() do
t tja intcnsid :ul mediada por celulas () al dcl)r'tsito do anticucrpos
0 inntunOccntthlcjtts srtbl-C CI tcjid() injertadrt, quo: puekicn hntsocar lesioncs o acti\.ir a las celulas cndrrtclialcs yuc rCtubr'Cn CI
\'aso, desencadcnando respuestas tic rcparacion inadccuadas.
Las caractcristicas tirndantcntalcs del rcclrvo cronico soil la
obliteracie'tn lumimtl hluyuco do 1 .1s lucc, \usculares del injen()
_ m,3
Jw-
Pa.
ii,
ataque viraUinmunitario
anticuerpos
tal son iuogenicos, conio ocurrc, per cjcnlplo, sit cl case dc Itcr
manos gemclos hontocigoticos . Silt embargo, esta situacio'nt Cs
poco trcCUCII(C, N en la grail nrasoria dc Ios cases cxistiran difcrencias entire cl donante t- el receptor en Ios alltigCIMS do histocompatihilidad j)rincipalcs o sccundarios. En la llractica stiloo cs
1)osiblc estudiar la contpatihilidad dc Ios antigcnos principales
.Para ello sc pucdcn utilizar tccnicas sc;
CCPH, cs dccir, HI-A
2:-.1y) cuvos resuliados sc pucdcn conolccr cn cl
rol(lgicts
plazo dc pocas lu,ras, pcriodo~ duralltc Cl cttal CI (''rgano del donante se comsersa rcfrigcrado. Recicntcmcntc sc h:tit dcsarroll :tdo tecnicas dc tipificacion dc grail scnsibilidad y c\Actitud en las
yuc SC utiliza la rcaccuin en cadcna do la poclintcras.1 i 1 1<'R, del inglcs Polrmerase chain reaction) I s. cap. 2 0) 1 para detectar Ios genes HLA en Ios AI)\ del dollarttc s - dcl receptor .
I :a detcrminacion do todos Ios antigenos HLA conocidos es
practicamcntc intposiblc, Hero sc consigucn bucnas taws dc sit
llcrciccncia do Ios cSrg :uu~s injcrtados cuandot Cl donante s- cl rccclltor Posccn Ios ntisntos antigcnos (:PH do class II, especi :tlntcntc ell to conccrnicntc al locus I I LA DR I; -jip. 2,-".20), t, a quc
cstos son los quc actkan directamcnte las cclulas 'I H del receptor .
La lista oic anti,,CIus do class 1 i; H I . :1-A, H IA- 11 \_ HI .A-(' I t.
dc class 11 HI .A-DP, H1 .A-l)L y HLA-DR) quc sc conoccn cs
hastantc rxtcnsa C jil). 2721 i, .\ la probabilidad de quc dos indjs iduos
escogid(~s alcatoriamcntc coincidall en todos ellos Cs rcmoott.
I:urthicn SC pucdc utilizar la rcaccion dc mczcla dc lintocitos
1 R\9L i para comprobar la cah:tcirl :ul dc rcsl)ucsta dc los linfi)citos del receptor trentc a Ios antigcm)s quc expresan las cclulas
del donante .
.q ? -.221 . Las respucstas RN1I . dcbiles frente a las
/
cclulas del donante cstan asociadas co>n una cxcclcntc supers is - cncia del traslllantc . Sin embargo, 11 .11-.1 Ilcs :u - a callo la 1( .\11,
son ncccsarios 4-5 dial, per to clue csta tecniia tto Iltiedc SCI- utiliz:tda casi nurtc.t en la practica, \a clue Ios oirganos dc dorttantes
lallccido~s or diagnorsticados dc ntuerte cerebral nor PUCLIen ser
conscrvaclos durantc mas dc 24-48 horas. Por Cl COt1tt :lriO, cuando sc va a Ilcva1- a cabo till trasl)lantc a Imrtir do tin donalltc t i\-o
p . cj ., tin familiarl csta tccnica si clue cs aplicablc. La RAIL cs
espccialmentc impotrt:uttc ell lo>s trasplantcs dc ntcdula (')sea, \a
clue sirs c para comprobar si las cclulas de la mcdula ()sea del do~-
~' C
100 -
Furotransplant
90
Oxford
80 -70
60
50 -
azul tripan
40
0
'
1
HLA-A y B
HLA-DR
n6mero de incompatibilidades
Fig. 27 .20. Resultados de dos estudios en los quo se
determinaron los porcentaies de supervivencia al ano de injertos
renales humanos procedentes de cadaveres. En el primero
(Eurotransplantl se determine la compatibilidad de los donantes
con respecto a HLA-A y HLA-B (clase 1) . En el segundo (Oxford) se
determinaron los Ag HLA-DR (clase II) .
Trasplante y rechazo
antigenos
A
1
2
3
9
10
11
w19
23
24
25
26
28
29
30
31
32
w33
w34
w36
w43
w66
w68
w69
w74
clase II
B
5
7
8
12
13
14
15
16
17
18
21
w22
27
35
37
38
39
40
w41
w42
44
45
w46
w47
w48
49
w50
51
w52
w53
w54
w55
w56
w57
w58
w59
w60
w61
w62
w63
w64
w65
w67
w70
w71
w72
w73
w75
w76
w4
w6
DR
DQ
DP
w1
w2
w3
w4
w5
w6
w7
w8
w9
w10
w11
1
2
3
4
5
w6
7
w8
w9
w10
w11
w12
w13
w14
w15
w16
w17
w18
w52
w53
w1
w2
w3
w4
w5
w6
w7
w8
w9
w1
w2
w3
w4
w5
w6
reconocimiento
transformacion
y proliferation
EXiStCll rich tipos do tr,uamirutcrs innrun(MuhrcsOrcs : icrs cspcciticos dc antigcno v lox incspcoticr~s . L()s tr .ILdnIICntOS inmunosupresores inespeciticos ticncn poi objeto rcducir la acti\idad
global del sistcma inmunitario frcnte a cualquicr estinurlo antigenico . Estos trattmicntos ticncn el incom-enicntc dc clue inducen una gran susceptibilidad ti-cntc a las inteccioncs en los reccptores de los trasplantcs . Por cjcmplo, una dosis alta dc
radiaci6n \ csita los rechazos, pero al mismo ticntpo prosoca
nurcltos etectos nocisos v suprime la inn1unidad antimicrohiana .
La mayoria dc los tratamicntos inespecificos clue se: utilizan en la
actualidad son sclcctiscn pane cl sistcma innTtrnitario o son utilizados dc tal forma clue prcscntan una cicrta sclcctiviclad . El tratamicnto ideal scria aquel clue inactivase 6nicantentc los clones dc
linfocitos especiticos de Icn antigenos del donantc, sin ifectar a los
demas clones, dc tal forma clue cl pacicnte no padeciera infeccioncs ni ctectos secundarios. Este tipo de illmunosuprcsi()n especifica sigue sicndo cl -Santo Grial dc la inntunobiologia dc los
. 364) .
trasplantes, v sera anali-zada Inns lLiClantC {v. pig
Inmunosupresion farmacologica
ausencia de
reconocimiento
" /,','
ausencia
de reaccion
otros ntacr6lidos quc tatrthien poscen propicdadcs inntttnctsuprcsoras, comet FK506 v la rapamicina . FK500 suprintc la producci6n dc linfocinas pctr parte de las Celulas 'I'H meciiante ntecanisntos parccidos a los dc la ciclosporina . La rapamicina
intcrficrr coil la tea intracclular do transmisi6n dc scfmics procc
cicntes del receptor dc [L-2, por to yuc intpide que esta citocina
active a Icts linfocitos . En Ia /irttrra ?7.?4 se iontpara la cstrucrctr:t dc la ciclosporina, cl FK506 v la rapamicina .
Part yuc sc produzc1 una rcaccion dc rechau, es prcciso que
.
los fnli,citos sc dividan t clitcrcttcicn rapiciantcntc i;prolifcracion}.
La l/,ltietl,rina CS till tarnmco antiprcrlitcrativet coil una cstructura parecida a la de la 6 ntercaptopurina . Sc incorpora al Ah\ de
las celulas en fast dc divisi6n c intpide yuc sigan prolitcrandct .
En la actualidad se im- cstigan nuevos farmacos antiproliterativos,
wino los dcrivados del acido micotcniilico.
F.SCOS agcntcs pucden scr tatiles conto tratamicnto tinico, aunque cuando se administran dc esta manera suclen set- iicccsai-ia ,,
Me
Me
Mi e
N
HI. -1 - OH 0
Me
0
Me
Me
if
Me
_j` i
N Me
Me
Me
Me --",
Me H
Me N . .-
MeN
Me
II . N _
Me
Me
LO
`' r- Me
Me
'I
~
Me
Me
FK506
Me
pcufiudad dc las rispuistas innnmirtrias j v. ca}, . 13), En dcterminadets ntetdelos evperimenrales cs posihlc m:utipular error me
ianismos dc rcrroalimcntaiion para ptrvcnir el rechazo de
trasplantcs. Esto SC pucdc ccmscguir mediante trcs proiedimicn
tcts ditcrcntcs : la induccicin dc tctlcr ;utiia ell cl mctmcntct dcl nacimicntct, la pcxrniiacic'm aitiva v la pcttcnciaciein p;tsiva .
OMe
LMe
0
OMe Me
rapamicina
MeO
MeO
Me
Me
OH
Me
13 12-11
14_
Me
10
(15
16I H
- 0
'17
18 ` 19--Me
20 _21
-1 -22 .
OH
_`-0
0
- 25
27 . - 29 30 3 t
24- _-- 26
j- 28
23
Me
Me
'33-
OMe
33 - - OR
diana
antisuero
heterblogo/
anticuerpos
suero antilinfocitico
todos los linfocitos
ISALI
globulina antitimocitica selectivo para las
celulas T
IGATI
anticuerpos
monoclonales
anti-CD3
anti-CD4
anti-CD25 0L-2R)
conjugados
anticuerpo-toxina
conjugados
linfoctoa-toxina
celulas T activadas
(que expresan IL-2R)
molecular
in activadoras del
complemento
DAF,'MCP CD59
transfectado en celulas
del donante
(especialmente en los
xenoinjertos)
efectos del
complemento a traves
de las vias clasica y
alternativa
celulas T maduras
celulas TH
celulas T activadas
Trasplante y rechazo
induce UrTt I,r4irnda I()ICrarlCla . Sin Cntbarg0, la IIA' CS cieniasi :tdoo hcliercosa CUmo I,ara sex utilizada en la I,r :ictiia clinica . 1 lace as
alg(rn fcnipo yuo Lts MULLS 1 circulantos cic los rccehtores de traspl .tntcs tic coorazon sc clinainan dc tiirina rutinaria ntcdi.uitc sucro
antilintiocjtjaa (SAL), obtcnicio mcdiantc la inmunizacioin dc ani
males con lintocitos Ininianos . Estas cchrlas I naaduras tanabicn sc
pticcicn climinar d : una forma ruuclao ntas scgura c igtralmcntc
cficaz coon anticucrpos naona0clcnalcs ospcciticors, utlliz .indosc ell la
act ialiciad coon cstc fin anticucrpoos anti ('D3 .
En los sexes humanos se puede inducir la ausencia de
respuesta a los trasplantes mediante transfusiones de sangre
I-:n algunoos casoos la c\hcosicioin hrc\i :t a los :uthgrnoos del donante horde prooloong ;u- Inuclaoo oo indelinidantonte la ,uhonitrncia
do loos injertos Ifq. 2-1263 . En principioo c%too no parece Iogico, )a
que cabria esPerar que ell cstos casos SC produjcse un rechazo
aCCICradoo to hihcragtrdo . Este tcnonicno sc ha cicnonainado potCnCLaCloin activa do la suPcrvisencia del injcrto . La tia do: cxpcosicicin al antigcno cs importantc, probablcm :ntc pooryuc dc clla
dopende cnACS scrap los tcjidos lintoides expucstos a dicho antigeno . Nediante un ntodclo intirino de injcrto renal sc ha demostrado (Iuc una transtitsi6n dc sangre del donante adntinistrada pox tia intras-enosa al receptor una scniana antes del
Potenciacidn inmunitaria de la supervivencia de injertos
potenciacidn activa
tratamiento previo de+
receptor con antigenos
del donante isangre) .
trasplante desde
el donante al
receptor
el injerto
sobrevive
potenciacidn pasiva
tratamiento previo del :
receptor con Ab frente
a Ag del donante
~.'
trasplante desde:
el donante al
receptor
el injerto
sobrevive
tr :msfusidn
sanguinea
tLinmune
suero
Fig . 27 .26 . El tratamiento previo de los animales receptores
con Ag del donante i .v . puede prolongar la supervivencia de un
aloinjerto . Este fen6meno se denomina potenciacidn activa de la
supervivencia del injerto, ya que para que se produzca es precisa
una respuesta activa pox parte del receptor (si se administra la
misma sangre pox una via diferente se puede producir un rapido
rechazo .) Otra posibilidad es administrar Ab frente a Ag del
donante en el momento (lei trasplante, to que puede dar
lugar a una potenciacidn pasiva de la supervivencia del injerto .
Tanto la potenciacidn activa coma la pasiva presentan
especificidad inmunitaria, ya que solo suprimen las respuestas
frente a un donante determinado ; la supervivencia de los
injertos procedentes de un tercer animal no relacionado no
mejora .
transfundidos
40 --
no transfundidos
20 0
12
188
24
30
meses
do anticucrpos frcntc a anti ;,cnos del donantc i potcnciacio'm pasn .s) en cl nnmlcluo del trasplantc do un rintin a una rata rcccl,tora pucdc inducir la supcrskencia a largo plaza tie) injerto
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Trasplante y rechazo
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Autoinmunidad y enfermedades
autoinmunitarias
/ Los mecanismos autoinmunitarios son la base de muchas
enfermedades, algunas de las cuales son especificas de un
organo determinado, mientras que otras son sistemicas .
/ Las enfermedades autoinmunitarias se pueden solapar entre
si : un individuo puede padecer mas de una enfermedad
especifica de organo o mas de una enfermedad sistemica .
/ Los factores geneticos, como el tipo de HLA, son muy
importantes en las enfermedades autoinmunitarias, y es
probable que cada enfermedad dependa de la presencia de
varios factores de este tipo .
/ Se conocen aigunos de los mecanismos autoinmunitarios
que inducen reacciones patologicas en modelos animales de
autoinmunidad experimental o espontanea .
/ Los autoanticuerpos humanos pueden ejercer efectos
patologicos directos.
/ Los inmunocomplejos suelen estar relacionados con las
enfermedades autoinmunitarias sistemicas .
TIPOS DE ENFERMEDADES
AUTOINMUNITARIAS
Los anticucrpos quc sc dctcctan cn la tiroiditis dc Hashimoto v
cn cl miscdcma primario rcaccionan czclusisamentc coil cl tiroidcs, por to clue solo provocan JCSlonCS a ni%el local . Por el con
trario, cl sucro do pacientes con enfermedades como cl lupus eritcmatoso sistemico { LES i rcacciona con muchas dc los tcjidos del
organisnto (tal \ CZ con to(ios ) . Uno do Ios anticucrpos mas irttpctrtantcs que sc dctcctan cn cl LES cs cspccitico del nriclco cc
28
l 'n Itccho intcrcsantc cs tluc cn tada uno tic logs c~trcnton Jcl c~pcctro tic entcrnicciacics autojntntlnitarias se produccn coil Itttttlta
ticcucncia notables sctlaltanticntcts. Es frccuentc dctcctar anti
cucrpos antitiroiticos cn los pacientes tom anemia pci- niciosa, Clue
ltrcscntan atttoinmunidad ticntc a sus celulas gastricas, N la prctalcncia do enferntcdadcs tiroidcas autoinmunitarias en estos pacientes CS supcrjcn - a la tic la potblaci(in normal . Dc la ntisnta tornta, lots pacjcntcs coil tiroiditis autoinntunitaria presentan una alta
prccalcncia do autoanticuerpos ticntc a Las celulas gasrricas, v algunos de cllos presentan signets clinicos do anemia hcrniciosa .
EI conjunto do trastornos reuntaticos agrupados cn cl otro
tin considerable solapacstrcnto del cspectro tainbicn inucstra
micnto . I'on- cjcntpkr, en algunos easels tic LES sc obscrcan signets tic artritis rcuntatojdc . En cstas cnicrmcdacics sc produce un
dcpusito do inntunocontplcjos a niccl sistemico, csliccialmcnte
en Ices riitotncs, ]as articulaciones V la picl, Clue da lugar a lesiones
especificas de organo
no especificas de organo
tiroiditis de Hashimoto
mixedema primario
tirotoxicosis
anemia perniciosa
gastritis atrofica autoinmunitaria
enfermedad de Addison
menopausia premature (algunos casos)
diabetes mellitus insulinodependiente
sindrome del hombre rigido
sindrome de Goodpasture
miastenia grave
infertilidad masculine (algunos casos)
penfigo vulgar
penfigoide
oftalmia simpitica
uveitis facogdnica
esclerosis multiple (?)
anemia hemolitica autoinmunitaria
pcirpura trombocitopenica idiopatica
leucopenia idiop6tica
cirrosis biliar primaria
hepatitis cronica active (sin HBsAg)
cirrosis criptogenica (algunos casos)
colitis ulcerosa
sindrome de Sjogren
artritis reumatoide
dermatomiositis
escleroderma
enfermedad mixta del tejido conjuntivo
lupus eritematoso discoide
lupus eritematoso sistemico (LES)
especifica de 6rgano
no especifica de 6rgano
tiroides
tiroiditis
de Hashimoto
mixedema primario
tirotoxicosis
estomago
anemia perniciosa
glAndulas
suprarrenales (
enfermedad de
Addison ~'
pancreas l
diabetes mellitus
insulinodependiente
~i
+'
r+'
i!
rindn
LES
I~
articulaciones
artritis reumatoide
Factores geneticos
discminatias . I)or cl contrario, cl solapainicnto chore cntcrmcdatics situadas en lots cxtrcntos opucstos tic] cspcctro cs bastantc
loco trccucntc Ihq. 2,1' . ;1 .
