Evidencia y prctica clnica de los probiticos para el

profesional de la salud

Tema de revisin Adultos

El sistema inmune de las

mucosas
Virginia Robles Alonso y Francisco Guarner
Aguilar

Introduccin
La superficie del aparato digestivo forma la primera barrera de contacto con el medio externo,
donde permanentemente tomamos contacto con
infinidad de antgenos, muy diferentes entre s,
desde nutrientes bsicos hasta patgenos bacterianos. Es por ello que, a nivel intestinal, existe
un extenso tejido inmunolgico destinado a la
defensa y mantenimiento de la homeostasis
del medio interno. Por un lado, este tejido habr
de desarrollar una adecuada respuesta inmunolgica protectora frente a patgenos bacterianos,
pero a la par, debe de ser capaz de distinguir antgenos inocuos, como protenas alimentarias y
nuestra propia flora comensal, fenmeno que ha
venido a denominarse tolerancia oral. En virtud
de una adecuada discriminacin entre patgenos y antgenos inocuos, tendr lugar un adecuado balance entre desarrollo de inmunidad o
tolerancia, y no as el desarrollo de alergias alimentarias o respuestas inflamatorias exacerbadas. En este complejo proceso de desarrollo de
fenmenos inmunolgicos que comienza desde
el mismo momento del nacimiento, intervienen
diversos factores, entre los que nuestra microbiota desempea un papel fundamental.

Estructura del tejido linfoide

asociado a mucosas (GALT)
La barrera intestinal, compuesta por la cobertura de moco y la membrana epitelial subyacente,

conforma nuestra principal rea de comunicacin con el medio externo. A su vez, la barrera
mucosa incluye una fina capa interna compuesta por mucinas y glucolpidos de membrana, y
una capa externa compuesta de mucinas, inmunoglobulina A y pptidos antibacterianos no
especficos. Bajo la barrera mucosa distinguimos la membrana epitelial, formada por una
monocapa de clulas epiteliales unidas entre
s por uniones estrechas y con los apndices
de las clulas dendrticas extruyendo entre las
mismas. El epitelio intestinal se caracteriza
adems por la presencia de linfocitos intraepiteliales, localizados entre los enterocitos, cuyo
perfil fenotpico se describe ms adelante.
El sistema inmune de las mucosas pertenece al denominado tejido linfoide asociado a mucosas (GALT), que tapiza las superficies respiratoria y digestiva. (Figura 1)

SED: subepithelial dome; TDA: thymus dependent rea Mowat, 2003.

Figura 1. Representacin esquemtica de los elementos linfoides que componen el sistema inmune intestinal. El tejido linfoide organizado en las placas de Peyer y en los ndulos linfticos
mesentricos est implicado en la induccin del sistema inmune y
la tolerancia, cuyo lugar de induccin est disperso a travs de la
lmina propia y el epitelio de la mucosa. Tanto las placas de Peyer
como la lmina propia de las vellosidades son drenados por vasos linfticos aferentes hacia los ndulos linfticos mesentricos.

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Se distribuye a lo largo de todo el tubo digestivo, entre el estrato epitelial y la lmina propia.
Podemos distinguir dos formas de tejido;
por un lado, las placas de Peyer, (figura 2)

liferacin clonal. A continuacin pasa a la circulacin sistmica y retorna de nuevo a la mucosa intestinal, donde tendr lugar la respuesta inmune.

Inmunidad innata
El sistema inmune, en el desarrollo de su papel defensivo puede ejercer dos tipos de respuesta: la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa o adquirida. Ambas actan de forma integrada y sinrgica.

Figura 2 Cortesa de Thomas T. MacDonald

formadas por agregados de 5 o ms folculos, y por

otro los folculos linfoides aislados (figura 3).

