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HEMOSTASIA: UMA BREVE REVISO

Markus Berger1, Walter Orlando Beys da Silva 2, Luclia Santi1, Jorge Almeida Guimares1
Resumo: A hemostasia um mecanismo de defesa complexo responsvel pelo controle da perda de
sangue resultante de uma leso vascular. um processo multifuncional finamente regulado que envolve
a participao de vrios componentes fisiolgicos celulares e acelulares, incluindo a resposta vascular,
a agregao plaquetria e o sistema de coagulao. Distrbios da hemostasia podem estar associados
tanto com hemorragia como com doenas tromboemblicas. Neste artigo realizamos breve reviso dos
mecanismos hemostticos e de seus processos regulatrios.
Palavras-chave: Hemostasia. Sangue. Hemorragia. Trombina. Plaquetas. Trombose.

HAEMOSTASIS: A BRIEF REVIEW


Abstract: Haemostasis is a complex defence mechanism responsible for the control of blood loss
resulting from a vascular trauma. It is a finely regulated multifunctional process that involves multiple
physiological cellular and acellular components, including the vascular response, platelet aggregation and
the coagulation system. Disturbances of haemostasis could be associated with both haemorrhage and
thromboembolic diseases. In this paper, we performed a brief review of the haemostatic mechanisms and
its regulatory processes.
Keywords: Haemostasis. Blood. Haemorrhage. Thrombin. Platelets. Thrombosis.

1 INTRODUO
A hemostasia representa um complexo, redundante e eficiente mecanismo
fisiolgico de defesa contra a perda no controlada de sangue. O estado normal de
fluidez do sangue circulante mantido pelas propriedades no trombognicas das
paredes intactas das clulas dos vasos. O dano a esses vasos provoca uma pronta resposta
hemosttica que previne a hemorragia (FIGURA 1). Tendo em vista a importncia da
hemostasia tanto para processos onde h a perda descontrolada de sangue quanto para a
progresso de doenas tromboemblicas, neste artigo realiza-se uma breve reviso dos
mecanismos hemostticos e de seus processos regulatrios.

1 Centro de Biotecnologia, Departamento de Biologia Molecular e Biotecnologia, Universidade Federal


do Rio Grande do Sul (UFRGS), Brasil.
2 Centro de Cincias Biolgicas e da Sade, Programa de Ps-Graduao em Biotecnologia, Centro
Universitrio UNIVATES, Brasil.
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O sistema hemosttico um conjunto de processos finamente regulados e com


mxima eficincia, incluindo a parede vascular, as estruturas e os agentes vasoativos
envolvidos na vasoconstrio e na vasodilatao, os fatores que levam adeso e
agregao das plaquetas circulantes, formando o tampo hemosttico, e ativao dos
fatores da cascata de coagulao, que levam formao de cogulos de fibrina (FIGURA
1). Na regenerao total do tecido danificado, os cogulos so subsequentemente
degradados pelo sistema fibrinoltico. Em situaes em que qualquer componente
desses mecanismos esteja alterado, a hemostasia comprometida e o resultado pode ser
tanto trombose como hemorragia (DAVIE et al., 1991; DAHLBCK, 2000).
Figura 1. Etapas da hemostasia

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Aps a ocorrncia de uma leso vascular, trs processos principais evitam a perda
descontrolada de sangue: (i) vasoconstrio, que limita o aporte de sangue para o local
da leso; (ii) agregao plaquetria, que, pela adeso, ativao e agregao das plaquetas
circulantes, formam o primeiro tampo no local da leso; e (iii) coagulao sangunea,
que, pela ativao sequencial de fatores presentes no plasma, forma o cogulo de fibrina
responsvel pela sustentao e forma do cogulo final.