L .os mcc :utismos innuutol) :ttolo'tgic()s que InLIucctt las ICS10 11CS
cicpcndcn tic la posici6n tic la cnicrinctiad ticntro dcl cspcctro .
('uando cl antigcno csta Iocalizado cn tin (irgano cictcrntinad(o . NC
suclcn producir rcaccioncs tic hipcrscnsibilidad tic til)o II v nic
di :tdors por cclulas i\ -. caps . 24 \ 261 . I'or cl contrario, cn la
.tuto)inmuniclad sistctnica cl dcpbsito do inrnunocomplcios pro)<tca proccsos inilamatorios mctliantc di)crsos mccanismos, cntrc los tluc sc cncuentran la actiuci(in tic] completttcnto V la acunttilaci(5n tic tagocitos
cap . 25 ) .
M FACTORES GENETICOS
Las enfermedades autoinmunitarias
pueden afectar a familias completas
\(t cahc dull, tic ]tic to algunas tamilias la incidcn :i,1 (ic mtt((iitnnuutlatl cs anortnalmcntc clcrada, conto cicnxicstra cl cicmplo tic
la firfuva 28 .0. Esta acuntttlacion tic casos no cs tichitla a tactorcs
ambicntales, ,ino gcncticos, cortno sc ha comprobado cn estudios
Ilccados a cabo cn gcniclos idcnticos ) . not iticnticos, t. coma ticnTttcstra la asotciaci(m cxistcntc cntrc la prcscncia tic atttttanticucrpos antitiroidcos \- cicrtas anomalias dcl cromosonra X .
La autoinnutnidad tantfiar suck scr cspccifica do 6rgano .
Adcmas tic una prcdisposiciom gcncral a I)roducir anticuerpos cspccificos tic 6r;-ano, tambicn cstin impfcados otros iactorcs gcncticos, yttc detcrntinan cual cs cl (irgano que rcsulta mas atcct:tdo . No ha) yuc ob- iciar yuc ION tttniliarcs tic Ios pacictitcs coil
entcrtnedad tic Hashimoto o coil anemia I)crniciosa prcscntan
una incidcncia )- un titulo tic atttoanticttcrpos antitiroidco s por
cncima tic to normal, v tluc cn cl caso tic los tamfiarcs tic pacicntcs coil anemia perniciosa sc ot)scr) a cl mismo tcndmcno coil
rcspccto a Ios autoanticuct -pos Ircntc a las cclulas gastricas, to que
lithe, yuc tlentro) dc cstc grupo tic cntcrntctladcs autoinmttnitarias cspccificas tic (irgano czistcn tactorcs gcncticos yuc sclcccionatt coma diana al cstontago .
anticuerpos
no especificos de 6rgano
60
(; 57 1
54 `
\48
,,
anemia
anemia gastritis anemia
perniciosa perniciosa atr6fica perniciosa
anticuerpos
antitiroideos
Ab frente a
lcelulas
gastricas
46
~4
~~j ambos
anticuerpos
14
16
18
20
riesgo relativo
PATOGENESIS
1 .()s preriescn autOinnuulital-iOS suclen set' Patogenicos. (:uando
sc dctcctan autoantiCUcrlxa, asociacios a trna Lictcrrninacla entcrn1eciatf cs posiblc quc :
tic
" El proccso autoinnnrnitario SC .l Cl causantc
I :as Icsioncs clue
aharcccu Cn la Cntcrn1CLlad .
" Los autoantiCUCrPos SC produzcan como respuesta a autoantigenos libcrados C(lrno CUr1SCCUCnela tic las ICsioncs tisularcs quo:
pr(rsoca la cntcrnlcdad.
" Esista algun factor quc protoquc al nlisnlo ticntpo la" Icsioncs
v la autoinmunidad .
En algunos ocasioncs sc Lictectan autoanticucrpos sccundarios a
1111 .1 IcsicSn ( la scgunda posibilidad nlcnCionada O . P(n- Cjenlplo,
dcspues de un intarto tic miocardio sc pucLicn producir auto .1ntiCUCrpos frcntc a antigcnos cardiacos . Sin embargo, I .1 libcraci611
tic autoantigenos dcbido a tr:urmatismos simples no suele dar lu
tic
gar a la producci(in
autoautiCUCrpos . La masoria tic ]as Cnfermcdacics rclacionadas con la atrt(>innlunidad suelc corrcspondcr al
primer grupo, cs dccir, a iqucl cn quc las ICSiOnCS son pros ocadas
por cl proccso autoinmunitario .
Ell papel patogeno de la autoinmunidad se puede
demostrar en modelos experimentales
Ejemplos de autoinmunidad inducida
SC produccn
cn algun()s aninlalcs han permitid(~ c(nnprcnder mejor n111C1105
aspcctos tic cstos proccsos . L 'n cjcmplo clasico cs la cepa tic poIlos obcsos ( ()S1 (ftq. ?9.91, yuC sc caractcri/a por la producci(in
tic
espontanca
autoantiCtrerpos antitiroiticos y la dcstruCCi(in pro-
Patogenesis
anemia pcrniciosa, yuc posccn anticucrpos capaccs de reaccionar ion CClulas parictalcs no~rntalcs do naannteros .
La cntcrtnedad do la ccpa do pollos obesos sc parece a la en
tcrmcclad tiroidca autoinmunitaria humana cn cuando a las lesion
nes quo SC produccn ell la glandula, la producci(in de :ulticuorpos
trcnte a dircrsos conaponcntcs del tiroidcs y cl solapalinicilto coil
la autoinmunidad gastrica . Por cllo, cs intcrcsantc cl lacclao do
quo: cuando sc altcra la situacion innunitaria de csto(s aninralos, Se
produccn ctcctos cspcctacularcs cn la CVolucioin de la crtfernu
dad. Por cjcmplo, si sc climina la hursa do Fahricio f lugar do maduraciGn do las CClulas 131 porn ticnapo dcspucs do I a Cdosl()n dcl
hueVot, la grascdad do la tiroiditis Sc reduce considcrablctncntc, to
quc indica gtrc en la patogcncsis do la cntcrmcdad inters icncn las
celulas 11, bicn mo(iiantc la produccion (ic anticucrpoas o conu~ cc
lulls prcscntacloras do antigcnts para Ion linfocitos 1 patdgcnos.
Por cl contrariot, la climinacion del tinao ell cl naomcuto del nacimicnto exaccrba la tiroiditis, lo quc sugicre yuc Cl tinao ojcrcc un
cicrto control sobrc la cntcrmcciad i:_liq. 38 .111) . Paradhjicamcntc,
la chtninaci('n total do la pohlaci('n do celulas '1 cn los animales
adultos nacciiantc la imcccioin do grandcs dosis cic SatCfo anticclulas 1' do pollos inhibc tottalmentc la produccicin do anticucrpos
y los ctcctos Icsis os sobrc cl tiroidcs . Por tanto, se deduce yuc Lts
celulas I' desctnpcnan un papcl escncial en esta enfermedad conto
mc(iiadoras V rcluladoras do la misma.
Los autoanticuerpos humanos pueden ejercer
efectos patogenicos directamente
Como Cs I(Sgico, la imcstigacioin dirccta (io la .atilc)III mtinidad hu
many prcscjndicndo do modclos animalcs orifgina ma\orcs dificultadcs cuando So: quicrcn Ile\ ar a cabo dctcrtninados cxhcrjmcntos .
Sin embargo, cxistcn machos d;ato~s quc indican yuc Ios autoanticucrpos dcscmpcnan un importantc papcl patoueneticot . A continuaci(in SC anahzan Ios cjcnaplos naas inaportantes ell cstc scnticio .
gravedad
de la
tiroiditis
3
contro~
bursectomizados
contro . j
timectomizados
anticuerpo frente
a los receptores de TSH
TSH
receptor
de TSH
celula tiroidea
Fig. 28 .9 . Cepa de pollos obesos (OS) . Los pollos de esta
cepa padecen una tiroiditis autoinmunitaria espontanea parecida
a la enfermedad de Hashimoto. Son macho alas pequenos
(derechal clue los controles de la misma edad y muestran otros
sintomas de hipotiroidismo, como hipersensibilidad al frio
(plumas erizadas), anomalias cutaneas (plumas largas y sedosas),
dificultades para la reproduccion, depositos de grasa
subcutaneos y abdominales lde ahi su denominacion), suero
lipemico, etc. Estos sintomas pueden set prevenidos mediante la
administracidn temprana de tiroxina . (Por gentileza del profesor
G. Wick .)
estimulo'
estimulo
37 1
bide . aMas adclanic sc iclcntifico cl tactor scrico yuc inhibc la al,sorci()n do la s itamina, yuc rcsulto scr tin anticuerpo trcntc al (actor intrinseco . En la actualidad sc sabc yuc ]as cclulas plasniaticas
dc la ntucosa gastric .( do los pacicntes colt dncntia perniciosa sc. 28 .13) .
.q
crctan cstc anticucrpo hacia la luz cst(unacal if/
Sindrome de Goodpasture . En cl sindromc do Gou)dpasture
sc dctcctan anticucrpss trcntc a la mcmbrana basal glonicrular
2i3) . I'ara dcyuc scat cap atcs dC unirsc al rillon in tiru
niostrar yuc cstos anticucrpos puccicn prmocar etcctos p .ttologicos sc Ilcs-o a cabo tin czpcrintento dc trautsferencia . Sc clMcron los anticucrpos dcl ritiom do tin pacicntc quo habia tallccido
comet CUr1SCCLICtttla de csta entcrntcdad, c SC incectaront en pri
mates ttls'OS antigcnos rcnalcs Iran suticicntcnictuc parccido)s
coin() pare que estos anticucrpos sc fijasen en la nicmbrana basal
glontcrular. Los mollos a los yue se imectaron los anticucrpos taIlccicron m .is tardc Comoo coonsccucncia dc glomcrulonctiitis .
Trastornos sanguineos. La anemia IICtttolitiC .t autoinnnutitaria \ la purpura tr(,mb()citopcnica idiopatica sc dchc a la sintcsis
dc autoanticucrl ()s lrcntc a los critrocitos \- I .ts playuctas, rcs
pcctisantcntc . Id srndroonic primario por antitiostolipidoo sc caractcriza por tcnomcnos trombocmbolicos rcpctidoos s',1bort()s s . sc
debt a la reacci6n dc autoanticuCrpos (tome a cardiolipina c la
gducoprotcina 1-02 .
En loos pacicntes c()n IES sc dctc~t .m iiti ;)urn,)c()mplcjo)s d(autc) .uttigWl1(, \ anticuCITo yuc sc dcp()sitan cn Ios rinoncs, I ;t
pid, las Jrticul :tti()11cs s' Cl pleso coro)i(ico) c induccn rctcciones de
hipcrsensibilidad dc tipo I I I comp ]as yuc sc hen descrito en cl capituloo ? ;, . Los pacicntes con una dcticicincia genctica dc los pri-
normal
dieta
dieta
secretion por parte de
las cclulas parietales
ausencia de absorcion
de la vitamina B , Z
Etiologia
ETIOLOGIA
Hay celulas B y T autorreactivas que persistent
incluso en los individuos normales
I'csc a Lt coomplejidad de loos ntccanisnuos dc ticlr-ioin ]tic inducCn la all tooto~lerancia durantc cl proceso, tic desarrolloo tic los lintocitos, cl organisnto conticne una Bran cantidad do lint6citos
potencialmcntc autorrcactitos . Este cs cl caso de ]as Celulas - P u
micas I tinxtCitos t title not son climinatias por AL,,till stibcomjunto
do peptidots propios f epitopos propios Y . Norntalntcntc, las ( 1'A
timicas portadoras do till cpitopo propio pronuICSrn la SCICCCioill
nCgatna yuC da lugar a la ccstrucci6n do ] .is ciaulas T auto~rrc,tctjsas . Sin embargo, cxistcs algunos epitopos cripticos propios
quc apareccn cn las (PA a concentraciones rclatisamcntc bajas,
poryuc no son proccsacios clicazmentc V ''o poorytic prcscntan
baja afiniclad por los surcos tic las moleculas ('I'I I, por to yuC
no soil capaccs tic induCir tolerancia cn las Cclulas T autorreacti
s'as ft1. 28.15) .
NZB
(Nueva Zelanda negro)
autoantigeno
timo
autoanticuerpos anti-ADN
1 :100
200
400
--T 800
T1 .600
3.200
seleccibn
negativa
de las celulas
autorreactivas', -
titulo medio
10
20
control
30
40
D anti-CD4
50
60
mg/dl
celulas T
tolerantes
celulas T
autorreactivas
37 3
100
Etiologia
no pueden scr antis alas porcluc cn las celulas '1 - (;1)-t - clue deberian prestar su colaboracion sc ha inducido tolcrancia selectisamcntc, sa clue CStaS celulas '1' picrcicn su capacidad dc respucsta a conccntraciomcs Lie antigcno m;is bajas clue Ids CelUlaS B . Sill
embargo, estas celUl;ts 11 quo carccen dc co~laboracitin sj clue pucdcn see estinnrladas Ni cl ;uttigcno clue prescnta I ;t reaction cruzada conticnc till epito~por transportador " <cxtranw~ frentc .11 clue
las cclulas'1 no hall adcluirido tolcrancia (_/iq . 38 .19) . El proccso
autoinmunit:trio puede persistir despucs de la elimination del antigeno c\tratio, si [as celulas B activadas ccntran cl autoantigcno
sobrc sus reccptorcs dc supcrlicic y to prcscntan a celulas l'
autorrvactiv as clue SUCICn cstar en rcposo, clue empicz :ui a proliferar y se contportan como celulas '1' colaboradoras para la cstintnlacjcin de nuccas celulas B.
Una entermcdad quc sc produce como consecucncia dc cs
ten tenoimcnos de similitud molecular cs la fichrc rcum ;itica, en la
clue sc dctcttan anritucrpos frentc a antigcnos prcscntas cn las
,ilv alas cardiacas . ESTos :uititucrpos aparCCcn tinas scmanas dcspttes del proccso intcccioso ell una petlucna proportion dc los
pacientes coil inteccitmes estreptococicas taringcas . Los At, glucidicos dc los estrcptococos prcscntan rvaccioncs cruzadas coil tut
antigcno dc las saly - ulas cardiacas, dc tal mantra clue I ;t intcccioill
puede anular la tolcrancia dc las celulas'1' frcntc a esic antigcno .
- amhicn puede csistir rc;tctis idad cruzada entrc H I.A-B27 Y de
tcrminadas ccpas do Klchsit ,lla, dando lugar a la cspondilitis an-
_' ingestion
del complejo
captura
del complejo
autoantigeno
a baja concentration
CPA
_'profesional
celula T virgen
(baja afinidad)
celula T activada
(alts afinidad)
autoantigeno
colaboracion
especifica
del idiotipo
IFNy
diabetes
destruccion
Tratamiento
yuc carecen tic] detccto primario quc liacc a las primcras cepas sus
ceptiblcs Creme a la enfcrmedad autoinmunitaria . Otras situaciornes
cn las yuc se modifica la prodUCCicin dC antiCUcrpos inCIuNCn la
diabetes, ell la clue uno dc los lactores gcncticos de riesgo guarda
rclacioin con un marcado~r dc microsatclites localizado Licntro del
factor dc transcripcioin clue co>ntrola la \Clocidad dc prodUCCirnt
dc la insulina, \ 'la arthtis rCmnatOiLIC . Cn la clue la glicotirrnm anLimala sin galaCtcna (IC Ig( ; cs nun ahundantc . Todos cstos expenmcntos co~nfirman la participacilm dc multiples lactores cn cl dcsarroIILr dc IL>s proccsos autoinmunitarias prolomgados .
TRATAMIENTO
indiferencia,
"
ACTH
glandula
suprarrenal
citocinas, -'
IL-1, IL-6 _.,
"
glucocorticoides
exogamica
K
cirrosis
criptogenica
RLC
hepatitis cr6nica
activa
RLR
RLR
obstruccion biliar
extrahepatica
cepa de
pollos
obesos
colestasis inducida
por farmacos
r
100
0
50
pacientes con anticuerpos antimitocondriales 1%1
cepa
Cornell
C .P .M .
(x10 ')
9
diabetes mellitus
a los 2 anos
'ca- indice)
haplotipos HLA
OEM
diabetes mellitus
a los 7 anos
Ab frente a
hip6fisis y a
L
c6lulas de islotes aparicion de la diabetes
3
-4
--
Tratamiento
activacidn y proliferacidn
action efectora
maduracion
plasmaferesis
injerto mecanico
o tisular
~ {autoanticuerpos
trasplante de
medula osea
tolerancia
inducida por Ag
o peptidos,
-balas magicas ,,
anti-IL-2R
anti-clase II
anti-CD4, farmacos
antimitdticos
i
irradiation total
de ganglios
linfaticos,factores
supresores de las
celulas T,
antiidiotipos
s hipersensibilidad
--- ~ mediada por cels .
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Tecnicas inmunologicas
Las interacciones antigeno-anticuerpo son la base de
mochas tecnicas inmunologicas, en las que se utiliza la alta
especificidad de tin anticuerpo para identificar, aislar o
cuantificar tin antigeno determinado .