Figura 3 Cortesa de Per Brandzaeg

Ambas estructuras se distribuyen a lo largo del intestino delgado; sin embargo, a nivel del intestino
grueso encontramos nicamente folculos linfoides
aislados. Ambas estructuras contienen fundamentalmente precursores de linfocitos B, T y clulas presentadoras de antgeno. Cada folculo se asocia a
un epitelio especializado suprayacente que contiene clulas M (que no secretan enzimas digestivos)
y que se encarga de transportar los antgenos a
su travs hasta contactar con las clulas inmunes.
Una vez que tiene lugar la exposicin antignica,
el linfocito es activado, y migra hasta los ganglios
linfticos mesentricos, donde tiene lugar su pro-

La respuesta inmune innata se caracteriza por

ser rpida e inespecfica, ya que no depende de
la activacin de linfocitos, y se produce en respuesta a una serie de antgenos de estructuras
comunes a las clulas procariotas, como son los
lipopolisacridos (LPS) y los peptidoglicanos. Estos antgenos se denominan Pathogen-Associated
Molecular Patterns (PAMP) (Takeuchi y Akira,
2010) y se unen a unos receptores denominados
Pattern Recognition Receptors (PRR). Se conocen
cuatro clases de PRR: RIG-I-like receptors, que
reconocen ARN viral; receptores para leptina tipo
C, que reconocen estructuras fngicas; NOD-like
receptors (NLR); y la familia de los toll-like receptors (TLR), implicados en el reconocimiento de estructuras bacterianas. Mientras que los NLR y los
RIG-I-like receptors se localizan en el citoplasma,
los TLR son receptores transmembrana, asociados a la membrana plasmtica o a la membrana
del compartimento endolisosomal. Los receptores
para leptina tipo C suelen localizarse a nivel de la
membrana de los lisosomas. Dichos receptores
son expresados tanto por clulas inmunes como
no inmunes. Una vez que un patgeno o antgeno atraviesa la barrera epitelial, las clulas
fagocticas como los neutrfilos, monocitos o
macrfagos son capaces de liberar una serie de
citocinas que, a su vez, inducen el reclutamiento de neutrfilos al lugar de la inflamacin. Las
clulas dendrticas, otro tipo de clulas fagocticas, que actan como clulas presentadoras de
antgenos, son capaces de inducir una respuesta
inmunolgica adquirida al presentar antgenos a

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clulas T naive. Por tanto, se trata de la primera

lnea de defensa frente a patgenos, rpida e inespecfica, y se encuentra coordinada con la respuesta inmune adquirida (Hooper y Macpherson, 2010).

T helper da lugar a linfocitos helper de distinto fenotipo: Th1, Th2, Th17, Tr1 o T reguladoras segn el perfil de citocinas que expresen (figura 4).

Inmunidad adquirida
La inmunidad adquirida es especfica contra el
antgeno y genera memoria inmunolgica, es
decir, una defensa reproducible a lo largo del
tiempo cuando tiene lugar el contacto con el antgeno que indujo la inmunizacin. Sus principales efectores son los linfocitos B y T, generadores de respuestas humorales y celulares
respectivamente. Tanto las clulas B como las T
son capaces de reconocer antgenos mediante
receptores especficos (receptores BCR para las
clulas B y receptores TCR para las clulas T).
La clula plasmtica, que se origina mediante la
diferenciacin de los linfocitos B activados, es la
clula efectora de la respuesta humoral. Secreta
inmunoglobulinas, que sern Ig G o Ig M a nivel sistmico, o Ig A si se excretan a la luz de las mucosas.
La IgA neutraliza los virus y bacterias, impidiendo la
adherencia y colonizacin de las superficies mucosas. Por otro lado, la Ig A no activa el complemento, induciendo poca respuesta inflamatoria local.
En el proceso de reconocimiento inmunitario, los
antgenos procesados por clulas presentadoras
de antgeno desde la luz intestinal, se presentan
a los linfocitos T a travs del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH). Los linfocitos se subdividen en linfocitos citotxicos (CD8+) y helper
(CD4+), que reconocen molculas del CMH tipo 1
y tipo 2, respectivamente, produciendo su activacin y expansin clonal dependiente de antgeno
en los ganglios linfticos mesentricos (Hooper
y Macpherson, 2010). A continuacin se distribuyen por la circulacin sistmica y retornan a la
membrana basal de la mucosa intestinal, donde
tendr lugar la respuesta inmune, sea de tolerancia o de rechazo. La expansin clonal de clulas