2 AGREGAO PLAQUETRIA
O rompimento da monocamada de clulas endoteliais que recobre a parede vascular,
seja fisiologicamente ou em consequncia de uma leso tissular, causa a exposio da
matriz subendotelial, ocorrendo, inicialmente, a atrao para o local das plaquetas
circulantes. Como consequncia desse contato, as plaquetas sofrem profunda mudana
de sua forma discoide (processo de shape change), caracterizada pela transformao desse
formato nativo em uma forma mais esfrica, com a emisso de inmeros pseudpodes
(ALLEN et al., 1979). Essa transformao induz adeso progressiva de outras
plaquetas que se espraiam sobre a matriz subendotelial pela interao com protenas
adesivas, como fator de Von Willebrand e colgeno. Os receptores glicoproteicos GPIbIX-V e GPVI e a integrina 21 so importantes nessa interao, sendo responsveis
por manterem as plaquetas no stio da leso. Em seguida ao processo de adeso, ocorrem
a ativao e a agregao das plaquetas pela interao de agonistas, como colgeno,
trombina e adrenalina, liberados na leso tissular, com receptores de superfcie.
Outros receptores tornam-se funcionais quando as plaquetas so ativadas. Assim, na
formao de um agregado compacto, so mobilizados alguns receptores de membrana,
particularmente as glicoprotenas IIb e IIIa (GPIIb-IIIa, complexo conhecido como
integrina IIb3), em resposta aos agonistas extracelulares.
A ativao e a agregao inicial das plaquetas prximas ao local da leso tissular
induzem efetiva reatividade plaquetria, que produz a secreo de organelas
plaquetrias de estoque contendo outros agonistas, como ADP, tromboxana A 2
(TXA 2) e serotonina (5-HT), potentes agentes pr-agregantes. O complexo processo
de adeso, reatividade e ativao plaquetria acaba provocando o recrutamento e
a agregao de outras plaquetas circulantes primeira camada, levando formao
de um tampo celular (FIGURA 2). Juntamente com a mudana de forma e adeso,
um rearranjo nas fosfolipoprotenas de membrana forma uma apropriada superfcie
cataltica pr-coagulante (BLOCKMANS et al., 1995; ANDREWS; BERNDT,
2004), potencializando sobremaneira o processo hemosttico como um todo.
O estado de ativao plaquetria dinamicamente modulado pelo balano de
aes estimulatrias e inibitrias da funo plaquetria. O processo de ativao , em
geral, iniciado pela exposio a um agonista plaquetrio, que se liga a receptores de
superfcie e desencadeia uma cascata de eventos bioqumicos. Como j mencionado
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anteriormente, a trombina, o colgeno, o ADP, a epinefrina e a tromboxana A 2 so


estmulos fisiolgicos para a ativao plaquetria. Os eventos posteriores tm elementos
comuns e outros que se diferenciam, especialmente como resultado da estimulao de
receptores especficos (BLOCKMANS et al., 1995).
De maneira geral, aps a ligao do agonista ao receptor, os segundos mensageiros
inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG) so formados e modulam vias de
ativao independentes, podendo atuar sozinhos ou sinergisticamente (BLOCKMANS
et al., 1995). O IP3 se liga a receptores do sistema tubular denso, principal local de
estoque de clcio, fazendo com que as concentraes citoplasmticas do ction
aumentem. Esse aumento nos nveis intraplaquetrios de clcio acaba por promover
o rearranjo do citoesqueleto, sendo responsvel pela mudana de forma caracterstica
do processo de ativao das plaquetas. Alm disso, a ligao do IP3 ao sistema tubular
denso e o aumento do clcio medeiam a oxidao citoslica do cido araquidnico
a tromboxana A 2, que posteriormente liberado pela plaqueta. O DAG causa a
ativao da protena quinase C (PKC), o que contribui para a liberao do contedo
dos grnulos de secreo contendo outros agonistas (FIGURA 2) (JACKSON;
SCHOENWAELDER, 2003; ROBERTS et al., 2004).
Figura 2. Adeso, secreo e agregao plaquetria

As plaquetas aderem ao local da leso e so ativadas pela presena de colgeno e


de outros agonistas. Aps a adeso, as plaquetas j ativadas secretam agonistas, como
tromboxana A 2 (TXA 2), adenosina difosfato (ADP) e serotonina (5-HT), que so
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responsveis pela ativao e pelo recrutamento de outras plaquetas circulantes. vWF


Fator de von Willebrand.