Las poblaciones celulares se pueden detector e
identificar segun sus marcadores de superficie mediante
tecnicas de inmunofluorescencia o inmunohistoquimicas.
Las poblaciones celulares se pueden aislar de acuerdo
con los marcadores de superficie que posean mediante
La reaction de la precipitina
anticuerpo libre
antigeno libre
INTERACCIONES ANTIGENO-ANTICUERPO
Reacciones de precipitation
l'i:() dc I()" printer()s do ": uhrimicnn~s accrca
do las rcaCcioncs an
ti-ctw anticticip) titr sti C3h.tcidad para (far lugar ;t precipitados
atando sc combinan ell hr()l,orcioncs igu;tlcs () prcixintas ,tl punell la
to de cquisalencia . Este tcmimcno sc po ne dc nrtnifiesto
reaccioSn CIasiCa LIC ht precipitina, en la quo so inezclan en fase Ijduida till anti,"cno
tin anticuerpo i / u7 . 29 .11. ( :uando cstas
rcaccioncs se Ilcun a cab() en geles tie agar cs posiblc elitcrenciar
cad.t un ;t dc ] .is reacciones antigcno-anticticrint a quo: d;ut lugar ]as
difercntes subp()l,laCiemcs LIC uttiCLICrlt()s prcscntcs en el suero
LtccniCa LiC innrtutctditu"icin tioblc1 . Las pt~sibilikfdcs Lie csta tccnica sc )tan ido ampliandt,, \ cn la actualidad sircc hart clctcrnti. 29 .2h .
nar la rclacic'nt quc c\istc cntrc difcrcntcs antigcnos .4q
Sin embargo, algunas ntc/Clan tic antigeno" ,()it dcntasiado
complcjas como Para podcr scr analizadas mcdiantc difusion tprecipitacion simples, peer to quo: fuc ncccsario~ ticsarrollar Ios mctodos dc ill ntunOCICCtt()fitrcsis, (]tic Consistcn en scparar Icts anti
genus scgittt SILL Cargo olCCtriCl V cisualizarlos (Icspucs ntcdi;uttc
prccipitacion ffp, ?9. .>'~ .
Estas tecnicas en gel solo perntitcu analizar los antigcnos ~los antiCUcrpos dc forma Cualitati\a, pcro ntcdianto una m()LjifiCaci<in posterior SC CIcs ;u- rcdlo la tccnica do inntunctdifitsicin radial, yuc pcrntitc cuantifiCarlos i f4 . 39.41.
Si so: aplica un .t ditcrencia dc pe~tencial a tfa\es tic tin gel de tal
forma yuc los antigeno% y los anticttcrpos sc dcsl,laccn sintttlta
neantente, la tccnica de innxtnoditusicin se tom icrtc en una con
111- al nIlYttnUCICCtrUf(tt-CsiS, \' la inntunodifusii>n radial simple ell 111111
clcctroforcsis dc -coltetes- f lp . 2 9.5'i .
Estas tecnicas permiten detector concentraciones de antigeno
.
o anticuerpo co>mprcndidas cntrc 20 u'/1111 2 mg/nil
inmunocomplejos
precipitados
29
Tecnicas inmunologicas
1 . identidad
2. no identidad
anti-1,2,4
lAb 1
Inmunoelectroforesis
1 . separacidn de los antigenos
surco
0 00
0
3. difusidn y precipitation
Interacciones antigeno-anticuerpo
I .as rcnccioncs all tigcno-anricuerl,o dan lugar a la formacicin dc innTtrnocomplcjos que induccn la tijacion del complcmcnto a tray cs de la s is clasicu, fi :nomCno yuC puedc Set- apro
\cchado para cuantilicar la cantidad de antigcm> o anticicrpo
prCSentc fairs.
PI 29, -l . I .a Itcnraglutimacir'm V la fij .tcion dCl C()m
PICmento ueden dctectar anticucrpos a concentraciones inferiorcs a 1 ligml.
tendC Il0- :tr a Cabo una dctcrminacirin Cuantitati\a do la concentr :tcion dc anticucrpos . La utilization de Cortcs tisularcs I yue
conticncn ;ran ninncro de antigcnos i licrmitc idcntiticar anticuerpos frentc a unos anti,-Coos ditercntcs ell un solo portaobjctos, Si sc conocc la distribucion dc CsloS antigenos ell las Cclulas o en los difcrcntcs Compartimicntos subcelulares .
sAb
Inmunodifusion radial simple
gel con Ab
anillo de precipitins
-" '
F-40
banda de precipitins
electroforesis de cohetes
cohetes de precipitins
curva estandar
gel con Ab
diametro
(del anillo
10
25
50
100
concentration del antigeno
Tecnicas inmunologicas
Hemaglutinacion
antigenos eritrocitarios
eritrocitos sensibilizados
con antigenos
antigenos
eritrocitarios
,911tlgellr)
j
s~ :risihil
;rsa ;lr
anticuerpo
valor reciproco de la dilucion del suero
"6 3ti 6A Nti6 tih6 y"1
1
A
%
sueros
problema
NO~ Qos'
C"CI"O'O'O'o'O'o~4~b~4
p e o o+o~o~o~o~o~o~cr~a
,cWcWooo oo~o~o~o~
,G~O~O~O OHO
0~0
011
I
LA~~
G~Gw~tr_V ~WWW~~~
complemento
libre " O,
ausencia
1,
0
de
inmunocomplejos
complemento
00
001
O"
Il celulas indicadoras
complemento
fijado
lisis d.,
las celulas
indicadoras
ausencia
de lisis
celular
Interacciones antigeno-anticuerpo
Adcm s, las I,ruehas LiC ill nrnrnotluoresccncia SC Ipuccien utilizar para icicntitic .u- un tiho cictcrminado do celulas en una
susPcnsicin, cs dccir, para eictcctar antigenos en celulas viNas.
Cuando sc introdUCC una suspcnsi6m do celulas %kas tenidas
en un citr~metro do fluorescencia i FACS, dcl inglcstluorrsceu
ce actuated cell mrtcr'I, cstc dispositivo es capaz dc medic la
intcnsidad do fluorescencia dc cads una dc las Milks, sicnclo
directs
anticuerpo marcado
con fluoresceina
indirecta
indirecta amplificada
per el complemento
muestra
anticuerpo
camara de flujo
vibratoria
liquido
portador J -
dispersores
del h
.
anillo
inductor
de carga
tubos !_
colectores
adicion de Ag anti -C3
marcados con fluoresceina
fluorescencia
roja
fluorescencia
verde
_j
t--dispersion
frontal de
la luz
Itamano)
dispersion a 90
de la Iuz
(contenido
granular
1,
4
desechos
poblacion CD8'
n
lavado
Fig. 29 .8 . La inmunofluorescencia permite detectar Ag in situ .
En primer lugar se corta una seccion de un bloque de tejido
congelado a temperaturas muy bajas en un criostato . La
refrigeration impide que los Ag labiles sean danados por los
fijadores .
Directs: se cubre la seccion con una gota de disolucion de
Ag fluorescente, se incuba y se lava . A continuacion, los Ab
fijados pueden sec visualizados mediante microscopia; al
iluminar la seccion con luz UV procedente del objetivo el fondo
del campo queda oscuro, mientras que las zonas a las que se ha
unido el anticuerpo presentan una fluorescencia verde. La
distribution de la fluorescencia es caracteristica de cads
antigeno tisular .
Indirecta: se aplica un Ab a la seccion, y luego este Ab se
visualiza mediante la utilization de una antiinmunoglobulina
conjugada con una molecula fluorescente .
Indirecta amplificada per el complemento: esta tccnica
esta basada en el rnetodo indirecto para la detection de Ab que
fijan el complemento (v . fig. 29.7) . En el segundo paso se anade
complemento fresco, que queda fijado alrededor de las zonas a
las que se ha unido el Ab . Una unica molecula de Ab puede
inducir la union de muchas moleculas de C3b a la seccion,
debido al proceso de amplification que se produce en la via
clasica del complemento (v . cap. 5) ; a continuacion, estas
moleculas de C3b pueden sec visualizadas mediante anti-C3
marcado con fluoresceina .
Tecnicas inmunologicas
Inmunoanalisis
Inmunoanalisis de anticuerpos
Inmunotransferencia (immunoblotting)
e inmunoprecipitacion
1 sensibilizar la
place con antigeno
antigeno
2 lavar
1 sensibilizar la
place con antigeno
ligando
marcado
ligando
senal
ruido de
zone
line/
1/
7 anadir el
cromogeno
cromogeno
8 revelar la place
concentration del anticuerpo problema
Fig. 29 .10. Inmunoanalisis de Ab . 1) Se incuba el Ag disuelto
en solution salina en una place o tubo de plastic-, con to que se
fijan en las paredes pequenas cantidades del mismo . 2) Se
elimina mediante lavado el Ag libre. (En este momento la place
puede ser bloqueada con un exceso de una proteina irrelevance,
para evitar la posterior union inespecifica de otras protenas .)
3) Se anade el Ab problema, que se une al Ag . 4) Las proteinas
no fijadas son eliminadas mediante lavado . 5) Se detecta el Ab
mediante un ligando marcado. El ligando puede ser une
molecule como la proteina A de los estafilococos, que se une a
la region Fc de las IgG, aunque es mas frecuente que se trate de
otro Ab especifico del Ab problema . Es posible distinguir los
isotipos de Ab problema mediante la utilization de ligandos que
se unan especificamente a determinadas clases o subclases de Ig .
6) Se elimina el ligando libre mediante lavado . 7) Se mide la
cantidad de marcador retenido en la place. En el grafico se
muestra une curve de calibration tipica . AI it creciendo la
cantidad de Ab problema, la senal aumenta desde un nivel basal
hasta un maxim-, existiendo une zone lineal entre ambos
extremos . Los titulos de Ab solo se miden correctamente cuando
se trabaja en la zona lineal . La serial maxima tiene une
intensidad entre 20 y 100 veces superior a la del ruido de fondo
(zona basal) . La tecnica tiene une sensibilidad que permite
detectar 1-50 ngiml de Ab especifico . La especificidad puede ser
verificada mediante la adicion de concentraciones crecientes de
Ag libre al Ab problema en el peso 3; este Ag se une al Ab e
impide que este se una al Ag de la place . AI it anadiendo
cantidades crecientes de Ag libre la intensidad de la senal se
debe it reduciendo .
s6
31
6A
-0Q-5 seq .
sueros
problema
0001,C)
Purification de anticuerpos
Determinacidn de antigenos
inmunoanelisis competitivo
anticuerpo
inmunoanelisis de tipo
sandwicht"
antigeno
'marcado
PURIFICACION DE ANTICUERPOS
competencia
entre el Ag
problema y el
Ag marcado
Fig. 29 .12. 1) Inmunoanalisis competitivo. Se anaden
conjuntamente el Ag problema y Ag marcado a una place
recubierta de Ab especificos . Cuanto mss Ag problema haya,
menos Ag marcado se puede unir a la place. Este tipo de analisis
se suele utilizar para determiner Ag quc se encuentran presentes
a concentraciones relativamente elevadas u hormonas quc solo
se pueden unir a tin Ab por tin tinico punto. 2) Inmunoanalisis
de tipo ~4sandwich)) . Se anade la solution problema a una place
recubierta de Ab especifico, con to quc el Ag contenido en la
muestra es capturado por el Ab fijo . Tras la elimination
mediante lavado de los productos libres, el Ag capturado se
detects mediante otro Ab marcado y especifico de otro epitopo
del Ag . Como el Ag tiene quc ser reconocido por dos Ab, el
segundo de ellos en exceso, este metodo de analisis es muy
especifico y sensible .
En rttticlt ;ts ocasitmes los inmunologos ticncn quc aislar anticucrpos puros, ya sea anticuerpos especifcos de tin antigeno dctcrminado o illnnmoglobulinas inespccifcas . El aislamicnto
Lie cstas tiltimas a partir do sucro sc suck Ilc\ ar a cabs, me(liantc
una scric do pesos succsiVos dt f- accionamicnto prowico, cntrc
los quc se pucdcn encontrar:
"
Inmunotransferencia
gel de separacion
muestras de antigeno
camera de transferencia
transferencia de los
pcptidos
a una membrane de
nitrocelulosa (blot)
inmunotincion
de la membrane
adicion de
anticuerpo, lavado,
adicion de
conjugado marcado
radiactivamente
revelado y fijado
de la radioautografia
visualization de
las bandas de antigeno
radioautografia
Tecnicas inmunologicas
do tin antigcn)) deterntinadc, c0)n,iNtc ('n hr))cfucir .uiticucrpos mrrrn)clondies mediante cl culti\0 do CC lulas. I .a pruducciotI SC I,ucdc mantener indctinidamente generando tin clan inmortal cic cclulas
productoras cic 1111 tinier) anticucrpo Cot) 1111a CSPCCitlCiC1,1C1 Hell
Cromatografia de afinidad
anticuerpo
Inmunoprecipitacion
adicion de
Ab especifico
adicion de agentes
coprecipitantes
centrifugacion
del precipitado
lavado
anticuerpo no fijado
2
mezcla de antigenos
marcados
antigeno
en forma de
inmunocomplejos
radioautografia
tampon de elu
redisolver
fsAg
anticuerpo eluido
Fig. 29.15. La cromatografia de afinidad permite aislar una
poblacion de Ab en estado puro . 1) Se prepara tin
inmunoabsorbente en fase solids (fsAg) ; este consiste en
tin antigeno unido de forma covalente a tin soporte inerte
(p . ej ., esferas de dextrano entrecruzado). El inmunoabsorbente se
introduce en una columna y se hace pasar la mezcla de Ab a traves
de la misma en condiciones fisiologicas . Los Ab especificos del Ag
se Linen a la columna, mientras que los Ab que no presentan
especificidad por el mismo la atraviesan totalmente sin quedar
retenidos. 2) En la segunda fase se eluye la columna para recuperar
el Ab fijado; para ello se anode tin tampon de elucion (p . ej ., acetato
a pH 3,0, dietilamina a pH 11,5, guanidina HO 3M) capaz de romper
los enlaces Ag-Ab . La tecnica tambien puede ser Ilevacfa a cabo a la
inversa, fijando Ab a la columna para obtener Ag puros. Asimismo,
esta tecnica puede utilizarse para obtener otros tipos de moleculas.
Por ejemplo, una columna de lectina absorbers todas las moleculas
que contengan determinados grupos glucidicos, que a
continuacion pueden ser eluidas mediante tin tampon que
contenga moleculas libres de tin azdcar que compita con la
proteina fijada por los puntos de union de la lectina.
Purification de anticuerpos
TIddLICS CS imnorializar una cclula 11 concrcta c inducir 'al prolitcraci6n . La ma\oria do los anticuCrpos ntcnIOCI()]Ialcs SC ohticncn
mediante la tirxion do csplenocitos do rat6n con una cclula 11 do
mieloma do stones (1c la misma ccpa quc no secrete anticucrpo .
mieloma
no secretor
l - (sensible a HAT)
l amhicn cs posiblc producir liibrid(tt cntrc CCP;u (iifcrcntcs c inCluso cntrc cspccics ditcrcntcs, pcro cstos Itihridos suclcn scr incs
tables . Otra p(tsihilidad CS inducir la transtin-ntaci(in do Lts Cclulas ft ; por cicmplo, la intccci('>n con cl \ iru> do lipstcin-BAIT p11cdc
inmortalizar las celulas R humanas, quc P(rsteh(trmcntc pucdcn
Set- utilizadas para la pr(>dUC:i(rn Lie anticuerpos monoclonalcs .
Lna 111,10 .1 tccnica para la ohtcncion Lie antictict- po's mono
clonales es la (ic tagos scleccionados . ,\lediante esta intercsante
tccnica cs Posiblc csprcsar sobrc la strpcrficic tic] fago filamcntoso ,\113 [as rcgi(mes (ariathles de los anticuerpos ;i Vi l v \'I i en
t6rma de fragmcnt(rs nutlecularcs f Fv i con una (ictcnninada cs
peciticidad (, Ifini(iaci Por un antigcno, do tal t6rma clue sc' pucda sclccci(mar a cstos ta,os mediante cl antic,cno. Adcmas, al intCCtaI" haQCTlas coil Cstl)5 t;t gos cstas sccrctan grandCS Cantlda(iC%
do protcina F\ al medio do Cultis(~ . F.sta tccnica hacc inncccsaria
la inmunizaci6n intencionada dC animales 0 Lie sere, hurnanos
Aun(1uc 1111 antic11crPo nt(nt(rClonal CS un rcacti(o barn dcfinid(t, su CSPccificidad no cs mayor quc la de un antisucro policl(mal yuc rcc(nxuca ditcrcntcs rpit(tp(rs dcl anrigeno .
detection de Ab
en los pocillos
clones product. de Ab
Fig. 29 .16. Se inmunizan animales (generalmente ratones o
ratas) con un Ab . Una vez presentan una buena respuesta de Ag
se extirpan scrs bazos y se prepara una suspension celular a partir
de los mismos (tambien se pueden utilizar celulas de los ganglios
linfaticos) . Estas celulas se fusionan con una linea celular de
mieloma mediante la adicion de polietilenglicol (PEG), que
promueve la fusion de las membranas celulares . Solamente se
fusiona adecuadamente una pequena proportion de celulas . A
continuacion, la mezcla obtenida tras el procedimiento de fusion
se inocula en un medio de cultivo que contenga MAT,). HAT es
una mezcla de hipoxantina, aminopterina y timidina . La
aminopterina es una potente toxina que bloquea una importante
via metabolica . Esta via puede ser eludida a traves de otra via de
derivacion si se aporta a las celulas hipoxantina y timidina . Las
celulas del bazo pueden crecer en presencia de HAT; las de
mieloma son destruidas debido a un defecto metabolico que no
les permite utilizar la via de derivacion mencionada . El inoculo
contiene celulas de bazo, celulas de mieloma y celulas
fusionadas . Las celulas de bazo mueren de forma natural en el
medio de cultivo transcurridas 1-2 semanas, mientras que las
celUlas de mieloma son destruidas por el HAT. Sin embargo,
las celulas fusionadas sobreviven, ya que estan dotadas de la
inmortalidad propia de las celulas de mieloma y, al mismo
tiempo, de la via metabolica de derivacion de las celulas de bazo .