GATA3: GATA-binding protein 3; MAF: macrophage-activating factor;

RORt: retinoic acid receptor-related orphan receptor-t; TGF:
transforming growth factor-

Figura 4. Subpoblaciones celulares de los linfocitos T CD4+. Los linfocitos T CD4+ se diferencian en subpoblaciones en respuesta a seales
inducidas por citocinas, mediadas a su vez por factores de transcripcin caractersticos. Cada subpoblacin de linfocitos CD4+ produce un
perfil de citocinas determinado. La interleucina 23 favorece la funcin
efectora de la subpoblacin T helper 17 (Th 17), pero por s misma no
determina la diferenciacin hacia Th17. Los dos tipos de linfocitos CD4+
reguladores, T reg y TR1, se caracterizan por la presencia de o ausencia
de expresin del factor de transcripcin forkhead box P3 (FOX3), respectivamente. Aunque tradicionalmente las subpoblaciones de linfocitos
CD4+ se han considerado finalmente diferenciadas, existe evidencia
de conversin de linfocitos Th17 hacia Th1, y posiblemente desde clulas T reg hacia Th17, lo que sugiere plasticidad entre subpoblaciones.

As, la respuesta Th1 a travs de la produccin de

IFN-, produce respuestas de hipersensibilidad retardada y activacin de macrfagos, siendo efectivas en el aclaramiento de patgenos intracelulares. La respuesta Th2 produce interleucinas IL-4,
IL-5, IL-13 e IL-25, es una reaccin de importancia
en la sntesis de IgE e induce una respuesta alrgica, actuando en la eliminacin de parsitos. Con
posterioridad, se han descrito la existencia de una
tercera va de diferenciacin Th17 (Weaver, Harrington et al. 2006), fundamental en favorecer la
proteccin del husped contra bacterias extracelulares y hongos, para los que las vas Th1 y Th2
no resultan efectivas. Por otro lado, estas clulas
son tambin mediadoras de respuestas autoinmunes. Los linfocitos CD4+ Th17 sintetizan fundamentalmente IL-17. Las clulas T reguladoras
permiten el fenmeno de inmunotolerancia gracias

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a la secrecin de citocinas reguladoras, de carcter antiinflamatorio como la IL-10 o el TGF-beta

(Murphy y Reiner, 2002) en respuesta a antgenos
que se reconocen como no patgenos, contrarrestando las otras respuestas Th1, Th2 y Th-17.
Habitualmente, a nivel de la barrera intestinal, predomina un ambiente de inmunotolerancia probablemente mediado por clulas T reguladoras, permitiendo la exposicin
continua a los antgenos derivados de la dieta y a nuestra propia flora comensal, sin desarrollo de respuesta inmune antiinflamatoria.

Tolerancia oral y desarrollo de

inmunidad
El tejido linfoide asociado a la mucosa se localiza en primera lnea de contacto con el tubo digestivo, y por tanto,
est en contacto permanente con antgenos alimentarios y bacterianos procedentes del medio externo.
Frente a los antgenos del medio externo, podemos
encontrar dos tipos de respuesta, la falta de respuesta sistmica especfica (tolerancia oral) o bien
el desarrollo de inmunidad frente a los mismos. Habitualmente, la primera tiene lugar ante antgenos alimentarios o flora comensal, y la segunda frente a patgenos. Existen distintos factores que determinan la
respuesta, como son la carga gentica, la naturaleza
del antgeno, la dosis y frecuencia de administracin del mismo, y la edad de la primera exposicin.