3 COAGULAO SANGUNEA
Paralelamente agregao plaquetria, a reao de coagulao iniciada,
culminando na formao de fibrina. Em 2001, um modelo de hemostasia baseado
em clulas foi proposto, enfatizando a interao de fatores plasmticos da coagulao
com superfcies celulares especficas (HOFFMAN, 2003a; HOFFMAN, 2003b;
HOFFMAN; MONROE, 2001; ROBERTS et al., 2006). O modelo de coagulao
baseado em clulas uma evoluo conceitual do processo da cascata da coagulao
formulado em 1964 por Davie e Ratnoff e MacFarlane (DAVIE; RATNOFF, 1964;
MACFARLANE, 1964), que propunham os conhecidos modelos das vias intrnseca
e extrnseca para a cascata de coagulao sangunea. Esse novo modelo mostra a
importncia da interao entre as protenas plasmticas e as superfcies celulares para
o incio da coagulao e confirma que a manuteno do processo depende das reaes
bioqumicas de ativao dos fatores da coagulao.
O modelo celular da hemostasia baseia-se em trs etapas, que ocorrem no plasma
e em superfcies de diferentes tipos celulares. Como mostra a Figura 3, a primeira fase,
ou iniciao, ocorre em clulas extravasculares (principalmente fibroblastos) carreadoras
de fator tecidual (tissue factor - TF). Na fase de amplificao, plaquetas e cofatores so
ativados, propiciando a gerao de trombina. Finalmente, a propagao ocorre na
superfcie das plaquetas ativadas, aderidas ao local da leso, resultando na produo
de grandes quantidades de trombina e na subsequente formao do cogulo de fibrina
(HOFFMAN; MONROE, 2001; MONROE et al., 2002; MONROE; HOFFMAN,
2006).

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Figura 3. Coagulao sangunea

Legenda: TF - fator tecidual; Hem - Hemcias; FBG - Fibrinognio; FIB - Fibroblasto; PLT
- Plaquetas; PLTa - Plaquetas ativadas; Thr - Trombina.

A coagulao sangunea ocorre pela ativao sequencial de diferentes fatores


plasmticos e envolve trs fases principais: iniciao, amplificao e propagao. Todas
essas fases ocorrem em conjunto e em superfcies celulares diferentes, que localizam
o ferimento e garantem que todo o sistema seja ativado e restrito ao local da leso
tecidual. A iniciao ocorre na superfcie de clulas extravasculares (fibroblastos,
principalmente), dependente da expresso de fator tecidual, sendo responsvel pela
gerao de pequenas quantidades de trombina. Essa trombina formada no local da
leso tem a funo de ativar outros fatores e as plaquetas, estimulando a sua agregao
no local da leso e preparando a superfcie necessria para a montagem dos complexos
tenase e protrombinase, envolvidos nas fases de amplificao e propagao. Nas fases
de amplificao e propagao, grandes quantidades de trombina sero produzidas por
fatores ativados na superfcie das plaquetas aderidas no local da leso e o fibrinognio
ser convertido no cogulo de fibrina.
A fase de iniciao da coagulao (FIGURA 3) ocorre nas superfcies de clulas
contendo TF (fibroblastos do estroma, clulas mononucleares, macrfagos e clulas
endoteliais que no expem TF ao sangue at que ocorra dano vascular ou inflamao),
que esto normalmente localizadas no espao extravascular. O fator VII liga-se ao TF
celular e rapidamente ativado por proteases do sistema de coagulao. O complexo
FVII/TF ativa pequenas quantidades dos fatores IX e X. Uma vez ativado, o FXa,
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juntamente com o FVa, forma o complexo protrombinase, responsvel pela gerao de