Algunas de ellas habren adquirido tambien la capacidad de
sintesis de Ab de las celulas del bazo . Todos los pocillos con
crecimiento celular son analizados para detectar la presencia
del Ab que se pretencle obtener (generalmente mediante
inmunoanalisis en fase solida) ; si el resultado es positivo, son
clonadas mediante cultivo en placas de tal manera que se pueda
separar cads uno de los clones . Asi se obtienen clones
procedentes de una unica celula progenitora que son inmortales
y producen un Ab monoclonal .
ARNm de
VH
y Vt
Vn
VL F
espaciado
VH
- ADNc
ADN Fv
VL
anticuerpo Fv
expresado
score el fago M13
Tecnicas inmunologicas
TECNICAS DE DETERMINACION
DEL COMPLEMENTO
l.a ti(rIrt :t nra, sCncilla do: (ictcrminar la actjsjdad dcl C()ttal)lcmcnto es nadir la cnccntraci<in 1 la quc cl suero lisa el S50% tic Ulla
suspension estandar dc critrocitos sensibilizados coil anticucrp()s
i E:\). Esta tictcrminac ioin sc pucdc Ilcs ar a cabo ell tullos o ell rnicr(~pocillos . ('n sistema mas sencillo, title da un,t idea apr(Aint,tda dc la actit idad del complemento, cs la tecnica do 11cnioljsis radial simple . Su funciarncnto cs similar al cie Is innrtulodititsicin
radial simple f \ . - liq. 29.41, cxccl)to por cl hccllo de quC ell IOS 110cillos sc anadc suero t . cl ;~cl contiene F.A . I .a adici(m dc un Siteto quc contenga c(mlplcrnento actiro induce la tornlaci('~n tic una
zotla tic lacna(Slisis alrededor dc los pOCillos, CUM tanaan() Cs propo(rcional a la cantidad tic conlpleniento aitadido al pocillo . Lstt
tccnica sine para valorar conjuntarrtentc la actjsidad total do las
tias clasica y litica (( ;I -('91, pcro ell caso do quc CI suero carezca
tic actisidad no suministra intornlacion accrca dc coal es la pro
teina del complemento causantc dc la anornalia.
I .os c(nnponcntes indkidualcs puccicn ser analizados por scparad(t para determinar sit conccntraci(in o sit grado de actisidad .
Es inaportante teller en cucnta cual do cstas cios magnitudes se csti
midiendo, l a yue el quo: la concentraci6n do all dcterntinado Crn11p(mente sea normal no implica quc tirncionc corrcctanacntc . ],as
concentracioncs totaICS tic Cada una do ]as protcirms del conaplcnacnt(t SC SUCICt1 dctcrnlinar nacciiante RIA () ELISA, utilizando
anticucrpos cspecitjcos trcntc a la protcina quc sc prctcnde analizar.
Los niccle% tic actin idad se determinan mcdiantc prucbas disc iiadas
espccialnacnte para detectar cada una do las 11rotcinas dCl conlplemcnto, en las title sc anadc sucr() a un .t ntezcla title contiene eritr(rcit((s scttsibilizados y todos I()s componentes del complcnacnto
exccpt(t cl clue se prctcrtdc analizar
29.11) .
5 SEPARACION DE POBLACIONES
DE LINFOCITOS
Es mttc11os Lie los cxperintcntos in rivo c in vitro title Ilctan a
cabo los illlltttn()logos son prccisas poblaciones lintocitarias puras.
I .as principales fitcntcs dc lintocitos dc aninlalcs do cxl,crintentaci(in scan cl tinxt, cl bazo t . I(s ganplios litttatico pcritericos. Ell
ciertos Cstudios espocializados paedc set- necosari(( ()Iltcncr Cclulas tic otros regiones, conul, por ejemplo, tic la% placas dc I'ctcr .
celula indicadora
Isuer pp or
blema
proteinas
del complemento
LISIS
el suero
contiene el
componente
analizado
SIN LISIS
el sueru nc
contiene ei
componente
analizado
prueba
indicador
reactivo de complemento
EAC 41cobayal
reactivo C1
C4
EA
C2
EAC 4 (humano)
(antrypol)
reactivo C2
C3
C5
EAC 14 oxi 23
C6
FB
EA + EGTA + Mgz'
FD
EA + EGTA + Mg z+
C1 -
scparar do forma ntas rapida lintircit(ts y subpoblacioncs cspecificas tic los rnismos. Entrc cll()N sc encuentran la scparacion en gradicntc dc densidad, la tirrnaacicis de roseta%, la scparacion en placa 1- los proccdimientos ntagncticos.
La scparacion en grad ielite de densidad so: basa ell yuC los
linfbcitos son menos (Aensos quC los eritrocitos N los granulocitos
f(T. 29.19), 1, se utiliza para separar conjuntantente todtrs It1s lin
ti>citos sangguineos . Las tccnicas dc fornaacion tic roseus 1 . dc separaci(in en placa ; :figs. 29 .20 1, 29.211 SC utilizan para separar
subpoblacioncs cspccificas. I , ;a scparaciinl en placa tic linfixitos cs
una espocic do crontatografia do afinidad aplicada a celulas ell lug,1r de a nlolcculas . Exists una tcaaita p,trccida basada en la utilizaci(Sn de cstcras nla`;ncticas rCCUbicrtas con antiarcrpos cspc-
sangre
entera
diluida y
desfibrinada
plas(rna c',iluid(,
linfocitos
Ficoll
Isopaque
Ficoll
Isopaque
eritrocitos .
granuloc - ton
y pla(I(,ptas
~alula T~
antieritrocito
de buey
391
Tecnicas inmunol6gicas
I.
Ag -
Ill de celulas T
antigeno
adicion de la
mezcla de
linfocitos a la
placa
TI
lavado de la
placa para
1-- separar el
resto de las
celulas
eels . estimuladas da l
ganglios linfaticos
- -lcels . alimentad
singenicas
eel . T aetivadas
cultivo durante
4 dias
ooooo~o~
determination de la especificidad
Fig. 29 .21 . Las poblaciones celulares se pueden separar
mediante placas sensibilizadas con Ab . Los Ab se unen de forma
no covalence a la placa de plastico (de la misma forma que en los
inmunoanalisis en fase solida) y a continuation se anade a la placa
la mezcla de celulas . Las celulas que poseen el Ag (Ag') se unen al
Ab, to que permite eliminar las celulas que no to poseen (Ag )
mediante tin cuidadoso lavado . En algunas ocasiones es posible
recuperar las celulas unidas a la placa mediante la modification de
las condiciones dal medio de cultivo o mediante digestion
enzimatica . Las celulas que se Linen a la placa se suelen alterar
como consecuencia de esta union ; por ejemplo, la union a la placa
puede entrecruzar el antigeno e inducir la activation de las celulas.
Por tanto, el metodo es especialmente titil para eliminar una
subpoblacion de la poblacion celular total, mas que para aislar
subpoblaciones. Algunas aplicaciones de este metodo son la
separacion de las celulas TH y Tc mediante Ab frente a CD4 o CD8
y la separacion de las celulas T y B mediante anti-Ig Ique se Line a
los Ab de superficie de las celulas B) . Tambien se puede
sensibilizar la superficie de la placa con Ag, en cuyo caso se
pueden separar las celulas que se Linen a tin Ag determinado de
las que no se Linen.
l cclulas'I- CSPctificas do till antigeno determinado se sucIcn cictcctar mediante la prueba tic cstirrttllaCio'm do fnfo Citos, Cn
la que sc considcra gtic una cclula resl)tntdC trCntC a tin antigeno
cuando sc dais -a sit CjClo tclular ~. Cntpieia a incorpc)rar procursorcs do la sintcsjs tic AD\ qirf. 39.3 .;) . La actisidad cittutieica do:
]as poblaciones celulares se suck tictcrnninar comprobandr)
sit capaciciad para liar celulas dialla 11). Cj ., celulas infcctadas p01sinus, celulas tttntoraICS, celulas do tcjidos alogcnicos) . La lisis tic
Ins celulas liana se dl me(iiante la mcdicia do: la fbcraci6n
do: crc)Int) I ;,/irf. 39 .36') .
eritrocitos
sensibilizados
con antigeno
Tecnica de ELISPOT
detection de celulas B especificas
de antigeno
linfocitos
B
u.
-~
~r
fir_ it
placa recubierta de anticitocina
:.
. qua .
v .
Ir
anadir cromogeno
Tecnicas inmunologicas
sangre
entera
en
solution
salina
sangre
separada
cultivo
medida de
la radiactividad
transferencia a
place
celulas
efectoras
determinacion
de "Cr en el
sobrenadante
L'na tie Ias fi)rn1,1s Iic cstudi,1r Cl lirnillrn,1n11ent() tic utla r1ur1C
cult tictcrntinatia CS mediante la gcneracion tic attintalcs tr,tnsccnicos en los yuc no se expresc o se c\presc exccsi\- amcntc o tic
forma nuitante el gen de dicha molccula . 1,a tccnica original pare
obtener animalcs transgenicos consistc ell Ia in ecci61l directa
ell cl pronticleo tie tin oocito fcctindado de UIY1S 100 copies del
gen en cucstion . A continuacicin, cstc )xtcito se trvlsficrc al titero do una ltcntbra tic ratcin scutlocntbarazatia, dondc sc ticsarrolla . Este tipo tic procetlimicntos tie lugar a la gcncricion
do animalcs de ditcrsas caractcristicas . En una minorm tic cllos
una o rmis copies del gen se hen insertado en uno tic los cromosontas antes tic que sc produzca la prinlcra ditisicin cclular; CS
tos animalcs soil hcrcrctiigotos con rcspccto al transgen . Fn
trtros Iurios animalcs rl gen SC It :t inscrtat1o LICSpucs tic clue SC
prerdujcsc la prinlcra (its isicrn celular, pcrr to .lue I(rs animalcs resultantes son quimcras (]tie poscen cclulas rxuntales Y cclulas
clue amticncn cl trans gen . En la matoria tie los animalcs cl Veil
no sc Help a inscrtar ell cl cromosonta . Las caractcristicas tic
cada animal sc dctcrrninan a traces tic la dctcccidn del gen en sits
cclulas mediante -Southern blotting . Una cez dctcctados Icrs ra
tones transgenicos hetcroclgotos sc puetie obtener trna ccpa
transgcnica hontocigc)tica mediante tin proccso tic reproduction
endog.itnica .
Cicncralrnentc los transgcnes sc inscrtan en cl cromosoma ell
blo9ue y al azau% EI ntintcro tic transgcnes insert tio se dcnontina nirntero do copies . Es importante clue la inscrcicin de este blo
clue net ticstruca ningtin gen escncial . I-a modalidad de exprcsion tic los transgcncs ticpcndc dr una scric tic factores . En
ul,unas ocasioncs qucdan bajo cl control tic prontotorcs gcncrales, por- to clue son ezprcsados en Ia macoria tic his tejidos . En
otras ocasioncs clucclan lig,ados t promcttores especificos de tin
tejido, pcrr to clue solo scran CXpr-CSatios ell tiCtcrr111n:1dOS tejidos
(p . ej ., stil() ell los littti)citos) o ell tlctcrntinadas t*ascs del ticsarrollo . Se debc ser catittr al interpreter el tcnotipo tic los animales transgenicos, \a que: nrta ezpresicin escesica del transgen en
till tcjiCio inadccuaclo puede acarr- ear consccucniias fisiologicas
imprccisiblcs .
4i).
places tic Pcccr u otros organos yuc contcngan s cnt1LIS tic cstc
tipo . A continuacicin se dcternlina microscdpicantentc cl ntintcro do cclulas atihcridas . I .os antictrcrpos Creme a las nu)Icculas tie
adltcrcniia rcduccn Cl grado tic union, sicntpre \ cuancio cstos anticucrptts SC unan a Ias ntoleculas de adltcrcncia en Isis proximiClades tic sit centro :titian . Tanlbien cs posiblc blotiucar la adllerencia tic los linfocitos a nltrn)rcapas tic cclulas cpitclialcs in vitro .
Dc esta forma cs posible identificar Ias molcculas do adltcrencia
ntarcando los linfocitos o Ias cclulas cpitcliales 1 . utilizando antirucrl)os clue bloyttcen la union, ion to clue I'll ntunoprecipitan Ias
n10Icculas tic ldlict-cncia cspecificas .
l electroporacion
III
Ii
celulas madre
embrionarias
recombination
homologa
inyectar
en el blastocisto
LECTURAS ADICIONALES
Coligan JE, Kruisbeck AM, Margulies DH, et al. (eds) Current Protocols in
Immunology, New York Greene Publishing Associates & WileyInterscience, 1991 -continually updated .
Hudson L, Hay FC Practical Immunology . 3rd edn . Oxford : Blackwell
Scientific Publications, 1989
Johnstone A, Thorpe R . Immunochemistry in Practice. 2nd edn . Oxford,
Blackwell Scientific Publications, 1987 .