el papel de la colonizacin bacteriana como

motor fundamental de la induccin del sistema inmunitario adquirido y de sus mecanismos de regulacin. Los animales criados
en condiciones de asepsia estricta (germ-free)
presentan una atrofia no slo del sistema inmunitario a nivel de las mucosas con la expresin de folculos linfoides de pequeo tamao,
escasez de linfocitos intraepiteliales y de la lmina propia, sino tambin del sistema inmunitario sistmico (ganglios linfticos de menor tamao, nivel bajo de inmunoglobulinas) (Pollard
y Sharon, 1970; Hooper, 2004). Por otro lado,
es tambin conocido que los animales criados
en condiciones aspticas presentan menor tolerancia oral a los antgenos de la dieta. Todos
estos cambios son reversibles tras la colonizacin de los ratones germ-free con flora intestinal.
Gran parte de la informacin de la que disponemos en relacin a la interaccin microbiotamucosa intestinal se basa en estudios in vitro
con bacterias aisladas, y no frente a una comunidad ecolgica. En estudios con ratones (Ivanov, Atarashi et al., 2009) se ha puesto de manifiesto cmo determinadas bacterias, en concreto
las llamadas segmented filamentous bacteria
(SFB) son capaces de interactuar con las clulas epiteliales a travs de la capa de moco,
de forma que estimulan las respuestas de la va
reguladora mediante la secrecin de citocinas
tales como IL-17 e IL-22. Dicha respuesta parece ser protectora frente a la infeccin intestinal de algunos patgenos como C. rodentium.

Papel de la microbiota intestinal en el desarrollo del sistema inmune de las mucosas

Bacteroides fragilis (Mazmanian, Round et

al., 2008), a travs de su polisacrido A,
provee al husped de capacidad antiinflamatoria, ya que ha demostrado evitar la inflamacin en modelos animales de colitis
desencadenada por Helicobacter hepaticus.

Se sabe que la microbiota nos provee de funciones trficas, metablicas y defensivas. En cuanto a las funciones trficas, hay que destacar

La colonizacin de ratones germ-free con comunidades bacterianas complejas estimula la expresin epitelial de RegIII, un pptido antibacteriano que se une a las bacterias

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a travs de peptidoglicanos, sin activacin del

complemento, y limita la adhesin bacteriana al epitelio (Cash, Whitham et al., 2006).
Y no slo las bacterias ejercen una estimulacin del sistema inmune; sus productos metablicos, como los cidos grasos de cadena corta derivados de la fermentacin
sacaroltica (butirato, acetato y propionato) poseen importantes propiedades antiinflamatorias, tanto en estudios in vitro como
revirtiendo la inflamacin en modelos murinos de colitis (Okamoto, Sasaki et al., 2000).
Por lo tanto, parece que la presencia de la microbiota, as como su actividad metablica en el
intestino, ejercen un papel decisivo en el desarrollo y la maduracin del sistema immunitario.

Probiticos
Una vez demostrado el hecho de que la microbiota es un factor necesario para el desarrollo
y homeostasis del sistema inmune, tanto local
como sistmico, junto con su papel en la modulacin del mismo, se ha planteado la posibilidad de que los probiticos -microorganismos
vivos que, cuando se administran en cantidades
adecuadas, confieren un beneficio a la salud del
consumidor (Guarner y Schaafsma, 1998)- sean
capaces de estimular el sistema inmune o reducir la respuesta en funcin de la necesidad
del individuo. En diferentes estudios, tanto en
animales como en humanos, distintas cepas de
microorganismos probiticos han demostrado su
capacidad para modular respuestas inmunolgicas cuando son administrados por va oral. Los
probiticos son capaces de producir una estimulacin de la inmunidad innata y de la inmunidad
adquirida o especfica, confiriendo al husped un
aumento potencial en la resistencia a microorganismos patgenos (Cross, 2002), o bien pueden inducir una inhibicin del sistema inmune
en situaciones de hiperestimulacin del mismo.