pequenas quantidades de trombina na superfcie das clulas carreadoras de TF. O fator
V pode ser ativado por fator Xa ou por outras proteases no coagulantes. A presena de
inibidores especficos (tissue factor pathway inhibitor - TFPI e antitrombina III) localiza
o fator Xa somente na superfcie em que ele formado (HOFFMAN; MONROE,
2001).
Alm disso, baixos nveis de atividade da via do TF ocorrem no espao extravascular
todo o tempo. Algumas protenas da coagulao atravessam a camada endotelial dos
vasos, sendo encontradas na linfa em quantidades que variam de acordo com suas
massas moleculares (protenas menores so encontradas em maior quantidade). Assim,
o fator VII pode ser encontrado ligado ao TF mesmo na ausncia de leso vascular e
os fatores IX e X podem ser ativados quando passam pelos tecidos. Esse fenmeno,
chamado coagulao basal, no leva formao de cogulos em circunstncias normais
devido ausncia de componentes de alta massa molecular do processo de coagulao,
como plaquetas e complexo fator VIII/vWF. O processo de coagulao prossegue para
a fase de amplificao apenas quando algum dano vascular permite que plaquetas e
fator VIII/vWF entrem em contato com tecido extravascular (HOFFMAN, 2003a).
A fase de amplificao (FIGURA 3) preparatria para a subsequente ativao
e produo de trombina em grandes quantidades na fase de propagao. A pequena
quantidade de trombina gerada nas clulas carreadoras de TF (fase de iniciao) possui
vrias funes, entre elas a ativao de plaquetas, expondo receptores e stios de ligao
para fatores da coagulao ativos e liberando formas de fator V parcialmente ativadas
em suas superfcies. A trombina formada na fase inicial tambm ativa os fatores V e
VIII na superfcie de plaquetas ativadas. Nesse processo, o complexo fator VIII/vWF
se dissocia, permitindo que vWF plasmtico atue como mediador adicional na adeso e
na agregao plaquetria. Tambm, nessa fase, o fator XI na superfcie das plaquetas
ativado a fator XIa (HOFFMAN; MONROE, 2001).
A fase de propagao (FIGURA 3) ocorre na superfcie das plaquetas ativadas,
aderidas e agregadas no local da leso. O fator IXa, tanto o ativado na fase de iniciao
quanto o ativado por fator XIa, se liga ao fator VIIIa nas plaquetas. J que o fator Xa
no pode se mover das clulas carreadores de TF at as plaquetas ativadas, este deve ser
suprido diretamente na superfcie plaquetria pelo complexo fator IXa/VIIIa (complexo
Xase). O fator Xa rapidamente se associa ao fator Va ligado s plaquetas na fase de
amplificao. A formao do complexo protrombinase leva ativao de protrombina
em grandes quantidades, levando clivagem de fibrinognio e formao de fibrina.
A trombina formada tambm ativa fator XIII a fator XIIIa, uma transglutaminase
plasmtica. Fator XIIIa catalisa a modificao covalente entre monmeros de fibrina,
formando a rede estvel de fibrina.
O processo de coagulao regulado pela serpina antitrombina III e a via
anticoagulante da protena C/trombomodulina, que inativa os fatores Va e VIIIa.
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Alm disso, a via regulatria composta pelo sistema do plasminognio tambm tem
papel importante na degradao da rede de fibrina gerada pela ativao do processo
hemosttico. A via ativada por dois ativadores fisiolgicos de plasminognio (PA):
ativador de plasminognio do tipo tissular (t-PA) e ativador de plasminognio tipo
uroquinase (u-PA). A via de ativao mediada por t-PA est primariamente envolvida
na homeostase da fibrina. Por outro lado, a via mediada por u-PA est envolvida em
fenmenos como migrao celular e remodelagem de tecidos. O plasminognio ativado
gera plasmina, que atua na degradao de fibrina e de fibrinognio. A inibio do
sistema de regulao do plasminognio ocorre na etapa de ativao de plasminognio,
pela ao especfica de inibidores de ativadores de plasminognio (PAI) e diretamente
na plasmina ativa, por meio da serpina 2-antiplasmina (VAUGHAN; DECLERCK,
1998; COLLEN, 1999).

4 CONCLUSO
O processo hemosttico resulta da ao de diversos componentes celulares e
moleculares atuando em um complexo mecanismo de defesa e de controle da perda
de sangue como consequncia de uma leso vascular ou mesmo em outras condies
patolgicas, como cncer, sepsis, colite e outras doenas inflamatrias sistmicas.
A hemostasia , assim, um processo multifuncional, complexo e de regulao
finamente controlada, envolvendo a participao de diversos componentes fisiolgicos
celulares e acelulares, incluindo a parede vascular e a membrana basal, microfibrilas e
colgeno, ativao plaquetria e as cascatas de coagulao e da fibrinlise.
A refinada regulao desses sistemas coloca em posies antagnicas dois processos
em equilbrio permanente. De um lado se situa um eficiente processo fisiolgico, a
hemostasia, constituindo um complexo, redundante e eficiente mecanismo de defesa
capaz de prevenir a perda no controlada de sangue. Do outro lado, basicamente
os mesmos componentes celulares e moleculares que asseguram funo fisiolgica
para a hemostasia constituem as bases do mecanismo desencadeador das condies
fisiopatolgicas graves, como a hemorragia funcional, as hipercoagulopatias e a
trombose vascular. Assim, o quadro tromboemblico, frequentemente incompatvel
com a prpria vida, pode ser considerado uma extenso mal regulada do processo da
hemostasia.
Dessa forma, a compreenso dos mecanismos envolvidos nesses fenmenos so
essenciais para o descobrimento de novos princpios ativos e o desenvolvimento de
drogas e produtos capazes de propiciar a adoo de procedimentos clnicos e teraputicos
como instrumentos de interveno antitrombtica.

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