A end ices
Apendice I: Especificidades HLA
Alelo
DPA1'0101
DPA1*0102
DPA1*0103
DPA1*0201
DPA1*02021
DPA1*02022
DPAt`0301
DPA1 ` 0401
DP81 *0101 1c
DPB * 01012
DPB11 *0201 2
DPB *1 02011
DPB 1*0101 2
DPB1*0202
DPB1*0301
DPB1"0401
DPB1*0402
DPB1*0501
DPB1*0601
DPB1*0801
DPB1*0901
DPB1'1001
DPB1'1101c
DPB1`11012
DP81*1401
DP81*1501
DP81*1601
DPB1'1701
DPB1'1801
DP81*1901
I DP81`20011c
DPB1*20012
DPB1'2101
DPB1*2201
DPB1*2301
DP81*2401
DPB1*2501
DP61*26011c
DPB1'26012
DPB1`2701
DPB1'2801
DPB1'2901
DPB1*3001
DPB1*3101
DPB1*3201
DPB1*3301
DPB1`3401
DPB1'3501
DP81`3601
DPB1*3701
DP81`3801
DPB1'3901
DPB1'4001
DPB1'4101
DPB1*4401
DPB1*4501
DPB1*4601
DP81`4701
DP81`4801
DPB1*4901
DP81*5001
DP81*5101
DP81`5201
DPB1*5301
DPB1*5401
DPB1*5501
Espedfiddad
DPw1
DPw1
DPw2
DPw2
DPw2
DPw2
DPw3
DPw4
DPw4
DPw5
DPw6
_
-
Alelo
DQAI'0101
DQA1*0102
DQA1*0103
DQA1'0104
DQA1*0201
DQA1*03011
DQA1'03012
DQA10302
DQA1'0402
DQA1' 050
4 1e
DQA1*05011
DQA1 '05012
DQA1*05013
DQA1'0502
DQA1'0601
DQB1*0501
DQB1*0502
DQB1*05031
DQB1*05032
DQB1"0504
DQB1*001c
DQB1*06012
DQB1*0602
DQB 1 ' 0603
DQ81"0604
DQ81*06051c
DQB1*06052
DQ81*0606
DOB 1`0607
DQ81-0608
DQ81*0609
DQ81*0201
DQB1*0202
DQB1'0301
DQ81*0302
DQ81*03031
DQB1*03032
DQB1*0304
DQ81'0305
DQB1'0401
DQ81`0402
Alelo
Espxificided
DQ50 i
DQ501
DQ511)
DQ50)
006111
006111
DQ60 )
DQ6i
006111
006(1)
006(1)
DQ2
DQ2
DQ713)
DQ8(3)
DQ913i
DQ9i3i
DQ7131
DQ4
DQ4
Especificidad
DMA'0101
DMA`0102
DMA*0103
DMA*0104
DMA`0101
DM8*0102
DMB*0103
DMB*0104
Alelo
DRA'0101
DRA'0102
DRB1*0101
DRB1*0102
DRB1*0103
DRB1'0104
DRB1*1501
DRB1*15021c
DRB1*15022
DRB1'1503
DRB1*1504
DRB1'1601
DRB1'1602
Eswifiddid
DR1
DR1
DR 103
DR 1
DR 15(2)
DR 15(2)
DR 15(21
DR15121
DR15(2)
DR16(2)
DR16(21
DRB1'1603
DRB1*1604
DR01'1605
DRB1*1606
DR81*03011c
DR81*03012
DRB1*0302
DRB1'0303
DRB1`0304
DRB1*0401
DRB1*0402
DRB1o04O3
DRB1*0404
DRB1*0405
DRB1*0406
DRB1 " 0407
DR61*0408
DRB1*0409
DR81'0410
DRB1*0411
DRB1`0412
DR81*0413
DRB1'0414
DR81'0415
DRB1*0416
0R81*0417
DRB1*0418
DRB1'0419
DRB1'11011
DRB1*11012
DRB1 1 1102
DR B1 " 1103
DRB1'11041
DRB1'11042
DRB1`1105
DRBl - 1106
DRB1*1107
DRB1'11081
DRB1 " 11082
DRB1'1109
DRB1'1110
DRB1`1111
DRB1*1112
DRB1 " 1113
DR B1 '1201
DRB1'1202
DR B1*1203
DRB1 " 1301
DRB1*1302
DRB1*1303
DRB1'1304
DRB1'1305
DRB1*1306
DRB1'1307
DRB1 " 1308
DRB1'1309
DRB1*1310
DRB1*1311
DRB1'1312
DRB1'1313
DRB1`1401
DRB1`1402
DRB1*1403
DRB1*1404
DRB1'1405
DR81*1406
DR81*1407
DR81`1408
DR81'1409
DR16(2)
DR2
DR 17(3)
DR17131
DR1813)
DR18131
DR3
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR4
DR11(5)
DR1115)
DR1 051
DR11151
DR1115l
DR11(5)
DR11(5)
DR1115)
DR11(5)
DR1115)
DR11(51
DR12(5)
DR12151
DR12(51
DR12(61
DR1316)
DR13161
DR13(6)
DR13(6)
DR13(6)
DR13(6)
DR13(6)
DR13(6)
DR14(6)
DR14161
DR1403
DR1404
DR14(6)
DR14(6)
DR1416)
DR14(6)
DR14i6)
DRB1*1410
DRB1'1411
DRB1*1412
DRB1*1413
DRB1*1414
DRB1'1415
DRB1*1416
DRB1'1417
DRB1*0701
DRB1'0801
DRB1'08021
DR B1 '08022
DRB1*08031
DRB1*08032
DRB1'08041c
DRB1*08042
DRB1'0805
DRB1*0806
DRB1'0807
DRB1*0808
DRB1'0809
DRB1'0810
DRB1'0811
DRB1*09011
DRB1*09012
DR81'1001
DRB3'0101
DRB3*0201
DRB3*0202
DRB3'0301
DRB4 1 01f
DRB4'01011c
DRB4'01012N
DRB4'0102
DRB4'0103
DRB5'0101
DRB5'0102
DRB5'0201
DRB5'0202
DRB5'0203
DRB6*0101
DRB6*0201
DRB6'0202
DRB7*01011
DRB7*01012
Alelo
8*0701
B*0702
B"0703
B*0704
8*0801
B*0802
E1"1301
8*1302
B"1401
B*1402
B*1501
B*1502
8*1503
B*1504
8"1505
8*1506
8*1507
B*1508
B*1509
B*1510
B"1511
B*1512
DR7
DRS
DRS
DR8
DRS
DRS
DR8
DR8
DR8
DRS
DRS
DR8
DR8
DR8
DRS
DR9
DR9
DR10
DR52
DR52
DR52
DR52
DR53
DR53
DR53
DR53
DR53
DR51
DR51
DR51
DR51
DR51
Ewdficided
B7
B7
B703
B7
B8
B8
813
B13
8641141
865114)
862115)
875115)
872(70)
862115)
862115)
862115)
862115)
862115)
870
B7(70)
B15
876115)
8'1513
B*1514
B*1515
B*1516
B*1517
B *1518
B* 1519
B * 1520
B *1801
B*1802
B*2701
B*2702
8`2703
8'2704
B`27051c
B*27052
B*2706
B*2707
B*2708
B*3501
B*3502
8'3503
8`3504
B*3505
B*3506
B*3507
8'3508
B*3701
B*3801
8`3802
B'3901 1c
8'36013
B'39021c
8'39022
8`3903
8'3904
B*40011c
8'40012
8'4002
8'4003
8'4004
8'4005
8'4006
8'4101
8'4201
B*4402
8'4403
8'4404
8'4501
8`4601
B*4701
8 " 4801
8'4802
B*4901
8`5001
8`5101
8'5102
8`5103
8'5104
B*5105
B'52011d
8'52012
8'5301
B*5401
8'5501
B*5502
B*5601
B*5602
B*5701
B77i151
876115)
8621151
863(151
8631151
876051
8621151
B18
B18
B27
827
827
827
827
827
827
B27
B35
B35
B35
B35
B35
835
835
B35
B37
838(161
8381161
83901
83901
B3902
83902
8391161
839116)
8601401
B60(401
861(401
840
B40
84005
861140)
B41
B42
8441121
844112)
8441121
845(12)
846
B47
848
848
8491211
850(21)
851151
85102
85103
85115)
85115)
852(5)
852(5)
853
854(221
8551221
8551221
B56i22i
B56(22i
857(17)
8'5702
8`5801
8`5901
8'6701
8'7301
8'7801
Alelo
Cw'0101
Cw*0102
Cw'0201
Cw'02021
Cw'02022
Cw'0301
Cw'0302
Cw'0303
Cw*0304
Cw'040
Cw'0402
Cw*0501
Cw'0601
Cw'0602
Cw'0701
Cw'0702
Cw " 0703
Cw'0801
Cw"0802
Cw*0803
Cw*1201
Cw'12022 c
Cw " 1202
Cw'1203
Cw'1301
Cw'1401
Cw*1402
Cw'1501
Cw " 1502
Cw'1503
Cw*1504
Cw'1601
Cw'1602
Cw*1701
E*0101
E*0102
E"0103
E*0104
G*01011
G"01012
G*0102
G*0103
Alelo
857(171
8581171
B59
B67
873
87801
Espedfioidad
Cw1
Cw1
Cwt
Cwt
Cw2
Cw3
Cw3
Cw3
Cw3
Cw4
Cw4
Cw5
Cw6
Cw6
Cw7
Cw7
Cw7
Cw8
CWB
Cw8
-
A'0302
A'1101
A'1102
A'2301
A*2401
A*2402
A*2403
q*2501
A*2601
A*2602
A'2603
A*2604
A *2 90 1
A *2 90 2
A"3001
q*3002
A*3003
A'31011
A*31012
A*3201
A'3301
A'3302
A*3401
q*3402
A *3601
A4301
A6601
q*6602
q"6801 1c
A'68022
A'6 9 0 1
A'60
A " 7401
q<g001
Alelo
A3
All
A11
A23(9)
A24(9)
A24(91
A2403
A2500)
A2600)
A26110)
A2600)
A2600i
A2909)
A261 191
A301 191
A301 19 ;
A3009)
A31(191
A31 1 19)
A32091
A33(191
A33(19)
A3400)
A3400)i
A36
A36
A66oo)I
A6600)
A68(28)
A681281
A68128)
A69128)
A741191
EspeAddad
TAP1*0101
TAP1*02011
TAP1*02012
TAN '0301
TAP1*0401
TAP2*0101
TAP2'0102
TAP2'0201
Espadkided
A'0101
q*0102
A*0201
A*0202
q*0203
A1
A1
A2
A2
A203
A*0204
A*0205
A*0206
A'0207
A*0208
A*0209
A'0210
A'0211
A*0212
A*0213
A*0301
A2
A2
A2
A2
A2
A2
A210
A2
A2
A2
A3
Apendices
Apendice II : Marcadores CD
marcadores CD
CD
identidad'funcion
CDIa
CDlb
CD1c
ZPresentacion de lipidos7
familia
49
IgSF
IgSF
45
Thy
43
Thy
55
Thy
Presentaciondeantigenos
IgSF
CD2
IgSF
CD3
IgSF
CD5
CD6
CD7
CD8
CD9
CD10
25,20, 19,
16,22
p
Coestimulador iactivacionl
IgSF
55
Scav
67
Coestimulador (activation)
Scav
100
IgSF
40
IgSF
36.32
TM4
24
ZnMP
100
Into
180
165
CD11a
LFA-1
CD11b
CR3
CD11c
CR4
Inter
Into
CD13
Aminopeptidasa N
ZnMP
CD14
CD15
Sialil Lewis X
CD16
CD16b
FcfRIIIA/Fc(RIIIB
IgSF
50-65
Fc-IRIIIB
Lactosil ceramida
IgSF
48
CD18
LFA-1r'CR3r'CR4
CD19
Int(1
95
IqSF
TM4
_
95
33-37
CDwl2
CDwl7
CD20
CD21
C022
CD23
Fci RlI
CD24
IL-2R
CD26
Dipeptidil peptidasa IV
CD27
CCP
IgSF
45
CytR
41,38
55
44
130
_CD31
TNFR
120
_CD32
Fc;Rll
IgSF
140
_IgSF
40
IgSF
67
CD35
CR1
CD36
Molecula de adherencia
CD37
CD38
CCP
TM4
45
TNFR
70-100
48
Into
12025
,
Adherencia de GPIX
23
CD42c
Adherencia de GPlb
135,23
Adherencia de GPlb
22
CID"
CD45
Adherencia de GPV
it
Eo
a
End
MSC
85
Muc
End MSC,
CFD
End
40-52
CD42a
CD42b
160-260
CD43
CFD
88
C041
CD42d
EoB
105-120
CD39
CD40
P
P
120
Int
CL
CD
LSC
130-140
Clec
VLA-1, VLA-6
CD34
Thy
Carlo
55
_CD33
a"
o~
150
5355
IgSF
_CD29
_CD30
~tia
\mo
Q
150
90-120
TNFR
CD28
`ao
~
Carb
Coestimulador (activation(
CD25
\oc:
50
IgS F
Transduccion de senales
Receptor del CPH de clase I
o h
ou``~~A
~4c
~o~~
F
IgSF
Old
( ;.vl
a0
peso
molecular
Mail)
95
80-95
200
,r
CP
rt
LSC
t
CFD
CFO
Apendices
Apendice II : Marcadores CD
marcadores CD
CD
identidadffuncion
familia
peso
molecular
(kdal)
CD45RA
LCA restringido
220
CD45RB
LCA restringido
190,205
CD45RO
LCA restringido
CD46
CCP
190
66,56
IgSF
41
Into
210
Into
160
Into
125
VLA 4 de adherencia
Into
150,80 .70
CD49e
Into
135,25
CD49f
Into
120,25
CD50
(CAM -3
IgSF
124
CD51
Receptor
Into
120,24
CD52
Campath-1
CD53
OX 44
TM4
32-40
CD54
(CAM-1
19 SF
CCP
75-115
70
CD47
CD48
CD49a
CD49b
CD49c
CD49d
de vitronectina
NCO
\J
Oar
aJ'
F ~a
47-52
LC
21-28
CD55
CD56
NCAM Imoladherencia
.
calnerviosal
.
IgSF
CD57
IgSF
CD59
HNK-1
LFA-3 que se liga con CD2
Protecting
CDw60
CD61
NeuAcNeuAc-Gal
Carb
Intp
105
End
CD62E
E-selecting
Clec
115
*End
CD62L
L -selecting
Clec
_75-80
CD62P
P-selecting
Clec
150
TM4
53
70
CD58
CD63
Fc-(Rl
IgSF
CD65
Dodecasacarido de ceramida
CD66a
BGB-1
Carb
IgSF
IgSF
CD66c
INCA
IgSF
CD66d
CGMI
Ag carcinoembrionario ICEA)
19SF
30
IgSF
180-200
IgSF
CD68
CD69
CD70
CD71
Macrosialina
110
Activation de la induction
Clec
32,28
Ligando de CD27
TNF
175,95,75
*
*
Receptor de transferrina
CD72
95
Clec
Ecto-5'-nucleotidasa
69
C074
41,35,33
_Carb
CD77
CDw78
Globotriaosilceramida
Carb
CD79a
Igu
IgSF
33
CD79b
CD80
Igp
IgSF
39
IgSF
60
*
*
53
_CDw76
CD =
43,39
_CD73
CD75
*E
*
180-200
95-100
90-95
CD66e
CD66f
Anteriormente CD67
4065
19
CD64
CD66b
220135
110
End
*= Sdlo
en celulas activadas .
no se ha detectado
Apendices
Apendice II : Marcadores CD
gay
marcadores CD
pusu
ident idad;funcion
CD
CD81
familia
CD82
CD83
~Presentacion de antigeno?
CDw84
iCoestimulacion?
(kdal)
TK14
26
TM4
60
IgSF
43
co
a"
J
v2
molecular
:
OQ
a~
74
CD85
_CD86
_CD87
19SF
80
_CD88
C5uR
TM7
43
_CD89
FcuR
IgSF
50-70
CD90
Thy-1
IgSF
25-35
CD91
Receptor de la 2-macroglobulina
LDLR
515,85
it
35-59
Mas
Thy
CDw92
70
End
CD93
120
End
CD94
CD95
CD96
CD97
Se liga a CD55
CD98
Modula el Ca ++ intracelular
Clec
70
TNFR
43
IgSF
160
EGFR
CD99
CD100
75-85
80,45
32
~Proliferac16n)
150
CD101
IgSF
120
CD102
IgSF
55,65
CD103
aEfi7 integrina
Intu
150,25
CD 1 04
114 integrin as
Intp
220
CD105
CD106
End
End
90
IgSF
End
90-110
*End
CD107a
110
*end
CD107b
120
*end
End
CDw108
80
CD109
170
CD114
G- CSFR, IL-IOR
110 130
CD115
M-CSFR
19SF
150-130
CD116
CytR
60
CD117
Receptordelfactorc-khdelascelulasmadre
IgSF
145
CD118
CD119
CD120a
TNFR-I
TNFR
60
CD120b
TNFR-11
TNFR
75-85
CD121a
IL-1R tipo I
IgSF
80
CDw121b
IL-1 R tipo II
19SF
60 -70
CD122
Cadena 11 de IL-2R
CytR
75
CD123
IL 3R
C tR
70
CD124
It. 4R
130-150
CD125
IL-5R
CD126
IL 6R
I SF
CD127
IL 7R
CD128
UK recegrrut:6-.xjuimiocina CXCR1
TM7
58
CD130
I+SF
130
CDwl31
C tR
140
CD132
64
Thy
CM
90-100
End
CM
55-60
80
Eo
End
68-80
7R
LSC
CM
AR, -15R
CD134
~Molecula de adherencia?
TNFR
50
CD135
155,130
CDwl36
180
CDwl37
CD138
CD139
Coestimuladora (activation)
TNFR
30
CM
il
Apendlces
Apendice II : Marcadores CD
ay
marcadores CD
CD
identidad(funcion
CD140
Receptor PDGF
CD141
Trorr,L-," iudulina
CD142
Fa l,
CD143
CD144
VE-cadhenna de adherencia
CD147
CD148
CDw149
\ay
yQ
peso
molecular
(kdap
J
4'
Clec
105
ZnMP
46
170-180
-iar
tAdherencia?
Neurotelina . 4basigina de adherencia?
Inhibition por contacto
IgSF
130
IgSF
55-65
32
33
CD153
TNF
TNFR
38-40
32-39
CD154
CD155
Recer[7rir~fr
~~- -
+SF
80-90
Thy
CD156
ADAM8
CD157
ADP-ribosil ciclasa
p58.1, p50.1 se ligan con CPH de close I (KIR)
p58,2. p50,2 se liga con CPH de close I IKIR)
IgSF
58,50
IgSF
58 .50
I SF
58 .50
Clec
44
End
75-95
End
e
,t
60-70
42-50
CFO E dl
240
130
M130
MGC-24 adherencia con las wAulas estromales
AD2 adherencia con el e ( itefo timico
ALCArn se liga co n CDs
End
IgSF
CD164
CD165
CD166
oiph
.~J
o
250
CD163
End
TM4
CD162
Qa
End
End
CD161
135
110,90,25
CD151
CD152
CD158c
Aa
End
MEM3
ISLAM? transduccion de senales
CD158b
c o`
F
End
CDw150
CD 158a
0
~ay
~J
180,180
CD145
CD146
familia
oe~ e
IgSF
80
37
1,^,.10
T = celula T
CM
Th
B = celula B
NK = celula asesina natural
G = granulocito
P = plaqueta
CD = celula dendritica
Thy = timocito
Eo = eosinofilo
CL = celula de Langerhans
B = basofilo
p = precursor
CP = celula plasmatica
Mas = mastocito
CM = celula madre
podido determinar
H~-iH111 :IIII-Hs
citocina
celulas inmunitarias
productoras
otras celulas
principales efectos
celulas T
IL-1u
IL-1p
rnacrofagos,
LGG, celulas B
IL-2
celulas T
IL-3
celulas T
IL-4
celulas T
celulas B, celulas T
IL-5
celulas T
celulas B
IL-6
celulas T, celulas B
macrofagos, fibroblastos
celulas B, hepatocitos
proliferacion de las
celulas B y T
fibroblastos
neutrdfilos, basdfilos,
celulas T, queratinocitos
IL-7
IL-8
monocitos
IL-9
celulas T
IL-10
celulas T
IL-11
endotelio, fibroblastos,
astrocitos, etc.
principales dianas
celulas madre
celulas TO
progenitores hematopoyeticos,
osteoclastos
IL-12
monocitos
celulas T
L-13
celulas T activadas
monocitos, celulas B
L-14
celulas T
IL-15
monocitos
IL-16
eosinofilos, celulasTCD8*
celulas T CD4'
linfocitos T CD4'
PBMC
macrofagos, granulocitos,
celulas tisulares
IL-17
IL-18
hepatocitos
TNFu
macrofagos,
linfocitos,
mastocitos
TNFi3
ILTI
linfocitos
IFNu
leucocitos
IFNIi
celulas tisulares
fibroblastos, epitelios
Apendices
citocina
celulas inmunitarias
productoras
otras celulas
IFNy
celulas T, celulas NK
epitelios, fibroblastos
M-CSF
monocitos
endotelio, fibroblastos
G-CSF
macrofagos
fibroblastos
GM-CSF
celulas T, macrofagos
endotelio, fibroblastos
MIF
celulas T
MCP-1
monocitos
MIP-1
celulas T, monocitos,
neutrdfilos
RANTES
principales dianas
leococltos, celulas tisulares.
celulas TH2
principales efectos
celulas madre
macrdfagos
inhibition de la migracidn
epitelios
fibroblastos
celulas T
monocitos, celulas T,
celulas NK, eosinofilos,
basdfilos, celulas dendriticas
eotaxina
monocitos
eosinofilos
quimiotaxis
IP-10
monocitos
Glosario
ACP (anafilaxis cutanea pasiva) . Tecnica utilizada para
detectar la presencia de IgE especifica de antigeno,
consistente en inyectar a un animal por via intravenosa el
antigeno asociado a un colorante, habiendo sensibilizado
previamente la piel con anticuerpos.