Los mecanismos a travs de los cuales los probiticos interactan con la inmunidad del husped pueden agruparse a nivel molecular en tres
categoras: inhibicin de patgenos, homeostasis de la mucosa y efecto inmunomodulador.
La inhibicin de patgenos consiste en la
competencia directa que establece el probitico con otros patgenos por la adherencia al epitelio intestinal, junto con la produccin de sustancias antibacterianas, como
son el cido lctico y las bacteriocinas.
En relacin a la homeostasis de la mucosa, los
probiticos actan inhibiendo expresin de genes proinflamatorios a nivel de las clulas epiteliales de la mucosa. Por otro lado, favorecen el
efecto barrera intestinal al inducir la sntesis de
mucinas (Mack, Ahrne et al., 2003), o favoreciendo las tighjunctions, uniones intercelulares laterales fundamentales para el mantenimiento del
citado efecto barrera (Ukena, Singh et al., 2007).
Por ltimo, se ha demostrado el papel de cepas probiticas como inmunomoduladoras de
la respuesta inmune de la mucosa al aumentar la secrecin de citocinas proinflamatorias.
A nivel clnico, se han utilizado los probiticos
con el objetivo de mejorar las infecciones adquiridas por va gastrointestinal. De esta forma se
sabe, por ejemplo, que la administracin de
distintas cepas de Lactobacillus mejora la
evolucin de la diarrea infecciosa en nios,
producida en la mayor parte de los casos por rotavirus, disminuyendo el tiempo la duracin y la
frecuencia de la diarrea, as como el tiempo de
hospitalizacin (Van Niel, Feudtner et al., 2002).
Otro ejemplo de gran importancia clnica es el
empleo de probiticos como profilaxis para disminuir la diarrea por Clostridium difficile. Existe
un metaanlisis (Johnston, Ma et al., 2012) en el
que se demuestra que la profilaxis con probiticos disminuye la incidencia de diarrea por
Clostridium difficile, aunque de forma discreta,

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y sin aconsejar una cepa concreta, si bien se observan buenos resultados con S. boulardii y con
una mezcla de cepas de L. acidophilus y L. casei.
Una aplicacin muy til, aunque todava en fase
de desarrollo, consiste en el empleo de probiticos como agentes potenciadores de vacunas, aprovechando sus efectos en el aumento de
clulas B secretoras de inmunoglobulinas especficas y de Ig A en suero. Un ejemplo ha sido el
empleo de Lactobacillus GG como potenciador de
la vacuna contra el rotavirus, que ha demostrado
favorecer la seroconverin (Isolauri, Joensuu et
al., 1995). De Vrese et al. apreciaron un aumento significativo de los anticuerpos neutralizantes al combinar L. rhamnosus GG y L. paracasei
CRL431 junto con la vacuna atenuada oral del virus de la polio (de Vrese, Rautenberg et al., 2005).
Las enfermedades alrgicas, entre las que se incluyen la alergia alimentaria, la dermatitis atpica o el
asma, son reflejo de una exacerbada e inadecuada respuesta inmune local y/o sistmica en las que
pudiera existir un nicho teraputico para el uso de
probiticos, dado el efecto inmunomodulador. Se
han empleado diferentes cepas, fundamentalmente de Lactobacillus y Bifidobacterium, aunque por
el momento es necesaria ms evidencia para recomendar su empleo sistemtico (Ozdemir, 2010).
Como conclusin, es interesante resaltar el
papel del sistema inmune de las mucosas
como rgano inmune implicado tanto en respuestas inmunolgicas de rechazo frente
a agresiones externas como en la tolerancia a elementos de la dieta o la propia flora.
En el desarrollo de este tejido inmune que tapiza
el tubo digestivo es fundamental el papel de primado que ejerce la microbiota intestinal, sin cuya
estimulacin los rganos inmunocompetentes
permaneceran atrficos tanto a nivel local como
sistmico. Emerge un lugar de aplicacin potencial (y en algunos casos, ya real) de los probiticos como moduladores del sistema inmune, ayudando tanto a la prevencin como al tratamiento
de distintas enfermedades infecciosas y alrgicas.

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