Adyuvante . Sustancia que estimula inespecificamente la
respuesta inmunitaria frente a un antigeno .
Adyuvante de Freund . Emulsion de antigeno acuoso en
aceite . El adyuvante completo de Freund contiene
Mycobacterium tuberculosis inactivados, mientras que el
incompleto no .
Afinidad . Magnitud que mide la fuerza de union entre un
determinante antigenico (epitopo) y el punto de union de un
anticuerpo (paratopo) .
Alergeno . Agente que induce reacciones de hipersensibilidad
mediadas por IgE, como el polen, el polvo domestico o las
escamas de algunos animales .
Alergia . Definida originalmente como una alteration de la
reactividad en el segundo contacto con un antigeno ; en la
actualidad se suele referir a una reaction de hipersensibilidad
de tipo I .
Alotipo . Proteina codificada por un alelo que puede ser
reconocida como un antigeno por otro miembro de la misma
especie .
Aminas vasoactivas . Productos quimicos como la histamina
o la 5-hidroxitriptamina que son liberados por los basofilos,
los mastocitos y las plaquetas y que ejercen sus efectos sobre
el endotelio y la musculatura lisa de los vasos locales .
Anafilaxis . Reaction inmunitaria especifica de antigeno
mediada principalmente por IgE, que provoca vasodilatation y
contraction de la musculatura lisa, incluida la bronquial, y que
puede conducir a la muerte .
Anafilotoxinas . Peptidos derivados del complemento (C3a
y C5a) Clue inducen la desgranulacion de los mastocitos y la
contraction de la musculatura lisa .
Animal transgenico . Animal en el que se han incorporado
uno o mas genes de los que carecia con anterioridad . Estos
genes se suelen colocar bajo el control de determinados
promotores para que solo sean expresados en determinados
tejidos durante ciertos periodos de tiempo .
Anticuerpo . Molecula producida por los animales como
respuesta a un antigeno, que tiene la propiedad de
combinarse especificamente con el antigeno que indujo su
production .
Antigeno . Molecula que reacciona con un anticuerpo
formado previamente en los receptores especificos de las
celulas T y B .
Antigenos dependientes e independientes de celulas T.
Los antigenos dependientes de celulas T deben ser
reconocidos por las celulas T y B para inducir una respuesta
inmunitaria . Por el contrario, los antigenos independientes de
celulas T pueden estimular directamente la production de
anticuerpos por parte de las celulas B .
Antigenos Ly . Grupo de marcadores de la superficie celular
Clue poseen las celulas T murinas y que estan relacionados
con la diferenciacion de las subpoblaciones de las
celulas T . En la actualidad muchos se relacionan con el
sistema CD .
Antigenos muy tardios (VLA-1, VLA-6) . Grupo de
integrinas clue comparten una cadena j',1 comun (CD29) .
Glosario
Glosario
Glosario
Glosario
Glosario
Glosario
Indice
A
y autotolerancia . 195
celulas T, 142, 161
en la sarco,dosis . 351
induccion in vitro . 195
y tolerancia periferica a lo propio . 192
clonal, 1
defin,ci6n, 192
anfibios
complemento, 211-12
CPH v celulas T, 206-8
desarrollo dal timo . 216-19
inmunoglobulinas, 209-10
metamorfosis . 220
modelos para estudio de la inmunldad, 216-20
odgen de las celulas linfoides, 219
telidos hnfomielodes, 214-16
andlo de Waldeyer, 31, 37
animales transgenicos, 394, 395
autommunidad . 193
TCR especifico, cadena VO, 180. 181 182
tolerancia en, 182, 188, 189, 194
anon superoxido . 235
anomalia de DiCeorge, 36, 289
anticoagulante lupico, 326
anucuerpo antdonante . 364 . 365
articuerpo antrlgM . 195
anticuerpo anti-RhD, 173, 324
anticuerpos, 4, 71-82, 121
activaci6n dal complemento, 77, 78, 81
en las,nfecciones . 233 . 253, 254
acim,nistracion pasha. 173, 174, 271
afinidad ; v afinidad poi anticuerpos
aislam,ento de puro . 387-9
antigenos tumorales, 276
avdez.108-109.110
bloqueo . 173, 174
diversidad, 93, 94-104, 106
er otros vertebrados, 101-2, 209-10
generaci6n . 94-100. 101, 166
en el rechazo de mlerto. 357, 359
ensayos .386
especifiddad, 110-13
fragmentos, generados poi enzimas, 80
frente a receptores de las celulas T, 107
funciones efectoras. 6-7, 72. 77-8
en Ias mfecciones, 10, 11
en Ias infecciones bacterianas, 233-4
en las infecciones parasitarias, 252-4
en las -nfecciones virales, 223, 224, 225
estudlos de funci6Nestructura . 80-1
rnecanismos de evasion, 256-7
monoclonales ; v . monoclonales
natural, 19
neutralaci6n, 9
bacterlas, 233
parasrtos, 253, 254
virus, 223
radiomarcado, en el diagn6stico de tumores, 279-80
reactividad cruzada, 110
receptores . 78-9
regulac16n de la respuesta inmunitarta, 173-4
respuestas
antigenos independientes de celulas T, 145
cooperac16n celular en, 13353
factores geneticos . 179
in vivo, 150-3
interacciones idiotipicas qua modulan, 177
primarias, 150 . 151
regulac16n poi anticuerpos . 173-4
secundanas . 150, 151
Mulo, 150
union antigenica, 77-8, 107-9
cinetica, 109
enlaces no covalentes . 107, 108
multrvalente, 108-9. 110
polrtunclonal, 111, 112
srtio, 107, 108
anticuerpos anti-ADN, 328, 338
anticuerpos anti-CD3, 364
anticuerpos anti-CD4, 224
Indice
CD28 . 17 . 191
en la interaction entire las celulas B y T, 143, 144
en la presentation de antigeno, 141
(atones defectivos, 141
transduccion de senales . 145, 146
CD29 .22
CD30, 125
CD32 : v FCyRII
CD33, 157
CD34,157
CD35 ; v-CR1
CD38, 22, 23
celulas B, 164
celulas mieloides, 156, 157
celulas T en desarrollo, 159
CD40, 19,26
celulas B en desarrollo. 164, 165
en la activation de las celulas B, 143 144
CD41, 30
CD44, 16,40
celulas T en desarrollo, 32, 159, 160
CD45, 17, 19, 162
CD46 )proteina cofactor de membrane ; MCP), 44, 47,
48, 50
CD51, 30
CD55, v factor acelerador de la degradation
CD56, 19
CD59 . 52
CD64 ; v- FCpRl
CD68 . 24
CD69,22
CD71 (receptor de transferrina) . 22 . 23. 159
CD72 . 19, 164
CD79a : v Igu
CD79b ; v IgP
CD801B7-11, 141, 142-4
CD81,''46, 147
CD86 i87-11 . 141, 142-4
CD94, 129
CD95 (Fas), 131, 184 . 192
CD103 (HML-11, 38
CD122 Icadena (1 de IL-2R), 19, 22, 123
CD134 ; v. cadena y, IL 2R
CD158a/b, 129
cecropinas, 203 . 212
celomocitos . 199
celula T ~~fratricida ., , 192
celulas
migracion, v migration
sisterna inmunitario, 3-5, 13-30
celulas A, sinovial, 3
celulas accesonas: v celulas auxiliares
celulas asesmas (killer,)
en la hipersensibilidad de tipo II, 319, 320
mecanismos efectores, 130
reconocimiento de la celula diana, 130
v tambien celulas asesmas activadas poi linfocmas
ILAK), celulas asesmas naturales
celulas asesinas activadas poi linfocinas (LAK), 20 .
130,282
celulas asesmas naturales INK( . 5, 19-20, 128-9
acciones antivirales, 222-3, 225
desarrollo, 13, 155
efectos anti bactenanos, 232, 234
en las infecciones parasitanas . 249
evolucion, 211
funciones, 20
inhibition poi molecules CPH de clase I . 129-30
marcadores fenotipcos, 17, 19-20, 23
mecanismos efectores, 9, 130'
morfologia, 15
reconocimiento de la celula diana, 128, 129, 130
respuestas tumorales, 277, 278
celulas auxilhares iaccesoriasi, 3 . 14
en la inflamacion, 5 . 68-9
celulas B, 2, 3-4, 18-19
aborto clonal, 195-6
acciones de las citocinas, 147-50
activation, 20-3. 53
antigenos rndependientes de las celulas T, 144-5
interaction de .as cell T en, 142-5, 149
localization . 152
marcadores, 23
policlonal, 145, 258
transduccion de sena , 20-1, 146, 147
Indice
celuas ? fcontl
desarroilo, 13 155 158-62
en arfibos, 217-19
extraumico . 162
t nl co . 32, 158-61, 162, 189
e'ectos inmurornoduacores, 174-6
er: el " echazo del injerto, 353 . 355-8
en nfecciones fungicas, 240
er la atop a, 314-15
en la conmutacion de isotipos, 150-1, 167
en la ~nmurodad rediada por celulas, 127-8
en la,nmunidad viral, 224-5
en la malnutncion . 295, 296
en las infecaones parasitarias, 248-54
en los ganghos linf6tcos, 36
esplenicos, 142
en ream naados, 162
estudios de actividad, 391-2, 394
evolution, 206, 207, 208, 214-15
Npersers-bidad de tipo IV, 341, 342, 343, 344, 347-8
interacci0r con las celulas B, 142-5
lineas, 391, 392
marcadores de sucerficie, 16-17 . 18 . 159, 160
migration, 61, 63
presentation de antigenos a, v antigeno
ipresentacioni
prolrferaci6n, 148
reconocimiento de antigenos, 7, 8, 114-19, 142
respuestas tumorales, 277-8
sangre en reposo, 14, 15
selecci6n clonal, 8
v . tam&en selecci6n negativa ; selecci6n positiva
subpos, 16-17
v. tambien celulas Cl celulas Cl celulas T
citotoxicas (Tc) ; celulas T supresoras ITsi ;
celulas T colaboradoras (THI
;ipos morfologicos, 14, 15
tolerancia, 142
a los antigenos propios, 161, 188-93
inducci6n in vitro, 195
induccion in vivo, 196-7
mediante transferencia, 174, 176
virus cue infectan, 227, 228
celulas Tap, 16-17, 159
distribution anatomica, 85
en la hipersens+bilidad de tipo IV, 347-8
expresion de CD4 y CD8, 17
morfologia, 14, 15
subtipos funcionales, 17
celulas T Cl 17
autoinmunidad y, 174, 175, 176, 373, 374
celulas de memona, 153
citot6xica (T:1, 128 . 131
desarrollo. 161, 162
en la deficiencia de CPH de close II, 289
en la hipersensibilidad por contacto, 342, 343, 344
en la mfecci6n por VIH, 227, 228, 297
en la inflamacion cronica, 62
en la inmunidad viral, 224-5
en las infecciones parasitarias, 248-52
en los granulomas, 135
inmunorregulacion por, 176
presentacion de antigeno a, 142
subtipos; v. celuas T-HQ celulas TH 1 . celulas TH2
v. tambien celulas T colaboradoras iTH)
celulas T Cl CD8 + idoble positivol, 159 . 160
c ,orologia de la selecci6n de linea, 191
selection negativa y positiva . 181, 182, 188-9
celulas T Cl CD8 - idoble negatvoi, 17, 159. 160
celulas T CD8`, 17
-r&, 18
desarrollo, 159, 160, 161, 162
efectos inmunomoduladores, 176
en la inmunidad viral, 224
en las :nfecciones parasitarias, 248-9
presentation de antigeno a, 142
subtipos, 17, 125
v tambien celulas T citot6xicas (Tcl
celulas T citotoxicas (TCI. 4 . 128-9
CD4`, 128, 131
en la inmunidad bacteriana, 234, 237
en la inmunidad viral, 224, 225
en los vertebrados, 206, 207
especifico de tumor, 275 . 276, 277-8
inducci6n poi celulas dendriticas, 173
complelos +nmunitarios
activation dal complemento, 45, 46 . 330, 332
circulantes, pruebas para, 338-9
deposito tisular, 336-8
efectos inflamatorios, 330-1
an la patogeria de la enfermedad, 58, 226-7, 301,
372-3
v tambien hipersensibilidad tipo III
en las infecciones parasitaras, 245, 259-60
mmunorregulacion por, 173-4, 175
metodos de deteccion, 338-9
persistencia, 333-6
procesamiento, papel dal complemento . 57, 333-5
complelos peotido-CPH, 116-19
afinidad por TCR y seleccion de timocitos, 189-90
antagonista, 190
estructura, 116
reunion, 116-19
complemento, 5, 43-58
activacion, 45-52
formacon dal complejo de ataque de membrana,
51-2
microorganismos que inhiben, 23, 56
por inmunocomplejos, 45, 46, 330, 332
por inmunoglobulinas ; v anticuerpos, activation
dal complemento
por microorganismos, 46, 48, 231, 232
reguladoras de RCA iproteinas de control dal
complementoj. 44 47
via alternativa, 48-50
via clasica, 45-7
complejo de ataque de membrana ; v. complejo de
ataque de membrana
componentes
clasificacion en superfamilias, 44
deficiencias, 55, 290-1, 334-5
desarrollo, 157, 158
ensayos, 390
estructura en mosatco, 44
nomenclatura, 43
efectos biologicos, 5, 44-5, 54-8
beneficiosos, 54
en la hipersensibilidad de tipo II, 319-20
en la inducton de las respuestas inmunitarias, 57
an la inflamation, 44, 45, 54-6, 69
an la patogenia de la enferme(lad, 57-8
en las infecciones bacterianas, 233, 234
en las infecciones virales, 223-4
evasion por los microorganismos, 56, 234
perniciosos, 54
procesamiento de los inmunocomplejos, 57, 333-5
resistencia por los parasitos, 254-5
utihzacion por los microorganismos, 56
ensayos, 390
evolut16n, 203, 211-12
nomenclatura, 43-4
prueba de fijacion, 381-3, 384
receptores, 52-4
nomenclatura, 43-4
proteinas reguladoras, nomenclatura, 43
via alternativa . 5, 44
activation al ralenti, 48
activadores, 46, 48
butte de amplification, 48-50, 51
frente a la via clasica . 45, 49
regulation. 50, 51
via clasica, 5, 44, 45-7, 48
activadores, 45, 46
frente a la via alternativa, 45, 49
regulation, 47, 48
via de las lectinas, 46, 47, 49
v tambienCR1 ; CR2, CR3 . pl50,95
componente secretor, 72, 76
concavalina A iConA), 20, 147
conducto toracico, 35, 39
conejos, 102
conmutac16n de isotipos, 102-3, 166-7
antigenos independientes de las celulas T y, 145,
167
an el sindrome hiper-IgM, 286
medlante la elimination drferencial de intrones de
ARNm, 103
medlante recombination genetica, 102, 103, 166-7
papal de las celulas T, 150-1, 167
patron temporal, 167
Indice
aiversidad de la region N
inr " wnoglobul,nas, 94, 99-100
receptores de las celulas T, 106
acmiro Cy2, 80
dwmnios, inmunoglobulinas, 73, 74-5
E-selectina, 40, 65
en is hipersensibilidad de tpo IV, 345
en la migracon leucoctaria, 65, 66
eccema
atopico, 302, 311, 314-15
contacto alergico, 341-2
irritante. 342
edema angioneurotico, heredrtario (EAH1. 290-1
educac16n timica ; v. selecci6n negativa, selecci6n
positiva
,~efecto transportadon , , 142, 143
efectos nmunosupresores,294
en los receptores de trasplantes, 362, 363
Ehrlich, Paul, 93, 187, 273
ecosanoides, 205, 211
eje hipotalamo-hipofisario-adrenal, en la
autoinmunidad, 376, 377
electroforesis
en cohete, 381, 383
por contracorriente, 381, 383
elefantiasis, 259
encefalinas, 178
encefalomielitis alergico experimental IEAE'r . 65, 172 .
173, 176. 178, 370
endocard-tis . bacteriana, 58
endorfinas, 178
endosomasllisosomas, montaje de CPH de close IIpeptdo, 118-19
endotoxina; v rpopolisacarido
enfermedad autoinmunitaria/autoinmunidad, 11, 12,
367-79
asociaciones, 368-9
celulas T CD4` y, 174, 175, 176, 373, 374
en las infecciones parasitarias . 260
enfermedad por inmunocomplejos en, 329, 332
especifica de 6rgano, 368
espectro, 367-9
etologia, 228, 373-7
factores geneticos, 184 . 369, 370
mecanismos de la nipersensibilidad de tipo II, 324-8
modelos expenmentales, 370-1
patogenia, 370-3
producida oo " antigenos, 374
susceptibilidad ligada a CPH, 182-3, 369, 370
tratamiento, 377-9
valor predictive de los autoanticuerpos, 377, 378
enfermedad de Addison, 370
enfermedad de Chagas . 244, 260 . 269-70
enfermedad de Crohn, 307, 351
enfermedad de Graves (tirotoxicosis), 371-2, 374,
376,377
enfermedad de Hashimoto (tiroiditisl. 367, 368, 369
enfermedad dal sumo : v . tripanosomiasis africana
enfermedad dal suero, 331-2, 336
enfermedad granulomatosa cronica IEGCI, 235, 236,
241 . 291-2
enfermedad hemolitica dal recen nacdo, 320, 323-4
erfermedad injerto contra huesped IEICH1, 355 . 356
ensayo relacionado con el cromo, 392, 394
ensayos ELISPOT, 391, 393
Entamoeba histolytica, 244, 257
enterotoxina B estafiloc6cica ISEB), 180-1
enzima convertidora de angotensina IECA) . 351
enzimas I,posomales, 55
en los invertebrados. 203
evasion de la muerte por, 255
exocitosis, 320, 321, 331
eosinofilia
en las reacciones albrgicas, 304
pulmonar tropical, 260
eosinofdos. 5, 13-14, 28-9
citotoxicdad, 130
control genetico de la actividad, 184
desarrollo . 156
desgranulac16n, 26-9
en el asma, 313
en la h,persensibllidad de ; Gi- 11 319
en las infecciones parasitaras, 62, 246, 247-8
marcadores funcionales, 30
morfologia, 28
quimioatrac-.antes, 29
sensibilacion mediada por IgE . 309
epidermis
celulas presentadoras de antigeno, 25
celulasT yD, 17-18
epitelio asociado a los foliculos (EAFI, 37, 38
epitopos, 7, 113-14
celu~as T frente a celulas B, 114
cripticos propios . 373, 376
en las vneracciones antigeno-anticuerpo, 108
interaccones con anticuerpos polifunconales .
11, 112
equdibno TH1/TH2, 125
control genetico, 193
doss de antigeno y, 171-2
en el asma, 125 . 313
en el rechazo de injerto, 364
en las rnfeccones por Lershmama major, 232,
249-50
en las infecciones per protozoon intracelulares,
249-50
production de inmunoglobulinas y, 174-6
regulac6n por calctriol, 134
tipo de celula presentadora de antigeno y, 173
tolerancia a to propio y, 192-3
tratamiento hiposensibilizante, 316
eritrocitos
anticueroos, 320-6 . 372
antigenos de los grupos sanguineos, 321, 322
destino en ei bozo, 34
en la enfermedad por inmunocomplejos, 334, 335
lisis mediada por complemento, 51-2
Escherichia colt, 237 . 265
escualamina, 212
espordilitis anquilopoyet,ca, 375
esquistosorriasis, 244 . 250-1, 259 . 269
formacon de grams omas, 251, 351
esterasa no especifica INSET, 26
esteroides, v corucosterodes
estimulaci6n activa, 364-5
est .rrulac16r) pasiva, 364, 365
estreptococo dal grupo A, 233, 234
estres, 125, 178
evoluc6n, sistema inmunitario, 199-220
f-Met-Leu-Phe OWN, 67, 234
F480 . 24
'actor acele , ador de la cegradacOn IDAF ; CD551 . 44,
47 . 48 . 50
productos dal tripanosoma qua se parecen a, 255
factor activador de las plaquetas IPAFI, 68, 69,
238 . 310
factor activador de los macrofagos IMAFI . 357,
359
factor B, 48, 49, 50, 51
factor D, 48, 49, 50
deficiencia, 290
factor de activation/diferenciac6n de las celulas B,
v interleucina 4
factor de crecimiento transformante 0 (TGF-131, 6
acciones inmunorreguladoras, 150, 176
desact-vacion de los macrofagos, 134
en el rechazo dal injerto, 360
en la cor mutac16n de isotipos . 151
en la diferenciacion de Tr-1, 124
en la hipersensibilidad por contacto, 344
ratones defectives, 136
factor de diferenciacion de las celulas B,
v interleucina 6
factor de la estrella marina, 205
factor de necrosis tumoral (TNF), 122
antagonistas, use "terapeutico, 271
autoinmunidad y, 376
en la infection por VIH, 227
en las infecciones vrales, 224
en las reacciones granulomatosas, 348
liberation excesiva, 238, 260
factor de necrosis tumoral a ITNF-,I, 6
activation de macrofagos, 133, 247
en el reclutamiento de los leucocitos, 127
en la activation de las celulas B, 144
en la citotoxicidad mediada per celulas, 131
ganado . 102
ganglios linfaticos, 31, 34-6
celulas presentadoras de antigeno, 25, 34, 36. 140
cortex, 34, 35
desplazamiento de linfocltos, 39, 40, 63
evolution, 210 . 213, 215-16
funciones . 33
m6dula . 34, 35
migreo6n de las celulas B hacia, 165
paracbrtex, 34, 35
gemelos, monocig6tucos, 361
gen bcl-2. 152
gen brk, 285
gen cim, 183
gen g1d. 184
gen Ipr, 184
gen IshlltylBcg, 184
gen Mx, 222
genes de activacion de la recombinaci6n (RAG-1/
RAG-2). 98-9. 160
genes de las inmunogbbulinas . 95
en los vertebrados ~nfenores, 209-10
recombmacon, 96-100, 163 . 165, 166
en la fase initial de la vida fetal, 98
en los vertebrados inienores, 209-11
generation de dominos V de las cadenas ligeras .
96.97
generacron de dominios V de las cadenas pesadas,
97-8
mecanismos de control. 98-9
reordenamientos futuros, 195
varabildad en, 99-100
genes Idd. 184
genes M, 90
genes Oa .90,91
genes Tla . 90 . 91
genes TS-1/TS-2, 182
Giardia lamblia, 286, 287
ging,paina-1, 55
glandula Imfatica, larvas de anfibios, 215
glicoforma A . 322
glicoforina B . 322
glucocorticoides ; v . corticosteroides
glucoproteina de superfine variable IVSG), 256-7, 259
glucosilanon, antigenos tumorales, 276
gonadotropina corionica humana IhCGI . 272
gp130 (cadena P IL-6R) . 123
Go63 . 256
graficos de Wu y Kabat, 95, 96
granulociios, 13-14, 26-9
desarrollo, 155, 156, 157
marcadores funcionales . 30
pohmorfonucleares, 1314. 26-9
v tambien basof-los, eosin6filos, neutrofdos
granulomas, 134-5, 346-7
composic16n celular, 347
cuerpo extrano, 346
en la esgwstosomasis, 251, 351
entermedades que se manifiestan comp . 348-51
granubs de Birbeck, 25, 342
granzimas.130-1
gripe
vacuna, 264, 265, 269
virus, 128, 222 . 225 . 226
gusanos (helmintosl, parasitos. 243-61
en bs huespedes humanos. 245
funciones de IgE, 254, 260 . 317
intestmales, v gusanos ~ntestinales
respuestas mediadas por los eosin6fdos, 247-8
respuestas Tr,1 y TrQ, 250-2
gusanos intestinales, 243
mecanismos de expulsion, 252, 317
respuestas de las celulas TH2, 252
H-2, 354
genes de clase I, 89-90
genes de clase II, 90, 91
haplotipos. 89. 90, 179
organizacion genomica . 86, 8390
haptenos . 142, 342
helmintos, parasitos; v tambien parasitos
hemaglutinina (HA), gripe, 116, 191226
hematles, v entrocitos
hemocateresis. 34
hemociios, 199
hemolina (P4I, 203, 204, 306
hemozoina, 259
hepatitis B. 2267, 268
cr6nlca, 329
tumores y . 274, 275
vacuna. 265. 266. 268 . 269 . 28 1
hrdratos de carbono scald-Levvis X, 65
1-u hidroxdasa, 134, 237
5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina), 30, 68
higado
comp 6rgano linfomieloide, 213, 216
elimination de inmunocomple)os, 333, 335
fetal, desarrollo de las celulas B. 32-3, 162-5
hiperreactividad bronqural, 314
hlpersensibilidad, 12, 301
contacto, 341-5, 347
granulomatosa, 341, 346-51
tipo I linmediata), 301, 302-17
reacaones cutaneas. 31011, 333
v tambien alergia
boo 11, 301, 319-28
antigenos tisulares, 326-8
celulas sanguineas y plaquetas, 320-6
mecanismos de la lesion, 319-20
tipo III lenfermedad por inmunocomplelos), 301,
329-40
deposito tisular de complelos, 336-8
mecanismos, 3301
modelos experimentales, 331-3
persistencia de complelos, 333-6
tipos, 329-30
v tambien complelos inmunitarios
typo IV Itipo retardado), 301, 341-52
reacaones celulares, 347-8
reacaones cutaneas, 333
variantes, 341 . 347
typo tuberculina, 341, 345 . 347
hipersensibilidad de Jones-Mote, 341
hipersensibilidad granulomatosa, 341 . 34651
hipersensitxhdad por contacto . 341-5. 347
alergenos frente a rrritantes . 344
fase de elicitation, 343
fase de sensibilizan6n, 342, 343
supres16n mediada por ntocinas, 344-5
hrpogammaglobulinemia, transdorla, de le lactancia,
286
hip6tesis instructiva, formaci6n de anticuerpos, 94
hipotiroidismo . 377
histamina, 29 . 68
en la alergia, 309, 310 . 314
H LA . 85 . 354
especificidades. apendice I
genes de clase I, 90
genes de clase II, 90-1
organizacion genlca, 86
v tambien CPH
HLA-A2,87,88
HLA-Avv68, 87, 88
HLA-88 .306
HLA-B27, 89
HLA-DM, 118-19
HLA-DR1 . 86-9
HML-1 ICD103i, 38
hongos. 240-41
mmunidad medrada por celulas, 240-1
epos de infeccrones, 240
hormona liberadora de corticotropina ICRH). 178
ICAM-1, 40, 64. 66
en la hioersensibildad de tipo IV. 343. 344, 345
en la interaction entre las celulas B y T, 142, 143
en la presentaci6n de antigenos, 140-1
ICAM-2, 40, 64, 66
ICAM-3, 142
icosomas, 25 . 146
IDCG, v inmunodeficiencia combinada grave
idatipos. 77 . 95. 176-7
Igu ICD79a?, 18, 145
en la transm,sion de senales intracelulares, 146, 147
en las celulas B en desarrollo, 163
IgA, 18, 72, 73
conmutacion a, 151, 167
deficiencia, 2856, 287
en bs recien nacdos, 168
en los vertebrados, 209
estructura, 76-7
receptores, 78
secretora ilgAs), 33, 38. 72
efectos antibacterianos . 233
estructura. 76
propiedades fisiopquinlicas, 73
subclases. 72, 767
transporte a traves del epitelio mucoso, 39
Igl1 ICD79b), 18, 145
en la transmisi6n de senales ~ntracelulares . 146, 147
en las celulas B en desarrollo, 163
IgD, 18 . 73
estructura, 77
production, 102 . 103
IgE, 73
alergia y, 301, 302-4
celulas inmunitarias que se ligan con, 309
conmutacion a, 151, 167
en las infecnones por gusanos. 254, 260 . 317
entrecruzamiento de los receptores, 309. 310
estructura, 77
estudios de estruclura/func16n, 81
funciones, 73, 317
nlveles sencos
control genetico. 184, 305-6
en las entermedades alergicas, 303 . 304
Upo de HI.A y . 306
production, 102, 103
control de, 303-4, 305
efectos de los contaminantes, 315
receptores, v FcvRI, FccRll
supresion de la respuesta, 316
IgG . 72, 73
administration pasiva, 173
agalactosil, 336
conmutacion a, 150-1, 167
deficienca de subclases iIgG2). 286
en feto/recien naado, 168
en las infecaones por esquistosomas. 254
estructura, 73-5
estudios de estructura/funci6n, 80 . 81
fragmentos, generados mediante enzimas, 80
inmunorregulaci6n poi, 173, 174
production, 102
production retrasada en bs lactantes . 286
receptores, v Fc-fRI, FCRII ; FcyRlll
subclases, 72, 73
IgM, 18 . 72 . 73
administranbn pasiva, 173
Indice
IgM icont
coniiguracon ~,en forma de cangrejorr, 75,81
en la respiesta de anticuerpos, 150, 151
en os vertebrados, 208-9
er, ream nacdos, 168
estuctura,75
estudios de estructura/funcon, 81
inmunodeficiencia con aumento de (sindrome
de hiperIgM), 144, 286, 287
producc6n, 102, 103
receptores, 78
superficie (IgMs), 165, 166
regulac6n a la bale, 194, 195
ignorancia
antigenos propios, 191
clonal de jas celulas B, 196
IgX, 209
IgY, 209, 217
imitacon molecular, 228, 374-5
immunodeficienca, 12
incompatibilidad Rhesus IRhi, 173 . 323-4
ndice de Shannon, 113
irfantes alimentados con biberon, 314-5
mfeccones, 1
en la deficiencia del complemento, 55. 184
factores geneticos en, 181-2, 183 . 184
oportun .stas, 285, 286, 288, 298
pares tarias, 62, 243-61
caracteristicas, 243-6
diferencias geneticas en la res+stencia . 244-5
efectos inmunopatologicos, 259-60
especificidad del hueSped, 244
inmunidad mediada per celulas T . 248-54
mastoctos en, 248, 252 . 307, 308
mecanismos de evasion, 253, 254-9
mecanismos efectores en, 245-8
naturaleza CrOrica . 245
sitios de iinfectior, 244
vacunas, 260, 269-70
vectores, 205 .243
persistemes, 329
piogenicas recidivantes . 285, 286
~nfertilidad, masculine, 372
inflamaci6n, 10, 68-9
celulas que mtervienen, 5
control, 68-9
cr6nica, 62 . 135
funciones del complemento en, 44, 45, 54-6, 69
migration de los leucocdos er., 10, 61-2 . 66
reaccones, 61
inhibidor de C1, 47
deficiencia, 290-1
inmunidad adaptativa, 1-2, 7
sistema del complemento y . 44, 45
vacunaci6n y, 263
~~inmunidad concomrtante .r, 246
inmunidad en rebano, 264
inmunidad humoral, 121
ontogenia en anfibios, 219
v tambien anticuerpos
inmunidad innata (no adaptativa), 1-2
a Ids virus, 222-3
en Ids vertebrados, 211-12
srstema del complemento y, 44, 45
inmunidad mediada per celulas, 121-37
ctotox cidad, 128-31
dependiente de jas celulas T, 127-8
en jas infecciones fungicas, 240-1
independiente de jas celulas T, 125-7
inmunopatologia, 135
ontogenia en Ids anfibios, 219
v tambien macr6fagos ; celulas asesinas naturales
iNKI, celulas T
inmunizacion
active, v vaCunac16n
pasiva, 271
inmunoblotting, 386-7
combinada grave lIDCGj, 179, 288
ratones, 100 . 176, 232
secundaria . 293-300
variacle comun OVCI, 286, 287
virus tumorales y, 273, 274
primaria, 285-92
celulas T, 286-90
celulas B, 285-6, 287
L-selectina, 65, 66
lactantes
hipogammaglobulinemo transitoria, 286
lactancia artificial. 314-5
vacunacon, 173
lactofernna, 9, 236
LAG-3, 125
Ick IIp561ck1 . 88, 145, 146
LCMV: v. virus de la coriomeningitis linfocitica
lectina ligadora de manano IMBL : proteina ligadora de
manano1,47 78,
lectinas, 20, 234, 309
colageras, 47
typo C, 16, 129
Legionella pneurnophda, 237
Leishmania. 243, 244
mecanismos de evasion, 254-5, 256, 259
muerte por los macrofagos, 133, 247
respuestas depend,entes de anticuerpos, 253
vacunas, 269
Leishmania donovaru. 250
mecanismos de evasion, 254-5, 259
suscepiibilidad genetica. 182, 184, 244
Le,s~?mania major
~nmunidad mediada oor celulas, 128, 248
mecanismos de evas on, 255
oxido nitrico v, 247
respuestas Tn1r7H2, 232 . 249-50
suscepuoilidad genetica, 184
Leishrnanra mevcana, 256
eshnna-iiasis 241 , 250, 259
lepra, 349-50
v tarnbien Mycobacterium leprae
LES, v lupus entematoso sistemico
leucemia
CALLA iCD101, 276 . 277
inducida por virus, 274, 275
linfocitica cronica, 98
leucocitos, 2, 3
adherencia, 10, 65, 66
circulantes, efectos de los esteroides, 293
en invertebrados, 199-201
en la infiamacion . 68-9
en trarsito, en ~os injer ",os, 357, 358
migration ; v. migracon celular
molecular quimiotacticas, 67
v tambien tipos especihcos
leucoencefalopatia multifocal orogres :va . 298
leucotrieno B4 ILTB4) . 67, 68
leucotrieno D4 ILTD4i, 68
leucotrienos, 309, 310
en el alma, 311
en los vertebrados inferiores, 211
levano, 145
LFA-1 (CID 11a/CD18), 54, 64. 65
celulas qua expresan, 24, 30
deficienoa, 55, 292
en la migration leucocitaria, 66
en la presentation de antigenos, 140-1
en la union a bacterial, 234
LFA-3, 141, 142, 143
1, Icadena invariablel,118
Iigando de CD40 ICD400
celulas T activadas, 22
en la activation de las celwas B, 143, 144
en la conmutac16n de isotipos . 151
mutacones genbLcas, 286
Iigando de Fas (FasL1, 131 . 184, 192
Iinfoblastos, 158
linfocinas
activacion de los macrofagos, 236-7
en el rechazo dal ~njerto, 357-8, 359
linfocitopenia, inducda par esteroides, 293
Iinfocitos, 3-4, 13
activation, 20-3
marcadores, 16, 22-3
por mitogenos, 147
transduccion de sehales, 20-1, 145-7
B ; v celulas B
de la lamina propia, 38, 39
desarrollo. 157-66
despiazamiento, 38-41
efectos inmunomoduladores, 174-6
en la inflamacion, 10
en las respuestas inmunitarias adaptativas, 2
en los granulomas, 347
evolution . 201
formation de rosetas, 390 . 391
granulosos grandes ILGU, 4 . 5, 14 . 129
mecanismos de la citotoxicidad, 130
infection viral, 227 . 228
infiltracion de los tumores, 277, 282
influencias neuroendocrinas, 178
inmunoterapia tumoral, 282
interaction con la matriz extracelular, 67
interacciones con los fagoctos, 2 . 3
intraepdeliales ILIEI . 17-18 . 38, 39
receptores de las celulas T, 85
lamina propia, 38, 39
marcadores de superficie, 15-16
metooos de aislamiento, 390-1
migration . 61 . 62 . 63, 66-7
metodos de detection, 392-4
mucosos, 38, 39
pequehos no granulosos, 14
proliferation, 8
rad,omarcados 392
reacciones de tipo II frente a, 320 . 325
reclutamiento, 62
separation en placa, 390-1, 392
separation por gradiente de densidad . 390, 391
T : v celulas T
tipos morfologicos, 14
v tambien celulas B, celulas asesinas naturales
INK) : celulas T
Imtoma de c6lulas B . -298
Mac-1, v CR3
macrofagos . 3, 4, 9, 23
activation, 44, 133
aumentada por citocinas, 132-3
en las infecciones bacterianas. 236-7
en las infecciones parasitarias, 247
papel dei calcitriol, 134
regulation negativa/positiva, 134
alveolar, 23
control genetico de la actividad, 184
cuerpo tingiNe, 37
diferentiacion a celula epitelioide, 348
elimination de inmunocompiejos, 334, 335
en granulomas, 346, 347 348
en la hipersensioilidad de tipo II, 319
en la hipersensibilidad de tipo III, 330
en la hipersensibilidad de tipo IV, 343 344,345
en las infecciones bacterianas, 231-2, 235,236-7
en las infecciones fungicas, 240, 241
en las infecciones parasitarias, 246-7
en las infecciones virales, 224
en los ganghos linfaticos, 23, 140
esplenica, 23, 33
evasion de la destruction por, 255-6
heterogenedad, 133
humana frente a m,uina, 237
infiltration tumoral, 277
marcadores de superficie, 26
molecular quim,otacticas, 67
papal en la respuesta inmunitaria, 126, 127, 132-4 . 173
paces, 211
presentation de antigeno, 139, 140
receptores de IgE, 309
selection de timotitos, 191
seno marginal izona), 36, 140
serosa, 23
timico, 32
virus qua infectar . 227, 228
MaoCAM-1, 40, 64, 65
er la migracion de los linfocitos, 66-7
magaininas, 212
malnutrition
infection y, 295
proteico-energetica CMPEI . 2956
Indice
h1 P- IV . 67
rrtogeno de la hierba carmin, 20, 21
mitogenos, 20, 21, 147
mixedema, 367
n"ixomavirus, 226
rnodelo de Stablay, de Ids nefritis, 326
Ids
molecule 1 de adherencia adresina de
celulas
mucosas, v MadC .AM-1
molecule de adherencia vascular 1 ; v VCAM-1
molecular CD iciuster o1 differentiatiom, 15,
apendice II
molecules de adherencia, 63-5
celulas turnorales, 278
en el desarrolio de Ids celulas T, 161
en el rechazo del injerto, 358
en la nugracon leucocitaria, 66-7
metodos de detection, 392-4
modulation de la expresion, 63, 64, 127
venues de endotelio alto, 63, 65
molecules de adherencia intercelular, v ICAM-1 ;
ICAM-2 . ICAM-3
molecular de +a superficie celular, 15-16
er la presentation de antigenos a +as ce ulas T,
140-2
familias, 16
regulacon de la activacion oel complemento. 50, 51
union a los componentes del complemento, 47
molecules formadoras de poros, 51
molecular VLA, 67
monoblastos, 156-7
monocitopenra, inducida por esteroides, 293
monocitos, 3, 4, 23
acciones artibacterianas, 237
citotoxicdad, 130, 132
como celulas presentadoras de antigeno, 26, 139
desarrollo, 155, 156-7
en la hipersensibilidad de tipo IV, 345
en la oflamaci6n, 10
en Ids intecciones furl 241
migracon, 61
morfologia, 23 . 24
monocitos/macrofagos, 13-14, 23-4
heterogeneidad, 133
marcadores de superficie. 24, 25
presentation de antigeno, 139, 140, 141
v tambren macrofagos ; monocitos
mucormicosrs, 241
mutation somatica Ihipermutacon'r, 94, 100, 101, 106
en la madurac16n por afinidad, 151-2
en Ids ovelas y ganado, 102
lugar de, 168
mutagenesis, oingica por sitio, 80-1
rMycobactertum boys, 184
Mycobactertum retrace?lutare, 184
Mycobacrenum tep"ae, 240
mecanismos de evasion, 237, 238
reaccrones granulomatosas, 134, 135, 346, 347,
349-50
Mycobacterium lepraernurium, 183, 184
lvfycobacterium tuberctdosis, 237, 240
derwado de prote :'na purificada iPPDI, 133
evasion de Ids resouestas -nmunitarias, 238
fenomeno de Koch, 239
prueba de tucerculina, 345, 346
reaccrones granulomatosas, 346, 348, 350-1
susceptibilidad genetica, 183
v tambren tuberculosis
Mycoprasma pneumoniae. 325
P-select na . 40, 65
P4 Ihemolinal . 203, 204, 206
PI50,95CID' Ic/CD18 ; CR4 24, 54, 64
de`iciencia, 55. 292
en la union con Ids bacterial, 234
p5d`y tick), 88, 145, 146
paludismo, 243, 244
anemia en, 260
celulas T-i I y TH2, 249
efectos patologicos, 259 . 260
inntunidad a, 246
mecanismos de evasion, 257, 258, 259
respues :as dependrentes de anticuerpos, 253, 254
respuestas dependrentes de las celulas T, 248-9
susceptibilrdad genetica, 182, 244
vacunas,260 .269
papilomavruss. 274, 275
paratopo . 108
oarticulas por combustion de diesel, 315
Pasteur, Louis, 263
patogenos extracelt. ares, 1, 2, 10, 11
mecanismos de evasion, 256-8
patogenos intracelulares, 1, 2
celulas Tn1, 249-50
evasion de la destruction, 255-6
muerte por los macrofagos, 132, 133
protozoos, 243, 249-50
reaccrones c4oioxicas mediadas por celulas,
128-9,237
proteina cinasa C, 21
proteina cofactora de membrana (MCP ; CD46), 44, 47,
48,50
proteina G, 21
proteina G estafilococica. 77
proteina ).5, 103, 163, 164
proteina Iigadora de C4 IC4-bpl, 44, 47
proteina I,gadora de lipopolisacaridos ILBPI, 24
proteina I:gadora de LIPS (LBPl, 231
proteina precoz inmed ;ata pp89, 224
proteina S ivitronectinal . 51
proteina-1 gwmiotactica de los macrofagos (MCP-1),
67 .127
proteisas
antibacterianas, mverteoraoos, 203
antigenica, respuesta inmunaaria, 171
de control del complemento ICCP1, 44 . 47
de fase aguda, 5
del shocK termico, 207, 239-40
bacterianas, 240, 369, 375
suero, 72
proteinasas de senra asociadas a las lectinas ligadoras
de manano IMASP/MASP21, 47
proteoglucanos de -a superficie celular, 16
protozoos, 243-61
prueba de celulas formadoras oe placas, 391, 393
prueba de complejos inmunitarios basados en el
polieiilenglicol IPEGI . 338-9
prueba de Coombs (antiglobulina), indirecta, 322, 324
orueba de estimulacion de Iinfocrtos, 347, 350,
392,394
orueba de heriaglut -iacion, 381-3, 384
orueba de inrwnoabsortion Iigada a enzimas (ELISAI,
386
prueba de Kveim, 347
prueba de Limulus, 231
Drueba de reaction cutanea a la tuberculina, 345, 346
Drueba de Stamper-Woodroofe, 392-4
orueba del azul de tetrazodo INBT} . 291
oruebas cruzadas, sangre, 322
pruebas cruzadas tisulares locale) . 361, 362
pulmon del cwdaoor de palomas, 329-30
pulmon del granjero, 329-30
ourpura trombocitopenica
~diopatico, 325-6, 372
inducida por farmacos, 325, 326
Indice
tabaquismo, 315
tacrolimo IFK506), 294-5, 362-3
TAP1, 117, 118
-AP2 . 117, 118, 183
TCR v- receptor de las celulas T
tecnica de inmunodifusion doble, 381, 382
tejido linfoide asociado a !as mucosas (TLAMI, 31, 33,
37-8
circulation de linfocitos en, 40, 41
celulas presentadoras de antigeno, 25
tejido linfoide asociado al brongwo (TLAB), 31, 33
tejido linfoide asociado al intestino ITLAI), 33
en los vertebrados infenores, 213, 216
racuna(sl
actuates, 268-70
antifertdidad, 272
antigenos empleados en, 263-7
antiioiotipo, 2667
basadas en toxinas. 263, 265
cancer, 271-2, 280-1
de ADN, 266
de Haemocnlus infaenzae B, 265 . 268
de la nepatitis A, 265 269
pe a ge'ctidi'is, 264, 268
de la paste, 264-5
de la poliomielitis, 264, 265, 267, 268
de la rabia, 264, 265 . 269
de la rubeola, 264, 268
dal virus varicela-zoster, 269
eficacia . 267-8
fragmentos suocelulares/antigenos de superficie,
263 . 265-6
infecciores parasitarias, 260, 269-70
muertas, 263, 264-5, 267-8
para neumococo (Streptococcus pneumornael,
265 .269
para Streptococcus pneumoniae i-ieumococol,
265,269
pertussis, 265. 268
recombinantes, 263, 266
seguridad, 268
tifoidea, 264 265, 269
vivas, 263, 264, 267-8
atenuadas, 263, 264, 268
naturales, 263 . 264
vacuracior,11,173,263-72
adyuvantes, 270-1
coste, 268
vainas iinfoides penarteriolares . 33 . 34
van actin antigenica . 225. 226, 256-7
vasos iinfaticos eferentes . 34, 35, 39
vasos sanguineos
deoosco de inmunocomplejos, 330 . 331, 336-7
en el rechazo dal injerto . 360
VCAM-1, 40, 64
en la hipersensibilidad de tipo fv, 344, 345
en la migracidn leucocrtaria . 66, 67
vectores, enfermedad, 205, 243
venulas
migracibn leucoctaria, 63
venulas de endotelio alto IVEA), 32 . 38-40, 62
imporancia en el desplazamiento de h "rocrtos . 40
migracibn de Ids linfoctos a traves de, 63, 66-7
molecular de adherencia, 63, 65
vertebrados, 200, 20612
celulas B; nmunoglobulinas, 206-11
celulas T, I 206, 208
inmunioad no adaptativa, 211-12
tejidos linfomieloides en inferiores. 212-16
via de las cirasas MAP, 124
via de las cnasas Ras!MAP, 124
Viboo cholerae, v colera
vigilancia inmunitaria, 273-4
VIH, v virus de la inmunodet,cienca humana
viroides, 221
virus, 221-8
activation de complemento, 46
defersas contra . 10, 11, 128-9 222-5
efectos inmunopatologicos, 226-8
evasion de la respires "-a inmunitaria, 56 . 225-6
latencia. 222
modos de irfeccon, 221-2
neutralization por anticuerposlcomplemento, 223
oncogencos, inmunizacon contra, 281
persistenca, 222
proteinas, procesamiento y presentac6n . 224
due causan tumores. 274, 275
receptores de las celulas huesped, 221, 222
respuestas inmunrtar as mnatas, 222-3
respuestas mediadas por celulas B . 223-4
respuestas mediadas por ce ulas T, 224-5
vigilanca inmurolog,ca . 273-4
y autoirmunidad, 228
xenoinjertos, 353-4
Xenopus
celulas crtotoxicas, 211
ctocnas, 212
complemento, 211, 212
CPH, 206-8
inmunoglobulinas. 209-10
mooelos para el estudio de la inmunioad, 216-20
tejidos In'ornieloides, 214-16
Contenido
Prologo y guia de utilization
Agradecimientos
Colaboradores
vm
1 . Introduccion al sistema
inmunitario
5 . Migration celular
e inflamacion
14
23
25
26
6. Anticuerpos
y sus receptores
Profesor Malcolm Turner
Inmunoglobulinas :
una familia de proteinas
Estructura de los anticuerpos
Las diferencias de secuencia entre
las moleculas de anticuerpos pueden
ser isotipicas, alotipicas o idiotipicas
Funciones efectoras de los anticuerpos
Receptores de anticuerpos
Estructura y funcion de los anticuerpos
71
73
77
77
78
79
83
85
89
8 . La generation de la diversidad
4. El complemento
62
63
66
68
3 . El sistema linfoide
Los tejidos linfoides se pueden clasificar
en primarios y secundarios
brganos linfoides primarios
brganos y tejidos linfoides
secundarios
Circulation de los linfocitos
43
45
52
54
93
94
96
100
101
102
103
104
106
9. Reconocimiento de antigenos
Dr. Michael Owen y profesor Michael Steward
Union antigeno-anticuerpo
Especificidad y afinidad de los anticuerpos
Estructura de los antigenos
Reconocimiento del antigeno por parte de
las celulas T
Procesamiento y presentation del antigeno
Estructura y ensamblaje de los complejos
molecula CPH peptido
107
110
113
114
114
10 . Reacciones inmunitarias
mediadas por celulas
125
127
128
132
134
135
135
171
172
173
174
176
178
178
Introduction
Induccion experimental
de la tolerancia
Tolerancia timica central frente
a los autoantigenos
Tolerancia postimica o periferica frente
a los autoantigenos
Tolerancia de las celulas B frente
a los autoantigenos
Tolerancia inducida artificialmente in vitro
Induccion artificial de la tolerancia in vivo
Posibles aplicaciones terapeuticas
de la tolerancia
187
188
188
193
195
196
197
15 . Evolution de la inmunidad
199
206
212
216
Profesor D. C. Wraith
11 . Colaboracion celular en la
respuesta de anticuerpos
Presentation del antigeno a las celulas T
Interacciones entre celulas B y T
Fase de la comunicacion intracelular durante
la activation de los linfocitos
Acciones de las citocinas sobre las celulas B y T
Respuestas de anticuerpos in vivo
ProfesorTony Nash
156
157
157
166
166
168
221
222
223
225
226
21 .Inmunodeficiencia primaria
17 .Inmunidad frente
a las bacterias y los hongos
ProfesorFred Rosen
229
240
243
246
248
254
259
260
19.Vacunacion
Profesor John Playfair
Antigenos utilizados como vacunas
Eficacia de las vacunas
Seguridad de las vacunas
Coste de la vacunacion
Vacunas de las que se dispone en la actualidad
Adyuvantes
Inmunizacion pasiva
Inmunoterapia inespecifica
Vacunacion frente al cancer
Vacunas anticonceptivas
263
267
268
268
268
270
271
271
271
272
293
295
296
23 . Hipersensibilidad de tipo I
Profesor Jonathan Brostoff y Dr. Tony Hall
Hipersensibilidad inmediata de tipo I
Inmunoglobulina E
Genetica de las respuestas alergicas
humanas
Los genes que controlan las respuestas
especificas frente a los alergenos estan
ligados al HLA
Mastocitos
Reacciones cutaneas
Reacciones bronquiales
Factores que influyen en el desarrollo
de la alergia
El concepto de alergia por
desbordamiento
Hiposensibilizacion
Efectos beneficiosos de la IgE
302
302
304
306
307
310
311
314
315
316
317
285
286
290
291
22 .Inmunodeficiencia secundaria
273
273
274
276
277
279
280
319
320
326
329
330
331
333
336
338
26 . Hipersensibilidad de tipo IV
Profesor Ross Barnetson, Dr. David Gawkrodger
y profesor ayudante Warwick Britton
Hipersensibilidad por contacto
Hipersensibilidad de tipo tuberculinico
Hipersensibilidad granulomatosa
Reacciones celulares en la
hipersensibilidad de tipo IV
Enfermedades que cursan con
hipersensibilidad granulomatosa de tipo IV
341
345
346
347
348
27 . Trasplante y rechazo
Profesor Ian Hutchinson
Obstaculos frente a los trasplantes
Antigenos de histocompatibilidad
Las leyes del trasplante
Papel que desempenan los linfocitos T
en el rechazo
Curso temporal del rechazo
Prevention de los rechazos
353
354
355
355
358
361
28. Autoinmunidad
y enfermedades
autoinmunitarias
ProfesorIvan Roitt
La relation entre autoinmunidad y enfermedad
Tipos de enfermedades autoinmunitarias
Factores geneticos
Patogenesis
Etiologia
Valor diagnostico y pronostico
de los autoanticuerpos
Tratamiento
367
367
369
370
373
377
377
29 . Tecnicas inmunologicas
Profesor Michael Steward y Dr. David Male
Interacciones antigeno-anticuerpo
Purification de anticuerpos
Tecnicas de determination del
complemento
Separation de poblaciones de linfocitos
Pruebas de celulas efectoras
Modification genica dirigida
y animales transgenicos
381
387
390
390
391
394
Apendices
I
Especificidades HLA
II
Marcadores CD
III
Las principales citocinas
397
398
402
Glosario
404
Indice
411